WO2014104671A1 - 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2014104671A1
WO2014104671A1 PCT/KR2013/011973 KR2013011973W WO2014104671A1 WO 2014104671 A1 WO2014104671 A1 WO 2014104671A1 KR 2013011973 W KR2013011973 W KR 2013011973W WO 2014104671 A1 WO2014104671 A1 WO 2014104671A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
temozolomide
granules
pharmaceutically acceptable
dry
Prior art date
Application number
PCT/KR2013/011973
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
임혜정
박상엽
김경희
Original Assignee
주식회사 삼양바이오팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양바이오팜 filed Critical 주식회사 삼양바이오팜
Priority to JP2015550304A priority Critical patent/JP6051317B2/ja
Priority to US14/758,252 priority patent/US20160199302A1/en
Priority to EP13869093.8A priority patent/EP2939662B1/en
Publication of WO2014104671A1 publication Critical patent/WO2014104671A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a granule comprising temozolomide, a pharmaceutical composition having improved stability comprising the same, and a preparation method thereof.
  • Temozolomide is an anticancer drug that is a chemotherapeutic drug approved for the treatment of brain tumors (commercially available from Schering Corp. under the trade names Temodar® in the United States and Tetnodal® in Europe). .
  • the chemical name of temozolomide is 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo [5,1—d] -as-tetrazin-8—carboxamide (see US Patent No. 5,260, 291), and its cytotoxicity is thought to be due to DNA alkylation of temozolomide and its metabolite MTIC (3-methyl- (triazin-1-yl) imidazole-4-carboxamide).
  • Temozolomide is currently used in the US for the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme and aplastic aplastic astrocytoma, and in Europe not only for newly diagnosed patients but also for relapse or progression after standard therapy. It is approved for the treatment of patients with malignant glioma, such as glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma.
  • Temozolomide on the other hand, has water-insoluble properties, and decomposes in wet conditions, high pH, above room temperature, and light. As a result, "temozolomide is white to pale pinkish or pale orange powder". It is known that the appearance turns into a "dark powder or orange powder”. Therefore, in order to stably formulate this drug, it is essential to improve the stability to the above conditions.
  • temozolomide is available on the market in various dosages of 5, 20, 100, and 250 mg, and the content of the main ingredient is high per voxel, but the bulk of the drug is bulky and the flow is bad. There is a disadvantage that it is difficult to ensure the layering and content uniformity of the composition.
  • the present invention has been made in order to solve the above problems, while maintaining the conventional dissolution pattern while suppressing the generation of the flexible material temozolomide-containing granules having a markedly improved water stability and storage stability, a pharmaceutical comprising the same It is an object to provide a pharmaceutical composition and a method for preparing the same.
  • a pH stabilizer is mixed with temozolomide to prepare a granular form, which can significantly improve the stability of the pH and moisture, the packing property and the uniformity of the content.
  • the present invention was completed by confirming that the above effects could be maximized.
  • the formulation and content of the pharmaceutically acceptable additives added to the dry granules and the optimum conditions of the addition time were derived to provide a formulation having excellent physical properties.
  • dry granules comprising temozolomide and tartaric acid as pH stabilizers are provided.
  • another preferred embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition with improved stability comprising the granules and pharmaceutically acceptable additives.
  • another preferred embodiment of the present invention comprises the steps of: a) mixing tartaric acid and tartaric acid as a pH stabilizer; b) forming and granulating dry granules with the mixture; And c) mixing the granulated granules with pharmaceutically acceptable additives.
  • Granules according to a preferred embodiment of the present invention is characterized in that the dry granules containing the tarmoacid as the temozolomide and pH stabilizer.
  • the pH stabilizer is included to adjust the pH of the granules and the pharmaceutical composition comprising the granules, and preferably tartaric acid may be used as the pH stabilizer, and the pH stabilizer may be used to adjust the pH of the pharmaceutical composition. Up to 5, for example pH 2-5.
  • the pH stabilizer may be included in 1 to 50 parts by weight, more preferably 3 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of temozolomide.
  • the granules may preferably further comprise an anti-caking agent.
  • the anti-caking agent is used to prevent the binding of the hygroscopic component, but is not limited thereto.
  • at least one selected from the group consisting of D-mannitol, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, and calcium stearate is used. More preferably with distinctive small particles and a large surface area Due to this, it is possible to use colloidal silicon dioxide which can improve the flowability of the powder and the compression moldability.
  • the anti-caking agent may be included in an amount of 0.05 to 0.1 parts by weight based on 100 parts by weight of temozolomide. If the anti-caking agent is used excessively in excess of the above range, the lubricant may be improved, but it may affect the dissolution or physical properties of the drug, so that the anti-caking agent is preferably in the above range in order to achieve the purpose of anti-caking while using a minimum amount. It is good to use
  • the granules may further improve the preparation, flowability, and physical properties of the granules by additionally including one or more pharmaceutically acceptable additives.
  • additives or excipients are collectively referred to as additives or excipients, and may preferably further include any one or more of excipients, binders, disintegrants, glidants, and diluents in the granules. have.
  • Excipients may be included to ensure uniform volume and desired tableting, and uniformity of content, depending on the dose of temozolomide, the main agent.
  • excipients include lactose, manny, starch, powdered white sugar, calcium phosphate, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, and the like, as well as cost and suitability for the active ingredient.
  • Other additives may also serve as excipients, in addition to their main use.
  • the binder acts to improve the adhesion between the granules and to maintain the shape of the formulation after being compressed.
  • examples include maltose, natural gum (Arabian gum), salose derivatives (methylcellulose, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose), gelatin, povidone, and the like.
  • Disintegrants may be added to promote disintegration or disintegration of the final formulation, and specifically serve to disintegrate upon contact with moisture to disrupt the tablet in the gastrointestinal tract.
  • disintegrants for example, starch derivatives (corn starch, potato starch, sodium starch glycolate, croscarmellose), cellulose derivatives (carboxymethylcellulose sodium, polyvinylpyridone), crospovidone, cation exchange Resins and the like, and preferably, sodium starch glycolate having a property of rapidly absorbing water and swelling can be used.
  • Glidants improve the fluidity during granule production, prevent adhesion of punches or rollers to the machine, and reduce resistance when withdrawing granules from the machine. It serves to facilitate layering in the formulation.
  • talc hydrogenated castor oil
  • magnesium stearate calcium stearate
  • silicon dioxide stearic acid
  • magnesium stearate or a mixture of idol
  • microcrystalline cellulose lactose, glucose, mannirol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate, and the like, and commonly used desiccant, sweetener or desiccant, etc. It may be included within a range that does not impair the effect, and the preferred type and content of the additives may be combined with those skilled in the art according to a technique known in the art. It may be appropriately selected and applied in consideration of the properties, dosages and formulation properties of the ingredients used.
  • granulation of the main drug, temozolomide, together with the pH stabilizer as described above can improve the moisture content and the mixing uniformity as compared to the simple mixing and providing them as a mixture.
  • tartaric acid which is a component used to adjust the pH
  • temozolomide a component used to adjust the pH
  • tartaric acid is added at a lower ratio than the main medicine, and in contrast to bulky (temozolomide), it is a colorless and transparent crystal form. It is difficult to ensure that the separation of the mixture does not occur in order to ensure uniform stability as a result.
  • wet granulation and dry granulation can be applied.
