CN103044341B - 1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体化合物、其制备方法及其做为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用,属于药物化学领域。本发明利用药物拼合原理和点击化学方法将具有抗癌活性的1,2,3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三个活性片段进行拼合合成出1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体化合物。方法简单高效,绿色环保。其具有如下结构通式:
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
拼合原理是指将两种或者两种以上的药物结构通过共价键连接起来拼合在一个分子内,或将两种或者两种以上的效基团兼容在一个分子中,新形成的分子称之为复合体或者杂交分子,新形成的复合体可以兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的毒副作用。拼合药物可以与多个不同受体作用、或同一个受体的不同位点作用,或与多个不同的酶作用,从而减少药物耐药性的发生。由于应用已知疗效的药物或者药效基团拼合新药,不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。拼合原理已经成为药物研发的重要策略之一,作为发现新药的有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。
1, 2, 3-三氮唑由于其多种有趣的生物活性,例如抗菌,抗炎,抗过敏,抗结核,抗HIV以及简便的合成而引起了药物化学家的广泛关注。最近,其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组将1, 2, 3-***和其他药效基团进行拼合,合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。许多上市的药物结构中都具有1, 2, 3-三氮唑结构片段,如抗肿瘤药物羧胺***(式1)(M.J. Soltis, H.J. Yeh, K.A. Cole. etc. Drug Metab. Dispos. 1996, 24, 799-806)。目前,已有大量的文献报道了氨基二硫代甲酸酯类化合物的抗肿瘤活性。1995年,Mehta, R. G.等人从十字花科植物中提取了一种具有化学防癌作用的天然氨基二硫代甲酸酯—Brassinin(式2)(Mehta, R. G, Liu, J. etc. Carcinogenesis. 1995, 16, 399),引起了药物合成工作者的极大兴趣,对氨基二硫代甲酸酯衍生物的设计合成和活性评价展开了深入研究,并从中筛选得到大量具有优异抗肿瘤活性的化合物。脲类衍生物所表现出来的优良生物活性已引起许多药物化学家的重视,在新医药研究开发中占据十分重要的地位。人们设计合成了大量的脲类衍生物,许多脲衍生物显示出良好的抗肿瘤活性,如Sorafenib (式3) 是多靶点小分子靶向抗肿瘤药物, 于2005年在美国上市, 可有效抑制VEGFR-2、VEGFR-3 及PDGFR-β等多种酪氨酸激酶, 具有抑制肿瘤细胞和抑制血管生成双重作用(S. Wilhelm, C. Carter, M. Lynch. Etc. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 835–844; H.C. Spangenberg, R. Thimme, H.E. Blum. etc. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 423-432.)。利用药物拼合原理将具有抗癌活性的1,2,3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三个活性片段进行拼合,合成新型1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体,目前未见相关文献报道。新型1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体对研究新型抗肿瘤药物,开发自主知识产权药物具有重要意义。
式1 式2 式3
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型具有抗肿瘤活性的1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体。
本发明的另一个目的在于提供一种简单高效,绿色环保的合成1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体的方法。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体具有如下通式:
R1为H,不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等;R2为H或甲基;R3为C1-C6的烷基或苄基。
通式I中优选: R1为H,不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等;R2为H或甲基;R3为C2-C6的烷基或苄基。
通式I中优选如下化合物:
I-1:R1 = p-F, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物;
I-2:R1 = p-F, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-3:R1 = o-F, R2=H, R3=(CH3)3C-的衍生物;
I-4:R1 = p-Cl, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-5:R1 = p-CH3, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物;
I-6:R1 = p-OCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-7:R1 = o-Br, R2=H, R3=PhCH2-的衍生物;
I-8:R1 = o-F, R2=H, R3=C6H11-的衍生物;
I-9:R1 = m, p, m-triOCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-10:R1 = o,o-diF, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-11:R1 = m, p-diCl, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-12:R1 = o-CF3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物。
本发明所述的1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体主要通过下列方法制得:
1.通式(I)的制备方法
有机溶剂中,碱性条件下,将通式(II)的化合物和固体光气、各种胺发生一锅反应,得通式(I)化合物。所用的有机溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物;所用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺等有机碱;反应通常在0-400C之间进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
式中,R1为H,不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等。所述的各种胺为C1-C6的烷基胺或苄胺。
2. 通式(II)的制备方法:
通式(III)所示化合物在有机溶剂、酸性条件下脱去叔丁氧羰基,得通式(II)化合物。所用的酸为三氟乙酸、氯化氢、溴化氢等;所用的有机溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃等;反应温度在-10-600C之间,通常在室温进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。
式中,R1为H,不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等。
3. 通式(III)的制备方法:
