CN102952157A - 用于合成苯并茚***素的中间体和其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备光学活性环戊酮1的新颖方法，所述环戊酮适用于制备苯并茚***素，

Description

用于合成苯并茚***素的中间体和其制备
技术领域
本发明涉及用于制备式1的环戊酮的新颖方法， 
Figure BDA00002053134400011
所述环戊酮适用于制备苯并茚***素。本发明还涉及由所述方法制备的新颖环戊酮。 
背景技术
Flolan(依前列醇(Epoprostenol))是被食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗肺高血压的第一种药物。然而，依前列醇极不稳定并且通常具有约3~5分钟的半衰期，并且需要通过连续静脉内投药来投予以及储藏在较低温度下。苯并茚***素(例如UT15(曲前列尼尔(Treprostinil)))是依前列醇的衍生物并且是新的一类用于治疗肺高血压的药物。苯并茚***素更稳定并且因此在利用中相比于依前列醇更便利并且更安全。 
如流程1中所示，式1a的环戊酮是用于合成苯并茚***素(例如UT15)的重要中间体(四面体通讯(Tetrahedron Letters),(1982),23(20),2067-70)： 
流程1 
Figure BDA00002053134400021
然而，如流程2中所示，式1a的环戊酮的合成应以中间体B开始并且经历八个步骤(有机化学杂志(J.Org.Chem.),第43卷,第11期,1978)，并且将涉及20个以上化学步骤，包括合成中间体B的步骤。这种合成极其复杂并且仅达到低产量。 
流程2 
Figure BDA00002053134400022
因此，行业中需要涉及较少步骤并且操作更便利的用于制备式1的环戊酮以及苯并茚***素的方法。 
发明内容
本发明提供制备光学活性环戊酮1的新颖方法和新颖环戊酮。 
本发明还提供制备苯并茚***素的新颖方法和苯并茚***素的新颖中间体。 
 
具体实施方式
I.定义
本文中使用的术语“烷基”是指含有1到30个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；或具有3到10个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环戊基、环己基、薄荷基等。 
本文中使用的术语“低级烷基”是指含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。 
本文中使用的术语“芳基”是指单环或多环芳香族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可任选地经一个或一个以上取代基取代，取代基包括(但不限于)卤素、烷氧基、硫烷氧基、烷基和芳基。 
本文中使用的术语“芳烷基”是指含有1到20个碳原子和一个或一个以上如上所述的芳基的直链或支链烃，例如苄基、二苯甲基、芴基甲基等。 
上述烷基、芳基和芳烷基各自可任选地经一个或一个以上选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷氨基、芳氨基、氰基、硝基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、以及羰基或选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、噁唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基等组成的群组的杂环基团。 
在贯穿本说明书提供的化合物的描述中，加粗锥形线 
Figure BDA00002053134400031
表示取代基在β方向中(在分子平面或页面上方)，并且间断火炬线 
Figure BDA00002053134400032
表示取代基在α方向中(在分子平面或页面下方)。 
II.本发明的描述
式1的环戊酮 
Figure BDA00002053134400041
其中R2为单键或C1-4亚烷基或式-CH2O-的基团；R3为C1-7烷基或芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代； 
Figure BDA00002053134400042
为单键或双键；P1为酚基的保护基，其优选地具酸稳定性并且包括(但不限于)未经取代的烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基或SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基，并且P1更优选地选自烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基；P2和P3相同或不同并且是羟基的保护基，优选具碱稳定性并且包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基， 
是通过使衍生自式II-1的卤化物、式II-2的乙烯基锡烷或式II-3的炔的铜酸盐的对映异构体富集的ω侧链单元 
其中X是卤素；R4是低级烷基；并且 
Figure BDA00002053134400044
R2、R3和P3如上文所定义，如陈(Chen)等人,1978,有机化学杂志(J.Org.Chem.),43,3450；USP4,233,231、USP4,415,501和USP6,294,679中所述，所有文献都以引用的方式并入本文中；与式III的光学活性环戊烯酮 
Figure BDA00002053134400051
其中P1和P2如上文所定义；在可为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、异丙醚、甲基丁基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、庚烷或己烷或其混合物的适合溶剂中并且优选地在-100℃到40℃范围内的温度下进行偶合反应来制备。 
式III的光学活性环戊烯酮可根据在同一日期申请并且名为“用于制备环戊烯酮的方法和用于合成苯并茚***素的新颖环戊烯酮(PROCESSES FOR PREPARING CYCLOPENTENONES AND NOVEL CYCLOPENTENONES FOR THE SYNTHESIS OF BENZINDENE PROSTAGLANDINS)”的同在申请中的专利申请案中所揭示的方法来制备。随后，用例如氢氧化铵等碱淬灭反应，并且经受以常规方式进行的处理程序。所得粗产物可利用常规方法(例如柱色谱法或再结晶)纯化，或未经纯化的产物可直接用于下一反应中。根据本发明，粗产物1的纯化包含脱除所得环戊酮1的P2和P3保护基，通过结晶去除由偶合反应产生的杂质或异构体，并且再次对羟基进行保护以获得高纯度的式1环戊酮。 
如流程3中所示，式6化合物(其中R2、R3、 P2和P3如上文所定义)是由式1环戊酮制备， 
流程3 
Figure BDA00002053134400061
如流程3的步骤(a)中所示，式1的环戊酮经受野琦-隆巴多试剂(Nozaki-Lombardo reagent)(日本化学会志(Bull.Chem.Soc.Jpn.),53.1698(1980))的亚甲基化，形成式2化合物，所述野琦-隆巴多试剂由二溴甲烷、锌和氯化钛(IV)制备。反应可在任何适合溶剂中进行，例如选自二氯甲烷、四氢呋喃、***、甲苯或己烷或其混合物的溶剂。反应在-50℃到100℃、优选-20℃到室温范围内的温度下进行。野琦-隆巴多试剂的使用量使得反应物如薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)所监测完全反应。反应完成后，可利用例如去除过量试剂、萃取、脱水、浓缩等处理程序从反应混合物中分离出式2化合物。可利用柱色谱法或利用结晶进一步纯化产物。 
还可以通过如约翰逊(Johnson),美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),95,6462(1973)所教示的两步程序来引入亚甲基。举例来说，式1环戊酮与甲基苯基-N-甲基-磺基肟的阴离子在适合溶剂中反应，然后在水-乙酸-四氢呋喃的溶剂混合物中用铝汞齐(aluminium amalgam)处理所得粗加合物，获得式2化合物。 
可通过去除P2和P3保护基以获得相应式2环戊酮(其中P2和P3经H置换)，利用结晶来纯化相应式2环戊酮同时去除式2的杂质或异构体，并且再次对羟基进行保护以获得高纯度的具有相同或不同的羟基保护基的式2环戊酮，来纯化式2化合物。 
如流程3的步骤(b)中所示，式2化合物进一步转化为式3的醇化合物。根据本发明， 式2化合物与硼试剂(例如9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN))反应，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3的醇化合物。 
如流程3的步骤(c)中所示，式3的醇化合物进一步经受磺酰化反应以获得式4化合物，其中X1为烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基，例如甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基。磺酰化反应是在碱(例如胺，例如三乙胺)存在下通过使用适当磺酰基供体(例如甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)来实现。 
如流程3的步骤(d)中所示，式4化合物经受脱保护反应以使得P1经H置换，或经受脱保护反应连同对ω侧链的双键进行氢化。适于脱保护的条件取决于变量P1。当P1为三烷基硅烷基时，使用氟离子(例如四丁基氟化铵)实现脱保护反应。当P1为未经取代或经取代的苄基时，使用氢化催化剂和适合的碱/亲电子试剂在适合溶剂中以及在氢存在下实现脱保护反应。适合的氢化催化剂含有选自由钯、铂、铑和镍以及其混合物组成的群组的金属。催化剂的实例包括Pd-C、Pt-C和Ni。适合的溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、或甲苯、或其混合物。对于其中P1为未经取代或经取代的苄基并且 
Figure BDA00002053134400071
为双键的式4化合物，氢化可以获得其中 
Figure BDA00002053134400072
为双键的式5化合物而结束，或可连续进行以获得其中 
Figure BDA00002053134400073
为单键的式5化合物，如由HPLC或TLC所监测。 
如流程3的步骤(e)中所示，式5化合物进一步经受分子内烷基化。分子内烷基化是使用适合的碱在适合的溶剂中实现。适合的碱可选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、叔丁醇钾或丁基锂、或其混合物。适合的溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甘醇二甲醚、或甲苯、或其混合物。分子内烷基化将产生少量式IV的对位环化异构体。 
对位环化异构体可通过柱色谱法去除，或在用于获得苯并茚***素的结晶中间体的后续结晶步骤中去除。 
根据本发明的一个实施例，本发明提供一种制备式6c化合物的方法， 
Figure BDA00002053134400081
其中P2、P3、R2和R3如上文所定义；所述方法包含以下步骤： 
(1)使式III化合物 
Figure BDA00002053134400082
其中P1和P2如上文所定义；与衍生自式II-1a、式II-2或式II-3的化合物的铜酸盐反应， 
Figure BDA00002053134400083
其中X、R2、R3、R4和P3如上文所定义；形成式1c化合物 
Figure BDA00002053134400084
(2)使式1c化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2c亚甲基化合物 
(3)使式2c化合物经硼试剂(例如9-硼双环[3,3,1]壬烷)进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3c的醇化合物 
