CN102988296A - 塞来昔布固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种塞来昔布固体分散体及其制备方法。本发明的固体分散体，含有塞来昔布和载体材料，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，固体分散体中载体材料和塞来昔布的重量比可以低至0.2∶1。其制备方法是将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂即得固体分散体。该固体分散体粉碎后可以制备成各种固体制剂。本发明解决了塞来昔布原料药难粉碎的问题，采用较少的材料即可制得性质稳定的高生物利用度固体制剂。

Description

塞来昔布固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布固体分散体，制备所述固体分散体的方法以及包含所述固体分散体的固体制剂。

背景技术

塞来昔布(celecoxib)是辉瑞公司开发销售的选择性COX-2抑制剂，用于缓解骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)的症状和体征。美国FDA1998年批准了塞来昔布胶囊剂(50mg、100mg、200mg和400mg)，并随后批准了适应证家族性腺瘤息肉症(FAP)、急性疼痛和原发性痛经、强直性脊柱炎(AS)、幼年型类风湿性关节炎，该药品现已在美国、日本等多个国家上市。

塞来昔布原料药在水中几乎不溶，口服吸收差。专利ZL99802185.7公开了塞来昔布颗粒D₉₀小于200um时按常规方法制成制剂，原料药粒径的减小能达到提高生物利用度的目的。但是塞来昔布原料药具有堆密度低，原料粉碎过程易粘结成块的性质，因此微粉化较难。专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法，将塞来昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂，克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高，熔融的聚乙二醇粘度较大，塞来昔布原料溶解缓慢，不易均匀溶解，操作难度大，且选择聚乙二醇作为固体分散体材料，制备成制剂时需加入抗氧剂，以保证其稳定性。另外，用聚乙二醇制备固体分散体，1g聚乙二醇最多可溶解1.25g塞来昔布，对于低剂量药丸可行，但对于高剂量药丸，辅料用量过多，最终导致服用困难，而塞来昔布在治疗某些疾病时，高剂量药丸有时是必须的。

因此，仍需要研制出一种塞来昔布组合物及其制备方法，不仅要克服原料药性质上的不足，还要减少辅料的种类和用量，同时期望能用简单的处方来达到更高的生物利用度。

发明内容

经研究，我们出人意料地发现了一种新的塞来昔布固体分散体，与现有技术相比，具有生物利用度高、处方简单、辅料用量少、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。具体地讲，我们经研究发现，采用少量的载体材料与塞来昔布即可制备成无定形的固体分散体，制备成相应制剂后，可显著地提高溶出度和生物利用度，且制剂稳定、操作简便、重现性好。

本发明提供了一种含塞来昔布与载体材料的固体分散体，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，发明人出乎意料地发现，只要载体材料与活性成分塞来昔布的重量比达到0.2∶1以上即可以使塞来昔布的结晶状态发生改变，变成无定型物，因此提高了药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，由此减少了辅料的用量，有利于制备高剂量规格的制剂。且该固体分散体本身是稳定的，在将其制备成制剂时不需加入抗氧剂。该发明的制备方法不仅避免了原料药的粉碎过程，而且由于所得制剂无需加入抗氧剂，简化了处方，同时载体材料的载药量很高，并且该发明生产工艺简单、易操作、重现性好。

本发明的塞来昔布固体分散体，所含载体材料与塞来昔布的重量比范围较大，最低可低至0.2∶1。在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使塞昔布由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料与塞来昔布的重量比可以为0.2∶1～10∶1，优选0.3∶1～5∶1，更优选0.5∶1～3∶1，特别优选0.5∶1～2∶1，最优选0.5∶1～1∶1。

在一个具体实施方案中，本发明的塞来昔布固体分散体由塞来昔布与载体材料组成，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。进一步，所述的载体材料选自PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一种或几种。

本发明所使用的载体材料中，聚乙烯吡咯烷酮的型号没有特别限制，例如可以选自型号为K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一种或几种；共聚维酮可使用市售的