  • tartaric acid as a pH stabilizer
  • crystalline tartaric acid is dissolved in water or an organic solvent and then wetted in a mixture to be used as a binder.
  • a manufacturing method used in a general pharmaceutical process, or using such a method may reduce the stability of water-sensitive temozolomide or change physical properties due to organic solvents.
  • the granules according to the preferred embodiment of the present invention may be dry granules, preferably assembled by dry granulation.
  • dry granule is meant herein granules formed substantially without the use of externally applied granulation solvents such as water or ethanol.
  • Wet granules refers to granules which have been granulated after drying the wet mass collected in solution at the preparation step using a solution as a binder using a convection ovone or fluid bed dryer to an appropriate temperature and time.
  • the dry granulation method is a method of obtaining granules by roller compacting or slugging, and preferably roller compaction.
  • the squeezer compaction refers to a method of preparing granules by squeezing at a constant pressure while passing the powder between two squeezers in detail. This allows the roller-compressed mixture to be further subjected to sizing or sieving using a fitz-mill or oscillator as needed to obtain granules of suitable size.
  • Granules according to a preferred embodiment of the present invention described above may be provided in the form of a pharmaceutical composition, preferably further comprising a pharmaceutically acceptable additive.
  • another preferred embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition with improved stability comprising the above-described granules and pharmaceutically acceptable additives.
  • the pharmaceutically acceptable additives are added to the granules according to the preferred embodiment of the present invention as described above to constitute a pharmaceutical composition, and are distinguished from the additives included in the aforementioned granules. In the specification, for convenience, it is referred to as "post-mixing additive".
  • the post-mixing additives may include, for example, excipients, stabilizers, lubricants, lubricants, buffers, sweeteners, base surfactants, adsorbents, copulating agents, binders, suspending agents, curing agents, antioxidants, binders, flavoring agents, flavoring agents, and pigments.
  • Coating agents wetting agents, layering agents, defoamers, fresheners, chewing agents, antistatic agents, colorants, dispersants, disintegrants, waterproofing agents, preservatives, preservatives, dissolution aids, glidants, etc., each of the preferred examples described above The same may be applied as mentioned in the additives, but is not limited thereto, and conventional additives used in the art may be appropriately selected and used by those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable additives may comprise a mixture of hydrophilic and hydrophobic lubricants.
  • the hydrophilic lubricant may be at least one selected from the group consisting of stearic acid, sodium lauryl sulfate, and polyethylene glycol (for example, more than 4000 polyethylene glycol), the hydrophobic lubricant is magnesium stearate, talc, silicon dioxide and starch It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the mixture of hydrophilic and hydrophobic lubricants may preferably be a mixture of hydrophilic and hydrophobic lubricants in a weight ratio of 2: 1 to 1: 5.
  • a glidant mixture mixed within the above range provides a temozolomide-containing formulation having improved physical properties, with improved flow properties and markedly superior stability while the dissolution pattern remains equivalent to that of the conventional formulation (Temodal®). can do.
  • the hydrophilic lubricant and hydrophobic lubricant may be included in 0.05 to 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may include temozolomide in a therapeutically effective amount, and the therapeutically effective amount means an amount suitable for the treatment or prevention of a disease, and the type of disease, the severity of the disease, and an active ingredient contained in the composition. And various factors including the type and content of other ingredients, the type of formulation and the age, weight, general state of health, sex and diet of the patient, time of administration, route of administration and rate of composition, duration of treatment, drugs used concurrently. Can be adjusted.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered or administered in an effective amount of a total dose of 75 mg / m 2 to 200 mg / m 2 when administered or taken once to several times a day. have.
  • the content of the active ingredient should be so high as not to cause side effects.
  • temozolomide may be included in 3 to 60% by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be preferably provided in the form of an oral preparation, and the oral preparation may preferably be a capsule, powder, granule, or tablet, but is not limited thereto.
  • the temozolomide in the pharmaceutical composition and specific formulations thereof may be at least 90% by weight, or substantially all amounts present in the granules described above.
  • Another preferred embodiment of the present invention provides a method for producing a granule and the pharmaceutical composition comprising the same.
  • a method for preparing a pharmaceutical composition having improved stability may include the steps of: a) mixing temozolomide with tartaric acid as a pH stabilizer; b) forming and granulating dry granules with the mixture; And c) mixing the granulated particles with a pharmaceutically acceptable additive.
  • Step a) may be to further mix a pharmaceutically acceptable additive, preferably including an anti-caking agent.
  • the step a) is a pharmaceutically acceptable additive widely used in the art, that is, any one or more of excipients, binders, disintegrants, lubricants, and diluents and other commonly used desiccants, sweeteners, or humectants It may be to add by adding a shake.
  • the mixture prepared through step a) may then be granulated through step b).
  • the granulation formation in step b) ensures uniform stability as described above.
  • it may be preferably by dry granulation method, and more preferably by using dry granulation method by squeezing. This allows the er-compressed mixture to be further subjected to sizing or sieving using a fitz-mill, oscillator or the like as necessary to obtain granules of suitable size.
  • the granules established through step b) may then be further mixed with pharmaceutically acceptable additives through step c) to produce a pharmaceutical composition with improved stability.
  • the pharmaceutically acceptable additive of step c) may be referred to as a compounding additive after convenience for convenience as described above, which may preferably include sugars, starches, polysaccharide cellulose derivatives, or ' mixtures thereof. However, without being limited thereto, additives widely used in the art may be appropriately selected and used by those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable additive of step C) may be a mixture of hydrophilic and hydrophobic lubricants, wherein the hydrophilic and hydrophobic lubricants are mixed in a weight ratio of 2: 1 to 1: 5.
  • hydrophilic excipients e.g. lactose, etc.
  • pharmaceutically acceptable additives which may be used in step a) are preferably added in step c) rather than step a) and mixed with the granules prepared in step b).
  • hydrophilic excipients e.g. lactose, etc.
  • Formulated to improve stability and elute equivalent to conventional commercial products Formulations with a secured pattern can be prepared.
  • pH stabilizer anti-caking agent
  • pharmaceutically acceptable additives addition and post-mixing additives in granules
  • dry granulation methods are described above with respect to granules and pharmaceutical compositions including the same according to the preferred embodiment of the present invention. Can be applied as is.
  • the improved pharmaceutical composition prepared through the step C) may be provided in various formulations through a process such as layering in a capsule or tableting using a tableting machine.
  • the oral preparations may preferably be, but are not limited to, capsules, powders, granules, or tablets.
  • the oral preparations containing temozolomide prepared as described above can be used to treat and prevent other proliferative diseases as well as therapeutic agents for glioma glioblastoma multiforme glioblastoma, brain tumor of the ventricular stromal cell tumor because of maintaining the original activity of the active ingredient. It can be usefully used as an oral preparation with improved stability to the external environment such as water.
  • the formulations according to the present invention have improved stability to pH and moisture, which not only ensure the stability of the main drug, temozolomide, after the process and packaging, but also can be stored for a long time, improve productivity by improving flowability, and oral It can be applied as a formulation to maintain excellent content uniformity and drug activity, which can be useful for the treatment of brain tumors.
  • FIG. 2 compares the change of properties at 3 months after preparation of the dry granule formulation (Example 1), the wet granule formulation (Comparative Example 1) and the control agent (Comparative Example 3) according to Experimental Example 1.