Figure BDA00002053134400092
(4)用磺酰基供体(例如甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱存在下使式3c化合物进行磺酰化，形成式4c化合物 
Figure BDA00002053134400093
其中X1为磺酰基； 
(5)去除P1基团并且使ω侧链中的双键进行氢化，形成式5c化合物 
(6)使式5c化合物进行分子内烷基化，形成式6c化合物。 
步骤(2)的亚甲基化可在由二溴甲烷、锌和氯化钛(IV)制备的野琦-隆巴多试剂存在下进行，或通过使式1c化合物与甲基苯基-N-甲基-磺基肟的阴离子在适合溶剂中反应且然后在水-乙酸-四氢呋喃的溶剂混合物中用铝汞齐处理所得粗加合物来进行。 
根据本发明的一个优选实施例，在式6c中，R2为单键并且R3为戊基。P1为未经取代或经取代的苄基，P2和P3独立地为羟基的保护基，其优选地选自甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基。 
如流程4中所示，UT-15可容易地由式6b化合物制备，式6b化合物对应于其中 
Figure BDA00002053134400102
为单键；R2为单键；R3为戊基；P2和P3为羟基的保护基的式6化合物。 
流程4 
Figure BDA00002053134400103
流程4中所示的方法包含： 
(a)用烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5(其中X为卤素，例如Cl、Br或I；R5为烷基)使式6b化合物的酚基进行烷基化； 
(b)用碱使-CN或-COOR5基团水解，形成-COOH基团；和 
(c)去除保护基P2和P3。 
上述制备UT-15的步骤可以任何次序进行，例如以(a)(b)(c)、(a)(c)(b)或(c)(a)(b)次序。优选地，以(c)(a)(b)次序进行所述方法。 
如流程5中所示，UT-15还可自式6d化合物来制备，式6d化合物对应于其中 
Figure BDA00002053134400111
为双键；R2为单键；R3为戊基；P2和P3为羟基的保护基的式6化合物。 
流程5 
Figure BDA00002053134400112
除上述步骤(a)、(b)和(c)之外，所述方法包含(d)在氢化催化剂和适合的碱/亲电子试剂存在下在适合的溶剂中用氢气来氢化式6d化合物的双键；或其中B、P2'和P3'为H的式9化合物的双键；或其中B为-CH2COOR5并且P2'和P3'为H或保护基的式9化合物的双键；或其中B为-CH2COOH并且P2'和P3'为H或保护基的式9化合物的双键。 
这些步骤可以任何次序进行，例如以(a)(b)(c)(d)、(a)(b)(d)(c)、(d)(a)(b)(c)、(a)(c)(b)(d)、(a)(c)(d)(b)、(a)(d)(c)(b)、(d)(a)(c)(b)、(c)(a)(b)(d)、(c)(a)(d)(b)或(c)(d)(a)(b)次序。举例来说，式6d化合物可首先氢化成式6b化合物(即进行步骤(d))，随后以任何次序经受步骤(a)、(b)和(c)。步骤优选以(c)(d)(a)(b)、(a)(c)(b)(d)或(a)(b)(c)(d)的次序进行。 
根据一个实施例，本发明提供一种制备曲前列尼尔(UT-15)的方法，所述方法包含以下步骤： 
(1)使式IIIa化合物 
Figure BDA00002053134400121
其中P1为烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基；并且P2如上文所定义；与衍生自式II-1a、式II-2或式II-3的化合物的铜酸盐反应： 
Figure BDA00002053134400122
其中X、R2、R3、R4和P3如上文所定义；形成式1d化合物 
Figure BDA00002053134400123
(2)使式1d化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2d亚甲基化合物 
Figure BDA00002053134400124
(3)用硼试剂(例如9-硼双环[3,3,1]壬烷)使式2d化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3d的醇化合物 
Figure BDA00002053134400131
(4)用磺酰基供体(例如甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱存在下使式3d化合物进行磺酰化，形成式4d化合物 
Figure BDA00002053134400132
其中X1为磺酰基； 
(5)去除P1基团，形成式5d化合物， 
Figure BDA00002053134400133
(6)使式5d化合物进行分子内烷基化，形成式6d化合物 
(7)去除P2和P3基团，形成式7d化合物 
Figure BDA00002053134400142
(8)使式7d化合物的ω侧链中的双键进行氢化，形成式8d化合物 
Figure BDA00002053134400143
(9)用烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5(其中X为卤素，例如Cl、Br或I；R5为烷基)使酚基进行烷基化，形成式9d化合物 
Figure BDA00002053134400144
其中Z为-CN或-COOR5；和 
(10)用碱水解式9d化合物的-CN或-COOR5基团，形成曲前列尼尔。 
根据一个实施例，本发明提供一种制备曲前列尼尔(UT-15)的方法，所述方法包含上述(1)~(6)的步骤，形成式6d化合物，随后 
Figure BDA00002053134400151
(7)用烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5(其中X为卤素，例如Cl、Br或I；R5为烷基)使酚基进行烷基化，形成式7D化合物 
Figure BDA00002053134400152
其中Z为-CN或-COOR5；以及 
(8)去除P2和P3基团，形成式8D化合物 
(9)用碱水解式8D化合物的-CN或-COOR5基团，形成式9D 
(10)使式9D化合物的ω侧链中的双键进行氢化，形成曲前列尼尔。 
根据另一个实施例，本发明提供一种制备曲前列尼尔(UT-15)的替代方法，所述方法包含以下步骤： 
(1)使式IIIa化合物 
Figure BDA00002053134400162
其中P1为烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基；并且P2如上文所定义；与衍生自式II-1b化合物的铜酸盐反应 
Figure BDA00002053134400163
其中X、R2、R3和P3如上文所定义；形成式1b化合物 
Figure BDA00002053134400171
(2)使式1b化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2b的亚甲基化合物 
Figure BDA00002053134400172
(3)用硼试剂(例如9-硼双环[3,3,1]壬烷)使式2b化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3b的醇化合物 
Figure BDA00002053134400173
(4)用磺酰基供体(例如甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱存在下使式3b化合物进行磺酰化，形成式4b化合物 
Figure BDA00002053134400181
其中X1为磺酰基； 
(5)去除P1基团，形成式5b化合物； 
Figure BDA00002053134400182
(6)使式5b化合物进行分子内烷基化，形成式6b化合物 
Figure BDA00002053134400183
(7)去除P2和P3基团，形成式8d化合物 
Figure BDA00002053134400191
(8)用烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5(其中X为卤素，例如Cl、Br或I；R5为烷基)使酚基进行烷基化，形成式9d化合物 
Figure BDA00002053134400192
其中Z为-CN或-COOR5；和 
(9)用碱水解式9d化合物的-CN或-COOR5基团，形成曲前列尼尔。 
根据另一个实施例，本发明提供另一种制备高纯度式8d化合物的替代方法， 
Figure BDA00002053134400193
所述方法包含以下步骤： 
(1)在例如吡啶、三乙胺、氢化钠或氢化钾的碱存在下，用酰基供体(例如乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或4-联苯甲酰氯)酯化式6d化合物，形成式10d的酯化合物 
Figure BDA00002053134400201
其中M为低级烷基或未经取代或经取代的苯基；M优选为甲基、苯基或4-苯基苯基； 
(2)去除P2和P3基团，形成式11d的结晶化合物 
Figure BDA00002053134400202
(3)使式11d化合物的ω侧链中的双键进行氢化并且使已氢化的化合物进行脱酰化；或首先使式11d化合物进行脱酰化并且随后使已脱酰化的化合物的ω侧链中的双键进行氢化，形成式8d化合物。 
本发明还涉及一种新颖的式1d化合物 
Figure BDA00002053134400203
其中 
Figure BDA00002053134400204
为单键或双键；R2为单键或C1-4亚烷基或式-CH2O-的基团；R3为C1-7烷基或芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代；P1为未经取代或经取代的苄基；P2'和P3'分别为如上文定义为羟基的保护基的P2和P3或彼此独立地 为H。当P2'和P3'分别为P2和P3时，其具碱稳定性，并且可独立地选自甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基。 
本发明还涉及一种新颖的式8D-1结晶化合物 
Figure BDA00002053134400211
其中Z为-CN。 
本发明还涉及一种新颖的式11-1化合物 
Figure BDA00002053134400212
其中M为甲基、苯基或4-苯基苯基；并且 为单键或双键。 
使用以下实例来进一步说明本发明，但不意欲限制本发明的范围。所属领域的技术人员可容易地实现的任何修改或改变在本说明书公开内容和随附权利要求的范围内。 
实例1 
(2R,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-((S,E)-3-叔丁基二甲基硅烷氧基辛-1-烯基)环戊酮 
将12升三颈烧瓶火焰干燥并且使其冷却。将(1E)-三丁基-锡烷基-(3S)-叔丁基二甲基硅烷氧基辛烯(520g，0.98mol)和4升四氢呋喃(THF)加入反应烧瓶中，然后在-70℃下逐滴加入正丁基锂(612ml，1.6M于己烷中)。将氰化铜(87.7g，0.98mol)和甲基锂(490ml，2M于***中)于1升THF中的均质溶液从-10℃冷却到-70℃并且在搅拌的同时加入反应烧瓶中持续30分钟。随后，在-70℃下将(R)-1-(3-苄氧基)苄基-5-氧代-3-叔丁基二甲基硅烷氧基环戊烯(200g，0.49mol)于1升THF中的溶液加入反应混合物中持续30分钟。用含有500ml氢氧化铵的5升饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应。使反应混合物相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为280g(88%)。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.43(d,2H),7.39(t,2H),7.32(t,1H),7.16(t,1H),6.81(d,1H),6.78(s,1H),6.73(d,1H),5.55(dd,1H),5.48(dd,1H),5.02(s,2H),4.10~4.02(m,2H),3.05(d,1H),2.80(d,1H),2.60(d,1H),2.42(dt,1H),2.30~2.25(m,1H),2.04(dd,1H),1.47~1.25(m,8H),0.92~0.77(m,21H),0.12~0.01(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ215.40,158.77,140.51,137.08,136.61,129.27,128.52,128.42,127.85,127.44,122.31,115.97,112.84,73.33,72.69,69.78,55.14,51.64,47.68.,38.49,33.28,31.85,25.89,25.09,22.62,18.22,18.04,14.05,-4.66,-4.67,-4.71 
