CN103906549A

CN103906549A - 用于递送生物活性剂的可植入装置

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Publication number: CN103906549A
Application number: CN201280052700.4A
Authority: CN
Inventors: J·奥利伦肖; E·赖卡特; R·F·罗斯
Original assignee: Kimberly Clark Worldwide Inc
Current assignee: Kimberly Clark Worldwide Inc; Kimberly Clark Corp
Priority date: 2011-10-27
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2014-07-02
Also published as: EP2771058A4; US11110066B2; MX2014004690A; EP2771058B1; WO2013061209A1; AU2012328038B2; JP6535464B2; US11925712B2; BR112014009712A2; PL3542851T3; EP3542851B1; ES2908653T3; US20140287019A1; EP2771058A1; EP3542851A1; AU2012328038A1; HUE058275T2; EP3995172A1; RU2014119897A; CA2850931A1

Abstract

描述了一种可植入递送装置和利用所述装置向需要其的受试者递送生物活性剂的方法。所述装置包括制造在装置的表面上以形成纳米拓扑图的结构的图案。可以制造结构的随机的或非随机的图案例如包括不同尺寸和/或形状的结构的复杂图案。所述装置可以位于邻近组织例如血管内植入物或血管周植入物，并且可以递送生物活性剂而不引起对生物活性剂的免疫应答或异物反应。

Description

用于递送生物活性剂的可植入装置

背景

以活化状态和有效浓度向目标区域提供生物活性剂(例如药物或治疗剂)的靶向递送的可植入装置是长期追求的目标。必须克服许多困难以达到这个目标。例如，装置在期望的位点必须是可植入的并且对于局部区域最小的破坏，并且所述生物活性剂必须从装置以这样的方式释放以便成功穿过任何天然边界同时避免被身体自身的防御***发现和破坏。

已发现可植入装置例如血管内的和血管周围的植入物对于向受试者***提供生物活性剂是有用的。不幸地，这种植入物的存在通常导致局部炎症，这可以刺激用于破坏和阻止递送生物活性剂为目标的受试者***的免疫应答。此外，天然边界例如血管壁、围心囊和其它天然屏障可以阻止递送生物活性剂穿过屏障到达目标组织。

本领域需要的是用于递送生物活性剂的装置和方法。更具体地，需要的是可以成功递送生物活性剂并且还可以阻止由身体自身防御机制靶向生物活性剂的可植入装置和方法。

概要

根据一个实施方案，公开了用于向受试者递送生物活性剂的可植入递送装置。该装置可以包括在可植入递送装置的表面上制造的多个纳米结构(nanostructure)，所述纳米结构被以预先决定的图案配置。此外，所述装置可以包括在可植入递送装置内或在可植入递送装置上的生物活性剂。

同样公开了用于形成可植入递送装置的方法，所述方法包括在可植入递送装置的表面上制造纳米结构的图案。

附图的简要说明

指导本领域技术人员的主题的完整和可实施的公开内容，包括其最佳方式，在说明书的其余部分更加具体地阐明，其参照附图，其中：

图1A示出了如本文所描述的可植入装置的一个实施方案。

图1B示出了图1A的装置的一部分。

图2示出了可以在装置表面上形成的复杂图案的一个实施方案。

图3示出了包括图2的复杂图案的多次迭代(multiple iterations)的图案。

图4示出了谢尔宾斯基三角形(Sierpinski triangle)分形(fractal)图。

图5A-5D示出了复杂分形和分形样纳米拓扑图。

图6示出了可以在装置表面上形成的另一种复杂图案。

图7示出了可以用于如本文所描述的纳米尺寸的结构的示例性的堆积密度，包括正方形堆积设计(图7A)，六边形堆积设计(图7B)和圆形堆积设计(图7C)。

图8A-8C示意性地示出了在形成装置中可以用于一个实施方案的纳米压印法。

图9A示出了如本文所描述的可植入装置的一个实施方案。

图9B示出了图9A的装置的一部分。

图10A-10E示出了如本文所描述的一些纳米拓扑图图案。

图11是包括纳米图案的表面的膜的SEM。

图12A和12B是包括另一个纳米图案的表面的膜的两个SEM。

图13是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图14是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图15是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图16是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图17是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图18是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

图19是包括另一个纳米图案的表面的膜的SEM。

代表性实施方案的详细说明

现详细参照所公开的主题的各种实施方案，以下阐明其一个或多个实例。通过解释而不是限制的方式提供各个实例。事实上，对于本领域技术人员而言明显的是在本公开内容中可以进行各种修饰和变型而不背离本主题的范围或精神。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征可以被用于另一个实施方案以产生更进一步的实施方案。因此，本公开内容意在包含这样的修饰和变型作为在所附权利要求及其等同物的范围内。

可植入递送装置被描述成是通过使用所述可植入递送装置提供用于向受试者内部递送生物活性剂的途径的方法。更具体地，可植入递送装置包括制造在表面上的结构的图案，其至少一部分在纳米尺度上被制造。可植入递送装置在装置内或表面上还含有生物活性剂用于向需要的受试者从装置递送。可植入递送装置可以包括可以负载用于向受试者内部递送的生物活性剂的贴片(patches)、支架(stents)、吊链(slings)等。

如本文所使用的，术语“制造”一般指被特别设计、改造和/或构造以存在于可植入递送装置的表面上并且不等同于仅仅是装置形成过程的附带产品的表面特征的结构。因此，将在可植入递送装置的表面上有预先决定的纳米结构的图案。

如可以得益于方法和装置的受试者可以包括任何需要递送生物活性剂的动物受试者。例如受试者可以是人或任何其它可以得益于内部递送生物活性剂的哺乳类动物或动物。

可植入递送装置可以由多种材料构造，所述材料包括金属、陶瓷、半导体、有机物、聚合物等，以及其复合材料。举例来说，可以使用医药级不锈钢、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜、这些金属或其它金属的合金、硅、二氧化硅和聚合物。可植入递送装置由能够在表面上携带如本文所述的结构的图案的生物相容性的、可植入的材料形成。术语“生物相容性”一般指在可植入递送装置要位于的区域不会实质上不利影响细胞或组织的材料。还预期所述材料在活的受试者的任何其它区域不会引起任何实质上的医学上的不良作用。生物相容性材料可以是合成的或天然的。合适的生物相容性材料(其也是生物可降解的)的一些实例，包括羟基酸例如乳酸和羟基乙酸的聚合物、聚交酯、聚乙交酯、交酯-乙交酯共聚物，具有聚乙二醇的共聚物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)和丙交酯-己内酯共聚物。其它合适的材料可以包括，但不限于，聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯和聚酯。可植入递送装置(或其部分)可以是性质上无孔的或多孔的，在整个装置中关于材料、几何结构、坚固性等可以是均匀的或不均匀的，并且可以具有刚性固定的或半固定的形状。

不考虑使用的材料，可以例如在向血管例如血管腔、向消化道或向器官递送生物活性剂中使用可植入递送装置用于与组织相互作用。例如，可以使用可植入装置来向器官组织或向一种或多种细胞类型的组织递送试剂，用于结构上支持组织等。可以在一个实施方案中使用可植入装置用于运输物质通过一个或多个层屏障例如血管壁。在使用过程中，装置可以与周围的生物组分相互作用并调节或调整(即，改变)与细胞/细胞相互作用、内吞作用、炎症反应等有关的细胞内和/或细胞间信号转导。