有机溶剂中,化合物(IV)和通式(V)中的化合物在CuI/有机碱、CuSO4/抗坏血酸钠或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应,所用的有机碱为三乙胺,二异丙基乙基胺;所用的有机溶剂为乙腈,叔丁醇/水,四氢呋喃/水,N, N-二甲基甲酰胺/水,乙醇/水等;反应温度在0-900C之间,通常在室温进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
式(V)中的R1为H,不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等。
4. 通式(IV)的制备方法:
有机溶剂中,将商业可得的叔丁氧羰基单保护哌嗪在碱性条件下和二硫化碳、溴丙炔或者氯丙炔发生亲核反应,所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十一水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺等中的一种;所用的溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环,蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物;所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
与现有的技术相比,本发明首次利用拼合原理和点击化学的方法将1,2,3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三个活性片段拼合,简单高效,绿色环保的合成1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体。体外抗肿瘤活性评价结果表明,本发明所提供的1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体对MCF-7,MGC-803,EC109和PC-3四种人类肿瘤细胞具有明显的抑制作用,其中通式(I)中R1 = p-F, R2 = H, R3 = (CH3)2CH-的化合物体外抗肿瘤活性明显优于5-氟脲嘧啶,可作为进一步开发的候选或者先导化合物,应用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明,特举实施例如下:
通式(V)的制备参考以下文献制得:
Ina Wilkening.; Giuseppe del Signore.; C. P. R. Hackenberger. Chem. Commun. 2011, 47, 349-351; Mingyu Hu.; Junqi Li.; ShaoQ Yao. Org. Lett, 2008, 10, 5529-5531。
实施例 1 通式(I)所示,R1 = p-F, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物(I-1)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(120mg, 0.4mmol),用二氯甲烷(20mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(205mg, 2mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-1的二氯甲烷溶液(350mg, 1mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入异丙胺(88mg, 1.5mmol),搅拌反应1小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-1365mg, 产率83.7%,白色固体, 熔点: 182-183oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.58 (s, 1H), 7.03-7.27 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (br, 3H), 3.95 (br, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.44, 164.09, 161.62, 157.19, 144.16, 130.44, 130.40, 129.98, 129.90, 122.73, 116.24, 116.02, 53.44, 35.86, 31.70, 15.53; HRMS (ESI) calcd for C19H25FN6NaOS2 [M+Na]+: 459.1413, found: 459.1414。
实施例 2 通式(I)所示,R1 = p-F, R2 = CH3, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-2)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(180mg, 0.6mmol),用二氯甲烷(15mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(308mg, 3mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-1的二氯甲烷溶液(530mg, 1.5mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入甲基乙基胺(120mg, 2mmol),搅拌反应1小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-2 533mg,收率81.4%,白色固体,熔点:85-86oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.61 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.35 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.27 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.84 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.24, 164.04, 163.91, 161.58, 130.50, 130.47, 129.96, 129.88, 122.74, 116.19, 115.98, 53.39, 44.80, 35.34, 31.73, 12.62; HRMS (ESI) calcd for C19H26FN6OS2 [M+H]+: 437.1594, found: 437.1591。
实施例 3 通式(I)所示,R1 = o-F, R2= H, R3 = (CH3)3C-的衍生物(I-3)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(120mg, 0.4mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(230mg, 2.3mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-2的二氯甲烷溶液(400mg, 1.14mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入叔丁胺(110mg, 1.5mmol),搅拌反应1.5小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-3 378mg, 收率73.6%,白色固体,熔点159-160oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.68 (s, 1H), 7.10-7.29 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.28 (br, 3H), 3.96 (br, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.43, 161.73, 159.27, 156.35, 144.01, 130.93, 130.84, 130.54, 130.50, 124.84, 124.80, 122.97, 121.96, 121.81, 115.94, 115.73, 51.13, 47.68, 47.63, 31.77, 29.39; HRMS (ESI) calcd for C20H28FN6OS2 [M+H]+: 451.1570, found: 451.1572。
