CN107281148A - 一种固体分散体及其固体制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的固体分散体、基于固体分散体的固体制剂的制备方法,通过将TJAB‑1099原料药与分散载体混合,然后去溶剂制备固体分散体。然后将固体分散体与稀释剂、辅料、润湿剂混合制备固体制剂。本发明提供的制备方法工艺简单,适合工业化放大生产,并且所制备的口服固体制剂具有吸收快、生物利用度高、生物相容性好、服用方便的特点,适合于儿童用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种制药领域,具体地涉及EV71病毒和CVA16病毒抑制剂的固体分散体及其固体制剂的制备方法。
背景技术
人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是常见急性传染病,并分布于全球。手足口病潜伏期为2-10天,平均3-5天,病程一般为7-10天。起病时出现发热症状,口腔粘膜出现散在疱疹,手足和臀部出现斑丘疹、疱疹,疱疹周围可有炎性红晕,疱内液体较少。并伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。少数病例,特别是EV71感染患儿,可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、神经源、性肺水肿、循环障碍等,病情凶险,可致死亡或留有后遗症。引起人手足口病的病毒为:柯萨奇病毒A组(Coxasckievirus A,CVA)的2、4、5、7、9、10、16型等;柯萨奇病毒B组(Coxasckievirus B,CVB)的1、2、3、4、5型等;肠道病毒71型(Human Enterovirus71,EV71);埃可病毒(Echovirus,ECHO)等。其中以EV71及CVA16型较为常见。现有常用治疗手足口病的抗病毒药物有:阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、利巴韦林等,多为广谱抗病毒药物,无特异性。
EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)是天津国际生物医药联合研究院院长饶子和团队研发的一类针对手足口病EV71病毒和CVA16病毒的高效抑制剂。通过EV71病毒和CVA16病毒的高分辨三维结构,设计出了一种能抑制EV71病毒CVA16病毒脱衣壳过程的全新化合物—TJAB-1099,CN104744433A(申请公布日:2015年7月1日)。该化合物能够有效的阻断EV71病毒在人体内的复制,从而特异性的治疗由EV71病毒和CVA16病毒引起的手足口病。然而TJAB-1099是一种水不溶性的化合物,其水溶性限制了其口服吸收率,使其临床应用和剂型开发均受到了很大限制。
固体分散体,早在20世纪60年代就由著名的药剂学家Sekiguchi等首先提出。难溶性药物固体分散体是指药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固体载体中所形成的分散体系,将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。在药物固体分散体中,由于药物的高分散状态,且因常采用亲水性载体材料,增强了药物的可润湿性,因而可极大改善药物的溶出与吸收特性。固体分散体作为一种新型的药物制剂,不仅制备方法简单,成本低廉,可以显著改善药物的溶解度,降低药物不良反应和刺激性,增加药物在胃肠道的吸收,提高药物的生物利用度。
分散载体常采用亲水性载体,亲水性载体主要用来制备增溶型固体分散体,难溶性药物在其中以超微粒子态、分子态或过饱和态存在。由于载体的迅速湿润或溶解,加速了药物的溶出。常用的亲水性载体有聚乙二醇类(PEG),聚乙烯吡咯烷酮类(PVP),表面活性剂类。
发明内容
针对相关技术中的问题,本发明研究了一种固体分散体、基于该固体分散体的固体制剂的制备方法,以提供一种制备简便、吸收快、生物利用度高的固体制剂。
根据本发明的一个方面,提供了一种固体分散体的制备方法,包括:将EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)与分散载体溶解在有机溶剂中,制得混合溶液;去除所述混合溶液中的有机溶剂,真空干燥,制得固体分散体,其中,所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂的化学式为
其中,R选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基。
在上述制备方法中,按质量份数,将1份所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂与1~20份所述分散载体溶解在所述有机溶剂中,制得所述混合溶液。
在上述制备方法中,使用旋转蒸发仪在30~60℃下去除所述混合溶液中的所述有机溶剂,真空干燥20~25小时、粉碎、过筛、得到所述固体分散体。