可植入递送装置可以用于内部递送试剂而不引起异物反应或免疫应答。更具体地，并且不期望被任何特定的理论所束缚，据信通过在装置表面上的纳米拓扑图与周围的生物材料或结构之间的相互作用，可植入递送装置以及由所述装置递送的生物活性剂可以避免被身体的防御机制靶向。照此，与由于身体的自然防御机制针对装置被提高而变得失活或植入后不久必须被去除的先前已知的可植入装置相比，所述可植入装置可以洗脱生物剂更长的时间。本文所述的可植入装置可以提供更长的给药，例如在数周或数月的时期内的活性洗脱，例如在一个实施方案中，由于避免任何异物反应，提供约12个月的给药。

当异物被植入在一个部位并被识别为异体的时，细胞外基质材料和/或血浆蛋白可以向所述异物聚集。依赖于向所述异物聚集的特定材料，这些材料可以引起不同的反应，包括容纳异物和/或中和异物。例如，当递送装置，例如血管内支架，被保持在与血管壁接触并被识别为异物时，将接着发生某些防御反应。

识别植入物为异物时的初始应答之一为炎症。炎症的结果是增加的免疫细胞和相关的细胞外物质向局部位点的募集。这些物质可以包括可以标记植入物以及在这个区域中任何其它主体两者为异物的蛋白质，所述其它主体例如与应答的主要发起者有关的分子体。因此，当植入物被识别为异物时，接着发生许多初始应答。在这些初始应答中有可以引起针对由植入物递送的生物活性剂的二次应答的那些。

针对由可植入递送装置递送的生物活性剂的天然防御机制可以包括将蛋白结合到生物活性剂，从而标记其为异体的颗粒。当这些标记的颗粒穿过受试者的***时，例如穿过脾或肝时，它们可以被标记用于破坏和/或去除，例如通过肝清除。因此，识别可植入装置为异物也可以导致识别递送的生物活性剂为异物并在脾和肝中累积生物活性剂，所述脾和肝两者都从受试者的***过滤和去除病原体。

图1A示出了代表性的可植入递送装置10，在这种情况下可以使用空心的装置作为例如血管内支架。装置10的壁12可以是固体、多孔的或可以包括用于容纳通过使用装置10要递送的生物活性剂的一个或多个储层。

图2示出了装置10的一部分。如所见到的，装置10包括在外壁12a和内壁12b之间的储层11和通道16例如环形孔，所述通道16可以用于例如从储层11向装置10上的外部位置递送试剂。例如，通道16可以允许生物活性剂通过通道16并进入血管的内腔的通路。

当存在通道16时，可以特别选择通道16的尺寸以诱导包含生物活性剂的组合物的毛细流动。当流体到通道壁的粘附力大于液体分子间的粘合力时一般发生毛细流动。具体地，毛细管压力与通道16的横截面尺寸成反比例而与液体的表面张力与形成通道的材料相接触的流体的接触角的余弦的乘积成反比。因此，为了促进装置中的毛细流动，可以选择性控制通道16的横截面尺寸(例如宽度、直径等)，更小的尺寸一般产生更高的毛细管压力。例如，在一些实施方案中，通道的横截面尺寸通常为约1微米至约100微米，在一些实施方案中，约5微米至约50微米，以及在一些实施方案中，约10微米至约30微米。尺寸可以是常量或也可以根据通道16的壁厚变化。储层11的壁厚和总尺寸以及限定通道16的内壁12b可以变化以适应不同的体积、流速和生物活性剂的停留时间。例如，内壁12b的厚度可以为约10微米至约800微米，在一些实施方案中为约50微米至约500微米，以及在一些实施方案中，为约100微米至约300微米。通道16的横截面积也可以变化。例如，横截面积可以为约50平方微米至约1,000平方微米，在一些实施方案中为约100平方微米至约500平方微米，在一些实施方案中，为约150平方微米至约350平方微米。而且，通道的纵横比(内壁厚度/横截面尺寸)可以为约1至约50，在一些实施方案中为约5至约40，以及在一些实施方案中为约10至约20。在横截面尺寸(例如，宽度、直径等)和/或内壁厚度根据内壁厚度变化的情况下，可以从平均尺寸确定纵横比。

还应当理解的是从储层到可植入递送装置的表面提供出口的通道的数量可以变化。用于可植入递送装置中的通道的实际数量可以，例如为约500至约10,000，在一些实施方案中为约2,000至约8,000，以及在一些实施方案中为约4,000至约6,000。

壁12可以由刚性或柔性材料构造，所述刚性或柔性材料包括，但不限于，金属、陶瓷、塑料或其它材料。此外，外壁12a和内壁12b可以由相同或不同的材料形成，并且可植入递送装置贯穿装置10可以包括单个储层11或多个储层。此外，单个储层可以具有任意合适的大小和形状，例如在一部分装置壁12内或在大体上全部装置壁12内。壁12，不论是在横截面中为实心的，还是包括内壁、外壁和其间的储层，都可以在厚度上变化以满足装置的需要，例如约1000微米或更少，在一些实施方案中为约1至约500微米，以及在一些实施方案中为约10至约200微米。

装置10的表面可以包括多个在其上以随机或有组织的图案限定纳米拓扑图的制造的结构。图1A和1B示意性地示出了在装置10的外壁12a的表面上限定的纳米拓扑图26。在这个特定的实施方案中，纳米拓扑图26在装置10的外表面上限定了随机图案。然而，不以任何方式限制装置的表面(或多个表面)，在所述装置的表面上形成在装置上的纳米拓扑图。例如，装置可以在装置的一个、两个或全部的表面上包括多个制造的结构，或可以仅在表面的一部分上包括多个制造的结构。例如，在图1所示出的实施方案中，其中示出了血管内支架，纳米拓扑图26被制造在装置的外表面上，所述装置的外表面将在植入时与血管壁接触。在这个实施方案中，装置的内表面，即在植入时将面向血管腔的那个表面还可以包括在其上制造的纳米拓扑图。供选择地，仅血管内支架的内表面可以包括限定在其上的纳米拓扑图。

在血管周支架的情况下(其实例在图9中示出)，纳米拓扑图可以被制造在装置的内表面上，因为那个表面将是与血管壁接触的装置表面，所述装置可以附着于所述血管壁。然而，制造的纳米拓扑图还可以或供选择地位于血管周支架的外表面上，其将面对血管之外的环境。

通常，可植入递送装置至少在装置的那个表面上可以包括多个制造的结构，所述装置的那个表面在植入时将被置于受试者组织的对面。此外，应当理解的是递送生物活性剂可以是在装置的表面，所述装置的表面包括多个制造的结构或可以是在装置上的不同位置，例如如图1所示的在血管内支架的内表面，或如图9所示的在血管周支架的内表面，其可以被用于递送生物活性剂通过血管壁并且引入血管腔。

可植入递送装置可以包括多个形成在表面上的相同的结构或可以包括形成为不同的尺寸、形状和其组合的不同的结构。预先决定的结构的图案可以包括具有不同长度、直径、截面形状和/或结构间间隔的结构的混合。例如，可以以统一的方式隔开结构，例如在矩形中或方格中或在同心圆中。在一个实施方案中，结构可以关于尺寸和/或形状变化并且可以形成复杂纳米拓补图。例如，复杂纳米拓扑图可以限定分形或分形样几何结构。