实施例 4 通式(I)所示,R1 = p-Cl, R2= CH3, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-4)制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(135mg, 0.45mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(280mg, 2.75mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-3的二氯甲烷溶液(500mg, 1.36mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入甲基乙基胺(88mg, 1.5mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸猝灭反应(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-4 499mg, 收率81.0%,白色固体,熔点:112-113oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.47 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.35 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.27 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.84 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.15, 163.88, 144.30, 134.65, 133.18, 129.36, 129.25, 122.84, 53.34, 50.90, 49.61, 46.15, 44.77, 35.33, 31.71, 12.62; HRMS(ESI) calcd for C19H26ClN6OS2 [M+H]+: 453.1298, found: 453.1299。
实施例 5 通式(I)所示,R1 = p-CH3, R2= H, R3 = (CH3)2CH-的衍生物(I-5)制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(148mg, 0.5mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(303mg, 3mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-5的二氯甲烷溶液(500mg, 1.44mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入异丙胺(100mg, 1.7mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL)猝灭反应,分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-5 506mg, 收率81.3%,白色固体,熔点198-199oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (br, 2H), 4.21 (br, 1H), 3.95-3.97 (m, 3H), 3.52 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.49, 156.58, 138.72, 129.79, 128.13, 122.70, 54.03, 42.84, 31.83, 23.44, 21.20; HRMS(ESI) calcd for C20H28N6NaOS2 [M+Na]+: 455.1664, found: 455.1666。
实施例 6通式(I)所示,R1 = p-OCH3, R2= H, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-6)制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(133mg, 0.45mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(253mg, 2.5mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-6的二氯甲烷溶液(450mg, 1.24mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入乙胺(68mg, 1.5mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-6 426mg, 产率79.1%,白色固体. Mp: 179-180oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (br, 3H), 3.94 (br, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (t, 4H, J = 5.3 Hz ), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz ), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.5, 159.9, 157.2, 143.8, 129.7, 126.5, 122.5, 114.5, 55.4, 53.8, 35.9, 31.8, 15.5; HRMS (ESI) calcd for C19H26N6NaO2S2 [M+Na]+: 457.1456, found: 457.1458。
实施例 7通式(I)所示,R1 = o-Br, R2= H, R3 = PhCH2-的衍生物(I-7)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(133mg, 0.45mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(253mg, 2.5mmol),搅拌10分钟,然后慢慢滴加入化合物II-4的二氯甲烷溶液(500mg, 1.21mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入苄胺(160mg, 1.5mmol),搅拌反应1.5小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-7 493mg,收率74.7%,白色固体,熔点:166-167oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.08-7.65 (m, 9H), 5.61 (s, 2H), 4.81 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 5.0 Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.51, 159.92, 157.20, 143.82, 129.65, 126.53, 122.54, 114.47, 47.75, 47.67, 45.03, 31.76; HRMS (ESI) calcd for C23H25BrN6NaOS2 [M+Na]+: 567.0612, found: 567.0613。
实施例 8 通式(I)所示,R1 = o-F, R2 = H, R3 = C6H11-的衍生物(I-8)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(120mg, 0.4mmol),用二氯甲烷(20mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(230mg, 2.3mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-2的二氯甲烷溶液(400mg, 1.14mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入环己胺(148mg, 1.5mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-8 390mg,收率71.6%,白色固体, 熔点:173-174oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (br, 3H), 3.97 (br, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.55 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 1.07-2.00 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.42, 161.74, 159.27, 156.49, 143.95, 130.96, 130.88, 130.55, 130.52, 124.85, 124.82, 123.05, 121.89, 121.75, 115.96, 115.75, 49.64, 47.75, 47.70, 33.93, 31.71, 29.70, 25.60, 25.04; HRMS (ESI) calcd for C22H29FN6NaOS2 [M+Na]+: 499.1726, found: 499.1724。
