CN105168137A - 一种乳糖塞来昔布药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域,涉及一种乳糖塞来昔布的药物组合物和制备方法,其特征是乳糖塞来昔布通过共沉淀法形成固体分散体。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种乳糖塞来昔布的药物组合物和制备方法,其特征是乳糖塞来昔布通过共沉淀法形成固体分散体。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)是一种Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂,可选择性作用于Ⅱ型环氧合酶,临床上被广泛用于骨关节炎及类风湿性关节炎的治疗。
专利CN99802185.7公开了该化合物在水中几乎不溶解,该物质还具有其它一些明显的性质特点,如结其结晶为针状,由此带来了其粘结性、低堆密度和低压缩性等特性,这些都决定这样的塞来昔布的流动性差、可压性较差,而且不易粉碎为较小的颗粒。
为了解决药物的难溶、晶型等问题,研究人员可以通过固体分散体等制剂等去尝试解决,但是由于固体分散体是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散***,类似于结晶,其内部结构、理化性质会存在较大的不确定性,同种药物与不同辅料、同种药物和辅料但比例不同、制备方法种类不同(熔融法、溶剂法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、溶剂-抗溶剂法)比例相同的同种药物和辅料,均可能对固体分散体的结构产生较大的影响,从而得出理化性质完全不同的产品。
熔融法是指将药物和载体材料混匀熔融,再迅速冷却成固体即得。
溶剂法是先将药物和载体材料共溶于有机溶剂中,再蒸去溶剂使药物与载体材料同时析出,最后经干燥即得,由于通常最终是采用沉淀方法得到含有药物与载体材料的固体分散体,所以也可以叫做共沉淀法。
溶剂-喷雾(冷冻)干燥法是先将药物与载体材料共溶于溶剂中,然后喷雾或冷冻干燥,除尽溶剂即得。
溶剂-抗溶剂法是先将药物与载体材料共溶于溶剂中,然后通入抗溶剂(antisolvent,一般选用超临界流体)使药物与载体材料同时析出即得。
专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法,将塞来昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂,克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高,熔融的聚乙二醇粘度较大,塞来昔布原料溶解缓慢,不易均匀溶解,操作难度大。
专利申请CN102988296公开了含有塞来昔布和载体材料的固体分散体,所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种,固体分散体中载体材料和塞来昔布的重量比可以低至0.2∶1。其制备方法是将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中,或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中,采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂即得固体分散体,该固体分散体粉碎后可以制备成各种固体制剂。但是该固体分散体的弹性较大,不易粉碎为微粒。
发明内容
本发明提供一种含有乳糖塞来昔布的药物组合物和制备方法,特征是塞来昔布、乳糖通过共沉淀法形成固体分散体,这种固体分散体相对于塞来昔布原料药在0℃以下具有更大的脆性,易于粉碎成微粒,用该种微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度,从而会提高人体生物利用度。
本发明还提供含有塞来昔布、乳糖的固体分散体的制备方法,操作简单,通过共沉淀法乳糖、塞来昔布原料溶解较为迅速,易于分散均匀,同时避免了熔融法高温造成的乳糖焦化带来的变黄问题,非常适合工业化生产。
一种药物组合物,其特征在于活性成分为塞来昔布,药物辅料为乳糖和十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中的一种或几种,其中塞来昔布和乳糖形成固体分散体。上述的组合物,其特征在于塞来昔布和乳糖形成固体分散体通过共沉淀法制备。共沉淀法是将乳糖、塞来昔布完全溶解于乙醇水溶液中,旋转蒸发除去部分乙醇溶剂后,冷冻,过滤,固体置真空干燥箱中减压干燥即得。其中乙醇水溶液中乙醇占体积比的55%,减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%,冷冻温度为-10至-5℃。
上述的组合物,其特征在于塞来昔布、乳糖和十二烷基硫酸钠形成固体分散体。上述的组合物,其特征在于塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠形成固体分散体通过共沉淀法制备。共沉淀法是将乳糖、十二烷基硫酸钠、塞来昔布完全溶解于乙醇水溶液中,旋转蒸发除去部分乙醇溶剂后,冷冻,过滤,固体置真空干燥箱中减压干燥即得。其中乙醇水溶液中乙醇占体积比的55%,减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%,冷冻温度为-10至-5℃。
