JPS6187638A - 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 - Google Patents
2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法Info
- Publication number
- JPS6187638A JPS6187638A JP20962984A JP20962984A JPS6187638A JP S6187638 A JPS6187638 A JP S6187638A JP 20962984 A JP20962984 A JP 20962984A JP 20962984 A JP20962984 A JP 20962984A JP S6187638 A JPS6187638 A JP S6187638A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- disubstituted
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
く技術分野〉
本発明は2.3−二置換−4−1i!換シクロベンタノ
ン熟の新規製造法に関する。更に詳細にはα、β−不飽
和ケトンである4−を換−2−シクロベンテノン類に有
機銅化合物を共役付加反応せしめて生成するエルレート
中間体をフルキルスズ類の存在下に直接、β,γ−不飽
和化合物と反応せしめるととkよ9元のα、β−不飽和
ケト/のα位とβ位に隣接して2種類の置換基が導入さ
れた2、3−二置換−4−rft換シクシクロペンタノ
ン類規製造法に関するものである。 〈従来技術〉 天然グロスタグランジン(以下PGと略記)類は生物学
的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン(オ
ータコイド)として知られている。PCのもつこれらの
生理的な特徴を巧みに利用して新しか医薬品の開発をめ
ざして、天然PG類だけではなく各種誘導体に関する研
究も実施されている。 PGE、 PGF類の典型的化合物である天然PGE、
。 PGF2aは、子宮平滑筋収縮作用を有し、最も有用を
陣蒲促逆剤として医薬品として供せられている。一方天
然PGE、は1型グロスタグランジy類の一つであり、
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の特異な生物活性
を有する化合物であり、近年医療の領域において末梢循
環治療薬として用いられている有用な天然物である。 従来これらPGE、 PGF類の裂取にあたっては数多
くの方法が知られており、(J、B、Bindraら。 Prostaglandin 5ynthesis、
Academic Pre3m (1977)参照)、
この中で代表的な方法としては、(1) アラキト°
ン酸またはジホモ−r−リルン酸より生合成によって得
る方法(B、S^muelssonら、 Anger
、 Churn、 Int、 Ed、 Engl−4
+ 410(1965)+参照) (11重要中間体であるCor@y 5クトレを経由す
る方法(E、 J、 Coreyら* J、 Amer
−Chem、 5oe−+92、397 (1970)
参照) (Ill) 重要中間体である2−置換−2−シクロ
ベンテノン体を経由する方法(C,J、 Sihら、J
。 Amer、 Ch@m、 Soe、、 9L 865
(1975) 参照)Iv) 5.6−デヒドロP
GちまたはPGF、αを選択的還元する方法(E、 S
、 F@rdinandiら、 Can、J。 Chem、、 49.1070 (1971)参照ン(
C,H,Linら、 Proataglandjny
11.377 (1976)参照)等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によって得る
方法では原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であり
、しかもこれからの収率が非常に低く、副生成物からの
精裂取が困難である。化学合成によって得る方法では出
発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易に出発原
料が得られてもかかる出発原料からのプロスタグランジ
ンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は
非常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく 、 PG骨格のK
’rM合成法として2−シクロベンテノン系への共役付
加反応につづくエルレートの捕捉過程を用いた3成分連
結プロセス法が考案されている( GIStockら+
J、 Arner、 Chem、 Soe、+ 9L
6260(1975)、 K、G、 Untchら
、 J、OrH,Chern、44.3755参照)。 しかし、これらの試みはエルレートの捕捉を低分子化合
物であるホルムアルデヒド、トリメチルシリルクロリド
を用いて行ない、得られた重要中間体を経由し化学合成
によりPC骨格合成を達成するという多没階を経なけれ
ばならない難点を有し、全収率も低いという欠点を有し
ている。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグランジ:/E
I F類の有利な化学合成法すなわち(1)容易に得ら
れる出発原料を用いる、(11)反応工程が短かい、(
ill)全収率が高い等の利点を有する合成法を見゛出
すべく鋭意研究した結果、例題された4−ヒドロキシ−