实施例 9 通式(I)所示R1 = m, p, m-triOCH3, R2 = CH3, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-9)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(130mg, 0.4mmol),用二氯甲烷(20mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(240mg, 2.4mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-9的二氯甲烷溶液(500mg, 1.18mmol, 10mL),加毕反应30分钟,然后加入甲基乙基胺(88mg, 1.5mmol),搅拌反应1小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮 重结晶,得化合物I-9 517mg, 收率86.2%,白色固体,熔点:111-112oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.62 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (br, 3H), 3.94 (br, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.34 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.83 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.27, 163.92, 153.67, 144.18, 138.23, 130.09, 122.84, 105.17, 60.86, 56.24, 54.39, 44.80, 35.33, 31.73, 12.62; HRMS (ESI) calcd for C22H33N6O4S2 [M+H]+: 509.2005, found: 509.2006。
实施例10 通式(I)所示R1 = o,o-diF, R2= H, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-10)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(148mg, 0.5mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(290mg, 2.8mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-10的二氯甲烷溶液(500mg, 1.35mmol, 15mL),加毕反应30分钟,然后加入乙胺(73mg, 1.6mmol),搅拌反应1小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-10 460mg,收率77.2%,白色固体,熔点:190-191oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.73 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (br, 3H), 3.91 (br, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.51, 162.66, 162.59, 160.16, 160.10, 154.41, 131.51, 131.40, 131.30, 111.94, 111.88, 111.75, 111.69, 110.95, 110.76, 110.57, 41.39, 31.89, 28.34, 15.56; HRMS (ESI) calcd for C18H23F2N6OS2 [M+H]+:441.1343, found:441.1345。
实施例11通式(I)所示R1 = m,p-diCl, R2= H, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-11)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(135mg, 0.45mmol),用二氯甲烷(20mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(250mg, 2.5mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-8的二氯甲烷溶液(500mg, 1.24mmol, 15mL),加毕反应30分钟,然后加入乙胺(68mg, 1.5mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-11 465mg, 收率79.2%,白色固体,熔点:201-202oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.2 Hz), 5.41 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (br, 3H), 3.95 (br, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 3.34(q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.4, 154.5, 144.6, 134.8, 133.3, 133.1, 131.1, 129.9, 127.2, 122.9, 52.8, 31.7, 28.5, 15.6; HRMS (ESI) calcd for C18H22Cl2N6NaOS2 [M+Na]+: 495.0571, found: 495.0573。
实施例12通式(I)所示R1 = p-CF3, R2= H, R3 = CH3CH2-的衍生物(I-12)的制备
在50ml三口瓶中加入固体光气(135mg, 0.45mmol),用二氯甲烷(10mL)溶解,氮气保护,冰浴下慢慢加入三乙胺(263mg, 2.6mmol),搅拌10分钟,然后慢慢加入化合物II-7的二氯甲烷溶液(500, 1.25mmol, 15mL),加毕反应30分钟,然后加入乙胺(6mg, 1.5mmol),搅拌反应2小时,然后向反应体系中加入稀盐酸(2N, 30mL),分取有机相,分别用饱和碳酸氢钠水溶液,水,饱和食盐水各洗涤两次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液真空浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得化合物I-12 415mg,收率72.3%,白色固体, 熔点:116-117oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ , ppm): 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.34 (br, 3H), 3.94 (br, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz); HRMS (ESI) calcd for C19H24F3N6OS2 [M+H]+: 473.1405, found: 473.1407。
实施例 13中间体(IV)的制备