在上述制备方法中,所述分散载体包括聚乙二醇6000、聚维酮K30、泊洛沙姆188的一种或多种组合。
在上述制备方法中,所述有机溶剂包括乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、对二甲苯、丙酮、正己烷、环己烷的一种或多种组合。
根据本发明的另一个方面,还提供了一种固体制剂的制备方法,将上述制得的所述固体分散体与稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得软材;将所述软材过筛制成湿粒,干燥,压片,制得固体制剂。
在上述制备方法中,按质量份数,将1份权利要求1~8制得的所述固体分散体与10~15份稀释剂、6~8份崩解剂、3~5份粘合剂和0.3~0.5份润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得所述软材。
在上述制备方法中,所述稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精或乳糖的一种或多种组合,所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠的一种或多种组合,所述粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素或羟丙纤维素(HPC)的一种或多种组合,所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶的一种或多种的组合,所述润湿剂为蒸馏水或乙醇的一种或多种的组合。
在上述制备方法中,所述固体制剂的形式包括分散片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂、冲剂或泡腾颗粒剂。
本发明通过将TJAB-1099原料药与分散载体混合,然后去溶剂制备固体分散体。以及然后将固体分散体与稀释剂、辅料、润湿剂混合制备固体制剂。本发明提供的制备方法工艺简单,适合工业化放大生产,并且所制备的口服固体制剂具有吸收快、生物利用度高、生物相容性好、服用方便的特点,适合于儿童用药。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是根据本发明的实施例的TJAB-1099原料药与PEG6000以质量比1:4制备而成的固体分散体的体外溶出度对比图。
图2是根据本发明的实施例的TJAB-1099原料药与PVP k30以质量比1:4制备而成的固体分散体的体外溶出度对比图。
图3是根据本发明的实施例的TJAB-1099原料药与泊洛沙姆188以质量比1:4制备而成的固体分散体的体外溶出度对比图。
图4是根据本发明的实施例的由TJAB-1099原料药与PVP k30以质量比1:4得到的固体分散体制备成的分散片的体外溶出度图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供的固体分散体制备方法,包括以下步骤:
S1:将EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)与分散载体溶解在有机溶剂中,制得混合溶液。在该步骤中,用磁力搅拌器将TJAB-1099原料药和分散载体搅拌至完全溶解在有机溶剂中,优选地,按质量份数,将1份TJAB-1099原料药与1~20份分散载体搅拌至完全溶解在有机溶剂中,制得混合溶液。其中,分散载体为聚乙二醇6000(PEG6000)、聚维酮K30(PVPk30)或泊洛沙姆188的一种或多种的组合,其中,PEG6000为结晶性高聚物,化学性质稳定,耐热,能与多种药物配伍;PVPk30为无定形聚合物,易溶于水和多种有机溶媒;PVPk30溶液蒸去溶剂后仍以无定性状态存在,对药物有抑晶作用,常用于制备共沉淀物;泊洛沙姆188可增加药物润湿性,防止药物颗粒凝聚。其特点是在水和有机溶剂中均有较大溶解度,熔点较低,有较好的分散能力。有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、对二甲苯、丙酮、正己烷、环己烷中的一种或多种的组合,其中,有机溶剂的量能够完全溶解所需份数的TJAB-1099原料药和分散载体即可,也可稍多。其中,TJAB-1099的化学式为:
其中,R选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基。
S2:去除混合溶液中的有机溶剂,得到TJAB-1099固体分散体。在该步骤中,将混合溶液放入旋转蒸发仪中,在30~60℃下去除有机溶剂,真空干燥24小时,粉碎、过筛、得到TJAB-1099固体分散体,将制备好的固体分散体密封包装,在4℃冰箱保存。TJAB-1099与分散载体形成的固体分散体可以有效的提高药物的亲水亲脂性,使药物在体内的吸收能力得到改善,生物利用度提高。
本发明提供的固体制剂的制备方法,包括以下步骤:
S3:将上述制得的TJAB-1099固体分散体与稀释剂,然后加入稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得软材。在该步骤中,将TJAB-1099固体分散体与适量稀释剂混合均匀,加入崩解剂、粘合剂和润滑剂,混合均匀后,加适量的润湿剂,制得软材,优选地,将1份上述制得的TJAB-1099固体分散体与10~15份稀释剂、6~8份崩解剂、3~5份粘合剂和0.3~0.5份润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得所述软材。其中,稀释剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精或乳糖的一种或多种组合。其中,崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠的一种或多种组合,粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素或羟丙纤维素(HPC)的一种或多种的组合,润滑剂包括硬脂酸镁或微粉硅胶的一种或多种组合。其中,润湿剂包括蒸馏水或乙醇的一种或多种组合。
S4:将软材过筛制成湿粒,干燥,压片,制得固体制剂。在该步骤中,将软材过筛制湿粒,干燥整粒,然后制备成不同形式的固体制剂。其中,固体制剂的形式包括分散片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂、冲剂或泡腾颗粒剂。
本发明提供的固体分散体和固体制剂的制备方法,通过将TJAB-1099原料药与分散载体混合制备固体分散体,然后通过将固体分散体与稀释剂、辅料混合制备基于固体分散体的固体制剂。该制备方法所制备的固体制剂具有吸收快、生物利用度高、生物相容性好、服用方便的特点,解决了抑制剂TJAB-1099不溶于水且难溶于油,口服给药时体内无暴露量,药效不显著的问题。
实施例1:EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)固体分散体的制备
称取TJAB-1099原料药0.10g,PEG 6000 0.4g放入烧杯,加入乙醇25mL,磁力搅拌至完全溶解,转入旋转蒸发仪中50℃除去乙醇,真空干燥24小时,得到固体分散体0.5g。密封包装,在4℃冰箱保存。
实施例2:EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)固体分散体的制备
称取TJAB-1099原料药0.10g,PVP k30 0.4g放入烧杯,加入乙醇25mL,磁力搅拌至完全溶解,转入旋转蒸发仪中50℃除去乙醇,真空干燥24小时,得到固体分散体0.5g。密封包装,在4℃冰箱保存。
实施例3:EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)固体分散体的制备
称取TJAB-1099原料药0.10g,泊洛沙姆188 0.4g放入烧杯,加入乙醇25mL,磁力搅拌至完全溶解,转入旋转蒸发仪中50℃除去乙醇,真空干燥24小时,得到固体分散体0.5g。密封包装,在4℃冰箱保存。
实施例4:EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)固体分散体的制备
称取TJAB-1099原料药0.10g,泊洛沙姆188 2.00g放入烧杯,加入乙醇125mL,磁力搅拌至完全溶解,转入旋转蒸发仪中30℃除去乙醇,真空干燥20小时,得到固体分散体2.1g。密封包装,在4℃冰箱保存。
实施例5:EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)固体分散体的制备
称取TJAB-1099原料药0.10g,泊洛沙姆188 0.10g放入烧杯,加入蒸馏水5mL,磁力搅拌至完全溶解,转入旋转蒸发仪中60℃除去蒸馏水,真空干燥25小时,得到固体分散体0.2g。密封包装,在4℃冰箱保存。
实施例6:TJAB-1099固体分散体的分散片的制备
将实施例2所制得的固体分散体0.5g,加入预胶化淀粉6.8g,微晶纤维素(MCC)6.8g,交联聚维酮(PVPP)3.7g,聚维酮(PVP)2g,硬脂酸镁0.2g,混合均匀后,加适量润湿剂,制备软材,过筛制湿粒,干燥整粒,压片。密封包装,室温保存。
实施例7:TJAB-1099固体分散体的分散片的制备
将实施例1所制得的固体分散体0.5g,加入预胶化淀粉2.5g,微晶纤维素(MCC)2.5g,交联聚维酮(PVPP)3g,聚维酮(PVP)1.5g,硬脂酸镁0.15g,混合均匀后,加适量润湿剂,制备软材,过筛制湿粒,干燥整粒,压片。密封包装,室温保存。
实施例8:TJAB-1099固体分散体的分散片的制备
将实施例3所制得的固体分散体0.5g,加入预胶化淀粉4g,微晶纤维素(MCC)3.5g,交联聚维酮(PVPP)4g,甲基纤维素2.5g,硬脂酸镁0.25g,混合均匀后,加适量润湿剂,制备软材,过筛制湿粒,干燥整粒,压片。密封包装,室温保存。
实施例9:TJAB-1099固体分散体的泡腾片的制备。