实例2 
(2R,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4--三乙基硅烷氧基-3-((S,E)-3-三乙基硅烷氧基辛-1-烯基)环戊酮 
将2升三颈烧瓶火焰干燥并且使其冷却。将(1E)-三丁基-锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基辛烯(127g，0.24mol)和1升THF加入反应烧瓶中，然后在-70℃下逐滴加入正丁基锂(150ml，1.6M于己烷中)。将氰化铜(21.5g，0.24mol)和甲基锂(120ml，2M于***中)于50ml THF中的均质溶液从-10℃冷却到-70℃并且在搅拌的同时加入反应烧瓶中持续30分钟。随后，在-70℃下将(R)-1-(3-苄氧基)苄基-5-氧代-3-三乙基硅烷氧基-环戊烯(50g，0.12mol)于500ml THF中的溶液加入反应混合物中持续30分钟。用含有125ml氢氧化铵的1.25升饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为75g(94%)。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.42(d,2H),7.37(t,2H),7.31(t,1H),7.15(d,1H),6.80(d,1H),6.77(s,1H),6.73(d,1H),5.57~5.48(m,2H),5.04(s,2H),4.10~4.02(m,2H),3.06(dd,1H),2.80(dd,1H),2.59(dd,1H),2.45(dt,1H),2.31~2.27(m,1H),2.05(dd,1H),1.49~1.27(m,8H),0.97~0.86(m,21H),0.64~0.55(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ215.50,158.77,140.47,137.07,136.40,129.26,128.51,128.49,127.82,127.42,122.28,115.95,112.81,73.10,72.84,69.76,55.02,51.34,47.79.,38.54,33.37,31.86,25.09,22.62,14.04,6.91,6.75,4.99,4.73 
实例3 
(2R,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-((S)-3-叔丁基二甲基硅烷氧基辛基)环戊酮 
Figure BDA00002053134400241
将25ml双颈烧瓶火焰干燥并且使其冷却。将(S)-叔丁基(1-碘辛-3-基氧基)二甲基硅烷(1.18g，3.2mmol)和11.8L***加入反应烧瓶中，然后在-70℃下逐滴加入叔丁基锂(3.75ml，1.7M于戊烷中)。将氰化铜(0.29g，3.2mmol)和甲基锂(1.6ml，2M于***中)于5.8ml***中的均质溶液从室温冷却到-70℃并且在搅拌的同时加入反应烧瓶中持续30分钟。随后，在-70℃下将(R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环戊-2-烯酮(0.65g，1.6mmol)于6.5ml***中的溶液加入反应混合物中持续30分钟。用含有0.4ml氢氧化铵的40ml饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为1.1g(85%)。 
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.00~0.10(12H,m),0.88~0.91(21H,m),1.19~1.49(12H,m),1.91(1H,m),1.49~2.17(2H,m),2.58(1H,dd,J=6,17.5Hz),2.86(1H,ab),3.02(1H,ab),3.50(1H,m),4.09(1H,q,J=5.5Hz),5.04(2H,s),6.77-6.84(3H,m),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.33(1H,m),7.39(2H,m),7.44(2H,m) 
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ-4.8,-4.5,-4.43,-4.41,14.0,17.9,18.0,22.6,24.8,25.8,25.9,27.9,32.0,33.9,35.9,37.1,47.5,48.7,54.8,69.8,72.3,73.4,112.7,115.7,121.9,127.4,127.8,128.5,129.4,137.0,141.3,158.8,217.6 
实例4 
(2R,3R,4R)-2-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-((S，E)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛-1-烯基)环戊酮 
Figure BDA00002053134400251
将2升三颈烧瓶火焰干燥并且使其冷却。将(1E)-碘-(3S)-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-辛烯(5.84g，17mmol)和50ml***加入反应烧瓶中，然后在-70℃下逐滴加入正丁基锂(12ml，1.6M于己烷中)。加入先前制备的2.35g戊炔基-铜与5.87g三(二甲基氨基)膦于30ml***中的溶液。混合物在此温度下再保持30分钟，并且在-70℃下将(R)-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苄基)-5-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-环戊烯(5.66g，15mmol)于500ml THF中的溶液加入反应混合物中持续30分钟。用含有10ml氢氧化铵的100ml饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为6.65g(75%)。 
实例5 
((S,E)-1-((1R,2R,5R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-3-亚甲基-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)环戊基)辛-1-烯-3-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 
Figure BDA00002053134400252
将Zn-CH2Br2-TiCl4(500ml，0.6M于THF中)和100ml二氯甲烷(CH2Cl2)的亚甲基化溶液加入冰水浴中的5升三颈烧瓶中。向经搅拌混合物中加入含(2R,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-((S,E)-3-叔丁基二甲基硅烷氧基辛-1-烯基)环戊酮(200g，0.307mol)的1升CH2Cl2。10分钟后，去除冷却浴并且在室温(25℃)下搅拌混合 物1.5小时。随后，用1升乙酸乙酯和500ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为179.4g(90%)。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.44(d,2H),7.39(t,2H),7.33(t,1H),7.17(t,1H),6.84(s,1H),6.80(d,2H),5.48~5.39(m,2H),5.04(s,2H),4.88(s,1H),4.66(s,1H),4.04(q,1H),3.87(q,1H),2.95(dd,1H),2.68(dd,1H),2.60(dd,1H),2.51~2.47(m,1H),2.31~2.21(m,2H),1.32~1.26(m,8H),0.91~0.86(m,21H),0.05~0.01(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ158.64,150.94,142.36,137.18,135.20,130.20,128.98,128.51,127.83,127.43,122.22,116.04,112.11,107.01,72.95,69.82,55.70,48.03.,42.73,39.20,38.57,31.85,25.92,25.89,25.14,22.83,18.23,18.11,14.06,-4.17,-4.56,-4.74 
实例6 
((S)-1-((1R,2R,5R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-3-亚甲基-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)环戊基)辛-3-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 
Figure BDA00002053134400261
将Zn-CH2Br2-TiCl4(6ml，0.6M于THF中)和3.3ml二氯甲烷(CH2Cl2)的亚甲基化溶液加入冰水浴中的25ml双颈烧瓶中。向经搅拌混合物中加入含(2R,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)辛基)环戊酮(1.1g，1.68mmol)的10ml CH2Cl2。10分钟后，去除冷却浴并且在室温(25℃)下搅拌混合物1.5小时。直到反应完成才用20ml EtOAc稀释混合物并且过滤以去除沉淀物。用EtOAc萃取滤液，经MgSO4干燥并且蒸发。通过使用己烷-EtOAc作为洗提剂的硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物：0.85g(产率：78%)。 
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.00~0.12(12H,m),0.90~0.94(21H,m),1.26~1.46(12H,m),1.68(1H,m),2.32~2.40(2H,m),2.58(1H,dd,J=6,15.5Hz),2.79~2.91(2H,m),3.53(1H,m),3.85(1H,q,J=5.5Hz),4.68(1H,s),4.90(1H,s),5.07(2H,s),6.82-6.88(3H,m),7.21(1H,t,J=7.5Hz),7.35(1H,m),7.41(2H,t,J=7Hz),7.47 (2H,m) 
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ-4.7,-4.41,-4.38,14.1,18.0,18.2,22.7,25.0,25.5,25.9,28.6,32.1,34.6,37.1,41.9,42.6,49.1,52.3,69.8,72.3,72.6,107.5,112.1,116.0,122.1,127.4,127.8,128.5,129.0,137.2,142.8,152.4,158.7 