2−シクロベンテノンより一段の反応により高収率で得
られる7−ヒドロキシプロスタグランジンE類から、7
位のヒトaキシ基を選択的に除去し、所望により官能基
変換することによりPGE、PGF類が得られることを
見出し、以前に別途報告している。 〈発明の目的〉 本発明者らは前記3成分連結プロセス法に注目し、さら
に反応工程が短かく、より効率的なPG骨格の構築につ
いて鋭意研究を進めた結果、4−置換−2−シクロベン
テノン類に有ta 84化合物を共役付加反応せしめて
生成するエルレート中間体をアルキルスズ類の存在下に
β,γ−不飽和化合物で直接アルキル化することにより
2゜3−二置換−4−置換/クロペンタノン類を製jべ
することに成功し、本発明に到達したものである。 従来、α、β−不飽和エノン類(特に2−シクロベンテ
ノン類)に有機銅化合物を共役付加反応させて生成する
エルレート類のハライド類によるアルキル化によってP
Gf格を構築する試みは数多くなされてきた。この方法
に関連する報告を例示、説明すると、 (1) 田中ら、特開昭5O−96542(1975
,7゜31; 1973.12月28日出願)および
特開昭50 101337(1975,8,11; 1
974.1月21日出m ) G、T(、Po5ne
r C:)、 TetrahedronLcttar
s、 2591 <!974) r 卦よびG、H,P
o5nerら。 J、Am、Chem、Soc、、97. 107 (1
974) ;これらの報告はいずれも2−シクロベン
テノンに有機銅化合物を共役付加させた後、ノ・ライド
類でアルキル化しているものでプロスタグランジン系に
対するモデル系での実施例しかなく、しかも4−置換−
2−シクロベンテノン類に対する例はない。 (21J、 W、 I’ntterson 、 Jrと
J、H,Fr1ed+ J、Org。 Che’m、、 39.2506 (1974) ;こ
の報告では本方法論を2−7クロベ/テノンで実施し、
11−デオキシプロスタグランジンE、の合成に成功し
ているが、4−置換一2−シクロベンテノン類を用いる
記載および実施例は報告されていない。 (31G、 5torkとM、 Zsobe+ J、
Am、 Chem、 Soc、+ 97+6260 (
1975) ; この報告では4−置換−2−フクロペンタノン類に有機
銅化合物を共役付加させて得られるエルレートをモノメ
リックなホルムアルデヒドで捕捉することには成功して
いるかアルギル化反応は否定的な結論を下している。 +41 J、A−Noguey、とり、 A、 Ma
ldonado * 5yntheticCornrn
unications+ 6+ 39 (1976)
;この報告ではプロスタグランジンのω鎖に相当する部
分を保護されたシアンヒドリンのリチウム塩を2−シク
ロベンテノンに共役付加した後、プロパルギルハライド
類で捕捉し、It−デオキシブロスタグ2ンジ7.誘導
体に導いているだけで、有機銅化合物の4−置換−2−
7クロペンテノン類に門しては何ら記載されていない。 (51R−Dnvisとに、G、 Untch+ J、
Orb;、、 Chem−+ 44+3755 (1
!179) ; この報告では4−置換−2−シクロペンテ77類にグロ
スタグランジンのω鎖に相当する有4″′九句化合物を
共役付加せしめて生成した1ル−トのアリルハライド類
による直接アルギル化を11指して各種の検討を加えて
いるがすべて不成功に終ったことを論じている。 (GI A、 J、 DixonとR,J、に、 T
aylor r J−Chem、 Soc、。 Parkln (、1407(1981) ;この報
告では今まで進行しにくいとされていた2−シクロベン
テノンと有機銅化合物とから生成するエルレートのアリ
ル化に挑戦し、11−デオキシグロスタグランジン合成
の中間体を得るのに成功しているが、やはり4−置換−
2−シクロベンテノン類に凹スる試みはなされていない
。 (7)百出ら+ Tetrahedron I、ett
ers + 25 + 223(1984)および25
.2487(1984) ;これらの報告ではトリメチ
ルシリルリチウムまたはメチルリチオトリメチルシリル
アセテートを2−シクロベンテノンに共役付加させた後
、トリプチルスズクロライドを添加し、その後プロパル
ギルブロマイド誘導体でエルレートをアルキル化するこ
とに成功しているが、有機缶化合物での適用や4−置換
−2−シクロベンテノン類での応用例はない。 以上が有機銅化合物の共役付加エルレートのアルキル化
((よるプロスタグランジン骨格合成の歴史的経偉であ
るが、2−7ククベンテノンから11−デオキンブロス
タグランジン誘う、ダ体の合成(・↓()1告されてい
るが、より生理的活性の・)″il/′1天然ブ(コス
タグランジン骨洛を水力法論を用いて4−置1)−2−
シクロベンテノン類から1″fろことりて成功した例は
皆無である。 禾発I″1者ら(まつ1かる7ぐスを;ニヘ知した上で
この難9・′iを克11i7すべく1含研究し7E1“
i鼻、本発明に到・コシたもので八、も。 〈発明のL’t rl’j :F、−よび作用幼呆)A
ζえ明では、下記式CD 0[t2 で、゛)ワされる4−R4hJ−2−シクロベンテノン
類まだはその鐘1f体あるいはそれらの任意の割合の混
合物を下記式CAT) RB Li ・・・
・・・・・・(H)で表わされる有機リチウム化合物と
下記式(Iil)Cu−Q ・・
・・・・・・・(Ill’1で表わされる銅化合物とか
ら得られる有機Fl化合物と共役付加反応せしめ、次い
で下記式(■)R3Sn Y
・川・・・・・〔■〕で表わされるアルキルスズ
類の存在下に、下記式〔v) X CH,−Z −RA・・・・・−・−[:V)で?