如本文所使用的，术语“分形”一般是指几何的或物理的结构，所述结构在最大和最小等级之间在测量的全部等级下具有碎片形使得结构的某些数学或物理性质表现得仿佛结构的尺寸大于空间尺寸。感兴趣的数学或物理性质可以包括，例如，曲线的周长或在多孔介质中的流速。分形的几何形状可以被分成部分，各个部分限定自相似性。此外，分形具有递归定义并在任意小的等级下具有精细结构。

如本文所使用的，术语“分形样”一般是指几何或物理结构，所述结构具有一种或多种，但不是全部的分形特性。例如，分形样结构可以包括包括自相似部分的几何形状，但是在任意小等级下可以不包括精细结构。在另一个实例中，分形样几何形状或物理结构可以不像分形那样依等级在等级的迭代之间同样减少(或增加)，尽管它将在图案的几何形状的递归迭代之间增加或减少。分形样图案可以比分形更简单。例如，它可以以传统的欧几里得几何语言规则并相对容易地描述，而分形不可以。

限定复杂纳米拓扑图的可植入递送装置表面可以包括相同的一般形状的结构(例如柱状物)并且所述柱状物可以形成为不同的测量等级(例如纳米级的柱状物以及微米级的柱状物)。在另一个实施方案中，当形成为相同纳米尺寸的等级时，装置可以包括在等级大小和形状两者变化或仅在形状变化的表面结构。此外，可以以有组织的排列或随机分布形成结构。通常，至少一部分结构可以是以纳米尺寸等级形成的纳米结构，例如，限定横截面尺寸为小于约500纳米，例如小于约400纳米，小于约250纳米，或小于约100纳米。纳米结构的横截面尺寸可以一般为大于约5纳米，例如大于约10纳米，或大于约20纳米。例如，纳米结构可以限定的横截面尺寸为约5纳米至约500纳米，为约20纳米至约400纳米，或约100纳米至约300纳米。在纳米结构的横截面尺寸根据纳米结构的高度变化的情况下，可以将横截面尺寸确定为从纳米结构的底部至顶部的平均值，或确定为结构的最大横截面尺寸，例如在锥形纳米结构的底部的横截面尺寸。

图2示出了一个可在表面上形成复杂纳米拓扑图的实施方案。该具体的图案包括一个中心大柱状物100和以规则图案提供的尺寸较小的周围柱状物102、104。正如所见到的，该图案包括迭代的柱状物，每个柱状物由相同的一般形状形成，但是水平尺寸却不相同。该特定的复杂图案是分形样图案的一个实例，所述复杂图案不包括在逐次递归迭代间按等级的相同改变。例如，当柱状物102是第一纳米结构，其限定的水平尺寸是作为微米结构(microstructure)的较大柱状物100的约三分之一，柱状物104是第二纳米结构，其限定的水平尺寸是柱状物102的大约二分之一。

包括了不同尺寸结构的图案可以包括更大的结构，所述更大的结构具有在更大等级下形成的横截面尺寸，例如，横截面尺寸大于约500纳米的微米结构与较小的纳米结构的组合。在一个实施方案中，复杂纳米拓扑图的微米结构的横截面尺寸可以为约500纳米至约10微米，约600纳米至约1.5微米，或者约650纳米至约1.2微米。例如，图4的复杂纳米拓扑图可以包括横截面尺寸为约1.2微米的微米级柱状物100。

当图案包含一个或者更多较大的微米结构时，例如，微米结构的横截面尺寸大于约500纳米，所述横截面尺寸测定为结构的横截面尺寸的平均值或是结构的横截面尺寸的最大值，复杂纳米拓扑图也将会包括纳米结构，例如，不同尺寸和/或形状等的第一纳米结构和第二纳米结构等。例如，图2的复杂纳米拓扑图的柱状物102的横截面尺寸可以为约400纳米，而柱状物104的横截面尺寸可以为约200纳米。

纳米拓扑图可以由任意数量的不同元件构成。例如，元件图案可以包含两个不同的元件，在图2中所示的实例的三个不同的元件，四个不同的元件或者更多。每种不同元件重复的相对比例可以不同。在一个实施方案中，存在的图案的最小元件在数量上要比较大的元件多。例如在图2的图案中，每一个柱状物102都有八个柱状物104，并且中央大柱状物100的周围有八个柱状物102。当元件的尺寸增加的时候，通常在纳米拓扑图中会有更少的元件的重复。通过举例的方式，横截面尺寸为第二个较大元件的约0.5倍，例如约0.3至约0.7倍的第一个元件可以在拓扑图中是第二个元件的约五倍或者更多存在。横截面尺寸为第二个较大元件的约0.25倍，或者约0.15到约0.3倍的第一个元件，可以在拓扑图中是第二个元件的10倍或者更多存在。

单个元件的间距也可以变化。例如，单个结构的中心间距可以为约50纳米至约1微米，例如约100纳米至约500纳米。例如，结构之间的中心间距可以是纳米级的。例如，当考虑纳米级结构的间距时，结构的中心间距可以小于约500纳米。然而这不是拓扑图的必要条件，单个结构之间可以离的更远。结构的中心间距可以随着结构的尺寸而变化。例如，两个相邻结构的横截面尺寸的平均值与这两个结构之间的中心间距的比值可以为约1:1(例如接触)至约1:4，约1:1.5至约1:3.5或者约1:2至约1:3。例如，中心间距可以约为两个相邻结构的横截面尺寸的平均值的2倍。在一个实施方案中，各自的横截面尺寸为约200纳米的两个相邻的结构各自的中心间距可以为约400纳米。因此，在该情况下，平均直径与中心间距的比值是1:2。

结构间距可以是相同的，即等距离的，或者可以根据图案中的结构变化。例如，图案的最小结构可以间隔第一距离，图案的这些最小结构和较大结构之间的距离或者图案的两个较大结构之间的距离可以与第一距离相同或不同。

例如在图2的图案中，最小的结构104的中心间距为约200纳米。较大的柱状物102和每个周围的柱状物104间的距离较小，为约100纳米。最大柱状物100和每个周围柱状物104之间的距离也小于最小柱状物104之间的中心间距，为约100纳米。当然，这并不是必须的，所有的结构彼此间可以是等距离的或者是任意变化距离的。在一个实施方案中，不同的结构之间可以相互接触，例如，如下面进一步讨论的在彼此之上，或彼此相邻并且彼此接触。

拓扑图的结构可以全部形成为相同的高度，通常为约10纳米至约1微米，但是这不是必须的，图案的单个结构的尺寸可以在一维、二维或者三维内变化。在一个实施方案中，拓扑图的某些或者全部结构的高度可以低于约20微米、低于约10微米或者低于约1微米，例如低于约750纳米、低于约680纳米或者低于约500纳米。例如，结构的高度可以为约50纳米至约20微米或者为约100纳米至约700纳米。例如，纳米结构或者微米结构的高度可以为约20nm至500nm，约30nm至约300nm，或约100nm至约200nm，但应懂得结构的横截面尺寸可以是纳米级的，并且可以具有可以在微米级测量的高度，例如大于约500nm。微米级结构的高度可以与相同图案的纳米级结构的高度相同或者不同。例如，微米级结构的高度可以为约500纳米至约20微米，或者在另一个实施方案中，为约1微米至约10微米。微米级结构的横截面尺寸也可以是微米级的，大于约500nm，并且高度也可以是纳米级的，小于约500nm。

结构的纵横比(结构的高度和结构的横截面尺寸的比值)可以为约0.15至约30，约0.2至约5，约0.5至约3.5，或者约1至约2.5。例如，纳米结构的纵横比可以落入这些范围内。

