CN104721146A

CN104721146A - 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN104721146A
Application number: CN201510155827.4A
Authority: CN
Inventors: 宋力; 余国新; 张晏; 王华香
Original assignee: Hainan Hai Li Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Hai Li Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2015-04-03
Publication date: 2015-06-24

Abstract

本发明涉及一种塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法。本发明塞来昔布溶剂分散体的制备方法包括以下步骤：将塞来昔布原料与分散助悬剂加入水或乙醇溶液中共同研磨。该制备方法步骤简单，既能解决塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题，又能明显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题。本发明塞来昔布微丸胶囊的制备方法通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层，在制备微丸上药的过程中能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的，还可以有效避免粒子再次反弹变大。本发明所得塞来昔布溶剂分散体混合均匀。本发明所得塞来昔布微丸胶囊溶解度高、溶出速率快。

Description

塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有难溶性药物的配制品、微丸胶囊及其制备方法，特别涉及一种塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

塞来昔布，化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其分子式为C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为381.38，为白色至类白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，属于难溶性药物。塞来昔布为首个选择性COX-2抑制剂类非甾体类抗炎药，由美国Searle公司研制，1998年12月首先在美国获准上市，适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征，其临床疗效确切，应用广泛。

塞来昔布是一种新一代的NSAIDs，具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性PG类物质(尤其是***素E2)的合成和聚积，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止PG类物质的产生，达到抗炎、镇痛退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极微，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的PG类物质的合成，因此不干扰组织(尤其是胃、肠、血小板和肾等组织)中与COX-1相关的正常生理过程。

由于晶体结构的原因，使得塞来昔布的理化性质表现为极差的制剂制备性能。这种特性表现为：第一，在水中几乎不溶，如果直接将未经粉碎的药物填充胶囊，将导致药物口服吸收很慢，影响生物利用度；第二，质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，导致采用微粉化工艺提高溶解度和生物利用度的方法变得非常困难，当其与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不但导致制剂药物含量均匀度不合格，而且影响吸收。

可见，现有技术中塞来昔布制剂的制备方法中仍然存在制备工艺复杂、制剂容易凝聚成块、溶解性低、溶出度低、生物利用度低等缺陷，进一步研发解决上述问题是十分必要的。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法及使用该方法制备得到的塞来昔布溶剂分散体，还提供了一种使用该塞来昔布溶剂分散体的微丸胶囊制备方法及使用该方法制备得到的微丸胶囊。塞来昔布溶剂分散体的制备方法步骤简单，既能解决塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题，又能明显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题；还可用水替代有机溶剂，安全稳定。上述制备方法获得的塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料和分散基质混合均匀、经过研磨后塞来昔布原料的粒度分布均匀、且稳定可控。使用该塞来昔布溶剂分散体的微丸胶囊的制备方法同样具有上述优点，而且其通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层，在制备微丸上药的过程中能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的，还可以有效避免粒子再次反弹变大。根据上述制备方法获得的微丸胶囊溶解度高、溶出速率快。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，包括以下步骤：将质量比为1:1-5的塞来昔布原料与分散助悬剂加入水或1～90体积％的乙醇溶液中共同研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀不大于100μm，即得塞来昔布溶剂分散体，其中：每1g所述塞来昔布原料需要所述水10-500ml或所述乙醇溶液10-500ml；所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)中的一种或几种。其中聚乙烯吡咯烷酮具体可以是PVP K30；羟丙基甲基纤维素具体可以是陶氏化学公司型号VL、V、E3LV、E5LV、E6LV、E50LV中的任一种。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述塞来昔布原料与分散助悬剂的重量比为1:2-4。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述乙醇溶液的浓度为50-90体积％。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中每1g所述塞来昔布原料需要所述水10-50ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-50ml。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中每1g所述塞来昔布原料需要所述水10-20ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-20ml。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或几种。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述研磨的方式为篮式研磨法。

一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述研磨为研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为30-90μm。

本发明还提供了一种由上述制备方法得到的塞来昔布溶剂分散体。

本发明进一步提供了一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：使用流化床将上述塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层并干燥除去塞来昔布溶剂分散体中的水或乙醇溶液，即得微丸，对所得微丸进行目数筛选，充填于硬胶囊中，其中所述塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料与分散助悬剂的总重量与空白丸芯的重量比为1-10:10，优选为4-10:10。

一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述流化床上药的方式具体是：将空白丸芯置于流化床中，预热，调节雾化压力为1.0～2.0Pa、流化压力为0.5～2.0Pa、物料温度35～60℃以及恒流泵转速6～16rad/min，喷上塞来昔布溶剂分散体。优选地，所述的雾化压力为1.5Pa、流化压力为1.0Pa、物料温度为36℃，流速为8rad/min。