实例7 
(1R,2R,3R)-3-(3-(苄氧基)苄基)-2-((S,E)-3-羟基辛-1-烯基)-4-亚甲基环-戊醇 
Figure BDA00002053134400271
将Zn-CH2Br2-TiCl4(80ml，0.6M于THF中)和10ml二氯甲烷(CH2Cl2)的溶液加入冰水浴中的500ml三颈烧瓶中。向经搅拌混合物中加入含(1R,2R,3R)-1-(3-苄氧基)苄基-5-氧代-3-三乙基硅烷氧基-2-[(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯基]-环戊烷(20g，30.7mmol)的100ml CH2Cl2。10分钟后，去除冷却浴并且在室温(25℃)下搅拌混合物1.5小时。随后，用150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。将残余物进一步溶解于100ml丙酮和20ml水中，然后加入0.5g对甲苯磺酸单水合物。反应溶液在室温下搅拌1小时并且进一步经受真空蒸发直到形成两个分离的层。将1.5L乙酸乙酯加入反应物中并且使反应物进行相分离。有机层以饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且蒸发到干燥。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为12.83g，含有痕量的15-差向异构体。通过从***/己烷中结晶来去除15-差向异构体。获得呈结晶形式的9.7g标题化合物(白色到灰白色粉末)。熔点：58℃。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.43(d,2H),7.38(t,2H),7.32(t,1H),7.15(t,1H),6.81~6.76(m,3H),5.45~5.29(m,2H),5.03(s,2H),4.95(s,1H),4.81(s,1H),3.92(q,1H),3.80(q,1H),2.85~2.69(m 3H),2.55~2.52(m,1H),2.30~2.24(m,1H),2.10(q,1H),1.45~1.25(m,8H),0.87(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3):δ158.68,149.97,141.77,137.08,135.83,132.14,129.02,128.55,127.90,127.45,122.24,116.22,112.19,107.76,75.33,72.73,69.86,56.67,48.11.,41.09, 39.13,37.14,31.73,25.16,22.59,14.03 
实例8 
((S,E)-1-((1R,2R,5R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-3-亚甲基-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)环戊基)辛-1-烯-3-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 
Figure BDA00002053134400281
将(1R,2R,3R)-3-(3-(苄氧基)苄基)-2-((S,E)-3-羟基辛-1-烯基)-4-亚甲基环戊醇(12.7g，64mmol)溶解于300ml乙酸乙酯中，加入咪唑(22g，320mmol)，并且搅拌直到反应***变成均质。将叔丁基二甲基硅烷基氯化物(24g，160mmol)加入反应混合物中。使经搅拌的反应混合物达到室温并且搅拌整夜。随后，反应混合物以300ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，进一步用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，获得粗产物。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：80%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.44(d,2H),7.39(t,2H),7.33(t,1H),7.17(t,1H),6.84(s,1H),6.80(d,2H),5.48~5.39(m,2H),5.04(s,2H),4.88(s,1H),4.66(s,1H),4.04(q,1H),3.87(q,1H),2.95(dd,1H),2.68(dd,1H),2.60(dd,1H),2.51~2.47(m,1H),2.31~2.21(m,2H),1.32~1.26(m,8H),0.91~0.86(m,21H),0.05~0.01(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ158.64,150.94,142.36,137.18,135.20,130.20,128.98,128.51,127.83,127.43,122.22,116.04,112.11,107.01,72.95,69.82,55.70,48.03.,42.73,39.20,38.57,31.85,25.92,25.89,25.14,22.83,18.23,18.11,14.06,-4.17,-4.56,-4.74 
实例9 
((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲醇 
Figure BDA00002053134400291
将经脱气的(1R,2R,3R)-1-(3-苄氧基)苄基-3-叔丁基-二-甲基硅烷氧基-2-[(3S)-叔丁基二甲基硅烷氧基-1-辛烯基]-5-亚甲基-环戊烷(160g，0.246mol)于1.6升无水THF中的溶液在氮气下冷却到0℃，经5分钟逐滴加入9-硼双环[3,3,1]壬烷(1280ml，0.5M于THF中)。将无色溶液在0℃下搅拌整夜并且依次用30%过氧化氢(640ml)和3N氢氧化钾(640ml)处理。所得悬浮液在0℃下再搅拌30分钟，并且在升温到室温的同时搅拌75分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，用3升盐水和1升乙酸乙酯稀释。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：97%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.45~7.29(m,5H),7.17(t,1H),6.83~6.77(m,3H),5.50~5.35(m,2H),5.03(s,2H),4.13~4.02(m,2H),3.77(t,1H),3.61(d,1H),3.42(d,1H),2.80~2.75(m,1H),2.43~2.39(m,2H),2.05~1.86(m,4H),1.66~1.26(m,8H),0.90~0.84(m,21H),0.08~0.00(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ158.74,143.51,137.07,135.03,131.13,129.22,128.52,127.86,127.43,121.30,115.22,111.86,79.11,73.05,69.80,63.62,58.59,49.44.,41.45,40.58,38.63,31.83,25.91,25.76,25.12,22.64,18.29,17.87,14.66,-4.22,-4.45,-4.83 
实例10 
((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)环戊基)甲醇 
Figure BDA00002053134400292
将经脱气的((1R,2R,3R)-3-(3-(苄氧基)苄基)-2-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)辛基)-4-亚甲基环戊基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.75g，1.15mmol)于8ml无水THF中的溶液在氮气下冷却到0℃，并且将9-硼双环[3,3,1]壬烷(6.9ml，0.5M于THF中)逐滴加入混合物中。无色溶液在0℃下搅拌整夜并且依次用30%过氧化氢(3ml)和3N氢氧化钾(3ml)处理。所得悬浮液在室温下搅拌1小时。用EtOAc萃取混合物，并且有机层以20ml盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。通过使用己烷-EtOAc作为洗提剂的硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物：0.6g(产率78%)。 
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.02~0.12(12H,m),0.90~0.92(21H,m),1.22~1.43(9H,m),1.55~1.57(2H,m),1.72~1.74(2H,m),1.92~2.07(4H,m),2.80~2.94(2H,m),3.50~3.57(2H,m),3.63(1H,dd,J=3,11Hz),3.76(1H,br)3.96(1H,d,J=6.5Hz),5.05(2H,s),6.81(1H,dd,J=2,8Hz),6.87(2H,m),7.19(1H,t,J=8Hz),7.33(1H,m),7.39(2H,t,J=7.5Hz),7.44(2H,m) 
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ-4.7,-4.5,-4.43,-4.41,14.0,17.8,18.1,22.6,24.8,25.7,25.9,29.9,32.0,35.2,35.9,37.1,40.2,42.5,48.5,54.9,63.7,69.8,72.5,79.2,111.9,115.3,121.4,127.4,127.8,128.5,129.2,137.1,143.7,158.8 
实例11 
甲烷磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400301
在氮气下将((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲醇(50g，0.075mol)于无水CH2Cl2(500ml)中的溶液冷却到0℃并且依次用三乙胺(31.3ml，0.225mol)和甲烷磺酰氯(11.6ml，0.15mol)处理。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用500ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提 剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：81%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.45~7.29(m,5H),7.19(t,1H),6.82~6.78(m,3H),5.48~5.33(m,2H),5.05(s,2H),4.38(dd,1H),4.28~4.22(m,1H),4.05~3.96(m,2H),2.89(s,3H),2.80(dd,1H),2.52(dd,1H),2.29~2.20(m,2H),2.11~2.02(m,1H),1.68~1.59(m,2H),1.44~1.24(m.,8H),0.89~0.67(m,21H),0.07~0.00(m,12H) 
实例12 
4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400311