“ミわされるβ,γ−不」嘲和化合物を反応せしめで)
ことを筒vyt、とする下記式ffl’Jでイ゛ミわさ
れる化合物およびその鏡像体あるいはそれら任意の割合
の混合物である2、3−二置換−4−置換シクロペンタ
ノン類の硬造法が号?:供される。 本発明において原料として用いられる4−置換−2−シ
クロベンテノン類は前記式〔I〕で賢わされる。前記式
Cr)中R2ti)す(c、〜C?)炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表わす。 トリ(C,〜C,)炭化水素シリル基としては、ffl
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、t−ブチルジメチルノリル基の如きトリ
(C,−C4)アルキルシリル、t−ブチルジフェニル
シリル基の如きジフェニル(C,−C,)アルキルシリ
ルまたはトリベンジルノリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。これらのうち、t−プチルジメチ
ルンリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
としては、例えばメトキシメチル。 1−エトキシエチル、2−メトキシ−2−プロビル。2
−エトキシー2−プロピル、(2−メトVンエトキン)
メチル、ベンジルオキシメチル、2−Σ°トラヒドロビ
2ニル、2−テトラヒドロフラニル又は6.6− ジメ
手ルー3−オキサー2−オ゛1゛ソビ7りQ C3,’
1.01へキス−4−イル−゛tをζす゛ることができ
る。これらのうち、2−−pトラヒドロピラニル、2−
テトラヒドロフラニ/l、 + 1−エトキノエチル
、2−メトキシ−2−プロピル、(2−メトキンエトキ
シ)メチル又は6,6−ジメ1−ルー3−オキサ−2−
オキソビシクロ(3,i、O)へキス−4−イル基が特
に好でしい。 かかる化合物の典型的な例としては、前記トIJ(C,
〜C7)炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基で作直された前記式CI
)で表わされる4−ヒドロキシ−2−シクロベンテノン
類またはその鏡佇体あるいはそれらの任意の割合の混合
物をそのまま好ましいものとしてあげることができる。 木発口1においてはまず上述した4−g1t換−2−シ
クロベンテノン類を、式(II)で表わされる有機リチ
ウム化合物と式(m)で衣わされる銅化合物とから得ら
れる有機リン化合物と共役付加反応せしめることにより
実施される。 式〔■〕の有m リチウム化合物におけるRB は置換
もしくは非置換のC1〜C7゜アルキル基またはアルケ
ニル基を宍わす。置換のC7〜C1゜アルキル基まだは
アルケニル8における置換基としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル苓、ブチル基などの低級アルキ
ル基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基々どのC8
〜C7シクロアルキル基;ビニル基;フェニル基;メト
キシ基。 エトキシ基などの低級アルコキシ基;または前述の式(
I)中のR1の具体例としてあげた)IJ(C。 〜C,)炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基で保護された水酸基
などをあげることができる。 かかる置換基が置換していてもよいC1〜C2゜アルキ
ル基またはアルケニル基のうち、C7〜CIOのアルキ
ル基としては、例えば、エチル基、プロピル基、ブチル
基、°イソブチル基、 5ee−ブチル基、t−ブチ
ル費、ヘンチル基、ヘキシル茫、′ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基などをあげることができ、C
1〜C1゜のアルキル基としては、例えば、ビニル基、
1−プロペニル、2.t、1−ブテニル基、1−べブテ
ニル基。 1−へキセニル基、1−へブテニル基、1−オクテ;ル
基、1−ノニル基、1−デシル基などがあげられ、(R
1体、(2))休いずれの立体異性体でもよい。かかる
置換もしくは非置換のC8〜C8゜アルキル基またはア
ルケニル基のなかでも特に好ましいものとしては下記式
〔■勺 OR” で表わされる有機リチウム化合物があげられる。 この式〔■勺で表わされる有機リチウム化合物の%に好
ましい理由は、それが天然のプロスタグラン2ンの骨格