  • FIG. 2 compares the change of properties at 3 months after preparation of the dry granule formulation (Example 1), the wet granule formulation (Comparative Example 1) and the control agent (Comparative Example 3) according to Experimental Example 1.
  • FIG. 2 compares the change of properties at 3 months after preparation of the dry granule formulation (Example 1), the wet granule formulation (Comparative Example 1) and the control agent (Comparative Example 3) according to Experimental Example 1.
  • FIG. 2 compares the change of properties at 3 months after preparation of the dry granule formulation (Example 1), the wet granule formulation (Comparative Example 1) and the control agent (Comparative Example 3) according to Experimental Example 1.
  • FIG. 2 compares the change of properties at 3 months after preparation
  • Figure 3 shows the dissolution test results according to Experimental Example 2.
  • Figure 4 shows the stability test results according to Experimental Example 3.
  • Example 1 Comparative Examples as ingredients, contents and preparation methods as shown in Table 1 below.
  • Comparative Example 3 a commercially available temodal 250 mg capsule (Schering Corporation) was used.
  • the analog was analyzed by HPLC and the conditions are as follows.
  • Mobile phase Mix 960 ml of 0.5% glacial acetic acid solution with 40 ml of methanol, dissolve 0.94 g / l (0.005 M) of sodium sulphonate in this solution and filter with 0.45 / m filter
  • Comparative Example 2 prepared by a simple mixing process without granulation (A of FIG. 1), it was observed at one month after preparation, and granulation.
  • Comparative Example 1 Compared with the formulation (B of FIG. 1), the layered product was not only discolored, but also showed uniformity in several places, and discoloration of the capsule was also observed, indicating that the simple mixed formulations had poor water stability compared to the granule formulations.
  • Comparative Example 3 which is a reference drug
  • Comparative Example 1 also changes in content and lead substance as much as 3.5% by weight after 1 month, and 5.3% by weight after 2 months.
  • the formulation of Example 1 was found to adhere to about 2.9% by weight, which is about half of the reference drug, even after 2 months, and the amount of the flexible substance was measured.
  • the formulation showed a rapid increase in the amount of flexible substances after 1 month, reaching 0.13% by weight, whereas the formulation of Example 1 showed 0.02% of the flexible substance after 2 months, compared to the reference drug of Comparative Example 3. / 8 was found to be only.
  • Example 2 granulated formulation of Example was confirmed that the storage stability was remarkably improved as well as the simple mixed formulation of Comparative Example 2 as well as the inhibitory effect of the generation of the flexible substance than the reference drug of Comparative Example 3.
  • the dry granules of Example 1 showed less change in properties, content, and softening substance than the wet granules of Comparative Example 1, and thus, it was confirmed that the dry granules had better physical properties.
  • Comparative Example 2 which is a simple mixed formulation, it was confirmed that the stability in the short time as described above did not proceed any further experiment. Table 2
  • the dissolution test was carried out with reference to the test method of the temozolomide formulation described in the US-FDA dissolution method.
  • dry granules were prepared by varying the composition, content, and preparation method of the composition in order to secure better physical properties with respect to the dry granule formulation of Example 1 having improved stability.
  • Lactose was added after dry granulation and formulation, mixed for 5 minutes, and again mixed with 5 minutes by adding 1.35 g of stearic acid, and prepared in the same manner as in Example 1, and 450 mg of this mixture was precisely taken. Stratified on
  • Lactose was added after dry granulation and formulation, and mixed for 5 minutes, and again mixed with 5 minutes by adding 0.68 g of stearic acid and 0.57 g of magnesium stearate, and then prepared in the same manner as in Example 1, to obtain 449 mg of this mixture.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 테모졸로미드 및 pH 안정화제로서 타르타르산을 포함하는 건식 과립, 이를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제제는 종래의 용출 패턴을 유지하면서도 pH와 수분에 대해 안정성이 개선되어 공정 및 포장 단계 후에 주약인 테모졸로미드의 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 장기 보관이 가능하며, 흐름성 개선으로 생산성을 향상시키고, 경구 제제로 적용되어 우수한 함량 균일성 및 약물 활성을 유지하여 뇌종양의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
【기술분야】
본 발명은 테모졸로미드를 포함하는 과립， 이를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
【발명의 배경이 되는 기술】
테모졸로미드 (Temozolomide: TMZ)는 항암 약물의 일종으로서 뇌 종양을 치료하는 것으로 승인된 화학치료제이다 (미국에서는 Temodar®, 유럽에서는 Tetnodal®의 상표명으로 쉐링 코포레이션 (Schering Corp.)에 의해 시판됨). 테모졸로미드의 화학명은 3， 4-디하이드로 -3-메틸 -4- 옥소이미다조 [5,1— d]-as-테트라진 -8—카복스아미드 (참조: 미국 특허 제 5，260，291호)이며 그 세포 독성의 특징은 테모졸로미드와 대사산물인 MTIC (3-메틸- (트리아젠 -1-일)이미다졸 -4-카복스아미드)의 DNA 알킬화에서 기인한 것으로 생각된다.
현재 테모졸로미드는， 미국에서 새로이 진단된 다형성교모세포종 및 불웅성 역형성별세포종의 성인 환자의 치료용으로 사용되고 있으며， 유럽에서는 새로이 진단된 환자뿐만 아니라 표준 치료요법 후 재발 또는 진행을 나타내는 환자에 대한 다형성교모세포종 또는 역형성별세포종과 같은 악성 아교종 환자의 치료용으로 허가되어 있다.
한편, 테모졸로미드는 수-불용성의 특징을 갖고 있음에도 습윤한 조건이나 높은 pH, 상온 이상의 조건과 빛 둥에 분해되는 성질을 가지고 있으며， 이로 인해 "흰색에서 엷은 분흥색 또는 엷은 주황색의 가루" 의 성상이 "진한 분흥색 또는 주황색의 가루" 로 변하는 것으로 알려져 있다. 따라서 , 이 약물을 안정적으로 제형화하기 위해서는 위의 조건에 대한 안정성을 개선시키는 것이 필수적으로 요구된다.
또한 테모졸로미드의 갑셀제 제형은 5， 20， 100， 250mg의 다양한 용량으로 시판 중에 있으며 1 갑셀당 주성분의 함량이 높은 반면， 주약의 성상이 벌키 (bulky)하여 부피감이 있고 흐름성이 나쁜 문제점이 있어 조성물의 층진성 및 함량 균일성의 확보가 어려운 단점이 있다.
【발명의 내용】
【해결하고자 하는 과제】
이에 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서， 종래의 용출 패턴을 유지하면서도 유연물질의 발생이 억제되어 현저히 개선된 수분 안정성 및 보관 안정성을 갖는 테모졸로미드 함유 과립， 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제의 해결 수단】
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여， 본 발명자들이 연구한 결과 테모졸로미드에 pH 안정화제를 흔합하여 과립 형태로 제조함으로써 pH 및 수분에 대한 안정성, 갑셀 충진성 및 함량 균일성을 현저히 개선할 수 있으며， 특히 상기 과립을 건식과립법으로 형성함으로써 상기 효과를 보다 극대화할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다. 나아가 상기 건식 과립에 첨가되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 조성 및 함량과 첨가 시기의 최적 조건을 도출하여 우수한 물성 또한 확보된 제제의 제공이 가능함을 확인할 수 있었다.
