CN102327266A - 一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法。本发明将伊潘立酮与乳糖制备成固体分散体，同时在处方中加入亲水凝胶材料，共同改善伊潘立酮的水难溶性。本发明涉及的含有伊潘立酮的药物组合物特征在于改变了伊潘立酮的水难溶性，其体外溶出行为不同于传统的普通制剂前期迅速释放的特点，其体外溶出行为是前期平缓溶蚀，但30分钟可溶出完成。

Description

一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗精神***症的药物组合物，特别涉及包含作为活性成分的伊潘立酮的溶出良好的药物组合物及其制备方法。 

背景技术

伊潘立酮是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，主要用于包括双极型情感障碍在内的情感障碍的治疗。 

FDA公布的伊潘立酮说明书中公布的临床用量为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。 

美国专利No.5364866公开了化合物伊潘立酮可用作抗精神病和镇痛剂。美国专利No.5955459公开了含有脂肪酸和伊潘立酮的偶联物、用于治疗精神***症的组合物。 

CN94194302.X和CN02821426.9公开了伊潘立酮和星状聚合物的贮库制剂，用于长效抗精神病。此制剂制备工艺复杂且需要注射给药，患者顺应性较差。 

伊潘立酮开发成口服固体制剂可方便患者服用，增加顺应性，且工艺简单，适合国内实际生产设备情况。 

FDA说明书中报道伊潘立酮的溶解度较差，为水难溶性药物，故开发成口服固体制剂，溶出度的提高为重要关注项目。通过普通的粉碎方式可减小粒径，但是疏水性的伊潘立酮单独粉碎时，随着表面积的增大，自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，溶出仍不完全。此外，传统制剂处方工艺设计思路中，往往会通过提高制剂的崩解速度以改善溶出度，按照此种思路制备的伊潘立酮药物组合物虽然前期崩解迅速，但最终溶出仍不完全。 

发明内容

为克服伊潘立酮溶出难的问题，本发明将伊潘立酮与乳糖共粉碎制成固体分散体，增加了其亲水性，大大提高了小规格伊潘立酮片的溶出速度。同时，本发明创新性的改变传统处方工艺设计思路，将缓释制剂的设计思路应用于普通制剂，改变制剂的溶出行为，减缓制剂前期的崩解速度，使其前期缓慢溶蚀，却明显提高了所有临床使用规格的伊潘立酮药物组合物的溶出度。 

本发明得到了溶出完全，制备工艺简单，适合工业化大生产的伊潘立酮药物组合物。 

本发明所提供的药物组合物包括伊潘立酮或其可药用盐，及药学上可接受载体。 

一方面，本发明所提供的药物组合物其所述的伊潘立酮被制备成了固体分散体。 

本发明所提供的固体分散体，是将伊潘立酮与乳糖混合后，采用研磨法制备而成。 

本发明所提供的固体分散体，采用气流粉碎机制备而成。 

本发明所提供的固体分散体，其所述的乳糖的用量为5～20倍的伊潘立酮用量(W/W)，优选于5～15倍的伊潘立酮用量(W/W)，更优选于7～10倍的伊潘立酮用量(W/W)。 

本发明所提供的固体分散体，其所述的伊潘立酮的粒径小于80μm。 

本发明所提供的固体分散体一方面减小了伊潘立酮的粒径，另一方面加强了伊潘立酮粒子表面的亲水性，将此固体分散体制备成小规格制剂后溶出度明显提高。 

另一方面，本发明所提供的药物组合物，其所述的可用药用载体包括填充剂、亲水凝胶材料、崩解剂、润滑剂。 

本发明所提供的药物组合物，其所述的各组分由下列重量分数比组成： 

本发明所提供的药物组合物，其所述的亲水凝胶材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或几种。 

本发明所提供的药物组合物，其所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙中的一种或几种。 

本发明所提供的药物组合物，其所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。 

本发明所提供的药物组合物，其所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。 

本发明将缓释制剂的处方设计思路引入普通制剂，创新性的将具有一定缓释作用的亲水凝胶材料加入到处方中，本发明所提供的药物组合物的溶出行为不同于其他迅速崩解的普通制剂，溶出前期制剂缓慢溶蚀，但最终会溶出完全，采用此法提高了高规格伊潘立酮药物组合物的溶出度。 

综上所述，本明所提供的药物组合物的制备方法，包括： 

(1)将伊潘立酮与一定量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与处方量的填充剂、亲水凝胶材料、内加部分崩解剂混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加 入外加部分的崩解剂和润滑剂，混合均匀，压片。 

本发明所提供的含有伊潘立酮的药物组合物，所有临床使用规格制剂均可溶出完全，且制备工艺简单，适合国内生产设备情况，易实现产业化。 

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的医药组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。 

实施例1： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮与处方量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与填充剂处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、内加部分的低取代羟丙纤维素混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。 

实施例2： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮与处方量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与填充剂处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、内加部分羧甲基淀粉钠混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

实施例3： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮与处方量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与处方量的磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠、内加部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片。 

实施例4： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮与处方量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与填充剂处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、内加部分崩解剂交联聚维酮混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

对比实施例1： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮单独采用气流粉碎机粉碎； 

(2)将上述固体分散体与处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、内加部分交联聚维酮混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

对比实施例2： 

制备方法： 

(1)将伊潘立酮与处方量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体； 

(2)将上述固体分散体与填充剂处方量的乳糖、内加部分交联聚维酮混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定本发明实施例4、对比实施例1及对比实施例2中所制备的伊潘立酮药物组合物，以500ml水为介质，转速为每分钟50转，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果如下： 

表1.实施例4、对比实施例1、对比实施例2在水介质中的溶出度％(n＝6) 

附图说明

图1.实施例4、对比实施例1、对比实施例2在水中的溶出度曲线对比 

由表1及图1可知，对比实施例1未将伊潘立酮制备成固体分散体、对比实施例2未加入亲水凝胶材料而导致终无法溶出完全；而实施例4由于将伊潘立酮与乳糖一起制备成了固体分散体并在处方中加入了亲水凝胶材料，改变了其溶出行为，前期时间点溶出缓慢，但最终可溶出完全。 

可见本发明提供的伊潘立酮药物组合物可改变伊潘立酮本身的水难溶性，使其前期缓慢溶蚀，30分钟即可在水介质中溶出完全，切实提高了伊潘立酮药物组合物的溶出度。 

Claims (12)

1.一种含有伊潘立酮的药物组合物，其特征在于包括含有亲水性改善的伊潘立酮的固体分散体、具有助溶作用的亲水凝胶材料和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的固体分散体由伊潘立酮与乳糖混合研磨制备而成。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的固体分散体中的乳糖用量为5～20倍的伊潘立酮用量(W/W)。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的固体分散体中的乳糖用量为5～15倍的伊潘立酮用量(W/W)。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的固体分散体中的乳糖用量为7～10倍的伊潘立酮用量(W/W)。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的亲水凝胶材料为处方的2％～8％(w/w)。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的亲水凝胶材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物由以下的组合及重量分数组成：

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙中的一种或几种。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。

11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。

12.根据权利要求1-11的药物组合物的制备方法，包括：

(1)将伊潘立酮与一定量的乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎；

(2)将上述固体分散体与处方量的填充剂、亲水凝胶材料、内加部分崩解剂混合均匀，加入纯化水，制软材，用18目筛制粒，于50℃温度通风干燥，以24目筛整粒，称量，按比例加入外加部分的崩解剂和润滑剂，混合均匀，压片。

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