将CS2(0.76g, 10mmol)逐滴加入到叔丁氧羰基单保护哌嗪(1.86g, 10mmol)和Na3PO4 .12H2O(3.18g, 6mmol)的丙酮溶液中,室温搅拌30分钟后加入溴丙炔(1.31g, 11mmol)搅拌反应,TLC跟踪监测。反应结束后,抽滤,滤液减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(3×50mL)和饱和食盐水萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,浓缩物重结晶或柱层析分离得化合物IV 2.76g,收率92.0%,白色固体,熔点:87-88oC。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6, δ, ppm): 4.28 (br, 2H), 4.14 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 4.00 (br, 2H), 3.58 (br, 4H), 2.78 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 1.46 (s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C13H21N2O2S2 [M+H]+: 301.1044, found: 301.1046。
实施例 14 通式(III)所示,R1 = p-F的衍生物(III-1)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和4-氟苄基叠氮(0.76g, 5mmol)用THF-H2O (30-30mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(62mg, 0.25mmol),抗坏血酸钠(99mg, 0.5mmol),室温搅拌反应3-4小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(40mL),反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-11.84g,产率81.5%,白色固体,熔点:171-172oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.59 (s, 1H), 7.04-7.27 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.90 (br, 3H), 3.53 (s, 4H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.40, 164.07, 161.60, 154.40, 130.49, 130.45, 129.96, 129.87, 116.20, 115.98, 80.66, 53.42, 31.78, 28.34; HRMS (ESI) calcd for C20H27FN5O2S2 [M+H]+: 452.1590, found: 452.1588。
实施例 15 通式(III)所示,R1 = o-F的衍生物(III-2)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和2-氟苄基叠氮(0.76g, 5mmol)用THF-H2O (30-30mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(62mg, 0.25mmol),抗坏血酸钠(99mg, 0.5mmol),室温搅拌反应3-4小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(40mL),反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-2 1.78g, 产率79.0%, 白色固体,熔点:109-110oC。 IR (KBr, cm-1) ν: 3447, 2979, 1693, 1494, 1478, 1424, 1279, 1167, 1012, 986, 932, 791, 757, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.66 (s, 1H), 7.09-7.38 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.91 (br, 3H), 3.54 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.42, 161.72, 159.26, 154.41, 144.00, 130.89, 130.81, 130.51, 130.48, 124.82, 124.78, 122.96, 121.98, 121.84, 115.92, 115.71, 80.63, 47.66, 47.61, 31.84, 28.34; HRMS (ESI) calcd for C20H27FN5O2S2 [M+H]+: 452.1590, found: 452.1598。
实施例 16 通式(III)所示,R1 = p-Cl的衍生物(III-3)的制备
将化合物IV(0.90g, 3mmol)和4-氯苄基叠氮(0.50g, 3mmol)用THF-H2O(20-20mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(0.037g, 0.15mmol),抗坏血酸钠(0.06g, 0.3mmol),加毕室温搅拌反应2-3小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(30mL),反应体系用EtOAc(3×40mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-3 1.20g,收率85.5%,白色固体,熔点:177-178oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.4, 154.4, 144.4, 134.8, 134.1, 129.4, 129.3, 122.8, 80.7, 53.4, 31.7, 28.4; HRMS(ESI) calcd for C20H27ClN5O2S2 [M+H]+: 468.1295, found: 468.1291。
实施例 17 通式(III)所示,R1 = o-Br的衍生物(III-4)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和2-溴苄基叠氮(1.06g, 5mmol)用叔丁醇-水(40-40mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(0.062g, 0.25mmol),抗坏血酸钠(0.099g, 0.5mmol),加毕室温搅拌反应2-3小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(30mL),反应体系用EtOAc(3×40mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-4 2.09g,收率81.7%,白色固体,熔点:145-146oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.71(s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J 1 = 1.1 Hz, J 2 = 7.9 Hz), 7.32 (td, 1H, J 1 = 1.1 Hz, J 2 = 7.5 Hz), 7.24 (td, 1H, J 1 = 1.5 Hz, J 2 = 7.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J 1 = 1.5 Hz, J 2 = 7.6 Hz), 5.62 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 1.47 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.39, 154.41, 134.17, 133.18, 130.34, 130.17, 128.19, 123.36, 80.64, 53.82, 31.86, 28.36; HRMS(ESI) calcd for C20H27BrN5O2S2 [M+H]+: 512.0790, found: 512.0793。