이에 본 발명의 바람직한 일 구현예는 활성성분으로서 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 포함하는 건식 과립을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 바람직한 일 구현예는 상기 과립 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명의 또 다른 바람직한 일 구현예는 a) 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 혼합하는 단계; b) 상기 흔합물로 건식 과립을 형성하여 정립하는 단계 ; 및 c) 상기 정립된 과립을 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합하는 단계를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다 .
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립은 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 포함하는 건식 과립인 것을 특징으로 한다.
pH 안정화제는 과립 및 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물의 pH 조절을 위해 포함되는 것으로서， 바람직하게는 pH 안정화제로서 타르타르산을 사용할 수 있으며, 이와 같은 pH 안정화제를 사용하여 약제학적 조성물의 pH를 5 이하， 예컨대 pH 2 내지 5로 조정할 수 있다.
또한 바람직하게는 상기 pH 안정화제는 테모졸로미드 100 증량부에 대해 1 내지 50 중량부， 보다 바람직하게는 3 내지 30 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
상기 과립은 바람직하게는 고결방지제를 추가로 포함할 수 있다.
고결방지제란 흡습성 성분의 결착을 방지하기 위한 것으로서, 이에 제한되지 않지만 바람직하게는 D-만니롤， 콜로이드성 이산화규소， 규산칼슘, 규산마그네슘, 및 스테아르산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 특유의 작은 입자와 넓은 표면적으로 인하여 분체의 유동성을 좋게 하고 압축 성형성을 좋게 할 수 있는 콜로이드성 이산화규소를 사용할 수 있다.
또한 바람직하게는 상기 고결방지제는 테모졸로미드 100 중량부에 대해 0.05 내지 0.1 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 고결방지제를 상기 범위를 초과하여 지나치게 과량으로 사용할 경우 활택은 좋아질 수 있으나 약물의 용출이나 물성에 영향을 미칠 수 있으므로， 최소량을 사용하면서 고결방지의 목적을 달성하기 위해 바람직하게는 상기 범위로 고결방지제를 사용하는 것이 좋다.
이외에도 상기 과립은 약학적으로 허용되는 첨가제를 1종 이상 추가로 포함함으로써 과립의 제조, 흐름성 및 물성을 보다 향상시킬 수 있다.
당 분야에서 활성성분인 주약 이외의 첨가물은 모두 첨가제 또는 부형제라 통칭되며, 바람직하게는 상기 과립 내부에 부형제， 결합제， 붕해제， 활택제， 및 회석제 중 어느 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
부형제는 주약인 테모졸로미드의 용량에 따라 일정한 부피와 바람직한 타정성， 및 함량의 균일성을 확보하기 위해 포함될 수 있다. 부형제의 예로는, 유당， 만니를， 전분, 분말 백당， 인산칼슘， 미결정 셀를로오스， 콜로이드성 이산화규소 등을 들 수 있으며， 이외에도 비용， 활성성분과의 적합성 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있으며， 다른 종류의 첨가제들 또한 주용도 외에， 부형제의 역할을 하기도 한다.
다만， 상기 부형제 중 예컨대 유당과 같이 특히 친수성이 강한 부형제를 사용할 경우, 바람직하게는 테모졸로미드와 함께 과립화하지 않고， 과립 제조공정 이후에 첨가하여 제조된 과립과 함께 혼합하여 목적하는 제형의 약제학적 조성물로 제조함으로써 보다 바람직한 용출 특성을 확보할 수 있다.
결합제는 과립 상호간의 부착성을 향상시키며 압축된 다음 제형의 형태를 유지하는 작용을 한다. 예¾대 말토오스, 천연 검 (gum) (아라비아 검)， 샐를로오스 유도체 (메틸셀롤로오스， 카르복시메틸셀를로오스， 미결정셀를로오스)ᅳ 젤라틴， 포비돈 등을 사용할 수 있다.
붕해제는 최종 제조된 제제의 붕해 또는 붕괴를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있으며, 구체적으로 수분과 접촉시 팽창하여 위장관 내에서 정제를 붕괴시키는 역할을 한다. 붕해제로는 예컨대， 전분 유도체 (옥수수 전분， 감자 전분， 전분글리콘산나트륨， 크로스카멜로스)， 셀를로오스 유도체 (카르복시메틸셀롤로오스 나트륨, 폴리비닐피를리돈), 크로스포비돈， 양이온 교환수지 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 빠르게 물을 흡수하여 부풀어오르는 성질올 지닌 전분글리콘산 나트륨을 사용할 수 있다. 활택제는 과립 제조시에는 유동성 개선， 펀치나 를러 둥의 기기에의 부착 방지， 기기에서 과립을 인출할 때의 저항 감소 둥의 역할을 하며， 과립 제조 후의 단계에서는 제조된 과립 흔합물의 캅셀 등의 제형 내 층전을 원활하게 하는 역할을 한다. 활택제로는 예컨대， 탈크， 수소화 피마자유， 마그네슘 스테아레이트， 칼슘 스테아레이트, 이산화규소， 스테아르산， 스테아르산 마그네슴， 또는 이돌의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 외에도 미결정 셀를로오스， 유당， 포도당, 만니롤， 알기네이트， 알칼리토류금속염， 클레이， 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 회석제, 및 통상적으로 사용되는 방습제， 감미제 또는 착습제 등을 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 포함할 수 있으며， 첨가제의 바람직한 종류 및 함량은 당업계의 공지된 기술에 따라 당업자가 함께 사용되는 성분의 성질， 용량 및 제제 특성 등을 고려하여 적절히 선택하여 적용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는 주약인 테모졸로미드를 상술한 바와 같이 pH 안정화제와 함께 과립화함으로써 이들을 단순 흔합하여 흔합물로 제공하는 것에 비해 함습 및 흔합 균일성을 보다 개선할 수 있다.
한편， 상술한 pH 조절을 위해 사용되는 성분인 타르타르산은 주약에 비해 낮은 비율로 첨가될 뿐 아니라 벌키 (bulky)한 성질올 띠는 테모졸로미드와는 달리 무색의 투명한 결정 형태로 흔합 및 층진의 과정에서 흔합물의 분리가 일어나지 않도록 하여 결과적으로 균일한 안정성을 확보하는 것이 어려운 과제이다.
이를 해결하기 위해 습식 과립법과 건식 과립법을 적용할 수 있는데， pH 안정화제로서 타르타르산을 사용할 경우, 습식 과립법의 경우 결정형의 타르타르산을 물 또는 유기 용매에 용해한 후 흔합물에 습윤하여 결합제로 사용하는 방법으로서 일반적인 제약공정에서 사용하는 제조 방식이나， 이 같은 방법을 사용할 경우 수분에 민감한 테모졸로미드의 안정성을 떨어뜨리거나 유기용매로 인한 물성의 변화가 생길 우려가 있다.
따라서 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립은 바람직하게는 건식 과립법으로 조립된 건식 과립일 수 있다.
본 명세서에서 "건식 과립" 은 실질적으로 물이나 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매를 사용하지 않고 형성된 과립을 의미한다. 반면 "습식 과립" 은 제조단계에서 결합제로서 용액을 사용하여 웅집시킨 습윤된 덩어리를 대류 오본 또는 유동층 건조기를 사용하여 적절한 온도와 시간으로 건조시킨 후 정립한 과립을 의미한다.