交联聚维酮可使用市售的

本发明所述的塞来昔布固体分散物能够容易地制得，制备方法包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。

其中，所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比可以为1∶1～1∶20，优选1∶1～1∶10，更优选1∶5～1∶10。

在一个具体实施方案中，将塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮完全溶解于一定量溶剂中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中干燥，或直接采用喷雾干燥法除去有机溶剂后即得。其中溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。

本发明所述的塞来昔布固体分散体还可以另一种方式制得，其方法是：将交联聚维酮混悬于塞来昔布的有机溶剂中，搅拌1小时后，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中干燥，或直接采用喷雾干燥法除去有机溶剂后即得。其中溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。

本发明所述的塞来昔布固体分散体还可进一步制备成固体制剂，所述的固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂等。其中塞来昔布在单位固体制剂中的含量为10mg～1000mg。其中所述的固体制剂中还包含药学上可接受的赋形剂，赋形剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

其中稀释剂可以选自乳糖(无水或一水乳糖)、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、可直压淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、葡萄糖等中的一种或几种，稀释剂用量为固体制剂全部重量的5％～99％，优选10％～80％。

其中崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、树胶等中的一种或几种，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.1％～30％，优选0.2％～10％。

其中粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、***胶等中的一种或几种，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2％～30％，优选0.5％～10％。

其中润滑剂可以选自硬脂酸盐、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1％～10％，优选0.1％～5％。

本发明所述的包含塞来昔布固体分散体的固体制剂的制备方法如下：先将固体分散体粉碎后过60至100目筛，再与固体制剂成型所需的稀释剂和/或崩解剂等混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，或干法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与润滑剂混合均匀，制备成丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊；也可采用固体分散体加入适当辅料直接装胶囊或直接压片的方式；根据需要，所得颗粒剂或素片或胶囊还可进一步包衣等。

附图说明

结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表示：

图1是塞来昔布原料的粉末X-衍射图。

图2是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮(1∶0.2)物理混合物的粉末X-衍射图。

图3是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮(1∶0.2)的固体分散体的粉末X-衍射图。

图4是塞来昔布和共聚维酮(1∶0.2)的固体分散体的粉末X-衍射图。

图5是塞来昔布和交联聚维酮(1∶0.5)的固体分散体的粉末X-衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅为解释性的内容，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

1、塞来昔布固体分散体的制备

实施例1

配方：

塞来昔布原料依中国专利申请CN1141630A制备。

制备方法：

按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的甲醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。

实施例2

配方：

制备方法：

按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于二十倍量的乙醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。

实施例3

配方：

制备方法：

按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于五倍量的丙酮中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。

实施例4

配方：

制备方法：

按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的二氯甲烷中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。

实施例5

配方：

制备方法：

按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于五倍量的乙醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。

实施例6

配方：

制备方法：

按配方量称取塞来昔布，并将其完全溶解于一定量乙醇中(对于所使用的乙醇，配方22为原辅料总量的十倍，配方23为原辅料总量的一倍)，再加入处方量的交联聚维酮，混悬于溶液中，室温搅拌1小时后旋转蒸发除去溶剂，置真空干燥箱中减压干燥即得。

2、含塞来昔布固体分散体的口服制剂的制备

实施例7含塞来昔布200mg的胶囊

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与乳糖、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。

实施例8含塞来昔布100mg的胶囊

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与乳糖、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。

实施例9含塞来昔布50mg的胶囊

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与乳糖、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。

实施例10含塞来昔布100mg的普通片

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后压片即得。

实施例11含塞来昔布50mg的薄膜包衣片

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后，加另半量的交联聚维酮混合，压制成200mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布50mg的包衣片。

实施例12含塞来昔布100mg的薄膜包衣片

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后，加另半量的交联聚维酮混合，压制成300mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布100mg的包衣片。