实施例 18 通式(III)所示,R1 = p-CH3的衍生物(III-5)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和4-甲基苄基叠氮(0.74g, 5mmol)用乙腈(40mL)溶解,搅拌下加入碘化亚铜(0.095g, 0.5mmol),三乙胺(1.01g, 10mmol),加毕室温搅拌反应4-6小时,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系真空浓缩,浓缩物用EtOAc(50mL)溶解,用稀盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-5 1.79g,收率79.9%,白色固体,熔点:182-183oC。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.16(s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.51 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.5, 154.4, 138.7, 131.6, 129.8, 128.1, 80.6, 54.01, 31.9, 28.4, 21.2; HRMS(ESI) calcd for C21H30N5O2S2 [M+H]+: 448.1841, found: 448.1840。
实施例 19 通式(III)所示,R1 = p-OCH3的衍生物(III-6)的制备
将化合物IV(0.9g, 3mmol)和4-甲氧基苄基叠氮(0.49g, 3mmol)用乙腈(30mL)溶解,搅拌下加入碘化亚铜(0.057g, 0.3mmol),三乙胺(0.6g, 6mmol),加毕室温搅拌反应2-3小时,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系真空浓缩,浓缩物用EtOAc(50mL)溶解,用稀盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用乙酸乙酯重结晶,得产物III-6 1.19g,收率85.8%,白色固体,熔点:129-130oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.4, 164.0, 161.6, 154.4, 130.5, 130.5, 130.0, 129.9, 116.2, 116.0, 80.7, 53.4, 31.8, 28.3; HRMS (ESI) calcd for C21H30N5O3S2 [M+H]+: 464.1790, found: 464.1794。
实施例 20 通式(III)所示,R1 = p-CF3的衍生物(III-7)的制备
将化合物IV(1.50, 5mmol)和4-三氟甲基苄基叠氮(1.0g, 5mmol)用乙腈(40mL)溶解,搅拌下加入碘化亚铜(0.095g, 0.5mmol),二异丙基乙基胺(0.97g, 7.5mmol),加毕室温搅拌反应2-3小时,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系真空浓缩,浓缩物用EtOAc(50mL)溶解,用稀盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水洗涤,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-7 2.04g,收率81.5%,白色固体,熔点:138-139oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ , ppm): 7.65 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.55 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.91(br, 2H) 3.53 (s, 4H), 1.47(s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C21H27F3N5O2S2 [M+H]+: 502.1558, found:502.1559。
实施例 21通式(III)所示R1 = m, p-diCl的衍生物(III-8)的制备
将化合物IV(1.20g, 4mmol)和3,4-二氯苄基叠氮(0.81g, 4mmol)用叔丁醇-水(30-30mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(0.20g, 0.8mmol),铜粉(0.26g, 4mmol),加毕室温搅拌反应3-5小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(30mL),反应体系用EtOAc(3×40mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-8 1.81g,收率90.2%,白色固体,熔点:153-154oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.2 Hz), 5.44 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.3, 154.4, 144.6, 134.8, 133.3, 133.1, 131.1, 129.9, 127.2, 122.9, 80.7, 52.8, 31.7, 28.3; HRMS (ESI) calcd for C20H26Cl2N5O2S2 [M+H]+: 502.0905, found: 502.0900。
实施例22通式(III)所示R1 = m, p, m-triOCH3的衍生物(III-9)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和3,4,5-三甲氧基苄基叠氮(1.11g, 5mmol)用叔丁醇-水(40-40mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(0.25g, 1mmol),铜粉(0.32g, 5mmol),加毕室温搅拌反应3-5小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(30mL),反应体系用EtOAc(3×40mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-9 2.18g,收率83.4%,白色固体, 熔点:134-135oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.63 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.55 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1.48 (s, 9H);HRMS (ESI) calcd for C23H34N5O2S2 [M+H]+: 524.2001, found: 524.2005。
实施例 23 通式(III)所示, R1 = o,o-diF的衍生物(III-10)的制备
将化合物IV(1.50g, 5mmol)和2,6-二氟苄基叠氮(0.85g, 5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解,搅拌下加入五水硫酸铜(0.25g, 1mmol),铜粉(0.32g, 5mmol),加毕室温搅拌反应2-3小时,跟踪监测反应。反应结束后,向反应体系中加入H2O(30mL),反应体系用EtOAc(3×40mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物用丙酮重结晶,得产物III-10 1.84g,收率78.4%,白色固体,熔点:141-142oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.71 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.53 (s, 4H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.43, 162.66, 162.59, 160.16, 160.10, 154.41, 131.51, 131.40, 131.30, 111.94, 111.88, 111.75, 111.69, 110.95, 110.76, 110.57, 80.62, 41.39, 31.85, 28.35; HRMS (ESI) calcd for C20H26F2N5O2S2 [M+H]+:470.1496, found:470.1498。
实施例 24 通式(II)所示, R1 = p-F的衍生物(II-1)的制备