건식공정을 사용하여 건식 과립 형태로 제조할 경우, 상술한 바와 같이 수분과의 접촉을 방지하면서 제조할 수 있어 제조공정이 간단하고 제조시간이 단축되어 경제적인 이점이 있을 뿐 아니라， 습식공정에 따른 유연물질의 급속한 증가 문제를 해결할 수 있고， 습식제형에 비하여 여름철 고온다습한 환경에서도 안정성올 유지할 수 있어 안정성 및 복약순웅도를 현저히 증대시킬 수 있다. 또한 기존의 제제와 동등한 물성을 확보하면서 안정성 향상 효과에 미치는 영향을 최소화하기에는 습식 과립법보다 건식 과립법이 보다 적합함을 확인할 수 있었다 (하기 실험예 1 내지 4 참조). 건식 과립법이란 롤러 압착법 (roller compacting) 또는 강타법 (slugging)을 사용하여 과립을 얻는 방법으로， 바람직하게는 롤러 압착법을 사용할 수 있다. 를러 압착이란 상세하게는 두 개의 를러 사이로 분말을 통과 시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립물을 제조하는 방법을 말한다. 이를 통해 를러- 압착된 흔합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기 (fitz-mill), 오실레이터 (oscillator) 둥을 사용하여 정립 또는 체과하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
상술한 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 첨가제를 더욱 포함하여 약제학적 조성물 형태로 제공될 수 있다.
이에 본 발명의 다른 바람직한 일 구현예는 상술한 과립 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 상술한 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립에 부가적으로 첨가되어 약제학적 조성물을 구성하는 것으로서， 위에서 언급한 과립 내 포함되는 첨가제와 구별하기 위해 본 명세서에서 편의상 "후 흔합 첨가제" 로 표현한다.
상기 후 흔합 첨가제는 예컨대 부형제, 안정화제, 활택제， 윤활제, 완층제， 감미제， 기제 계면활성제， 흡착제， 교미제, 결합제, 현탁화제， 경화제， 항산화제， 공택제， 착향제， 향미제， 안료 , 코팅제, 습윤조정제, 층전제, 소포제, 청량화제, 저작제， 정전방지제, 착색제， 분산제， 붕해제, 방수제， 방부제， 보존제， 용해 보조제， 유동화제 등일 수 있으며, 각각의 바람직한 예는 상술한 과립 내 첨가제에서 언급한 것과 동일하게 적용될 수 있으나， 이에 제한되지 않고 당 분야에서 사용되는 통상의 첨가제를 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 약학적으로 허용되는 첨가제 (후 혼합 첨가제)는 친수성 활택제와 소수성 활택제의 흔합물을 포함할 수 있다.
상기 친수성 활택제는 스테아르산， 라우릴황산나트륨， 및 폴리에칠렌글리콜 (예를 들어 폴리에칠렌글리콜 4000 이상)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 상기 소수성 활택제는 스테아르산 마그네슘， 탈크， 이산화규소 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 친수성 활택제 및 소수성 활택제의 혼합물은 바람직하게는 친수성 활택제 및 소수성 활택제가 2:1 내지는 1:5의 중량비로 흔합된 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 범위 내로 흔합된 활택제 혼합물을 사용함으로써 보다 흐름성이 좋고 안정성이 현저히 뛰어나면서도 용출 패턴은 종래 제제 (Temodal®)와 동등하게 유지되는 개선된 물성을 갖는 테모졸로미드 함유 제제를 제공할 수 있다.
바람직하게는 상기 친수성 활택제 및 소수성 활택제는 전체 약제학적 조성물 100 중량부에 대하여 0.05 내지 3 중량부로 포함될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 테모졸로미드를 치료학적 유효량으로 포함할 수 있으며， 상기 치료학적 유효량이란 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량을 의미하며 이는 질환의 종류, 질환의 증증도， 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령， 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간， 투여 경로 및 조성물의 분비율， 치료 기간， 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어， 대상체가 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 75 mg/m2 내지 200 mg/m2 의 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다.
바람직하게는 테모졸로미드를 전체 약제학적 조성물의 3 내지 60 중량 %로 포함하는 것일 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 바람직하게는 경구용 제제 형태로 제공되는 것일 수 있으며, 상기 경구용 제제는 바람직하게는 캅셀제， 산제， 과립제， 또는 정제일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 바람직하게는 상기 약제학적 조성물 및 이의 구체적인 제형 내 테모졸로미드는 90 중량 % 이상， 또는 실질적으로 모든 양이 상술한 과립 내에 존재하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 구현예는 상술한 과립 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는 a) 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 흔합하는 단계 ; 및 b) 상기 흔합물로 건식 과립을 형성하여 정립하는 단계를 포함하여 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립을 제조할 수 있으며, 나아가 C) 상기 정립된 과립을 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합하는 단계를 더욱 포함하껴 본 발명의 다른 바람직한 일 구현예에 따른 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
이하 편의상 약제학적 조성물의 제조방법을 기준으로 설명하기로 한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 안정성이 개선된 약제학적 조성물의 제조방법은 바람직하게는 a) 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 흔합하는 단계; b) 상기 흔합물로 건식 과립을 형성하여 정립하는 단계 ; 및 c) 상기 정립된 과립을 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 a) 단계는 바람직하게는 고결방지제를 포함하는 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 흔합하는 것일 수 있다.
이와 같이 활성성분인 테모졸로미드와 pH 안정화제 외에 고결방지제를 추가로 흔합함으로써, 분체의 유동성 및 압축 성형성을 보다 좋게 하여 과립화 과정 중 윤활을 제공하여 기기 내 활성성분이 점착되는 것을 방지하고 함량이 높은 테모졸로미드가 서로 고결되는 것을 방지할 수 있다.
이 외에도 상기 a) 단계는 당 분야에 널리 사용되는 약학적으로 허용되는 첨가제 즉, 부형제， 결합제， 붕해제， 활택제， 및 희석제 중 어느 하나 이상과 기타 통상적으로 사용되는 방습제， 감미제, 또는 착습제 둥을 추가로 첨가하여 흔합하는 것일 수 있다.
상기 a) 단계를 거쳐 제조된 혼합물은 이후， 상기 b) 단계를 통해 과립화할 수 있다.
b) 단계의 과립 형성은 상술한 바와 같은 균일한 안정성 확보를 위해， 바람직하게는 건식 과립법에 의할 수 있으며， 보다 바람직하게는 를러 압착에 의한 건식과립법을 사용하여 이루어지는 것일 수 있다. 이를 통해 를러- 압착된 흔합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기 (fitz-mill), 오실레이터 (oscillator) 등을 사용하여 정립 또는 체과하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
b) 단계를 거쳐 정립된 과립은 이후 c) 단계를 통해 약학적으로 허용되는 첨가제와 추가로 혼합하여 안정성이 개선된 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
상기 c) 단계의 약학적으로 허용되는 첨가제는 상술한 바와 같이 편의상 후 흔합 첨가제라 할 수 있으며， 이는 바람직하게는 당류, 녹말, 다당류 셀를로오스 유도체, 또는 이들의 '흔합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당분야에 널리 사용되는 첨가제를 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 C) 단계의 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 친수성 활택제 및 소수성 활택제가 2:1 내지는 1:5의 중량비로 흔합된 친수성 활택제 및 소수성 활택제의 흔합물일 수 있다.