在氮气下将((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲醇(15g，0.023mol)于无水CH2Cl2(500ml)中的溶液冷却到0℃并且依次用三乙胺(9.6ml，0.068mol)和对甲苯磺酰氯(8.77g，0.046mol)处理。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用500ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：85%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.72(d,2H),7.46~7.29(m,8H),7.13(t,1H),6.80~6.64(m,3H),5.57~5.32(m,2H),5.04(s,2H),4.15~3.88(m,4H),2.67(dd,1H),2.41(m,4H),2.17~1.94(m,4H),1.49~1.28(m,8H),0.92~0.82(m,21H),0.04~0.00(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ158.86,144.53,142.20,137.10,135.60,133.05,130.20,129.78,128.53,127.88,127.86,127.48,121.19,115.06,112.23,78.00,72.87,69.83,56.22,46.62.,38.56,38.00,37.85,34.50,31.81,25.88,25.83,25.62,25.06,22.61,21.59,18.22,17.93,14.03,-4.23,-4.61,-4.77 
实例13 
4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400321
在氮气下将((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)辛基)环戊基)甲醇(0.3g，0.45mmol)于无水CH2Cl2(3ml)中的溶液冷却到0℃并且用三乙胺(0.12ml，0.9mmol)和痕量4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)处理，随后加入对甲苯磺酰氯(0.13g，0.67mmol)并且在室温下搅拌反应物。反应完成后，加入20ml饱和NaHCO3并且用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥并且蒸发。通过使用己烷-EtOAc作为洗提剂的硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(0.2g，产率54%)。 
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ-0.03~0.04(12H,m),0.85~0.90(21H,m),1.06~1.09(2H,m),1.17~1.30(8H,m),1.48(1H,m),1.55(1H,m),1.90~1.95(3H,m),2.28(1H,q,J=7Hz),2.41(3H,s),2.49~2.59(3H,m),3.45(1H,m),3.82(1H,m),4.07~4.18(2H,m),5.04(2H,s),6.70(1H,d,J=7.5Hz),6.76(1H,s),6.79(1H,m),7.15(1H,t,J=8Hz),7.29~7.34(3H,m),7.39(2H,t,J=5.5Hz),7.45(2H,m),7.65(2H,d,J=8Hz) 
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ-4.8,-4.45,-4.41,14.0,17.8,18.1,21.6,22.6,24.8,25.82,25.88,25.91,29.0,32.0,34.8,35.5,37.1,37.9,39.2,46.4,52.7,69.8,71.8,72.4,78.3112.2,115.4,121.6,127.4,127.9,128.51,128.54,129.2,129.8,133.0,137.1,142.4,144.6,158.8 
实例14 
甲烷磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400331
将甲烷磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯(45g，0.06mol)于无水甲醇(450ml)中的溶液在氢气下依次用氢氧化钾(9.72g，0.18mol)和5%Pd/C(13.5g，30重量%)处理2小时。随后，用硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液，获得粗产物(50g)。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.11(t,1H),6.73(d,1H),6.68(s,1H),6.64(d,1H),5.45~5.34(m,2H),5.28(brs,1H),4.28~4.24(m,1H),4.10~4.02(m,2H),3.97~3.93(m,1H),2.71(dd,1H),2.53(dd,1H),2.26~2.22(m,2H),2.05~1.98(m,5H),1.61~1.57(m,1H),1.44~1.25(m,10H),0.92~0.85(m,21H),0.11~0.02(m,12H) 
实例15 
4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400332
将4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯(15.7g，0.019mol)于无水甲醇(150ml)中的溶液在氢气下依次用氢氧化钾(3.25g，0.057mol)和5%Pd/C(6.28g，40重量%)处理5小时。随后，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：90%。 
1H-NMR(CDCl3):δ.7.81(d,2H),7.35(d,2H),7.05(t,1H),6.69(d,1H),6.66(d,1H),6.06(s,1H),5.79~5.68(m,2H),4.19~4.16(m,1H),4.01~3.95(m,2H),3.34(t,1H),2.77 (dd,1H),2.64(t,1H),2.45~2.39(m,4H),2.18~2.13(m,1H),2.08~2.00(m,2H),1.78~1.73(m,1H),1.68~1.16(m,1H),1.41~1.21(m,8H),0.91~0.81(m,21H),0.10~-0.01(m,12H) 
实例16和17 
4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)环戊基)甲酯 
Figure BDA00002053134400341
实例16：将4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯(15.7g，0.019mol)于无水甲醇(150ml)中的溶液在氢气下在室温下依次用氢氧化钾(3.25g，0.057mol)和5%Pd/C(6.28g，40重量%)处理6小时并且在50℃下处理24小时。随后，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产量：72%。 
实例17：将4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(苄氧基)苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)辛基)环戊基)甲酯(0.15g，0.18mmol)于无水甲醇(2ml)中的溶液在氢气下在室温下依次用氢氧化钾(0.03g，0.54mmol)和5%Pd/C(0.045g，30重量%)处理2小时。反应完成后，用硅藻土垫过滤混合物，并且蒸发滤液。通过使用己烷-EtOAc作为洗提剂的硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(0.12g，产率90%)。 
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ-0.01~0.10(12H,m),0.79~0.91(21H,m),1.12~1.46(12H,m),1.90(1H,m),2.02(1H,m),2.28(1H,m),2.31(1H,s),2.43(3H,s),2.54~2.72(3H,m),3.49~3.58(2H,m),3.91(1H,m),4.08(1H,m),6.60~6.72(3H,m),7.11(1H,m),7.22(1H,d,J=10Hz),7.32(1H,m),7.72~7.78(2H,m) 
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ-4.3,-3.6,-3.0,14.1,18.0,18.1,22.6,22.7,25.2,25.325.7,25.8,30.3,31.9,35.1,35.6,37.3,37.4,41.0,48.3,51.1,66.5,71.8,80.0,113.0,115.8,120.9,126.7,127.8,129.6,129.89,129.93,143.7,155.9 
实例18和19 
(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚 
Figure BDA00002053134400351
实例18：在氮气下在-40℃下用60%氢化钠(7.2g，0.18mol)处理经脱气的甲烷磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯(50g，粗化合物)于无水甘醇二甲醚(500ml)中的溶液。所得悬浮液随后在-40℃下搅拌40分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。将悬浮液再搅拌20分钟同时升温到室温并且随后在回流下搅拌2.5小时。随后将反应物冷却到10℃，用冰冷盐水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)稀释。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：75%。 
实例19：在氮气下在0℃下用60%氢化钠(2.04g，0.051mol)处理经脱气的4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)环戊基)甲酯(12.6g，0.017mol)于无水THF(250ml)中的溶液。所得悬浮液在回流下搅拌4小时。随后将反应物冷却到10℃，用冰冷盐水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)稀释。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：90%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.00(t,1H),6.69(d,1H),6.65(d,1H),5.48~5.46(m,2H)4.70(brs,1H),4.11~4.08(m,1H),3.78~3.75(m,1H),2.70~2.62(m,2H),2.52~2.38(m,2H),2.38~2.20(m,1H),2.16~2.04(m,2H),2.02~1.81(m,2H),1.42~1.25(m,8H),0.90~0.84(m,21H),0.06~0.00(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ152.40,140.99,135.10,130.58,126.23,124.44,120.71,112.90,73.08,55.86,41.40.,39.80,38.65,32.56,31.85,25.94,25.91,25.19,22.65,18.27,18.19,14.07,-4.19,-4.55,-4.73 
实例20 
(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚 