实施例13含塞来昔布500mg的颗粒剂

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀，用15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后分装入袋即得。

实施例14含塞来昔布1000mg的颗粒剂

配方：

制备方法：

将固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀，用15％乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后分装入袋即得。

对比实施例1以未粉碎的塞来昔布原料药制备含塞来昔布200mg的胶囊

配方：

制备方法：

将塞来昔布原料药与乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用十二烷基硫酸钠的水溶液作润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。

对比实施例2

以PEG6000为载体制备塞来昔布固体分散体，再制备成含塞来昔布200mg/粒的胶囊(专利CN102000018A)

固体分散体制备方法：将PEG6000120g，PEG4000120g，加热熔化，加入塞来昔布200g混合，溶解得澄清溶液，后快速冷却固化得含固体聚乙二醇的固体分散体(配方44)。

胶囊配方：

制备方法：

将含固体聚乙二醇的固体分散体粉碎后过80目筛，与微晶纤维素、没食子酸丙酯及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液作粘合剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。

试验例1粉末X-衍射

仪器：日本理学D/max-3B型X射线衍射仪

测定方法：

分别取固体分散体配方5(见图3)、配方17(见图4)、配方22(见图5)、塞来昔布原料(见图1)和塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物适量(见图2)，在Cu靶，电压45kv，电流45mA的条件下记录粉末X衍射图谱。固体分散体图谱未见塞来昔布吸收峰，说明所得固体分散体中没有塞来昔布晶体，说明塞来昔布在固体分散体中是以无定型状态存在的，固体分散体成功制备。由此我们惊喜的发现，在制备塞来昔布固体分散体时，采用较少量的PVP作载体时，也能形成无定形态的固体分散体，因此聚乙烯吡咯烷酮等具有较高的载药量。

试验例2不同载体固体分散体在水中24h溶解度的测定

称取一定量塞来昔布原料药及塞来昔布与各亲水性载体制备的固体分散体于锥形瓶中，分别加入100ml纯水后置25±2℃摇床中振摇24h，所得溶液离心后取上清液，以HPLC测定其浓度。

塞来昔布与PVP固体分散体的制备：将塞来昔布与PVP溶解于无水乙醇中得澄清溶液后，旋转蒸发除去溶剂并置真空干燥箱中减压干燥即得。

塞来昔布与PEG固体分散体的制备：将塞来昔布溶于熔融的PEG后，快速冷却固化即得。

塞来昔布与泊洛沙姆188固体分散体的制备：将塞来昔布溶于熔融的泊洛沙姆188后，快速冷却固化即得。

塞来昔布与甘露醇固体分散体的制备：将塞来昔布与甘露醇溶解于无水乙醇中得澄清溶液后，旋转蒸发除去溶剂并置真空干燥箱中减压干燥即得

其中塞来昔布原料药24h溶解度为：0.897μg/ml，固体分散体溶解度如表1。

表1不同载体固体分散体24h溶解度结果

由此可以看出，采用PVP与塞来昔布制备的固体分散体其溶解度明显大于采用其他亲水载体与塞来昔布制备的固体分散体。

试验例3体外溶出试验

将含塞来昔布固体分散体的胶囊配方24至28与对比实施例的所有配方样品(配方43、45)以及上市品(美国辉瑞公司的西乐葆，含塞来昔布200mg的胶囊)进行体外溶出试验，具体操作过程如下：

溶出度考察方法：《中国药典》2010年版二部附录XD第二法桨法

溶出介质：1.0％十二烷基硫酸钠/0.04M磷酸三钠1000ml(pH＝12±0.1)

转速：50转/分

温度：37℃

取样时间：5、10、15、30、45、60分钟

含量测定方法：紫外分光光度法(对照品比较法)