이러한 친수성 활택제 및 소수성 활택제 혼합물을 과립과 함께 혼합함으로써， 과립화에 따라 용출 패턴이 달라질 수 있는 우려를 해결할 수 있어, 종래 제제와 동등한 물성 즉 용출 패턴을 확보하면서 흐름성이 좋고 안정성이 현저히 개선된 우수한 제제를 제조할 수 있다.
또한 a) 단계에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 첨가제 중 특히 친수성이 강한 부형제 (예컨대， 유당 등)는 바람직하게는 a) 단계가 아닌 c) 단계에서 첨가하여 b) 단계에서 제조된 과립과 혼합하여 제형화함으로써 안정성 향상과 더불어 종래 시판 제품과 동등한 용출 패턴이 확보된 제제를 제조할 수 있다.
상기 pH 안정화제， 고결방지제， 약학적으로 허용되는 첨가제 (과립 내 첨가제 및 후 흔합 첨가제) 및 건식과립법 등에 대해서는 앞서 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 과립 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관하여 설명한 것을 그대로 적용할 수 있다.
상기 C) 단계를 거쳐 제조된 안정성이 개선된 약제학적 조성물은 이후 캅셀 내 층진되거나 타정기를 이용하여 정제로 타정하는 등의 공정을 거쳐 다양한 제형으로 제공될 수 있다.
바람직하게는 경구용 제제 형태로 제공될 수 있으며， 상기 경구용 제제는 바람직하게는 캅샐제， 산제， 과립제， 또는 정제일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이와 같이 제조된 테모졸로미드 함유 경구용 제제는 유효성분의 본래 활성을 유지하므로 신경아교종 다형성아교모세포종, 뇌실막세포종 둥의 뇌종양 치료제뿐만 아니라 이외의 증식성 질환들을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있으며， pH 및 수분과 같은 외부 환경에 대한 안정성이 개선된 경구 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 제제는 pH와 수분에 대해 안정성이 개선되어 공정 및 포장 단계 후에 주약인 테모졸로미드의 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 장기 보관이 가능하며， 흐름성 개선으로 생산성을 향상시키고， 경구 제제로 적용되어 우수한 함량 균일성 및 약물 활성을 유지하여 뇌종양의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실험예 1에 따라 단순 흔합 제형 (비교예 2: A)과 과립제형 (비교예 1: B)의 제조 후 1개월 시점의 성상 변화를 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에 따라 건식 과립 제형 (실시예 1), 습식 과립 제형 (비교예 1) 및 대조약 (비교예 3)의 제조 후 3개월 시점의 성상 변화를 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 2에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 3에 따른 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 4에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1， 및 비교예 1 내지 3의 성분 및 함량]
하기 표 1과 같은 성분, 함량 및 제조방법으로 실시예 1， 및 비교예
1 내지 3의 캡슬 제제를 제조하였다.
【표 1】
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
<실시예 1: 건식 과립 >
테모졸로미드 25g과 타르타르산 0.9g을 체과하여 혼합한 후， 이에 유당 15.4g, 이산화규소 0.07g, 전분글리콘산 나트륨 2.25g을 흔합하여 를러컴팩터 (제조사 : CHAMUNDA Pharma Mach i nery PVT . LTD , MODEL명： CP匪 RC_
100/25)로 건식과립화 하고 30mesh 체로 정립하였다. 이에 스테아르산
1.35g을 첨가하여 5분간 흔합하고 이 흔합물 450mg을 정밀히 취해 0호 캡슐에 층진하였다. <비교예 1: 습식 과립 >
타르타르산 0.9g을 체과하여 9 (v/v) 에탄을 4ml에 녹인 후, 이를 테모졸로미드 25g, 유당 15.4g, 이산화규소 0.07g 의 혼합물에 습윤시켜 습식 과립화하고 대유 오븐에서 30분간 건조 후 30mesh 체로 정립하였다. 이에 스테아르산 1.35g을 첨가하여 5분간 흔합하고 이 흔합물 450mg을 정밀히 취해 0호 캡슐에 층진하였다.
<비교예 2: 흔합 >
테모졸로미드 25g과 타르타르산 0.9g을 흔합한 후， 유당 15.4g, 이산화규소 0.07g, 전분글리콘산 나트륨 2.25g을 흔합하여 30mesh 체로 정립하였다. 이에 스테아르산 1.35g을 첨가하여 5분간 흔합하고 이 혼합물 450mg을 정밀히 취해 0호 캡슬에 층진하였다.
<비교예 3>
비교예 3으로는 시판중인 테모달 250mg 캅셀 (쉐링 코포레이션)을 사용하였다.
<실험예 1: 테모졸로미드 함유 제제의 안정성 시험 >
실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 테모졸로미드 함유 캅셀 제제들을 비교예 3의 시판 제제와 함께 40°C, 75% RH 조건에서 시간경과에 따라 성상 (수분안정성) 및 함량 변화， 그리고 유연물질 변화를 관찰하여 도 1ᅳ 2 및 하기 표 2에 나타냈다. 유연물질은 HPLC로 분석하였으며， 그 조건은 하기와 같다.
[HPLC분석 조건]
칼 럼: 길이 150謹, 직경 4.6剛, 5 m C18 칼럼 또는 이와 유사한 칼럼
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정 파장 270皿)
유 속: l.OmL/분
주입량:
Figure imgf000016_0001
칼럼 온도: 20~30°C
이동상: 0.5% 빙초산액 960ml과 메탄올 40ml를 혼합하고 이 액에 핵산술폰산나트륨 0.94g/l (0.005M)을 녹여 0.45/m 필터로 여과
우선 성상 변화를 살펴본 결과， 도 1에 나타낸 바와 같이, 과립화하지 않고 단순 흔합 과정에 의해 제조된 비교예 2의 제제의 경우 (도 1의 A) 제조 후 1개월 시점에 관찰한 결과， 과립화를 거친 비교예 1의 제제 (도 1의 B)에 비해 층진물이 변색되었을 뿐 아니라 군데군데 균일성에도 문제점을 보였으며， 캅셀의 변색도 관찰되어 단순 혼합 제형이 과립 제형에 비해 수분 안정성이 떨어짐을 확인할 수 있었다.
또한 제조 후 3개월 시점에 실시예 1과 비교예 1 및 비교예 3의 제제를 비교한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 과립화한 제제 즉， 건식 과립으로 제조된 실시예 1과 습식 과립으로 제조된 비교예 1의 경우 층진물과 캅셀의 성상에 큰 변화가 없었으며， 시판제제인 비교예 3의 테모달 갑셀과 비교해서도 우수한 수분 안정성을 보였다.
이러한 성상의 변화뿐 아니라， 하기 표 2에 나타난 바와 같이 함량 및 유연물질의 변화에 있어서도 대조약인 비교예 3의 제제가 1개월 경과 후 3.5중량%, 2개월 경과 후에는 무려 5.3중량%에 달하는 함량 변화를 나타낸 반면, 실시예 1의 제제는 2개월 경과 후에도 함량 변화가 대조약의 절반 정도인 2.9 중량 % 정도에 붙과한 것으로 나타났으며， 또한 유연물질 양을 측정한 결과 비교예 3의 제제는 1개월 후에 유연물질 발생량이 급격히 증가하여 0.13 중량 %에 달하는 것으로 나타난 반면， 실시예 1의 제제는 2개월 경과 후에도 유연물질 양이 0.02%인 것으로 나타나 비교예 3의 대조약에 비해 약 1/8 정도에 불과함을 알 수 있었다.