Figure BDA00002053134400361
在氮气下在0℃下用60%氢化钠(2.04g，0.051mol)处理经脱气的4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-(3-羟基苄基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)环戊基)甲酯(12.4g，0.017mol)于无水THF(250ml)中的溶液。所得悬浮液在回流下搅拌4小时。随后将反应物冷却到10℃，用冰冷盐水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)稀释。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：87%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.00(t,1H),6.73(d,1H),6.63(d,1H),4.67(brs,1H),3.69~3.62(m,1H),2.83~2.74(m,2H),2.49~2.35(m,2H),2.19~2.05(m,3H),1.83~1.81(m,1H),1.43~1.21(m,13H),0.97~0.86(m,21H),0.56~0.00(m,12H) 
13C-NMR(CDCl3):δ152.06,141.50,126.13,124.72,120.32,112.82,72.76,52.61,41.32,40.42,37.01,34.85,34.31,33.27,32.07,28.01,26.38,25.96,25.90,24.98,22.67,18.17,18.03,14.07,-4.25,-4.34,-4.72 
实例21和22 
(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二酚 
Figure BDA00002053134400371
实例21：在室温下用四丁基氟化铵(180ml，1M于THF中)处理(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(10g，0.018mmol)整夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用300ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：70%。 
实例22：在室温下将(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(6.4g，0.011mmol)依次溶解于THF(12.8ml)、乙酸(38.4ml)和蒸馏水(12.8ml)中整夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用200ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物(产量：88%)。 
1H-NMR(CDCl3):δ6.98(t,1H),6.70~6.64(m,2H),5.60(brs,1H),5.53~5.42(m,2H),4.11~4.05(m,1H),3.75~3.66(m,1H),2.64~2.56(m,4H),2.40~2.33(m,3H),2.17~2.16(m,1H),2.05~2.02(m,1H),1.50~1.32(m,8H),1.09~1.05(m,1H),0.90~0.88(m,3H) 
13C-NMR(CDCl3):δ152.81,140.47,135.98,133.13,126.26,124.37,120.58,113.18,75.70,73.33,56.52,45.13,40.36,37.10,32.52,31.90,31.66,25.58,25.20,22.61,14.01 
实例23 
乙酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯 
在室温下用乙酸酐(0.1ml，1.07mol)和DMAP(1.1mg，0.09mmol)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(0.5g，0.89mmol)的甲苯(5ml)30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)稀释并且用乙酸乙酯(10ml)萃取。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得0.45g乙酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-1-((S,E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯。随后将产物溶解于四氢呋喃(0.9ml)中，并且在室温下用乙酸(2.7ml)和蒸馏水(0.9ml)处理整夜。反应物随后用饱和碳酸氢钠水溶液(12ml)稀释并且用乙酸乙酯(15ml)萃取。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。熔融范围为54~65℃。产率：65%。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.13(t,1H),6.96(d,1H),6.85(d,1H),5.39~5.38(m,2H),3.98~3.93(m,1H),3.62~3.56(m,1H),3.19(brs,2H),2.62(dd,1H),2.50(dd,1H),2.38(dd,1H),2.32~2.24(m,5H),2.14~2.09(m,1H),2.00~1.95(m,1H),1.70~1.66(m,1H),1.55~1.51(m,1H),1.43~1.29(m,8H),1.02(q,1H),0.89(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3)δ169.63,148.10,140.71,136.11,133.34,130.57,126.32,125.66,119.47,75.48,73.05,56.65,40.13,40.02,36.89,32.20,32.00,31.64,27.02,25.11,22.55,20.71,13.94 
实例24 
苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯 
Figure BDA00002053134400391
在0℃下用氢化钠(0.29g，7.16mol)处理含2g(3.58mmol，来自实例18)(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(其含有6%对位环化异构体)的无水四氢呋喃(20ml)并且在室温下搅拌10分钟，然后逐滴加入苯甲酰氯(0.63ml，5.37mmol)。30分钟后，将反应物冷却到10℃，用冰冷盐水(10ml)稀释并且用乙酸乙酯(10ml)萃取。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得2.1g苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯。随后将产物溶解于四氢呋喃(4.2ml)中，并且在室温下用乙酸(12.6ml)和蒸馏水(4.2ml)处理整夜。反应物随后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(60ml)萃取。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的产物。熔点：140~141℃。产量：68%。 
通过HPLC进一步分析产物以确定结晶产物中未见到对位环化异构体。 
1H-NMR(CDCl3):δ8.19(d,2H),7.63(t,1H),7.50(t,2H),7.18(t,1H),7.03(d,1H),6.99(d,1H),5.50~5.40(m,2H),4.04~4.00(m,1H),3.66~3.62(m,1H),3.04(brs,1H),2.88(brs,1H),2.68(dd,1H),2.56(dd,1H),2.44(dd,1H),2.38(dd,1H),2.32~2.28(m,1H),2.14~2.00(m,2H),1.76~1.71(m,1H),1.58~1.53(m,1H),1.48~1.32(m,7H),1.08(q,1H),0.90(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3)δ165.31,148.44,140.86,136.22,133.60,133.21,130.83,130.19,129.38,128.60,126.49,125.80,119.70,75.69,73.06,53.73,40.14,37.10,32.29,32.11,31.72,27.12,25.18,22.62,14.01 
实例25 
苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯 
用5%Pd/C(0.05g，20重量%)处理含苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯(0.35g，0.8mmol)的无水甲醇(2.5ml)并且在氢气下在室温下搅拌5小时。随后，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：87%。 
1H-NMR(CDCl3):δ8.20(d,2H),7.62(t,1H),7.50(t,2H),7.18(t,1H),7.05(d,1H),6.90(d,1H),3.73~3.66(m,1H),3.61~3.59(m,1H),2.80(dd,1H),2.64(dd,1H),2.51(dd,1H),2.34(dd,1H),2.23~2.18(m,1H),2.13~2.03(m,1H),1.92~1.86(m,2H),1.66~1.63(m,2H),1.56~1.52(m,2H),1.46~1.41(m,3H),1.32~1.16(m,7H),1.14~1.11(m,1H),0.88(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3):δ165.16,148.30,141.09,133.52,131.03,130.18,129.51,128.58,126.39,125.56,119.60,75.52,52.32,41.25,37.44,34.94,33.72,32.59,31.89,28.56,27.38,25.34,22.61,14.00 
实例26 
2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸甲酯 
Figure BDA00002053134400402
用50%NaOH(1g)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(0.5g，0.89mmol)的溴乙酸甲酯(3ml)。混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物冷却到10℃并且缓慢加入3N HCl直到pH=7，随后用乙酸乙酯萃取反应物。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得0.2g2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸甲酯。随后在室温下将产物溶解于THF(1.3ml)、乙酸(3.9ml)和蒸馏水(1.3ml)中整夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用20ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物(产率：58%)。 
实例27~30 
(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二酚 