上述的组合物,其特征在药物辅料为乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.01-0.15。上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.01-0.1。上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.01-0.05。
上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0.2-1.0。
上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0.3-0.8。
上述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0.3-0.6。
上述的组合物,其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.5-6wt%,交联羧甲基纤维素钠的含量为0.75-15wt%,十二烷基硫酸钠的含量为0-5wt%,硬脂酸镁的含量为0.1-5wt%。
上述的组合物,其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量比不低于50%。
上述的组合物,其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量比不低于80%。
上述的组合物,其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量比不低于90%。
上述的组合物,其特征在于制剂类型为固体口服制剂。上述的组合物,其特征在于固体口服制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂中的一种。
上述的组合物,其特征在于乳糖为一水α-乳糖乳糖。
一种由塞来昔布和乳糖组成的固体分散体。
一种由塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠组成的固体分散体。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
实施例中的α-乳糖为一水α-乳糖。
实施例1
将固体一水α-乳糖、塞来昔布60℃完全溶解于55%乙醇水溶液(乙醇占体积比的55%),减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%,-10至-5℃冷冻,过滤后,固体置真空干燥箱中减压干燥即得。α-乳糖、塞来昔布的比例见下表。α-乳糖、塞来昔布固体分散体经简单粉碎后过二号筛,用激光粒度仪测定D90粒径,再通过气流粉碎机进行2次粉碎,粉碎时间为10分钟/次,之后再用激光粒度仪测定粉末的D90粒径,两者相减得出D90粒径差,粉碎时温度分别为常温(25±2℃),低温(-2±2℃)。
实施例1-1至1-5的熔点在166-173℃之间。
实施例2
将固体一水α-乳糖、塞来昔布60℃完全溶解于55%乙醇水溶液(乙醇占体积比的55%),减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%,-10至-5℃冷冻,过滤后,固体置真空干燥箱中减压干燥即得。α-乳糖、塞来昔布的比例见下表。十二烷基硫酸钠、α-乳糖、塞来昔布的固体分散体经简单粉碎后过二号筛,用激光粒度仪测定D90粒径,再通过气流粉碎机进行2次粉碎,粉碎时间为10分钟/次,之后再用激光粒度仪测定粉末的D90粒径,两者相减得出D90粒径差,粉碎时温度分别为常温(25±2℃),低温(-2±2℃)。
实施例2-1至2-5的熔点在161-170℃之间。
实施例3
将固体一水α-乳糖、塞来昔布60℃完全溶解于55%乙醇水溶液(乙醇占体积比的55%),减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%,-10至-5℃冷冻,过滤后,固体置真空干燥箱中减压干燥即得。α-乳糖、塞来昔布的比例见下表。α-乳糖、塞来昔布固体分散体经简单粉碎后过二号筛,用激光粒度仪测定D90粒径,再通过气流粉碎机进行2次粉碎,粉碎时间为10分钟/次,之后再用激光粒度仪测定粉末的D90粒径,两者相减得出D90粒径差。
实施例3-1至3-5的熔点在170-178℃之间。
对照实施例1
按照发明CN102000018B的中实施例1-3的方法相应制备对照实施例2-1至2-3。
按照实施例1的方法测定固体分散体气流粉碎前后的粒径差。
对照实施例2
按照发明CN102988296A的中固体分散体实施例配方2、6、10、14、19制备相应对照实施例2-1至2-5。按照实施例1的方法测定固体分散体气流粉碎前后的粒径差。
对照实施例3
按照发明CN1141630A的中塞来昔布的制备方法得到的结晶,按照实施例1的方法测定固体分散体气流粉碎前后的粒径差。
对照实施例号 | 塞来昔布(g) | 常温D90粒径差(μm) | 低温D90粒径差(μm) |
3 | 100 | 326 | 361 |
通过实施例1、2、3对照实施例1、2、3的数据,可以说明在低温条件下与常温条件下粉碎的效果与其他固体分散体相比,含有乳糖、塞来昔布组成的固体分散体更以粉碎为粒径更小的微粒,而加入十二烷基硫酸钠的乳糖、塞来昔布组成的固体分散体较不加入的粉碎效果更好,而与常规经验相反的是辅料乳糖的重量等于或少于活性成分塞来昔布时制成的固体分散体的粉碎效果更好。