이처럼 실시예의 과립화한 제형은 비교예 2의 단순 흔합 제형뿐 아니라 비교예 3의 대조약보다도 유연물질 발생 억제 효과가 뛰어나 보관 안정성이 현저히 개선됨을 확인하였다. 또한 실시예 1의 건식 과립제제가 비교예 1의 습식과립 제제보다도 성상， 함량과 유연물질의 변화가 적은 것으로 나타나 건식 과립의 물성이 보다 우수함을 확인할 수 있었다. 한편， 단순 흔합 제형인 비교예 2의 경우， 상술한 바와 같이 단시간 내 안정성이 저하됨을 확인하여 더 이상의 실험은 진행하지 않았다. 【표 2】
Figure imgf000018_0001
<실험예 2: 물성의 비교 >
제제의 물성을 확인하기 위하여 상기 실시예 및 비교예의 제제를 US- FDA dissolution method에 명시된 테모졸로미드 제제의 시험법을 참고하여 용출 시험을 실시하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.
용출 시험 (테모졸로미드 캅셀)
- 시험법: USP 제 1법 (회전검체통법)
- 용출액: 0.1N HC1 900ml
- Speed: lOOrpm
- 용출 시간: 2시간 도 3에 나타난 바와 같이， 시간에 따른 용출 시험 결과 활성성분과 첨가제의 흔합물올 과람화한 실시예 1 및 비교예 1의 경우 비교예 2의 단순 흔합물에 비해 용출이 더욱 빨라지는 것을 확인할 수 있었으며， 그 속도는 습식 과립화한 제제 (비교예 1)가 가장 빠르고， 대조약인 비교예 3의 테모달 갑셀이 가장 느린 것으로 나타났다. 건식 과립화한 실시예 1의 제제는 비교예 1과 비교예 3의 중간 정도의 속도를 나타냈다. 한편， 과립화되지 않고 단순 혼합의 방법으로 제제화한 비교예 2의 제제는 비교예 3의 대조약과 유사한 방출 패턴을 나타냈다.
이는 제제를 과립화 할 경우, 분말에 비해 입자의 사이즈가 크고 균일해지고 조성물 간의 흔합도가 더욱 균일해져 용출 시간이 단축되는 것으로 판단될 수 있다. 또한 습식 과립의 제제가 가장 빠른 용출 패턴올 보이는 것은 이에 사용된 용매인 에탄올이 용출액에 대한 용해성을 더욱 높이는 효과를 보이는 것으로 평가된다. 따라서 습식 과립 보다 건식 과립 제제가 방출 지연 측면에 보다 유리함을 확인할 수 있었다.
[실시예 2 및 3의 성분 및 함량]
상술한 바와 같이 안정성이 개선된 실시예 1의 건식 과립 제제에 대해 보다 우수한 물성을 확보하기 위해 조성물의 성분, 함량 및 제조 방법을 달리하여 건식 과립을 제조하였다.
【표 3]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
<실시예 2>
유당을 건식과립화 및 정립 과정 이후에 첨가하여 5분간 혼합하고 다시 스테아르산 1.35g을 첨가하여 5분간 흔합한 것 외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 이 흔합물 450mg을 정밀히 취해 0호 캡술에 층진하였다.
<실시예 3>
유당을 건식과립화 및 정립 과정 이후에 첨가하여 5분간 흔합하고 다시 스테아르산 0.68g, 스테아르산 마그네슘 0.57g을 첨가하여 5분간 흔합한 것 외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 이 흔합물 449mg을 정밀히 취해 0호 캡술에 층진하였다.
<실험예 3. 테모졸로미드 함유 제제의 안정성 시험 >
실시예 2， 3에서 제조된 테모졸로미드 함유 캅셀 제제들을 비교예
3의 시판 제제와 함께 40°C, 75% RH 조건에서 3개월 간의 시간경과에 따라 성상 및 함량, 그리고 유연물질 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 건식 과립화한 실시예 2 및 3의 두 제제 모두 층진물의 성상에 큰 변화가 없었으며， 실험예 1과 마찬가지로 비교예 3의 시판제제인 테모달 캅셀과 비교해서도 우수한 수분 안정성을 보였다.
또한， 성상의 변화뿐 아니라 하기 표 4에 나타난 바와 같이 함량 및 유연물질의 변화에 있어서도 유의한 변화가 없음을 확인하였다. W
한편， 실시예 2 및 3의 제제는 유연물질 양에 있어서 실시예 1보다도 현저히 감소한 것으로 나타나 유당을 건식과립화 공정 이후에 첨가함으로써 유연물질 발생량을 최소화할 수 있음을 확인하였다.
【표 4]
Figure imgf000021_0001
<실험예 4: 물성의 비교 >
제제의 물성을 확인하기 위하여 상기의 실시예 2 및 3에 따라 제조된 제제와 비교예 3의 시판제품에 대해 실험예 2와 동일한 방법으로 용출 시험을 실시하였으며 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 나타난 바와 같이, 시간에 따른 용출 시험 결과 친수성이 강한 부형제인 유당을 활성성분과 함께 과립화하지 않고， 건식과립화 및 정립 과정 이후 단계에서 활택제인 스테아르산과 함께 과립 외 흔합물로 흔합하여 제조한 실시예 2의 경우 용출의 속도가 더뎌지는 것을 확인하였다. 그러나 그 용출 지연 효과는 비교예 3의 대조약의 느린 용출 속도에는 미치지 못하는 것으로 나타났다. 그러나 소수성이 강한 활택제인 스테아르산 마그네슘을 기존의 스테아르산과 적정 비율로 혼합하여 혼합물에 첨가한 결과 (실시예 3)， 대조약의 용출 패턴과 거의 유사한 물성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
위의 실험 예에서 알 수 있는 바와 같이, pH와 수분에 불안정한 약물인 테모졸로미드 제제의 특성에 따라 가속조건에서 보관한 제제들은 변색 및 캡술의 형태가 변형이 되는 현상을 보였으나 상대적으로 과립화한 제제의 경우 주약과 안정화제의 균일한 흔합으로 안정성이 저하되는 속도가 훨씬 낮았다. 또한 활택제의 종류와 비율 조정을 통해 대조약과 비교해 현저히 우수한 안정성을 확보하면서도 그와 유사한 물성을 갖는 제제를 개발할 수 있었다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
활성성분으로서 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 포함하는 건식 과립.
【청구항 2】
저 U항에 있어서， 상기 pH 안정화제는 테모졸로미드 100 중량부에 대해 1 내지 50 중량부로 포함되는 것인 건식 과립.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 고결방지제를 추가로 포함하는 건식 과립.
【청구항 4】
제 3항에 있어서， 상기 고결방지제는 D-만니를， 콜로이드성 이산화규소， 규산칼슘, 규산마그네슘, 및 스테아르산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 건식 과립.
【청구항 5】
제 3항에 있어서， 상기 고결방지제는 테모졸로미드 100 중량부에 대해
0.05 내지 0.1 중량부로 포함되는 것인 과립.
【청구항 6】
저 U항에 있어서， 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 건식 과립.
【청구항 7】
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 건식 과립 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물.