将实施例2所制得的固体分散体0.5g,加入预胶化淀粉6g,微晶纤维素(MCC)6g,混合均匀。加入枸橼酸3.0g,碳酸氢钠5.5g,以7.5%聚维酮乙醇溶液(乙醇溶液中加入适量草莓香精)适宜量,充分研磨,制粒。鼓风干燥,压片。密封包装,室温保存。
固体分散体的体外溶出度的测定实验
分别按实施例1、2、3中所述的TJAB-1099固体分散体的制备方法,制得固体分散体,进行体外溶出度试验。按照中国药典2015年版规定的浆法测定,以900mL超纯水为溶出介质,温度(37±0.1)℃,转速100r·min-1。放入8mg固体分散体,分别于1,2,3,4,5,6hr取样。取样1mL,经0.45μm微孔滤膜过滤,并补充同温同体积的介质,取续滤液作为样品溶液,用HPLC检测浓度。计算溶出度并绘制溶出曲线。结果分别如图1、2、3所示。
固体分散体的分散片的体外溶出度的测定实验
按实施例6中所述的TJAB-1099固体分散体的分散片的制备方法,制得每片含量10mg的分散片,进行体外溶出度试验。按照中国药典2015年版规定的浆法测定,以900mL含有0.5%乙醇的超纯水为溶出介质,温度(37±0.1)℃,转速100r·min-1。放入片剂,分别于5,10,20,30,45,60,90,105,120min取样。同时做六组平行。取样1mL,经0.45μm微孔滤膜过滤,并补充同温同体积的介质,取续滤液作为样品溶液,用HPLC检测浓度。计算溶出度并绘制溶出曲线。结果如图4所示。
以上仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种固体分散体的制备方法,其特征在于,包括:
将EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)与分散载体溶解在有机溶剂中,制得混合溶液;
去除所述混合溶液中的有机溶剂,真空干燥,制得固体分散体,其中,所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂的化学式为
其中,R选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,按质量份数,将1份所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂与1~20份所述分散载体溶解在所述有机溶剂中,制得所述混合溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,使用旋转蒸发仪在30~60℃下去除所述混合溶液中的所述有机溶剂,真空干燥20~25小时、粉碎、过筛、得到所述固体分散体。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述分散载体包括聚乙二醇6000、聚维酮K30、泊洛沙姆188的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂包括乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、对二甲苯、丙酮、正己烷、环己烷的一种或多种组合。
6.一种固体制剂的制备方法,其特征在于:
将权利要求1~5制得的所述固体分散体与稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得软材;
将所述软材过筛制成湿粒,干燥,压片,制得固体制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,其中,按质量份数,将1份权利要求1~5制得的所述固体分散体与10~15份稀释剂、6~8份崩解剂、3~5份粘合剂和0.3~0.5份润滑剂混合均匀,然后加入润湿剂混合均匀,制得所述软材。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,其中,所述稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精和乳糖的一种或多种组合,所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的一种或多种组合,所述粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素(HPC)的一种或多种组合,所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶的一种或两种,所述润湿剂为蒸馏水和乙醇的一种或两种。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述固体制剂的形式包括分散片、泡腾片、胶囊剂、颗粒剂、冲剂或泡腾颗粒剂。
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2017
- 2017-05-08 CN CN201710317120.8A patent/CN107281148A/zh active Pending
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