一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述干燥为干燥至微丸含水量3.0质量％以下。

一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述目数筛选为筛选20-60目的微丸。

一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述空白丸芯优选16～80目的空白蔗糖丸芯、空白淀粉丸芯或空白微晶纤维素丸芯。

一种通过上述微丸胶囊的制备方法获得的塞来昔布微丸胶囊。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明塞来昔布溶剂分散体的制备方法具有以下有益效果：(1)步骤简单，解决了塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题；(2)能明显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题，通过该方法制备的溶剂分散体中塞来昔布原料含量均匀，利于生产上混合均匀，其经过流化床上药干燥后的含量均匀度＜2.0％，经过研磨后塞来昔布原料的粒度分布均匀且稳定可控；(3)可用水替代有机溶剂，安全可靠。

2、本发明塞来昔布微丸胶囊的制备方法除了以上有益效果之外，还具有以下优点：(1)通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层，在制备微丸上药的过程中能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的；(2)可以有效避免粒子再次反弹变大，而如果采用微粉化的生产工艺，存在一个干燥和后期的制备过程，会造成已经微粉化的粉末粒子重新变大，且干燥后静电仍然存在，不利于后期胶囊填充生产。

3、上述制备方法获得的塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料和分散基质混合均匀、经过研磨后塞来昔布原料的粒度分布均匀且稳定可控。上述制备方法获得的塞来昔布微丸胶囊溶解度高，在磷酸缓冲液中塞来昔布的溶解度最高可达203.58μg/mL以上；溶出度好；生物利用度高。

附图说明

图1是本发明试验实施例2中测定的粒径分布图；

图2是本发明实施例1-3和对照品胶囊分别在5、10、15、30、45、60分钟时间点的溶出量曲线图；

图3是本发明实施例4-6和对照品胶囊分别在5、10、15、30、45、60分钟时间点的溶出量曲线图。

具体实施方式

下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

本发明中D₉₀是采用欧美克公司、型号为LS-C(III)的激光粒度分析仪按干法测定的。

实施例1塞来昔布微丸胶囊的制备(一)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与PVP K30加入水中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为100μm，得塞来昔布溶剂分散体。将空白蔗糖丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.5Pa、流化压力1.0Pa、物料温度36℃及恒流泵转速8rad/min，在流化床中将空白蔗糖丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于硬胶囊中。

实施例2塞来昔布微丸胶囊的制备(二)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与HPMC加入水中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为59μm，得塞来昔布溶剂分散体。将空白微晶纤维素丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.0Pa、流化压力1.5Pa、物料温度37℃以及恒流泵转速10rad/min，在流化床中将空白微晶纤维素丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于硬胶囊中。

实施例3塞来昔布微丸胶囊的制备(三)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)加入水中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为80μm，得塞来昔布溶剂分散体。将空白淀粉丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力2.0Pa、流化压力0.5Pa、物料温度38℃以及恒流泵转速12rad/min，在流化床中将空白淀粉丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于胶囊中。

实施例4塞来昔布微丸胶囊的制备(四)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与PVP K30加入水中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为30μm，得塞来昔布溶剂分散体。将空白蔗糖丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力2.0Pa、流化压力0.5Pa、物料温度38℃以及恒流泵转速12rad/min，在流化床中将空白蔗糖丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于胶囊中。

实施例5塞来昔布微丸胶囊的制备(五)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与HPMC、PVP K30，加入90体积％乙醇溶液中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为90μm，得塞来昔布溶剂分散体。将空白微晶纤维素丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.0Pa、流化压力1.5Pa、物料温度37℃以及恒流泵转速10rad/min，在流化床中将空白微晶纤维素丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于胶囊中。

实施例6塞来昔布微丸胶囊的制备(六)

按上述重量和体积，称取塞来昔布原料与HPMC、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)加入50体积％乙醇溶液中，经篮式研磨机研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为60μm，得塞来昔布溶剂分散体。在流化床中将空白微晶纤维素丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.5Pa、流化压力1.0Pa、物料温度36℃以及恒流泵转速8rad/min，将空白微晶纤维素丸芯喷上塞来昔布溶剂分散体后干燥至含水量3.0质量％以下，即得微丸，过筛，选20-60目充填于胶囊中。