Figure BDA00002053134400411
实例27： 
重复与实例22中所述相同的程序，其中例外为反应中使用的等摩尔基质为(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(来自实例20)而非(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚。制备标题化合物且以结晶形式获得。(产率：83%)。 
实例28：在氢气下在室温下依次用氢氧化钾(0.5g，0.008mol)和5%Pd/C(0.5g，20重量%)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二酚(2.5g，0.008mol，来自实例21或22)的无水甲醇(25ml)整夜。随后用 硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：72%。 
实例29：用1mL氢氧化钠(5%于甲醇中)处理苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯(0.2g，0.008mol，来自实例25)，随后在室温下搅拌60分钟。用3NHCl(1ml)和乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物。使反应混合物进行相分离并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：85%。 
实例30：用5%Pd/C(0.05g，20重量%)处理含苯甲酸(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基酯(0.25g，0.6mmol，来自实例24)的无水甲醇(2ml)并且在氢气下在室温下搅拌28小时。随后用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：73%。 
1H-NMR(CD3OD):δ6.98(t,1H),6.62(d,2H),3.63~3.56(m,1H),3.52~3.51(m,1H),2.71~2.56(m,3H),2.49~2.42(m,1H),2.36~2.29(m,1H),2.07~2.03(m,1H),1.95~1.83(m,1H),1.76~1.50(m,3H),1.48~1.21(m,9H),1.20~1.02(m,2H),0.91(t,3H) 
13C-NMR(CD3OD):δ154.36,140.87,126.00,125.03,119.48,112.78,76.58,71.92,51.55,41.33,41.00,37.29,35.05,33.57,33.15,32.16,28.66,25.55,25.50,22.70,13.44 
实例31和32 
2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙腈 
Figure BDA00002053134400421
实例31：用K2CO3(1.66g，0.012mol)、氯乙腈(0.51ml，0.008mol)和四丁基溴化铵(0.32g，0.001mmol)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二酚(1.6g，0.004mol)的无水丙酮(16ml)。混合物在30℃ 下加热整夜。随后用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出滤液。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：89%。 
实例32：用K2CO3(6.64g，0.048mol)、氯乙腈(2ml，0.032mol)和四丁基溴化铵(1.28g，0.004mmol)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-酚(6.4g，0.011mmol)的无水丙酮(64ml)。混合物在30℃下加热整夜。随后用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出滤液。获得粗制经保护的苯并茚腈[2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((S，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙腈]。随后在室温下将粗制经保护的苯并茚腈依次溶解于THF(19.2ml)、乙酸(57.6ml)和蒸馏水(19.2ml)中整夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并且搅拌30分钟。使反应混合物进行相分离并且用300ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。标题化合物的产量为3.43g，含有痕量的对位环化异构体。通过从异丙醚/庚烷中结晶来去除对位环化异构体。获得2.74g呈结晶形式的标题化合物(白色到灰白色粉末)。熔点：58℃(产率：67%)。 
1H-NMR(CDCl3):δ7.15(t,1H),6.87(d,1H),6.83(d,1H),5.53~5.46(m,2H),4.76(s,2H),4.09~4.01(m,1H),3.76~3.70(m,1H),2.68~2.59(m,2H),2.43~2.32(m,2H),2.24~2.18(m,1H),2.07~2.03(m,1H),1.58~1.55(m,1H),1.51~1.48(m,1H),1.40~1.31(m,8H),1.07(q,1H),0.91(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3):δ153.85,141.16,136.18,132.71,128.08,126.58,123.24,115.41,110.49,75.60,73.06,56.72,54.44,40.30,37.21,32.40,31.99,31.69,25.60,25.21,22.62,14.02 
实例33 
2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙腈 
Figure BDA00002053134400441
用K2CO3(2.07g，0.015mol)、氯乙腈(0.64ml，0.010mol)和四丁基溴化铵(0.32g，0.001mmol)处理含(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二酚(2g，0.005mol)的无水丙酮(20ml)。混合物在30℃下加热整夜。随后用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出滤液。通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂的硅胶色谱法纯化粗产物。产率：82%。 
实例34和35 
2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸 
Figure BDA00002053134400442
实例34：用20%KOH(5ml)处理含2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙腈(1.6g，0.004mol)的异丙醇(16ml)并且回流3小时，随后冷却到10℃，并且缓慢加入3N HCl直到pH=8。在真空中去除溶剂。加入乙酸乙酯和盐水并且随后缓慢加入3N HCl直到pH=2。用乙酸乙酯萃取反应混合物。经合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过从乙醇/H2O中结晶来纯化粗产物。获得1.2g呈结晶形式的标题化合物。 
实例35： 
重复如实例29中所述的程序，其中例外为在反应中使用的等摩尔基质为 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸甲酯。制备标题化合物并且以结晶形式获得。产率：82%。 
1H-NMR(CD3OD):δ7.06(t,1H),6.74(d,1H),6.71(d,1H),5.53(dd,1H),5.44(dd,1H),4.62(s,2H),4.01(q,1H),3.72~3.66(m,1H),2.77(dd,1H),2.62(dd,2H),2.44(dd,1H),2.41~2.35(m,1H),2.16~2.02(m,2H),1.67(q,1H),1.59~1.34(m,8H),1.06(q,1H),0.93(t,3H) 
13C-NMR(CD3OD):δ172.94,156.75,141.80,136.45,134.11,128.48,127.32,122.58,110.88,76.66,73.94,66.54,57.22,41.79,41.64,38.31,33.74,32.94,32.81,26.41,26.34,23.75,14.41 
实例36和37 
制备曲前列尼尔 
2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸 
Figure BDA00002053134400451
实例36：由实例33的产物制备曲前列尼尔用20%KOH(6ml)处理含2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙腈(2g，0.005mol)的甲醇(18ml)并且回流3小时。随后将反应物冷却到10℃并且缓慢加入3N HCl直到pH=~8。在真空中去除溶剂。加入乙酸乙酯和盐水并且随后缓慢加入3N HCl直到pH=2。用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过从乙醇/H2O中结晶来纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：81%。 
实例37：由实例34和35的产物制备曲前列尼尔在氢气下在室温下依次用氢氧化钾(0.5g，0.008mol)和5%Pd/C(0.5g，20重量%)处理含2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基氧基)乙酸(2.5g，0.008mol)的无水甲醇(25ml)整夜。随后用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发出溶剂。 用50ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物。使混合物进行相分离并且用50ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。合并水层并且随后缓慢加入3N HCl直到pH=~2。用100ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且经无水硫酸镁干燥。滤出固体。在真空下蒸发出溶剂。通过结晶来纯化粗产物。获得呈结晶形式的标题化合物。产率：88%。 
1H-NMR(CDCl3):δ.7.08(t,1H),6.83(d,1H),6.69(d,1H),4.65(s,2H),3.75(q,1H),3.67~3.58(m,1H),2.82~2.73(m,2H),2.62~2.58(m,1H),2.51~2.47(m,1H),2.29~2.27(m,1H),2.20~2.15(m,1H),1.91~1.84(m,1H),1.66~1.65(m,1H),1.49~1.33(m,4H),1.32~1.21(m,8H),1.17(q,1H),0.91(t,3H) 
13C-NMR(CDCl3):δ170.86,154.80,141.12,127.92,126.32,122.18,110.25,76.75,72.75,65.96,52.28,41.51,41.39,37.47,35.02,33.60,32.98,31.94,28.69,26.06,25.35,22.61,13.94。

Claims (25)

1.一种制备式1化合物的方法，