如图2所示，装置的表面可以包括单一的图案实例，或可以包括多个相同或不同图案的叠加。例如图3示出了在表面包括图2的图案的多个迭代的表面图案。

在表面上纳米拓扑图的形成可以在不相应增加体积的情况下增加表面积。认为表面积和体积的比值增加可以改善表面与周围生物材料的相互作用。例如，认为表面积和体积的比值增加可以促进纳米拓扑图与周围蛋白质，例如细胞外基质(ECM)蛋白和/或质膜蛋白的机械相互作用。

一般而言，装置的表面积和体积的比值可以大于约10,000cm^-1、大于约150,000cm^-1或者大于约750,000cm^-1。可以根据本领域已知的任意标准方法进行表面积和体积的比值的测定。例如，如本领域所公知以及Brunauer、Emmet和Teller(J.Amer.Chem.Soc.,vol.60,Feb.,1938,pp.309-319)所描述，表面的特定表面积可以通过物理气体吸附法(B.E.T法)获得，该方法使用氮气作为吸附气体，将所述参考文献引入本文作为参考。BET的表面积可以小于约5m²/g，在一个实施方案中，例如为约0.1m²/g至约4.5m²/g，或者约0.5m²/g至约3.5m²/g。也可以根据标准的几何运算，由用于形成表面的模具的几何结构来估算表面积和体积的值。例如，在给定区域内，例如在单个微针的表面，可以根据每个图案元素的计算体积和图案元素的总数来估算体积。

对于在表面限定了复杂图案的纳米拓扑图的装置，可以通过测定图案的分形维数(fractal dimension)来表征所述纳米拓扑图。分形维数为统计量，其给出当递归迭代等级持续越来越小时，分形呈现填充空间的完整性的指示。二维结构的分形维数可表示为：

D = \frac{\log N (e)}{\log (e)}

其中N(e)为在每一个空间方向上，当物体减小了1/e时，覆盖整个物体所需要的自相似的结构的数量。

例如，当考虑如图4所示的被称为Sierpenski三角的二维分形时，其中连接等边三角形的三条边的中点并将形成的内部三角形移除，分形维数的计算方法如下：

D = \frac{\log N (e)}{\log (e)}

D = \frac{\log 3}{\log 2}

D≈1.585

因此，Sierpenski三角分形显示初始二维等边三角形的线长度增加。此外，该线长度的增加并未伴随面积的相应增加。

图2中所示的图案的分形维数为约1.84。在一个实施方案中，装置表面的纳米拓扑图可以显示分形维数为大于约1，例如为约1.2至约5，约1.5至约3或者约1.5至约2.5。

图5A和5B示出了复杂纳米拓扑图的另一个实例的递增放大图像。图5A和5B的纳米拓扑图包括一系列位于基底上的纤维样柱状物70。在每个单个柱状物的远端，柱状物***成多个较小的纤维60。在这些较小纤维60的远端，每条纤维又***成多条细丝(在图5A和5B中不可见)。在表面上形成的纵横比为大于约1的结构可以是柔软的，如同图5A和5B中所示的结构，或者可以是坚硬的。

图5C和5D示出了复杂纳米拓扑图的另一个实例。在这个实施方案中，在基底上形成多个柱状物72，每个柱状物72各包括贯穿其中的环形的空心71。在每个空心柱状物的远端形成多个较小的柱状物62。如同所见的一样，图5C和5D所示的柱状物保持其硬度和直立的方向。另外，与前面的图案相比，该实施方案中较小的柱状物62与较大的柱状物72形状不同。具体而言，较小的柱状物62不是空心的，而是实心的。因此，含有不同等级的结构的纳米拓扑图并不需要所有的结构都具有相同的形状，并且结构与不同等级的结构的尺寸和形状都可以不同。

图6示出了可以在装置表面上形成的包括纳米级结构的另一个图案。如可以看到的，在该实施方案中，单个图案结构可以具有相同的一般尺寸，但是彼此间的方向和形状却不相同。

除了上述的那些方法以外或供选择地，可通过其它方法来表征表面，包括但不限于表面粗糙度、弹性模量和表面能。

本领域公知测定表面粗糙度的方法。例如，根据标准规范，接触模式或非接触模式的原子力显微镜法可以用来测定材料的表面粗糙度。可以用来表征装置表面的表面粗糙度可以包括平均粗糙度(R_A)、均方根粗糙度、偏斜度和/或峰度。一般而言，限定在其上制造的纳米拓扑图的表面的平均表面粗糙度(即，表面的算术平均高度是在如ISO25178系列中定义的粗糙度的参数)可以为小于约200纳米，小于约190纳米，小于约100纳米，或者小于约50纳米。例如平均表面粗糙度可以为约10纳米至约200纳米，或者约50纳米至约190纳米。

装置可以通过纳米图案化表面的弹性模量进行表征，例如，通过在表面增加纳米拓扑图时弹性模量的改变进行表征。一般而言，由于在表面上增加纳米级结构会导致表面的连续性降低和表面积的相关变化，因此在表面上增加多个形成纳米拓扑图的结构可以降低材料的弹性模量。与根据相同材料和相同工艺形成的但表面上无纳米拓扑图图案的相似表面相比，其上包括纳米拓扑图的装置表面可以显示弹性模量降低约35％到约99％，例如约50％到约99％，或者约75％到约80％。通过举例的方式，具有纳米图案的表面的有效压缩模量可以为小于约50MPa，或者小于约20MPa。在一个实施方案中，有效压缩模量可以为约0.2MPa至约50MPa，约5MPa至约35MPa，或者约10MPa至约20MPa。有效的剪切模量可以为小于约320MPa，或者小于约220MPa。例如，在一个实施方案中，有效的剪切模量可以为约4MPa至约320MPa，或者约50MPa至约250MPa。

与不具有在其上限定纳米拓扑图图案的表面的相似装置表面相比，在其上包括纳米拓扑图的装置还可以显示表面能升高。例如，与根据相同方法和相同材料形成的但表面上不包括纳米拓扑图图案的相似表面相比，包括在其上形成的纳米拓扑图的表面会显示表面能升高。例如，在其上包括纳米拓扑图的表面的水接触角可以为大于约80°，大于约90°，大于约100°或者大于约110°。例如，在一个实施方案中，表面的水接触角可以为约80°至约150°，约90°至约130°，或约100°至约120°。

当在装置表面上形成纳米结构时，结构的堆积密度可以最大化。例如，正方形堆积(图7A)、六边形堆积(图7B)，或其一些变化可以用于使元素在基底上形成图案。当在基底上设计横截面区域A、B和C的各种尺寸的元素彼此邻近的图案时，就可以使用图7C所示的环形堆积。当然，改变堆积密度或者测定表面特征的相关变化正好在本领域技术人员的能力范围内。

包括在装置表面上制造的纳米拓扑图的装置可以根据一步法形成。供选择地，可以使用多步法进行制造，其中在预形成的表面上制造纳米结构图案。例如，首先形成装置，然后在所形成的装置的表面上制造随机或非随机纳米结构图案。在一步法或两步法中，都可以根据任何合适的纳米拓扑图制造方法将结构制造在表面上或者模具表面上，所述合适的纳米拓扑图制造方法包括但不限于纳米压印，射出成型，平版印刷石印术(lithography)，压花成型等。