将化合物III-1(0.902g, 2mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解,冰浴下加入CF3COOH (4.56g, 40mmol),加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-1 0.66g,产率 93.9%,白色固体,熔点:138-139oC。IR (KBr, cm-1) ν: 3152, 2912, 1601, 1508, 1425, 1243, 1215, 1141, 1136, 1031, 987, 843, 775, 729, 528; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.60 (s, 1H), 7.04-7.27 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.89 (br, 2H), 2.93 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.03, 164.07, 161.60, 144.33, 130.47, 130.44, 129.97, 129.88, 122.74, 116.21, 116.00, 53.41, 45.15, 31.76; HRMS (ESI) calcd for C15H19FN5S2 [M+H]+: 352.1066, found: 352.1063。
实施例 25 通式(II)所示, R1 = o-F的衍生物(II-2)的制备
将化合物III-2(0.902g, 2mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解,冰浴下加入CF3COOH (4.56g, 40mmol),加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-2 0.68g,收率96.7%,淡黄色固体,熔点:93-94oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1132, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.67 (s, 1H), 7.09-7.34 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.93 (br, 2H), 2.94 (t, 4H, J = 4.8); HRMS (ESI) calcd for C15H19FN5S2 [M+H]+:352.1066, found: 352.1064。
实施例 26 通式(II)所示, R1 = p-Cl的衍生物(II-3)的制备
将化合物III-3(0.934g, 2mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解,冰浴下加入CF3COOH (4.56g, 40mmol),加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-3 0.687g,收率97.9%,淡黄色固体,熔点:138-139oC。 IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (br, 2H), 2.94 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):196.03, 164.07, 161.60, 144.33, 130.47, 130.44, 129.97, 129.88, 122.74, 116.21, 116.00, 53.41, 45.15, 31.7; HRMS (ESI) calcd for C15H19FN5S2 [M+H]+: 352.1066, found: 352.1063。
实施例27通式(II)所示, R1=o-Br的衍生物(II-4)的制备
将化合物III-4(2.04g, 4mmol)用二氯甲烷(40mL)溶解,冰浴下加入CF3COOH(9.12g, 80mmol),加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(50mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-4 1.40g,收率95.1%,淡黄色固体,熔点:79-80oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2908, 1697, 1475, 1425, 1384, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (br, 2H), 2.95 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.63, 144.54, 134.71, 133.17, 129.35, 129.27, 122.81, 53.36, 45.61, 31.65; HRMS (ESI) calcd for C15H19ClN5S2 [M+H]+:368.0770, found: 368.0767。
实施例 28 通式(II)所示, R1 = p-CH3的衍生物(II-5)的制备
将化合物III-5(1.12g, 2.5mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解,冰浴下加入CF3COOH(5.70g, 50mmol),加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-5 0.82g,收率94.0%,淡黄色固体,熔点:74-75oC。IR ( KBr, cm-1) ν: 3135, 2910, 1697, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.56 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.96 (br, 4H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.82, 138.61, 131.59, 129.74, 128.08, 122.72, 53.96, 31.80, 29.68, 21.17; HRMS (ESI) calcd for C16H22N5S2 [M+H]+:348.1317, found: 348.1319。
实施例 29 通式(II)所示, R1 = p-OCH3的衍生物(II-6)的制备
将化合物III-6(1.85g, 4mmol)冰浴下用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L, 30mL)溶解,加毕保持冰浴搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-6 1.44g,收率98.7%,淡黄色固体,熔点:95-96oC。 IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1383, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (t, 4H, J = 4.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.75, 159.89, 144.12, 129.61, 126.61, 122.53, 114.45, 55.34, 53.69, 45.63, 31.79; HRMS (ESI) calcd for C16H22N5OS2 [M+H]+: 364.1266, found: 364.1263。
实施例 30 通式(II)所示, R1 = p-CF3的衍生物(II-7)的制备
将化合物III-6(2.00g, 4mmol)冰浴下用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L, 30mL)溶解,加毕保持冰浴搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-7 1.52g,收率94.5%,淡黄色固体,熔点:151-152oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ , ppm): 7.66 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.33 (br, 2H), 3.91(br, 2H), 2.98(s, 4H,); HRMS (ESI) calcd for C16H19F3N5S2 [M+H]+: 402.1034, found: 402.1035。
实施例 31 通式(II)所示,R1 = m, p-diCl的衍生物(II-8)的制备