の一部と合致するからであり、式(■り中の13は式C
I)中のR2と同一の定義であf)、R2で例示した基
と同一のものが好ましいものとしてあげられる。 一方、式(III)の銅化合物におけるQは、塩2代原
子、臭素原子、ヨウ素原子などの・・aゲン厚子、シア
ノ基、フェニルチオ基、または1−・=ブテニル基を表
わす。 式(TI)の有機リチウム化合物と式(1’0)の銅化
合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文献G+H
,Po5n@r、 Organic Reaction
、 vol、 IL 1(1972) ? [依ら+
Tetrahedron Letters + 21
+1247(1980)、 23.4057(1982
)、 23.5563(1982)、 24.1187
(1983)、 24.4103(1983)。 25、1383 (1984)およびIar、J、Ch
em、、 24,118(1984)などが参考とされ
る。 本発明方法では有機銅化合物とともに1三価の有機リン
化合物、例えば、トリアルキルホスフィ/(例えば、ト
リエチルホスフィン、トリエチルホスフィンなど)、ト
リアルキルホスファイト(例えば、トリメチルホスファ
イト、トリエチルホスファイト、トリインプロピルホス
ファイト、トリーn−ブチルホスファイトなど)。 ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいはトリフェ
ニルホスフィンなどを用いると本共役付加反応が円滑に
進行するが、特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチル
ホスホラストリアミドが好適に用いられる。 大発明方法は前記式(1)で代表される4−置↑)−2
−シクロベンテノン類を上述の有機銅化合物と、三価の
有m IJン化合物および非プロトン性不活性有機媒体
の存在下に反応せしめることKより実施される。 4−置換−2−シクロペンテノ7類と肢有機絹化合物と
は、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、4−
置換−2−シクロベンテノン類1モルに対して、0.5
〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5倍、特に好まし
くは1.0〜1.3モ/L−倍の有n銅化合物を用いて
行なわれる。 反応温度は一100℃〜20℃1.特KIEましくけ一
り8℃〜0℃程度の温度a囲が採用される。反応時間は
反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて
約1時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機勿体が用いられる。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例エバ、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンの如き
飽和炭化水素類、ぺ/ゼン。 トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水床類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如
きエーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホリックト
リアミド(IMP)、N、N−ジメチルホルムアミド(
DMF)、N、N−ジメチルアセトアミド(DλtAc
)、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N−メチルピ
ロリドンの如きいわゆる非プ”ロトン性極性溶媒等があ
げられ、二種以上の溶媒の混合@様として用いることも
可能である。 また、かかる非プロトン性不′活性有機媒体としては、
有機銅化合物を製造するに用いられ九不活性がL体を、
そのfま用いることもできる。すなわち、この場合、有
機銅化合物を製造した反応系内に該4−f’L換−2−
シクロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい
。有機媒体の使用丹は反応を円滑に進行させるに十分な
量があれば良く、通常は原料の1〜100倍容量、好ま
しくは2〜20倍容量が用いられる。 三価の有ffi +77化合物は有機銅化合物の前記し