【청구항 8】
제 7항에 있어서， 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 친수성 활택제 및 소수성 활택제의 혼합물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
【청구항 9】
제 8항에 있어서, 상기 친수성 활택제는 스테아르산, 라우릴 황산나트륨 및 폴리에칠렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 조성물,
【청구항 10】
거 18항에 있어서， 상기 소수성 활택제는 스테아르산 마그네슴， 탈크， 이산화규소 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 조성물. .
【청구항 11】
제 8항에 있어서， 상기 친수성 활택제 및 소수성 활택제의 혼합물은 친수성 활택제 및 소수성 활택제가 2:1 내지는 1:5의 중량비로 흔합된 것인 약제학적 조성물，
【청구항 12】
제 7항에 있어서， 경구용 제제 형태로 제공되는 약제학적 조성물.
【청구항 13]
a) 테모졸로미드와 pH 안정화제로서 타르타르산을 흔합하는 단계; b) 상기 혼합물로 건식 과립을 형성하여 정립하는 단계 ; 및
c) 상기 정립된 건식 과립을 약학적으로 허용되는 첨가제와 흔합하는 단계
를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물의 제조방법 .
【청구항 14】
제 13항에 있어서, 상기 a) 단계는 고결방지제를 포함하는 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 흔합하는 것인 방법.
【청구항 15]
제 13항에 있어서， 상기 b) 단계의 과립 형성은 를러 압착에 의한 건식 과립법을 사용하여 이루어지는 것인 방법.
【청구항 16]
제 13항에 있어서， 상기 c) 단계의 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 당류， 녹말, 다당류 셀를로오스 유도체， 또는 이들의 흔합물을 포함하는 것인 방법 /
[청구항 17】
제 13항에 있어서, 상기 c) 단계의 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 친수성 활택제 및 소수성 활택제가 2:1 내지는 1:5의 중량비로 흔합된 친수성 활택제 및 소수성 활택제의 흔합물을 포함하는 것인 방법.
【청구항 18]
제 14항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 중 친수성 부형제를 a) 단계가 아닌 c) 단계에서 첨가하여 흔합하는 것을 특징으로 하는 방법 .
PCT/KR2013/011973 2012-12-31 2013-12-20 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 WO2014104671A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015550304A JP6051317B2 (ja) 2012-12-31 2013-12-20 テモゾロミドを含む安定性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法
US14/758,252 US20160199302A1 (en) 2012-12-31 2013-12-20 Pharmaceutical Composition Comprising Temozolomide With Improved Stability and Process for Manufacturing the Same
EP13869093.8A EP2939662B1 (en) 2012-12-31 2013-12-20 Pharmaceutical composition comprising temozolomide with improved stability and process for manufacturing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120158569A KR20140087846A (ko) 2012-12-31 2012-12-31 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR10-2012-0158569 2012-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014104671A1 true WO2014104671A1 (ko) 2014-07-03

Family

ID=51021652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2013/011973 WO2014104671A1 (ko) 2012-12-31 2013-12-20 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20160199302A1 (ko)
EP (1) EP2939662B1 (ko)
JP (1) JP6051317B2 (ko)
KR (1) KR20140087846A (ko)
WO (1) WO2014104671A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10806732B2 (en) * 2016-05-02 2020-10-20 Double Bond Pharmaceutical AB Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160117070A (ko) * 2015-03-31 2016-10-10 한미약품 주식회사 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CA3062764A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
US9949967B2 (en) 2016-04-28 2018-04-24 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
US10285987B2 (en) 2017-04-28 2019-05-14 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
WO2018004261A1 (ko) * 2016-06-30 2018-01-04 한미약품 주식회사 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
US11147810B2 (en) * 2017-03-13 2021-10-19 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents
WO2018200034A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
WO2019014420A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Azhc, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING MEDICATION ERRORS
CN107397735B (zh) * 2017-07-28 2020-07-10 东曜药业有限公司 一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用
WO2021009700A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of temozolomide.
WO2022072099A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Eirgen Pharma, Ltd Immediate release dosage forms, methods of making and using
WO2023150569A1 (en) * 2022-02-01 2023-08-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Imidazotetrazine compounds and treatment of tmz-resistant cancers

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US5939098A (en) * 1996-09-19 1999-08-17 Schering Corporation Cancer treatment with temozolomide
US20070112053A1 (en) * 2005-09-16 2007-05-17 Pickett Cecil B Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor
US20080044457A1 (en) * 2004-09-22 2008-02-21 Tian Jin Kinsly Pharmaceutical R&D Co. Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Temozolomide Ester
WO2011036676A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Ashwini Nangia Stable cocrystals of temozolomide
KR20120121944A (ko) * 2011-04-27 2012-11-07 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 리마프로스트 함유 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7294332B2 (en) * 1995-10-04 2007-11-13 Schering Corporation Combination therapy (temozolomide and α-IFN) for advanced cancer
CA2184545A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-01 Pascale Reidenberg Cancer treatment with temozolomide
KR20040063975A (ko) * 2001-11-30 2004-07-15 화이자 프로덕츠 인크. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-헥사데카-2(11)3,5,7,9-펜타엔의 약학 조성물
KR20040091135A (ko) * 2002-03-14 2004-10-27 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 염산 필지카이니드 함유 정제(건식)
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US5939098A (en) * 1996-09-19 1999-08-17 Schering Corporation Cancer treatment with temozolomide
US20080044457A1 (en) * 2004-09-22 2008-02-21 Tian Jin Kinsly Pharmaceutical R&D Co. Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Temozolomide Ester
US20070112053A1 (en) * 2005-09-16 2007-05-17 Pickett Cecil B Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor
WO2011036676A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Ashwini Nangia Stable cocrystals of temozolomide
KR20120121944A (ko) * 2011-04-27 2012-11-07 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 리마프로스트 함유 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10806732B2 (en) * 2016-05-02 2020-10-20 Double Bond Pharmaceutical AB Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP2939662A4 (en) 2016-06-15
JP2016504350A (ja) 2016-02-12
EP2939662B1 (en) 2019-10-02
KR20140087846A (ko) 2014-07-09
US20160199302A1 (en) 2016-07-14
JP6051317B2 (ja) 2016-12-27
EP2939662A1 (en) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014104671A1 (ko) 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP2136793B1 (en) Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom
EP2777696B1 (en) Preparation of stable pharmaceutical dosage forms
KR101977785B1 (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법
WO2020249001A1 (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
TWI727935B (zh) 含有細胞週期蛋白抑制劑固體分散體的醫藥組成物及其製備方法
CN102764264A (zh) 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
EP2934488B1 (en) A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
CN109875972B (zh) 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物
US11000523B2 (en) Ceritinib formulation
CN102499923A (zh) 一种药物组合物、其制备方法及用途
CN103372014A (zh) 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
CN103610658A (zh) 一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法
EP2538924B1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
RU2613192C1 (ru) Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением
NZ760233A (en) Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth
CN103505466B (zh) 含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途
KR101794573B1 (ko) 콜린알포세레이트를 포함하는 속방출형 고형제제 및 이의 제조방법
EP2915526A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising anagrelide
CN102058602B (zh) 一种稳定的含氯沙坦钾和氢***的口服固体制剂
WO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤
KR101737058B1 (ko) 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN112057427A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
KR20150096787A (ko) Ｎ-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2ｈ-피라졸-3-일]-4-[(3ｒ,5ｓ)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드의 약학 제제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13869093

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015550304

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14758252

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013869093

Country of ref document: EP