根据一个实施方案，包括在表面上制造的纳米拓扑图的可植入装置可以根据利用超高精度的激光加工技术进行的纳米压印石印术方法在一步法中成型，对其实例的描述见Hunt等人(第6,995,336号美国专利)和Guo等人(第7,374,864号美国专利)，将两者的内容引入本文作为参考。纳米压印石印术是一种纳米级石印术技术，其中利用可充当纳米压印石印术模具和光刻掩模的混合模具。纳米压印石印术技术的示意图在图8A-8C中示出。在制造过程中，通过施加压力将混合模具30压印到基底32中，以在抗蚀层上形成特征(例如，限定纳米拓扑图的表面)(图8A)。一般而言，在与模具30接合之前可将基底32的表面加热到其玻璃转化温度(T_g)以上的温度。当混合模具30与基底32接合时，迫使粘性聚合物流进入模具腔内形成特征34(图8B)。随后，模具和基底可以暴露在紫外光下。除了某些被遮蔽的区域外，通常紫外辐射可透过混合模具。因此，紫外辐射穿过可透过部分并且进入抗蚀层。在模具和基底的冷却过程中维持压力。随后，在温度低于基底和聚合物的T_g时(图10C)，将混合模具30从冷却的基底32上除去。

如图10C所示，为了促进含有制造特征34的纳米压印的基底32从模具30中释放，以低能量的涂层处理模具30以降低与基底32的粘附是有利的，这是由于模具30的较低的表面能和所产生的在模具30、基底32和聚合物之间的更大的表面能差异可以在材料之间容易释放。通过举例的方式，可以使用硅模具涂层，如十三-(1,1,2,2-四氢)-辛基三氯硅烷(F₁₃-TCS)涂层。

根据示例性的两步形成工艺，可以形成在膜的表面上限定多个纳米结构的膜，然后可以将膜施加到预先形成的可植入装置的表面。例如，如上所述，根据光刻技术在模具上形成包括期望的纳米拓扑图的图案，并且该模具可以用于形成在其上限定纳米结构的聚合物膜。形成之后，根据需要可以将膜成形，例如切割，并施加到可植入装置的表面，例如通过施加热和压力来将膜熔化到装置的表面而不损坏膜的纳米结构。

也可以根据化学添加过程在模具上或直接在膜或装置上形成结构。例如，膜沉积法、溅射法、化学气相沉积法(CVD)；外延附生(epitaxy)(气相，液相和分子束)、电镀等可以用于在表面上构建结构。

如本领域公知的自组装单层工艺可以用于在表面上形成结构的图案。例如，嵌段共聚物自组织的能力可以用于在表面上形成单层图案。然后根据单层的图案，可以将图案用作模板用于生长期望的结构，例如胶质。

通过举例的方式，可以由具有两个或多个反应部位的单体生产二维的交联聚合物网。已使用如本领域已知的自组装单层(SAM)(例如，金/烷基硫醇***)或Langmuir-Blodgett(LB)单层技术(Ahmed等人,Thin SolidFilms187:141-153(1990))制备这样的交联单层。单层可以是交联的，其可以导致形成结构上更稳健的单层。

用于形成图案化的单层的单体可以包含影响期望的聚合技术和/或单层形成技术，以及影响全部溶解性、分解方法以及光刻法这样的性质所必要的全部结构部分。单体可以含有至少一种，以及更通常的至少两种反应性官能团。

用于形成有机单层的分子可以包括穿插在亚甲基链之间的任意不同的有机官能团。例如分子可以是含有亚甲基链的长链碳结构以促进填充。在亚甲基基团之间的填充可以允许发生弱的范德华键合，提高所产生的单层的稳定性并抵消与形成有序相有关的熵损失。此外，不同的末端部分，例如氢键部分可以存在于分子的一个末端，以允许结构在形成的单层上的生长，在这种情况下可聚合的化学部分可以置于链的中间或在相对的末端。在形成组装中可以使用任何合适的分子识别化学。例如，可以基于静电相互作用、范德华相互作用、金属螯合作用、配位键(即路易斯酸/碱相互作用)、离子键、共价键或氢键在单层上组装结构。

当使用基于SAM的***时，可以使用另外的分子来形成模板。这个另外的分子在它的一个末端可以具有合适的官能度以形成SAM。例如，在金的表面上，可以包括末端巯基。有许多有机分子可以用于影响复制。局部化学可聚合部分，例如双烯和联乙炔，特别适合作为聚合组分。这些可以穿插在不同长度的亚甲基接头中。

对于LB单层，仅需要一个单体分子因为分子识别部分也可以充当LB形成目的的极性官能团。可以在转移到基底的LB单层上，或直接在槽中进行石印术。例如，可以通过穿过掩膜的紫外线暴露或通过电子束成像来对联乙炔单体的LB单层图案化。

可以通过使用在单层相中经历局部化学聚合的分子来促进单层形成。通过将组装的膜暴露到聚合催化剂，所述膜可以原位生长，并从动态分子组装变化到更稳健的聚合组装。

本领域已知的任何用于单层图案化的技术可以被用于单层图案化。用于单层图案化的技术包括，但不限于，光刻法、电子束技术、聚焦离子束技术和软软石印术技术。不同的保护方案例如光刻胶可被用于基于SAM的***。同样地，嵌段共聚物图案可以形成在金上并选择性地被蚀刻以形成图案。对于双组分***，还可以用可容易使用的技术来实现图案化。

可以使用软石印术(soft lithography)技术来使单层形成图案，其中紫外线和掩膜可以用于图案化。例如，可以使用未形成图案的基底单层作为组装紫外/粒子束反应性单体单层的平台。然后可以通过紫外光刻法、电子束石印术(e-beam lithography)或离子束石印术(ion beam lithography)来使单体单层图案化，尽管基底SAM不被图案化。

在图案化的单层上结构的生长可以通过不同的生长机制，例如通过适当的金属盐的还原化学和使用种子或模板介导的成核现象来实现。在单层上使用识别元件，可以在这个界面通过多种方法催化无机生长。例如可以形成承载图案化的有机单层的形状的胶质形式的无机化合物。例如碳酸钙或二氧化硅结构可以被不同的羰基官能度例如羧酸和酰胺模板化。通过控制晶体生长条件，控制无机物生长的厚度和晶体形态是可能的。二氧化钛也可以被模板化。

使用存在的有机官能团，模板化化学镀膜技术可以用于合成金属。特别地，通过将金属原子螯合到有机图案的羰基部分，可以在图案上催化化学镀金属沉积，形成图案化的金属胶质。例如，Cu、Au、Ni、Ag、Pd、Pt和许多其它通过化学镀条件可电镀的金属可以被用于在有机单层的形状中形成金属结构。通过控制化学镀条件，控制电镀金属结构的厚度是可能的。

可以使用本领域已知的其它“由底向上”型生长方法，例如可以使用如在Tuominen等人的第7,189,435号美国专利中所描述的方法，将其通过引用并入本文。根据这个方法，可以给传导或半传导基底(例如，金属，如金)镀嵌段共聚物膜(例如，甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的嵌段共聚物)，其中共聚物的一种组分在共聚物的另一种组分的基质中形成纳米观圆筒。然后可以将传导层置于共聚物的顶部以形成复合结构。在复合结构的垂直方向上，可以去除一些第一组分，例如通过暴露于紫外线、电子束或臭氧、降解等以在第二组分的那个区域形成纳米观孔。