た一1製時に存在せしめておくこともでき、その系内に
4−fFj撲−2−シクロベンテノン類を加えて反応を
実施することもできる。 大発明方法において、これまでの操作によって反応系内
には該4−置換−2−シクロベンテノン正の3位の位置
に該有機銅化合物の有機基部分であるRBが付加し、2
位に陰イオンが生成したいわゆる共役付加エルレートが
形成されていると想定される。大発明方法で杜、この共
役付加エルレートに対して、前記式(IVIで表わされ
るアルキルスズ類の存在下唇、前記式〔v〕で表わされ
るβ,γ−不飽和化合物を反応せしめることにより目的
とする前記式〔VI〕で代表される2、3−二置換−4
−@換シクロペンタノ/1が製造される。 ここで用いられる前記式(IV)で表わされるアルキル
スズ類の具体例を示すと、例えば、トリメチルスズクロ
ライド、トリメチルスズブロマイド、トリエチルスズブ
ロマイド、トリプロピルスズクロライド、トリプチルス
ズクロライド。 トリブチルスズブロマイドなどのトリ(C1〜C4)ア
ルキルスズクロライド、トリ(C7〜C,)アルキルス
ズブロマイド6、ジメチルスズジクロライド。 ジエチルスズジクロライド、ジブチルスズジクロライド
などのジアルキルスズシバライド、またはトリブチルス
ズトリフラートなどがあげられるが、トリプチルスズク
ロライドが特に好ましい。 前記式(V)で表わされるβ,γ−不飽和化合物にむい
てRAは置換も1−<は非置換のC1〜C6アルキル基
を表わし、Xはハロゲン原子まだはトシル基ffUわL
、Z Viエチニレン基、トランス−ビニレン基、また
はシス−ビニレン基を偽わす。 置jへのC1〜C6アルキル基における置換基としては
、例えば、メチル基、エチル基、プロビルジ1L、ブチ
ル基などの低級アルキル基;シクロペ/ず−ル’+!+
/りaヘキシル基などのC8〜Cアシクロアルギル基;
ビニル基、アリル基などのアルケニル基;フェニル基な
どの芳香族基;メトキシ基、エトキシ基などの低級アル
コキシ基;トリ(C,〜C,)炭化水素シリル基あるい
は水酸基の配字Jθ子とともにアセタール結合を形成す
る箔で1r心された水酸基;アセトキシ基、プロピオニ
ルオギシ基などの低級アシルオキシ基;オキソ基;なら
びにメトキシカルボニル基−エトキ7カルポニルノ↓、
t−ブトキシカルボニル基など低級アルコキシカルボニ
ル基が目的とするアルキル化の進行をさまたげない置換
基として好ましくあげられる。C5〜C0の低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、IIe
c−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などの直鎖状または分岐状のものをあげることができる
。 かかるグロパルギルI・ライド類のなかでも下記式〔v
′] XCT(、−Z −(CH,)、C0OR’
・−・−・・−・・(Vつで表わされるβ,γ−不飽
和化合物は本発明方法により、そのままグロスタグラン
ジン骨格が$il:築されるから最も好ましいものとし
てあげられる。 式(V’3 においてR1はC3〜C1゜アルギルもし
く ’it非置換のフェニル基.*換もしくは非直.十
)のフェニル(C,〜C2)アルキルC,〜C,.のア
ルキル基としては、例えば、メチル#,エチル基,プロ
ビルジ↓,イソプロピル基。 ブチル馬,インブチル基, see−ブチル基,を−
ブチル基,ペンチル基.ヘキシル基,ヘプチル博,オク
チル基.ノニル基,デシル基などの直鎖状まだは分岐状
のものをあげることができる。 置j′キもしくは非置換のフェニル基の置換基としては
、例えば、/・ロゲン原子,保護されたヒドロキンA,
C,〜C,アシロヤシ基,ノ・ロゲン原子でThされて
いてもよいC,〜C,アルキル基。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC,〜C4アルコ
キン74 、ニトリル基,まだは(C,〜C,)アルフ
キ/カルボニル基などが好ましい。ノ・ロゲン原子とし
ては、ノ1′.ホ.塩ネ支たは臭素など,特にt:5ネ
tだC1店7が好ましいっ02〜C,アシルキシブ1;
とじては、frllえば、アセトキンμ;,プロピオ、
−ニルオセ・ン、〒く,フ゛千すルオキ/環;,イソブ
チリルオキシ基,バレリルオキシ凸,インバレリルオキ
シ基,カプロイルオキシ基.エナンチルオキシ基,また
はベンゾイルオキシ基をあげることができる。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC,〜C4アルキ