制剂实施例1
处方(单位均为克):
将实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,湿法制粒,烘干,加入硬脂酸镁,分装入胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊。
制剂实施例2
处方(单位均为克):
将实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与乳糖、微晶纤维素、半量交联羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,制粒,烘干,加入硬脂酸镁及另半量交联羧甲基淀粉钠混合,压制成片重为500mg的梭形素片,用欧巴代白色包衣料包衣,得含塞来昔布100mg的包衣片。
制剂实施例3
处方(单位均为克):
将实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,湿法制粒,烘干,加入硬脂酸镁,分装入胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊。
制剂实施例4
处方(单位均为克):
将对照实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与乳糖、微晶纤维素、半量交联羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,制粒,烘干,加入硬脂酸镁及另半量交联羧甲基淀粉钠混合,压制成片重为500mg的梭形素片,用欧巴代白色包衣料包衣,得含塞来昔布100mg的包衣片。对照制剂实施例1
处方(单位均为克):
将实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,湿法制粒,烘干,加入硬脂酸镁,分装入胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊。对照制剂实施例2
处方(单位均为克):
将对照实施例得到的固体分散体粉碎为D90为20±2μm的微粒,与乳糖、微晶纤维素、半量交联羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,制粒,烘干,加入硬脂酸镁及另半量交联羧甲基淀粉钠混合,压制成片重为500mg的梭形素片,用欧巴代白色包衣料包衣,得含塞来昔布100mg的包衣片。
对照制剂实施例3
将塞来昔布、乳糖粉碎为D90为20±2μm的微粒,与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,湿法制粒,烘干,加入硬脂酸镁,分装入胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊。
药理实施例:
溶出试验:根据2010版中国药典附录XC溶出度测定法中的第一法(篮法)方法测定制剂实施例、对照制剂实施例得到的药物制剂的溶出度,以人工胃液1000ml为溶出介质,转速为50转rain,依法操作,45min时取溶液适量,滤过,分别精密量取续滤液适量,用流动相溶解稀释成每1ml中约含0.1mg塞来昔布的溶液,作为供试品溶液;另取塞来昔布对照品适量,加流动相溶解稀释制成每1ml含0.1mg的溶液,作为对照溶液,依法测定,计算出每粒中塞来昔布的溶出量,计算平均的溶出度作为实施例的溶出度,限度均应为标示量的75%。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于活性成分为塞来昔布,药物辅料为乳糖和十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中的一种或几种,其中塞来昔布和乳糖形成固体分散体。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于固体分散体还含有十二烷基硫酸钠。
3.如权利要求1所述的组合物,其特征在药物辅料为乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
4.如权利要求1所述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0.2-1.0。
5.如权利要求2所述的组合物,其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.01-0.15。
6.如权利要求1所述的组合物,其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.5-6wt%,交联羧甲基纤维素钠的含量为0.75-15wt%,十二烷基硫酸钠的含量为0-5wt%,硬脂酸镁的含量为0.1-5wt%。
7.如权利要求1、2所述的组合物,其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量比不低于50%。
8.如权利要求1、2所述的组合物,其特征在于制剂类型为固体口服制剂。
9.一种由塞来昔布和乳糖形成的固体分散体。
10.一种由塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠组成的固体分散体。
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