在另一个实施方案中，在Nealey等人的第6,926,953号美国专利中所描述的可以通过将在其上有成像层的基底暴露于两束或多束选定的波长以在成像层形成干扰图案从而根据干扰图案改变成像层的可湿性来形成共聚物结构，所述图像层例如烷基硅氧烷或十八烷基三氯硅烷自组装单层，将该专利通过引用并入本文。然后可以将一层选择的嵌段共聚物，例如聚苯乙烯和聚(甲基丙烯酸甲酯)的共聚物沉积在暴露的成像层上并退火以根据可湿性的图案使共聚物的组分分开并在共聚物层复制成像层的图案。可以因此形成具有周期尺寸在100纳米或更少的分开的组分的条或分开的区域。

可植入递送装置的表面可以被进一步官能化以提高在使用过程中与组织或者单个细胞的相互作用。例如，一个或者多个生物分子，如多核苷酸、多肽、全蛋白、多糖等可以结合于在其上限定纳米拓扑图的装置表面、装置的不同表面或两者。

在一些实施方案中，装置的表面可以已经包含适合的反应性，使得其它所需的官能度可以自发的连接于表面，而没有必要进行表面预处理。然而，在其它实施方案中，在连接于所需化合物之前可以对表面进行预处理。例如，通过在表面上增加或者产生胺基、羧酸、羟基、醛、巯基或酯基基团可以增加表面的反应性。在一个代表性的实施方案中，可以通过与含有胺基的化合物如3-氨基丙基三乙氧基硅烷接触对包括在其上形成的纳米结构图案的表面进行胺化，以增加表面的胺基官能度，并且通过添加的胺基官能度在所述表面结合一个或者多个生物分子。

希望结合于可植入递送装置表面的材料可以包括ECM蛋白如层粘连蛋白、弹性蛋白原或弹性蛋白、原胶原蛋白或胶原蛋白、纤连蛋白等。短多肽片段可以结合于所述图案化装置的表面，如RGD序列，其为结合于许多ECM蛋白的整合素的识别序列的一部分。因此，具有RGD的微针表面的官能化可以促进所述装置与ECM蛋白质的相互作用，并进一步限制在使用过程中针对所述装置的异物反应。

可植入递送装置可以是包括多个特征的形式。例如，装置可以包括储层，例如，容器、多孔基质等，如以上所讨论的所述储层可以储存试剂并提供试剂以进行递送。储层可以包括用于递送生物活性剂的通道或可以包括更大的开口，例如，在装置表面形成的凹槽形式，储层可以含有在高粘度组合物例如凝胶中的生物活性剂。例如，所述装置可以包括可以携带用于递送的一种或者多种试剂的空心或者多个孔。试剂可以通过携带生物活性剂的组合物的降解、通过部分或者整个装置的降解或通过试剂从装置中扩散而从装置释放。

例如，图9A和9B示意性地示出了递送装置110。递送装置110可以单独被用作药物递送贴片，例如在向器官递送活性剂中，或可以另外被用于向组织提供结构支持。例如，可以将递送装置110施加到血管作为血管周装置，如主动脉贴片(aortic patch)。递送装置110可以被用作支撑结构例如疝气贴片(hernia patch)、膀胱吊索(bladder sling)等。在一个实施方案中，递送装置10可以被用于包裹目标，例如整个器官或一部分器官、神经束、肿瘤等。例如，癌组织，如癌器官或单个靶向的组织可以被包裹，从而在组织中包围一个或多个癌肿瘤(或考虑到局部构架，尽可能完全地包围肿瘤)。然后递送装置可以向目标组织以更完整的方式提供洗脱的生物活性剂。

装置110通常是柔性的并且可以由任意合适的材料形成，如之前讨论的用于施加到器官或血管，例如主动脉的外表面。在装置110的表面120，形成了一系列可以含有包含生物活性剂的组合物的凹槽114。

图9B示出了装置110的表面112的一部分。如可看到的，在表面112中形成了凹槽114。在这个实施方案中，凹槽114具有三角形横截面形状，但是这不是必需的，可以使用本领域已知的任意横截面形状。可以根据任意标准微细加工技术实现在表面112中或在用于形成表面112的模具的表面中形成一系列凹槽114，所述标准微细加工技术包括，但不限于，石印术；蚀刻术，例如湿化学、干法以及光阻去除；硅热氧化；电镀和化学镀；扩散过程，例如硼、磷、砷、和锑扩散；离子注入；膜沉积，如蒸发(细丝、电子束、闪光、以及遮蔽和阶梯覆盖)、溅射、化学气相沉积(CVD)、外延附生(气相，液相和分子束)、电镀、丝网印刷、层压、立体石印术、激光加工和激光消融(包括投影消融)。表面112还包括在凹槽114之间的那些区域的表面上的纳米拓扑图116。在使用中，纳米拓扑图可以与组织表面接触，例如在外周血管贴片的情况下的血管壁，并且负载在凹槽114中的例如凝胶形式的生物活性剂可以被递送至血管，例如递送至血管壁或穿过血管壁到达循环***。

根据本领域已知的任意的包含方法可以将生物活性剂包含在可植入递送装置中或可植入递送装置上。例如，除了上述的包含在储层中和包含在表面凹槽中以外，可以将生物活性剂涂覆在装置上，或可以包含在一部分装置中或包含在一部分装置上，例如在生物可降解的纤维中或装置的截面中，并且可以随着时间在装置或装置的一部分的降解时被释放。

对于可以使用可植入递送装置递送的生物活性剂没有特别的限制。生物活性剂可以包含天然或合成试剂、小分子试剂等。在一个实施方案中，方法可以被用于递送高分子量生物活性剂(例如，限定分子量为大于约400Da、大于约10kDa、大于约20kDa、或大于约100kDa，例如约150kDa的非蛋白质的合成的或天然的生物活性剂)。

在一个特定的实例中，生物活性剂可以是高分子量蛋白治疗剂。如本文所使用的，术语“蛋白治疗剂”一般指任意生物活性的蛋白质化合物，所述生物活性的蛋白质化合物包括但不限于，天然的、合成的和重组的化合物、融合蛋白、嵌合体等，以及包含20个标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。通过举例的方式，可以通过使用可植入递送装置递送分子量为大于约100kDa、或大于约125kDa，例如约125kDa至约200kDa、或约150kDa至约200kDa的蛋白治疗剂。

试剂可以包括蛋白质试剂例如免疫球蛋白(如IgG、IgM、IgA、IgE)、TNF-a、抗病毒药物等；多核苷酸试剂，其包括质粒、siRNA、RNAi、核苷抗癌药等；以及小分子试剂如生物碱、苷、酚等。试剂可以包括抗感染剂、激素、调节心脏功能或血流的药物、疼痛控制等。另外可以根据本公开内容递送的其它物质是在预防、诊断、缓解、治疗或治愈疾病中有用的试剂。试剂的非限制性列表包括抗血管生成剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗组胺、抗炎剂、布托啡诺、降血钙素及类似物、COX-II抑制剂、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其它阿片样肽、生长因子、红细胞生成素及类似物、促卵泡激素、胰高血糖素、生长激素及类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽、IgE抑制剂和其它蛋白抑制剂、免疫抑制剂、干扰素、白细胞介素、促黄体生成激素、促黄体生成激素释放激素及类似物、单克隆或多克隆抗体、肌肉松弛剂、麻醉镇痛剂、非甾体类抗炎剂、低聚糖、甲状旁腺激素及类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、***素拮抗剂、***素、镇静剂、血清素激动剂和拮抗剂、性功能减退剂、组织纤溶酶原激活剂、镇静剂、血管扩张剂、主要诊断剂如结核菌素和其它如在第6,569,143号美国专利中所描述的超敏剂，在此将其全部内容引入本文作为参考。疫苗制剂可以包括能够针对人病原体或来自其它病毒病原体引起免疫应答的抗原或抗原性组合物。