Figure FDA00002053134300011
其中P1为酚基的保护基；P2和P3为羟基的保护基；
Figure FDA00002053134300012
为单键或双键；R2为单键或C1-4亚烷基或-CH2O-；并且R3为C1-7烷基或芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代，
所述方法包含以下步骤：
(1)使式III化合物：
Figure FDA00002053134300013
其中P1和P2如上文所定义；与衍生自式II-1、式II-2或式II-3的化合物的铜酸盐反应，
Figure FDA00002053134300014
其中X为卤素，R4为低级烷基，并且P3、
Figure FDA00002053134300015
R2和R3如上文所定义；形成式1化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中P1为未经取代的烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基或SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中P1是选自烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R2为单键并且R3为戊基。
5.一种制备式6化合物的方法，
Figure FDA00002053134300021
其中P2、P3、R2和R3如权利要求1中所定义，
所述方法包含以下步骤：
(1)使式III化合物
其中P1和P2如权利要求1中所定义；与衍生自式II-1、式II-2或式II-3的化合物的铜酸盐反应，
Figure FDA00002053134300023
其中X、
Figure FDA00002053134300024
R2、R3和R4和P3如权利要求1中所定义；形成式1化合物；
(2)使式1化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2的亚甲基化合物；
(3)用硼试剂使所述式2化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3的醇化合物，
Figure FDA00002053134300033
(4)用磺酰基供体使所述式3化合物在碱存在下进行磺酰化，形成式4化合物，
Figure FDA00002053134300034
其中X1为磺酰基；
(5)去除所述P1基团，形成式5化合物
Figure FDA00002053134300041
其中X1为磺酰基；和
(6)使所述式5化合物进行分子内烷基化，形成式6化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述亚甲基化试剂是由CH2Br2、Zn和TiCl4制备。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述亚甲基化包含使所述式1环戊酮与甲基苯基-N-甲基-磺基肟的阴离子在适合溶剂中反应，然后在水-乙酸-四氢呋喃的溶剂混合物中用铝汞齐(aluminium amalgam)处理所得粗加合物，获得所述式2化合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述硼试剂为9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述X1的磺酰基为甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基。
10.根据权利要求5所述的方法，其中R2为单键并且R3为戊基。
11.一种制备式6c化合物的方法，
Figure FDA00002053134300042
其中P2、P3、R2和R3如权利要求1中所定义，
所述方法包含以下步骤：
(1)使式III化合物
其中P1和P2如权利要求1中所定义；与衍生自式II-1a、式II-2或式II-3的化合物的铜酸盐反应，
Figure FDA00002053134300052
其中X、R2、R3、R4和P3如权利要求1中所定义；形成式1c化合物；
Figure FDA00002053134300053
(2)用亚甲基化试剂使所述式1c化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2c的亚甲基化合物；
Figure FDA00002053134300054
(3)用硼试剂使所述式2c化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3c的醇化合物
Figure FDA00002053134300061
(4)用磺酰基供体使所述式3c化合物在碱存在下进行磺酰化，形成式4c化合物：
其中X1为磺酰基；
(5)去除所述P1基团并且将ω侧链中的双键氢化，形成式5c化合物
(6)使所述式5c化合物进行分子内烷基化，形成式6c化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述亚甲基化试剂是由CH2Br2、Zn和TiCl4制备。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述亚甲基化包含使所述式1c环戊酮与甲基苯基-N-甲基-磺基肟的阴离子在适合溶剂中反应，然后在水-乙酸-四氢呋喃的溶剂混合物中用铝汞齐处理所得粗加合物，从而获得所述式2c化合物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述硼试剂为9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述磺酰基为甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基。
16.根据权利要求11所述的方法，其中R2为单键并且R3为戊基。
17.一种制备曲前列尼尔(Treprostinil)的方法，其包含以下步骤：
(1)使式IIIa化合物
Figure FDA00002053134300071
其中P1和P2如权利要求1中所定义；与衍生自式II-1a、式II-2a或式II-3a的化合物的铜酸盐反应，
Figure FDA00002053134300072
其中X、R4和P3如权利要求1中所定义；形成式1d化合物
Figure FDA00002053134300073
(2)使所述式1d化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2d的亚甲基化合物；
Figure FDA00002053134300074
(3)用硼试剂使所述式2d化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3d的醇化合物
Figure FDA00002053134300081
(4)用磺酰基供体使所述式3d化合物在碱存在下进行磺酰化，形成式4d化合物
其中X1为磺酰基；
(5)去除所述P1基团，形成式5d化合物
Figure FDA00002053134300083
(6)使所述式5d化合物进行分子内烷基化，形成式6d化合物
Figure FDA00002053134300084
(7)去除所述P2和P3基团，形成式7d化合物
(8)使式7d化合物的ω侧链中的双键氢化，形成式8d化合物
Figure FDA00002053134300092
(9)用其中X为卤素；R5为烷基的烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5使酚基进行烷基化，形成式9d化合物
Figure FDA00002053134300093
其中Z为-CN或-COOR5；和
(10)用碱水解所述式9d化合物的-CN或-COOR5基团，形成曲前列尼尔。
18.根据权利要求17所述的方法，其中P1是选自烯丙基、未经取代或经取代的苄基、乙酰基、烷基羰基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基。
19.根据权利要求17所述的方法，步骤(1)~(6)形成式6d化合物，随后
(7)用其中X为卤素，例如Cl、Br或I；R5为烷基的烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5使酚基进行烷基化，形成式7D化合物
其中Z为-CN或-COOR5；和
(8)去除所述P2和P3基团，形成式8D化合物
Figure FDA00002053134300103
(9)用碱水解所述式8D化合物的-CN或-COOR5基团，形成式9D
Figure FDA00002053134300104
(10)使所述式9D化合物的ω侧链中的双键进行氢化，形成曲前列尼尔。
20.一种制备曲前列尼尔的方法，其包含以下步骤：
(1)使式IIIa化合物
Figure FDA00002053134300111
其中P1为未经取代或经取代的苄基并且P2如权利要求1中所定义；与衍生自式II-1b化合物的铜酸盐反应：
Figure FDA00002053134300112
其中X、R2、R3、R4和P3如权利要求1中所定义；形成式1b化合物
Figure FDA00002053134300113
(2)使所述式1b化合物的酮基进行亚甲基化，形成式2b的亚甲基化合物；
Figure FDA00002053134300114
(3)用硼试剂使所述式2b化合物进行硼氢化，然后用碱性过氧化氢进行氧化，得到式3b的醇化合物
Figure FDA00002053134300115
(4)用磺酰基供体使式3b化合物在碱存在下进行磺酰化，形成式4b化合物
Figure FDA00002053134300121
其中X1为磺酰基；
(5)去除所述P1基团，形成式5b化合物，
Figure FDA00002053134300122
(6)使所述式5b化合物进行分子内烷基化，形成式6b化合物
Figure FDA00002053134300123
(7)去除所述P2和P3基团，形成式8d化合物
Figure FDA00002053134300124
(8)用其中X为卤素；R5为烷基的烷基化剂XCH2CN或XCH2COOR5使酚基进行烷基化，形成式9d化合物
Figure FDA00002053134300131
其中Z为-CN或-COOR5；和
(9)用碱水解所述式9d化合物的-CN或-COOR5基团，形成曲前列尼尔。
21.一种制备式8d化合物的方法，
Figure FDA00002053134300132
其包含以下步骤：
(1)使式6d化合物酯化
Figure FDA00002053134300133
其中P2和P3如权利要求1中所定义；形成式10d的酯化合物
Figure FDA00002053134300134
其中M为低级烷基、或未经取代或经取代的苯基；
(2)去除所述P2和P3基团，形成式11d化合物
Figure FDA00002053134300141
(3)使所述式11d化合物的ω侧链中的双键进行氢化并且随后使已氢化的化合物进行脱酰化；或使所述式11d化合物进行脱酰化并且随后将已脱酰化的化合物的ω侧链中的双键进行氢化，形成式8d化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中M为苯基或4-苯基苯基。
23.一种式1e化合物，
其中P1为未经取代或经取代的苄基；
Figure FDA00002053134300143
为单键或双键；R2为单键或C1-4亚烷基或-CH2O-；R3为C1-7烷基或芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代；P2'和P3'分别为如权利要求1中定义为羟基的保护基的P2和P3或独立地为H。
24.一种式8D-1化合物，
Figure FDA00002053134300144
25.一种式11-1化合物，
Figure FDA00002053134300151
其中M为甲基、苯基或4-苯基苯基；并且
Figure FDA00002053134300152
为单键或双键。
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