将化合物III-8(5mmol)冰浴下用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L, 40mL)溶解,加毕保持冰浴搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系减压浓缩,浓缩物用二氯甲烷(30mL)溶解,分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-8。收率95.5%,淡黄色固体,熔点:122-123oC。 IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1163, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz ), 7.35(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.10 (dd, 1H, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.3 Hz), 5.44 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.95 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.62, 144.87, 134.79, 133.27, 133.07, 131.09, 129.86, 127.17, 122.92, 52.81, 45.63, 31.56; HRMS (ESI) calcd for C15H18Cl2N5S2 [M+H]+:402.0381, found: 402.0369。
实施例 32 通式(II)所示,R1 = m, p, m-triOCH3的衍生物(II-9)的制备
将化合物III-9(1.04g, 2mmol)冰浴下用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液(30mL)溶解,加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-7 0.814g,收率96.0%,淡黄色固体,熔点:120-121oC。 IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.83(s, 3H), 3.82(s, 6H), 2.93(s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.63, 153.66, 144.42, 138.23, 130.15, 122.83, 105.16, 60.85, 56.23, 54.35, 45.72, 31.68;HRMS (ESI) calcd for C18H26N5O3S2 [M+H]+: 424.1477, found: 424.1472。
实施例 33 通式(II)所示,R1 = o, o-diF的衍生物(II-10)的制备
将化合物III-10(1.41g, 3mmol)用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液(40mL)溶解,加毕改为室温搅拌反应,跟踪监测反应。反应结束后,将反应体系分别用饱和碳酸氢钠,水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得产物II-10 1.033g,收率93.3%,淡黄色固体,熔点:144-145oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.10 (s, 1H), 7.50-7.86(m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (br, 2H), 3.93 (br, 2H), 3.05(s, 4H); HRMS (ESI) calcd for C15H18F2N5S2 [M+H]+:370.0792, found: 370.0795。
实施例 34上述化合物的抗肿瘤活性测定:
1. 实验方法:
样品为实施例1-12所合成的化合物、纯化而得;样品储备液:称取3-5 mg样品置于1.5 mL EP管中,然后用DMSO配制成浓度是128×103 μg/mL的溶液,4 °C保存放置,实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2.初筛:
取对数生长期的细胞,消化计数后,用培养基调整细胞密度,以4000-5000个cell/孔接种至96孔板中,每孔150 μL,培养24 h后,弃去培养基,加入用培养基稀释好的药物(50 μg/mL、100 μg/mL),每个浓度设6个复孔,另设空白对照组及阳性对照组。药物作用72 h后,每孔加入20μL MTT,继续培养4 h后,吸去液体,加入150 μL的 DMSO,振荡均匀,酶标仪490 nm处检测吸光度值,计算抑制率,计算公式如下:
抑制率(%)=(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100%
50 μg/mL时抑制率大于50%的样品,重新设置浓度进行细筛。即将待测样品以1 μg/mL、2 μg/mL、4 μg/mL、8 μg/mL、16 μg/mL、32 μg/mL、64 μg/mL浓缩加入96孔板中,培养72 h后,检测。试验结果采用SPSS软件计算IC50值和相关系数。
3.实验结果:
表 1 上述通式(I)化合物对四种人类肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据:
a人类胃癌细胞 b人类乳腺癌细胞 c人类***癌细胞 d人类食管癌细胞
实验结果表明:大部分化合物表现出优良的抗肿瘤活性,尤其是对MGC-803和MCF-7。通式(I)中R1= p-F, R2=H, R3=(CH3)2CH-的化合物表现出了优异的广谱抗肿瘤活性,对四种肿瘤细胞的活性均优于5-氟脲嘧啶,可作为进一步开发的候选或者先导化合物,应用于制备抗癌药物。
Claims (3)
1.1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体,其特征在于,为所示结构的化合物:
I-1:R1 = p-F, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物;
I-2:R1 = p-F, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-3:R1 = o-F, R2=H, R3=(CH3)3C-的衍生物;
I-4:R1 = p-Cl, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-5:R1 = p-CH3, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物;
I-6:R1 = p-OCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-7:R1 = o-Br, R2=H, R3=PhCH2-的衍生物;
I-8:R1 = o-F, R2=H, R3=环己烷基的衍生物;
I-9:R1 = m, p, m-triOCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-10:R1 = o,o-diF, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-11:R1 = m, p-diCl, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物;
I-12:R1 = o-CF3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物。
2. 制备如权利要求1所述1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体的方法,其特征在于:通过如下步骤实现:
有机溶剂中,碱性条件下,将通式(II)所示化合物和固体光气、各种胺发生一锅反应,得目标化合物;
R1 = p-F, R1 = o-F, R1 = p-Cl, R1 = p-CH3, R1 = p-OCH3, R1 = o-Br, R1 = m, p, m-triOCH3 R1 = o,o-diF, R1 = m, p-diCl ,R1 = o-CF3,
所用的有机溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物;所用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或异丙基乙基胺;反应在0-400C之间进行;所述的各种胺为C2-C3的烷基胺、环己胺或苄胺。
3.如权利要求1所述的1,2,3-***-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体在制备药物中的应用,其特征在于,将其做为活性成分,制备成抗胃癌,乳腺癌,食管癌,***癌药物。
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