组合物可以包含一种或多种与如本领域公知的其它组分结合的生物活性剂。例如，组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。如本文所使用的，术语“赋形剂”一般指本身不是生物活性剂，而与递送到受试者的生物活性剂(或多种生物活性剂)结合使用，以改善一种或多种特性，或允许或促进形成组合物的剂量单位的任意物质，所述特性例如其处理或储存特性。通过举例而不是限制的方式，赋形剂包括，溶剂(例如低级醇，如乙醇或异丙醇；或水)、增稠剂、润湿剂、润滑剂、添加以掩盖或抵消不愉快的气味或味道的物质、香料、佐剂和添加以改善该组合物或递送装置的外形或纹理的物质。任意这样的赋形剂可以以公知的任意量使用。

增稠剂(本文又称为胶凝剂)可以包括阴离子聚合物如聚丙烯酸(

来自Noveon,Inc.,Cleveland,Ohio)、聚羧乙烯、羧甲基纤维素等，包括

聚合物的衍生物，如

Ultrez10、

940、

941、

954、

980、

981、

ETD2001、

EZ-2和EZ-3，和其它聚合物如

聚合乳化剂和

聚卡波非。增稠剂，当存在时，一般可以以按重量计，约0.1％至约15％、约0.25％至约10％、或约0.5％至约5％的总量存在。

另外的增稠剂、增强剂和佐剂可以通常在Remington的The Scienceand Practice of Pharmacy以及Arthur H.Kibbe编辑的Handbook ofPharmaceutical Excipients,2000中找到。

可以存在一种或多种中和剂以协助形成凝胶。合适的中和剂包括氢氧化钠(例如，作为含水混合物)、氢氧化钾(例如，作为含水混合物)、氢氧化铵(例如，作为含水混合物)、三乙醇胺、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)、氨甲基丙醇(AMP)、四羟丙基乙二胺、二异丙醇胺、Ethomeen C-25(Armac Industrial Division)、双-2-(乙基己基)胺(BASF-Wyandotte Corp.,Intermediate Chemicals Division)、三戊胺、聚醚胺D-1000(Jefferson Chemical Co.)、b-二甲基氨基丙腈(American CyanamidCo.)、Armeen CD(Armac Industrial Division)、Alamine7D(HenkelCorporation)、十二烷胺和吗啉。中和剂可以以足够形成适合于与哺乳动物的皮肤接触的凝胶的量存在，例如按组合物的重量计，高达约10％，例如按组合物的重量计，约0.1％至约5％。

组合物可以包含一种或多种药学上可接受的润湿剂(也称之为表面活性剂)作为赋形剂。表面活性剂的非限制性实例可以包括季铵化合物，例如苯扎氯铵，苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶，琥珀酸二辛酯磺酸钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯聚醇9、壬苯聚醇10和辛苯聚醇9，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单和双甘酯(如Gattefosse的Labrasol^TM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，如聚山梨糖醇酯20和聚山梨糖醇酯80(例如，ICI的Tween^TM80)，丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的Lauroglycol^TM)，十二烷基硫酸钠，脂肪酸及其盐，如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺，甘油脂肪酸酯，如单硬脂酸甘油酯，脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，泰洛沙泊，及其混合物。当存在时，一种或多种润湿剂一般总计占组合物的总重量的约0.25％至约15％、约0.4％至约10％或约0.5％至约5％。

组合物可以包含一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。合适的润滑剂包括但不限于，甘油基behapate(例如，Compritol^TM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，Sterotex^TM)；胶体二氧化硅；滑石粉；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，Carbowax^TM4000和Carbowax^TM6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。当存在时，这样的润滑剂一般占该组合物的总重量的约0.1％至约10％，约0.2％至约8％，或约0.25％至约5％。

组合物可以包含一种或多种抗微生物防腐剂。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯甲酸、酚酸、山梨酸、醇、苄索氯铵、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴棕三甲铵、双氯苯双胍己烷、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、咪脲、尼泊金甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙基醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、尼泊金丙酯、丙酸钠或硫汞撒。当存在时，按组合物的重量计，一种或多种抗微生物防腐剂可以一般以约0.1％至约5％，约0.2％至约3％或约0.3％至约2％的总量存在。

组合物可以包含一种或多种乳化剂。如本文所使用的，术语“乳化剂”一般是指能够降低非极性和极性相之间的表面张力的试剂，并且包括定义为“自乳化”剂的化合物。合适的乳化剂可以来自任何种类的药学上可接受的乳化剂，包括碳水化合物、蛋白质、高分子量醇、润湿剂、蜡和细分的固体。当存在时，按组合物的重量计，一种或多种乳化剂可以以约1％至约15％、约1％至约12％、约1％至约10％或约1％至约5％的总量存在于组合物中。

如本领域通常所公知的，包含生物活性剂的组合物可以是持续释放组合物。这种组合物可以是期望的，例如，在需要向特定的器官或血管位置长期递送试剂的情况下。根据这个特定的实施方案，可以将生物活性剂并入到持续释放基质中，所述基质可以包含可降解的材料，通常是通过酶或酸/碱水解或通过溶解可降解的聚合物。一旦可植入装置位于或靠近靶组织，如***体内，例如以如本文进一步描述的那些贴片或支架的形式，这样的基质可以通过酶和体液起作用。所述持续释放基质可以从生物相容性材料中选择，所述生物相容性材料如脂质体、聚交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚交酯-乙交酯共聚物(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酸酐、聚(原酸)酯、多蛋白、透明质酸、胶原蛋白、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅氧烷。例如在Brem等人(1991,J.Neurosurg.74:441-6)中详细描述了可能的生物可降解聚合物及其应用，在此将其整体并入本文作为参考。

可以通过在药剂学、制药学、药物递送、药物代谢动力学、药学或其它相关学科领域中的普通技术人员已知的任何技术来制备所述组合物，包括将一种或多种赋形剂与治疗剂混合以形成组合物、药物输送***或其组分。

参照下面提供的实施例可更好地理解本公开内容的主题。

实施例1

使用与电路设计和制造中所采用的相似的光刻技术制造几个不同的模具。本领域公知并且已经描述了单个工艺步骤。

首先，通过使用丙酮、甲醇和异丙醇清洗来制造硅基底，然后根据化学气相沉积法涂覆258纳米(nm)层的二氧化硅。

利用JEOL JBX-9300FS EBL***，通过本领域已知的电子束石印术图案化工艺在每个基底上形成一个图案。工艺条件如下：

电子束电流＝11nA

加速电压＝100kV

射距(Shot pitch)＝14nm

剂量＝260μC/cm²

抗蚀剂＝ZEP520A，～330nm厚

显影剂＝乙酸正戊酯

显影＝浸泡2min，接着用异丙醇漂洗30秒。

然后采用STS先进氧化物蚀刻(Advanced Oxide Etch)(AOE)进行二氧化硅蚀刻。利用55标准立方厘米每分钟(sccm)的He、22sccm的CF₄、20sccm的C₄F₈，在4mTorr，400W线圈功率、200W RIE和404-411V的直流偏压下蚀刻50秒。