试验实施例1含量均匀度试验

试验材料：把塞来昔布原料和分散基质的常规混合物、热熔固体分散体和本发明实施例1-6中所得溶剂分散体经过流化床上药干燥后的微丸进行含量均匀度对比试验，其中：

所述常规混合物是按照以下方法进行的：

对比实施例1：将20g塞来昔布和20g一水乳糖、3g十二烷基硫酸钠、10g交联羧甲基纤维素钠、20g聚乙烯吡咯烷酮、1g硬脂酸镁进行简单混合；

对比实施例2：将20g塞来昔布和10g一水乳糖、5g十二烷基硫酸钠、20g交联羧甲基纤维素钠、15g聚乙烯吡咯烷酮、1g硬脂酸镁进行简单混合；

所述热熔固体分散体是按照以下方法进行的：

对比实施例3：将20g塞来昔布和20g PEG4000一起加热至60℃，搅拌至塞来昔布与PEG4000全部熔融，冷却后粉碎得到热熔固体分散体；

对比实施例4：将20g塞来昔布和20g PEG6000一起加热至60℃，搅拌至塞来昔布与PEG6000全部熔融，冷却后粉碎得到热熔固体分散体。

试验步骤：分别在上述试验材料的不同位置点取样品适量；将所取样品，各加75％甲醇水溶液溶解并定量稀释成一定溶液，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液按HPLC法进样测定；计算含量混合均匀度。

试验结果：见表1，常规混合物的含量混合均匀度＞10.0％，热熔固体分散体的含量混合均匀度在5.0％-10.0％，而按照本申请制备方法制得溶剂分散体经过流化床上药干燥后的含量均匀度＜2.0％，表明本申请溶剂分散体的制备方法能明显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的情况。

表1含量均匀度结果

试验实施例2粒度试验

实施例2所得溶剂分散体经过流化床干燥后粉碎，过80目筛，取粉末适量用欧美克公司LS-C(Ⅲ)激光粒度分析仪，按干法测试方法检测粒度分布，结果如图1。由图1可知，本发明实施例2提供的由塞来昔布溶剂分散体粒度分布均匀、且稳定可控。

试验实施例3溶解度试验

将过量塞来昔布原料药、过量质量比为1：4的塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的简单混合物和过量实施例1-6制备的微丸分别加入到pH＝12.0的磷酸缓冲液中，于25℃水浴中100rpm振荡48h，使塞来昔布在溶液达到饱和，静置数分钟后，取上层清液过0.45μm微孔滤膜，取续滤液按HPLC法进样测定，计算药物在磷酸缓冲液(25℃)的溶解度。

测定结果见表2：塞来昔布原料药在磷酸缓冲液中的溶解度为2.02μg/mL，质量比为1：4的塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的简单混合物在磷酸缓冲液中的溶解度为179.28μg/mL，而实施例1-6制得的塞来昔布微丸磷酸缓冲液中的溶解度最高可达203.58μg/mL以上，溶解度得到明显提高。

表2溶解度试验结果

测试样品	溶解度(μg/mL)
		塞来昔布原料	2.02
塞来昔布与PVP K30的重量比为1：4所制得的物理混合物	179.28
		实施例1制得的微丸	197.33
实施例2制得的微丸	201.24
		实施例3制得的微丸	199.67
实施例4制得的微丸	203.58
		实施例5制得的微丸	189.29
实施例6制得的微丸	200.66

试验实施例4体外溶出试验

分别取上述实施例1-6制得的胶囊，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以含1％十二烷基硫酸钠的0.04mol/L磷酸钠溶液(用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟时取样10ml(同时补加同温同体积的释放介质)，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含塞来昔布0.10mg的溶液，作为供试品溶液，进样分析测定；另精密称取对照品适量，用溶出介质制成0.10mg/ml的溶液，作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5％三乙胺磷酸盐溶液(0.5％的三乙胺溶液，用磷酸调节pH7.0±0.1)(55:45)为流动相；检测波长为256nm。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊在各时间点的溶出量。体外溶出试验结果见图2、图3及表3。

表3：体外溶出试验结果

由上表3可知，本发明实施例1-6提供的由塞来昔布溶剂分散体制备的微丸胶囊具备溶出度高、生物利用度高的优点，其相当于市售产品，但制备工艺简单。

以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将质量比为1:1-5的塞来昔布原料与分散助悬剂加入水或1～90体积％的乙醇溶液中共同研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀不大于100μm，即得塞来昔布溶剂分散体，其中：每1g所述塞来昔布原料需要所述水10-500ml或所述乙醇溶液10-500ml；所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述塞来昔布原料与分散助悬剂的重量比为1:2-4。

3.根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，每1g所述塞来昔布原料需要所述水10-50ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-50ml。

4.根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述研磨的方式为篮式研磨法。

6.根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述研磨为研磨至塞来昔布原料粒径D₉₀为30-90μm。

7.一种根据权利要求1-6之一所述的制备方法制备的塞来昔布溶剂分散体。

8.一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用流化床将权利要求7所述塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层并干燥除去塞来昔布溶剂分散体中的水或乙醇溶液，即得微丸，对所得微丸进行目数筛选，充填于硬胶囊中，其中所述塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料与分散助悬剂的总重量与空白丸芯的重量比为1-10:10。

9.根据权利要求8所述的塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其特征在于，所述目数筛选为筛选20-60目的微丸。

10.一种根据权利要求8或9所述的制备方法制备的塞来昔布微丸胶囊。