ル基としては、メチル基,エチル基,プロピル基,イソ
プロピル基,ブチル基,クロコメチル基,ジクロロメチ
ル基,トリフルオロメチル基などを好ましいものとして
あげることができる。ハロゲン原子で置換されていても
よいC,〜C,アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ基,エトキシ基,プロポキシ基,ブトキノ灼。 クロロメトキシ基.ジクロロメトキ7基,トリフルオロ
メトキシ基などを好ましいものとしてあげることができ
る。(C1〜C,)アルコキシカルボニル基としては、
例えば、メトキシカルボニル基,エトキシカルボニル基
,t−ブトキシカルボニル基,ヘキシルオキシカルボニ
ル基ナトをあげることができる。 置換フェニル基は、上記のごとき置換基金1〜3個、好
ましくは1個持つことができる。 1i’j47もしくは非置換のC3〜CIGシクロアル
キル凸としては、上記したと同じ置換基で置換されてい
るかまたは非置換の、飽和または不飽和のC,−C,、
、好ましくはC3〜C111特に好ましくはC0の苔、
例えばシクロプロビルジ(、シクロペンチル沁+ 7ク
ロヘギシル共、ゾクロヘギセニル基t/クロヘプチル基
、シクロオクチル井、シクロデ/ル苓などをあげること
ができる。 置換もしくけ非置換のフェニル(C+〜C,)アルキル
2ごとじてに、該フェニル基が上記したと同じ置F1
:、I;で置打tされているかまたは非置換のべ/ジノ
l−;q 、 α−フェネチル基、β−フェネチル、
力からげられる。 ″i?−氏11’V) 、 (V’)で?Jわされるβ
,γ−不!(和fl+ r> ’i’7 IC↓、・い
てXはハロゲン原子またはトンル1.1″である。かか
るハロゲン原子としては+X累原子T ’l+c原子、
ヨウ素原子があげられるがβ、γ−不f:4.’(II
化合物の反応性を考慮するとヨウ素原子75tりもIf
ましい。 また式中2はエチニレン基、トランスービニレン基、ま
たはシス−ビニレン基を表わし、いずれも好ましく用い
られるが、天然のプロスタグランジンの骨格を考慮する
とシス−ビニレン基が量も好ましく、次いでシス−ビニ
レン基に具導可能なエチニレン基が好ましい。 本発明方法において、系内に生成している該共役付加エ
ルレートとβ,γ−不f・3麹化合物との反応は、有機
銅化合物を4−1換−2−シクロベンテノン類に共役付
加した反応系内にまずアルキルスズ類を添加し、その後
前記の非プロトン性有機媒体によって希釈されていても
よい前記式〔V〕(前記式〔7勺を含む)で表わされる
β。 r−不飽和化合物を添加せしめることにより実施される
。 該アルキルスズ類は共役付加により生成したエルレート
と化学量論的K ’d 等モルで反応を行ないスズエル
レートが新たに生成するものと想定されているが、通常
、最初に用いた4−置換一2−シクロベンテノン類1モ
ルに対シて0.8〜1.5モル倍、特に好ましく Vi
、1.0〜1.2モル倍を用いて行なわれる。 反応温度は一100℃〜0℃、好寸しくは一り8℃〜−
20″c T=度の温度範囲が採用され、反応時I′I
rlは1時間1−L内で充分である。 ゴ、′発明方法では次いで式〔V〕(式〔V′〕を含む
)で1゛zわされるβ,γ−不飽和化合物を添加せしめ
て[]的を完成させる。該β,γ−不飽和化合物は共行
付加により生成したエルレートと化学量論的には竺モル
で反応を行なうが、通常、)ワ初に用いに二4 V’
c(’A−2−7りaベンテノン類に対して0.8〜5
.Qモ/L倍、特に好ましくは10〜2.0モル倍aを
用いて行なわれる。 L4応温r′(:は−100℃−0℃、好t L <
i、t −78”C〜−20℃程瓜の温度範囲が採用さ
れる。 反応時171は用いるβ,γ−不月和化合物のf・1類
や反応温度によって非常に弄なり、通常、−78℃〜−
30℃にて約IPv間〜50時間反」乙、せしめて反応
を終結きせるが、反応の終点はン:ツ層クロマトグラフ
ィーなどで追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法におけるβ,γ−不飽和化合物によるアルキ
ル化反応に際しては1*述の非プロトン性極性溶媒、な
かでもヘキサメチルホスホリックトリアミドの共存下に
実施するのが好ましく、しばしば良い結果を与える。反
応後、通常の手段(後処理、抽出、洗浄、クロマトグラ
フィー。 蒸留、あるいはこれらの粗み合わせにより分子:’3.