测定波长：243nm

体外溶出实验结果见表2。

表2体外溶出对比试验结果

由此可见，本发明实施例7配方24至28药物组合物的溶出明显优于对比实施例1原料药未粉碎的药物组合物，同时优于上市品制剂，也优于以聚乙二醇为载体材料的对比实施例2药物组合物的溶出。另外，我们还惊喜的发现，以聚乙烯吡咯烷酮为载体材料制备的固体分散体，所使用的载体材料明显比采用聚乙二醇低很多时，也能达到更好的溶出度效果，因此说明聚乙烯吡咯烷酮的载药量较大。

试验例4加速稳定性试验

将实施例7-配方25、实施例7-配方28及对比实施例2-配方45产品，用铝塑泡罩内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱(恒温40℃±1℃，恒湿RH75％±2.5％)，连续放置6个月，于第1、2、3、6个月月末取样观察测定，结果见表3。

表3加速试验结果

结果说明，本发明的药物组合物，经加速试验6个月，各项指标基本未变，药物组合物性质稳定，即使不加抗氧剂也较对比实施例2稳定。

试验例5生物利用度及生物等效性试验

将参比制剂(市售塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，200mg/粒)，受试制剂1(实施例7中配方25所制备的胶囊，200mg/粒)，受试制剂2(实施例7中配方28所制备的胶囊，200mg/粒)进行Beagle犬体内生物利用度及生物等效性试验，具体操作过程如下：

试验对象：Beagle犬12只，雌雄各半，Beagle犬体重为9.54±0.45kg。

试验方案：12条Beagle犬随机分为三组，每组4条，交叉给药，试验前12小时禁食，可自由饮水。三组Beagle犬分别给予10mg/kg参比制剂、10mg/kg受试制剂1及10mg/kg受试制剂2，给药前后采集0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、12、24h静脉血。血浆样品分离后供高效液相色谱法分析，所得血药浓度数据供DAS软件分析。

测定结果见表4。

表4试验例4中各制剂主要药动学参数

由上可见，本发明的药物组合物(实施例7配方25和实施例7配方28)达到最大血药浓度时间(Tmax)，明显快于参比制剂(上市制剂)，塞来昔布最大血药浓度(Cmax)和生物利用度(AUC)也明显高于参比制剂，略高于对比实施例2的数据。

结论：

本发明中以聚乙烯吡咯烷酮为载体材料制备的塞来昔布固体分散体，与以聚乙二醇为载体材料制备的固体分散体相比，其载药量更高，稳定性更好。本发明中药物组合物的溶出度和生物利用度均高于上市品。

Claims (11)

1.一种塞来昔布固体分散体，其中所述固体分散体含有塞来昔布和载体材料，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料和塞来昔布的重量比不小于0.2∶1。

3.根据权利要求1或2所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料和塞来昔布的重量比为0.2∶1～10∶1，优选0.3∶1～5∶1，更优选0.5∶1～3∶1，特别优选0.5∶1～2∶1，最优选0.5∶1～1∶1。

4.根据权利要求1至3任意一项所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的塞来昔布固体分散体由塞来昔布和载体材料组成。

5.根据权利要求1至4任意一项所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料选自PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一种或几种。

6.一种制备权利要求1至5任意一项所述的塞来昔布固体分散体的方法，其包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。

7.根据权利要求6所述的制备塞来昔布固体分散体的方法，其中所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶20，优选1∶1～1∶10，更优选1∶5～1∶10。

8.根据权利要求6或7所述的制备塞来昔布固体分散体的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。

9.一种塞来昔布固体制剂，其包含根据权利要求1至5任意一项所述的塞来昔布固体分散体，所述固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。

10.根据权利要求9所述的塞来昔布固体制剂，其还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

11.根据权利要求10所述的塞来昔布固体制剂，其中

塞来昔布在单位固体制剂中的含量为10mg～1000mg；

稀释剂用量为固体制剂全部重量的5％～99％；

崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.1％～30％；

粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2％～30％；和

润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1％～10％。

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