随后，使用STS氧化硅蚀刻(SOE)进行硅蚀刻。使用20sccm的Cl₂和5sccm的Ar，在5mTorr，600W线圈功率，50W RIE和96-102V的直流偏压下蚀刻2分钟。硅蚀刻深度为500纳米。

使用缓冲氧化物蚀刻剂(BOE)去除残留氧化物，包括在BOE中浸泡3分钟，接着用去离子水漂洗。

使用Obducat

纳米压印机在多种聚合物基底上形成纳米图案。外部水用作冷却剂。UV模块使用波长为200-1000纳米，1.8W/cm²的单脉冲灯。使用250-400纳米的UV滤光器。曝光区为6英寸，最高温度为200℃和80巴。所述纳米压印机包括半自动的分离单元和自动控制的脱模。

为了促进纳米压印的膜从模具中释放，使用十三-(1,1,2,2-四氢)辛基三氯硅烷(F₁₃-TCS)处理模具。为了处理模具，首先使用丙酮、甲醇和异丙醇洗液清洗硅模，并用氮气干燥。在氮气气氛中，在热板上放置Petri培养皿并在Petri培养皿中加入1-5ml的F₁₃-TCS。将硅模置于Petri培养皿中并覆盖10-15分钟以便在取出模具之前使F₁₃-TCS蒸汽浸湿硅模。

如下，表1中给出了用于形成各种纳米拓扑图设计的5种不同的聚合物。

表1

形成了几种不同的纳米拓扑图图案，其示意性地显示于图10A-10D中。图10E中示出的纳米拓扑图图案是购自NTT Advanced Technology ofTokyo，Japan的平面基底的表面。所述图案命名为DN1(图10A)、DN2(图10B)、DN3(图10C)、DN4(图10D)和NTTAT2(图10E)。模具的SEM图像显示于图10A、10B和10C中，而膜的图像显示于图10D和10E中。图6示出了使用图10A的模具(DN1)形成的纳米图案化的膜。在该具体的膜中，通过之前所讨论的温度变化绘制了聚合物的特征。发现图10E的图案的表面粗糙度为34纳米。

图5C和5D中所示的图案也是根据这种纳米压印工艺形成的。如图所示，该图案包括柱状物72和柱状物62。形成的较大的柱状物72的直径为3.5微米(μm)，高30μm，中心间距6.8μm。柱状物62的高度为500纳米，直径为200纳米，中心间距为250纳米。

在如下表2中提供了聚丙烯膜使用的纳米压印工艺的条件。

表2

实施例2

如以上实施例1所述形成膜，所述膜包含各种不同的图案并由聚苯乙烯(PS)或聚丙烯(PP)形成。下层的基底厚度不同。使用的图案为利用如实施例1中所述的成形工艺的DN2、DN3或DN4。图案模具具有不同的孔深度和特征间距以形成具有指定图案的各种大小不同的特征。通过使用0.6μm微孔聚碳酸酯滤器作为模具形成8号样品(称为BB1)。将25μm聚丙烯膜覆盖于所述滤器顶部，然后加热至熔融使得聚丙烯可以流入滤器的孔中。然后冷却模具并用二氯甲烷溶剂溶解聚碳酸酯模具。

图11-19显示了形成膜的SEM，下表3中总结了形成的膜的特征。

对于每种样品，采用AFM对膜进行表征。表征包括形成扫描电子显微镜照片(SEM)、测定表面粗糙度、测定最大测量的特征高度以及测定分形维数。

使用的原子力显微镜(AFM)探针是一系列16硅探针，且悬臂可得自μΜasch。悬臂的共振频率为170kHz，弹簧常数为40N/m，长度为230±5μm，宽度为40±3μm，和厚度为7.0±0.5μm。探针尖端是n-型的掺杂磷的硅探针，典型的探针尖端半径为10纳米，全尖端锥角为40°，总尖端高度为20-25μm，和体电阻率为0.01-0.05ohm-cm。

表3中给出的表面粗糙度的值是根据ISO25178系列中定义的表面区域粗糙度参数的算术平均高度。

通过分析傅里叶幅值谱计算不同角度的分形维数；对于不同的角度提取傅里叶幅值谱并计算频率和振幅坐标的对数值。然后采用以下公式计算每个方向的分形维数D

D＝(6+s)/2，

其中s是双对数曲线的(负)斜率。报告的分形维数是所有方向的平均值。

也可以通过双对数函数由2D傅里叶谱对分形维数进行评估。如果表面是分形的，那么双对数图应当是高度线性的，并具有负斜率(参见，例如，Fractal Surfaces,John C.Russ,Springer-Verlag New York,LLC,July,2008)。

虽然参考其具体实施方案对本主题进行了详细描述，但应懂得本领域技术人员在获得理解前述内容时可以容易地构思这些实施方案的变化、变体和等价方式。因此，认为本公开的范围为所附权利要求及其任意等价方式。

Claims

1.一种用于向受试者递送生物活性剂的可植入递送装置，所述装置包括：

在可植入递送装置的表面上制造的多个纳米结构，所述纳米结构以预先确定的图案配置；和

在可植入递送装置内或在可植入递送装置上的生物活性剂。

2.根据权利要求1所述的可植入递送装置，其中所述生物活性剂是组合物的组分，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或持续释放基质。

3.根据权利要求1或2所述的可植入递送装置，其中所述图案还包括微米结构，其中所述纳米结构的横截面尺寸小于所述微米结构的横截面尺寸。

4.根据权利要求3所述的可植入递送装置，其中所述微米结构的横截面尺寸为大于约500纳米并且所述纳米结构的横截面尺寸为小于约300纳米。

5.根据权利要求3或4所述的可植入递送装置，其还包括第二纳米结构，所述第二纳米结构的横截面尺寸小于微米结构的横截面尺寸并大于第一纳米结构的横截面尺寸。

6.根据前述任一项权利要求所述的可植入递送装置，其中至少一部分纳米结构具有一个或多个下列特征：

a)中心间距为约50纳米至约1微米，

b)高度为约10纳米至约20微米，

c)纵横比为约0.15至约30。

7.根据前述任一项权利要求所述的可植入递送装置，其中所述图案的分形维数为大于约1。

8.根据前述任一项权利要求所述的可植入递送装置，其中所述含有多个纳米结构的微针表面的平均表面粗糙度为约10纳米至约200纳米和/或所述含有多个纳米结构的微针表面的有效压缩模量为约4MPa至约320MPa。

9.根据前述任一项权利要求所述的可植入递送装置，所述装置包括储层，其中所述生物活性剂包含在所述储层内。

10.根据前述任一项权利要求所述的可植入递送装置，所述装置包括在装置表面上的凹槽，其中所述生物活性剂包含在所述凹槽内。

11.一种用于形成前述任一项权利要求所述的可植入递送装置的方法，所述方法包括：在装置的表面上制造纳米结构的图案。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述纳米结构的图案根据选自以下的技术制造：光刻法、电子束石印术、X射线石印术、自组装技术、反应离子蚀刻、湿法蚀刻、膜沉积、溅射法、化学气相沉积、外延附生、电镀术及其组合。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述纳米结构的图案被制造在膜上，所述方法还包括将所述膜施加到所述可植入递送装置的表面。

14.根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括将生物活性剂放置于装置内或装置上，例如放置于装置的储层内或装置的表面上。