1鞘製される。 かくして、前記式〔〜]〕で代表される2、3−二置換
−4−置換シクロペンタノン類がイりられる。 かかる化合物の具体例の例示は式〔191式〔■〕(C
I’)を含む)、および式(V) ((V’)も含む)
で例示
ン熟の新規製造法に関する。更に詳細にはα、β−不飽
和ケトンである4−を換−2−シクロベンテノン類に有
機銅化合物を共役付加反応せしめて生成するエルレート
中間体をフルキルスズ類の存在下に直接、β,γ−不飽
和化合物と反応せしめるととkよ9元のα、β−不飽和
ケト/のα位とβ位に隣接して2種類の置換基が導入さ
れた2、3−二置換−4−rft換シクシクロペンタノ
ン類規製造法に関するものである。 〈従来技術〉 天然グロスタグランジン(以下PGと略記)類は生物学
的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン(オ
ータコイド)として知られている。PCのもつこれらの
生理的な特徴を巧みに利用して新しか医薬品の開発をめ
ざして、天然PG類だけではなく各種誘導体に関する研
究も実施されている。 PGE、 PGF類の典型的化合物である天然PGE、
。 PGF2aは、子宮平滑筋収縮作用を有し、最も有用を
陣蒲促逆剤として医薬品として供せられている。一方天
然PGE、は1型グロスタグランジy類の一つであり、
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の特異な生物活性
を有する化合物であり、近年医療の領域において末梢循
環治療薬として用いられている有用な天然物である。 従来これらPGE、 PGF類の裂取にあたっては数多
くの方法が知られており、(J、B、Bindraら。 Prostaglandin 5ynthesis、
Academic Pre3m (1977)参照)、
この中で代表的な方法としては、(1) アラキト°
ン酸またはジホモ−r−リルン酸より生合成によって得
る方法(B、S^muelssonら、 Anger
、 Churn、 Int、 Ed、 Engl−4
+ 410(1965)+参照) (11重要中間体であるCor@y 5クトレを経由す
る方法(E、 J、 Coreyら* J、 Amer
−Chem、 5oe−+92、397 (1970)
参照) (Ill) 重要中間体である2−置換−2−シクロ
ベンテノン体を経由する方法(C,J、 Sihら、J
。 Amer、 Ch@m、 Soe、、 9L 865
(1975) 参照)Iv) 5.6−デヒドロP
GちまたはPGF、αを選択的還元する方法(E、 S
、 F@rdinandiら、 Can、J。 Chem、、 49.1070 (1971)参照ン(
C,H,Linら、 Proataglandjny
11.377 (1976)参照)等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によって得る
方法では原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であり
、しかもこれからの収率が非常に低く、副生成物からの
精裂取が困難である。化学合成によって得る方法では出
発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易に出発原
料が得られてもかかる出発原料からのプロスタグランジ
ンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は
非常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく 、 PG骨格のK
’rM合成法として2−シクロベンテノン系への共役付
加反応につづくエルレートの捕捉過程を用いた3成分連
結プロセス法が考案されている( GIStockら+
J、 Arner、 Chem、 Soe、+ 9L
6260(1975)、 K、G、 Untchら
、 J、OrH,Chern、44.3755参照)。 しかし、これらの試みはエルレートの捕捉を低分子化合
物であるホルムアルデヒド、トリメチルシリルクロリド
を用いて行ない、得られた重要中間体を経由し化学合成
によりPC骨格合成を達成するという多没階を経なけれ
ばならない難点を有し、全収率も低いという欠点を有し
ている。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグランジ:/E
I F類の有利な化学合成法すなわち(1)容易に得ら
れる出発原料を用いる、(11)反応工程が短かい、(
ill)全収率が高い等の利点を有する合成法を見゛出
すべく鋭意研究した結果、例題された4−ヒドロキシ−
2−シクロベンテノンより一段の反応により高収率で得
られる7−ヒドロキシプロスタグランジンE類から、7
位のヒトaキシ基を選択的に除去し、所望により官能基
変換することによりPGE、PGF類が得られることを
見出し、以前に別途報告している。 〈発明の目的〉 本発明者らは前記3成分連結プロセス法に注目し、さら
に反応工程が短かく、より効率的なPG骨格の構築につ
いて鋭意研究を進めた結果、4−置換−2−シクロベン
テノン類に有ta 84化合物を共役付加反応せしめて
生成するエルレート中間体をアルキルスズ類の存在下に
β,γ−不飽和化合物で直接アルキル化することにより
2゜3−二置換−4−置換/クロペンタノン類を製jべ
することに成功し、本発明に到達したものである。 従来、α、β−不飽和エノン類(特に2−シクロベンテ
ノン類)に有機銅化合物を共役付加反応させて生成する
エルレート類のハライド類によるアルキル化によってP
Gf格を構築する試みは数多くなされてきた。この方法
に関連する報告を例示、説明すると、 (1) 田中ら、特開昭5O−96542(1975
,7゜31; 1973.12月28日出願)および
特開昭50 101337(1975,8,11; 1
974.1月21日出m ) G、T(、Po5ne
r C:)、 TetrahedronLcttar
s、 2591 <!974) r 卦よびG、H,P
o5nerら。 J、Am、Chem、Soc、、97. 107 (1
974) ;これらの報告はいずれも2−シクロベン
テノンに有機銅化合物を共役付加させた後、ノ・ライド
類でアルキル化しているものでプロスタグランジン系に
対するモデル系での実施例しかなく、しかも4−置換−
2−シクロベンテノン類に対する例はない。 (21J、 W、 I’ntterson 、 Jrと
J、H,Fr1ed+ J、Org。 Che’m、、 39.2506 (1974) ;こ
の報告では本方法論を2−7クロベ/テノンで実施し、
11−デオキシプロスタグランジンE、の合成に成功し
ているが、4−置換一2−シクロベンテノン類を用いる
記載および実施例は報告されていない。 (31G、 5torkとM、 Zsobe+ J、
Am、 Chem、 Soc、+ 97+6260 (
1975) ; この報告では4−置換−2−フクロペンタノン類に有機
銅化合物を共役付加させて得られるエルレートをモノメ
リックなホルムアルデヒドで捕捉することには成功して
いるかアルギル化反応は否定的な結論を下している。 +41 J、A−Noguey、とり、 A、 Ma
ldonado * 5yntheticCornrn
unications+ 6+ 39 (1976)
;この報告ではプロスタグランジンのω鎖に相当する部
分を保護されたシアンヒドリンのリチウム塩を2−シク
ロベンテノンに共役付加した後、プロパルギルハライド
類で捕捉し、It−デオキシブロスタグ2ンジ7.誘導
体に導いているだけで、有機銅化合物の4−置換−2−
7クロペンテノン類に門しては何ら記載されていない。 (51R−Dnvisとに、G、 Untch+ J、
Orb;、、 Chem−+ 44+3755 (1
!179) ; この報告では4−置換−2−シクロペンテ77類にグロ
スタグランジンのω鎖に相当する有4″′九句化合物を
共役付加せしめて生成した1ル−トのアリルハライド類
による直接アルギル化を11指して各種の検討を加えて
いるがすべて不成功に終ったことを論じている。 (GI A、 J、 DixonとR,J、に、 T
aylor r J−Chem、 Soc、。 Parkln (、1407(1981) ;この報
告では今まで進行しにくいとされていた2−シクロベン
テノンと有機銅化合物とから生成するエルレートのアリ
ル化に挑戦し、11−デオキシグロスタグランジン合成
の中間体を得るのに成功しているが、やはり4−置換−
2−シクロベンテノン類に凹スる試みはなされていない
。 (7)百出ら+ Tetrahedron I、ett
ers + 25 + 223(1984)および25
.2487(1984) ;これらの報告ではトリメチ
ルシリルリチウムまたはメチルリチオトリメチルシリル
アセテートを2−シクロベンテノンに共役付加させた後
、トリプチルスズクロライドを添加し、その後プロパル
ギルブロマイド誘導体でエルレートをアルキル化するこ
とに成功しているが、有機缶化合物での適用や4−置換
−2−シクロベンテノン類での応用例はない。 以上が有機銅化合物の共役付加エルレートのアルキル化
((よるプロスタグランジン骨格合成の歴史的経偉であ
るが、2−7ククベンテノンから11−デオキンブロス
タグランジン誘う、ダ体の合成(・↓()1告されてい
るが、より生理的活性の・)″il/′1天然ブ(コス
タグランジン骨洛を水力法論を用いて4−置1)−2−
シクロベンテノン類から1″fろことりて成功した例は
皆無である。 禾発I″1者ら(まつ1かる7ぐスを;ニヘ知した上で
この難9・′iを克11i7すべく1含研究し7E1“
i鼻、本発明に到・コシたもので八、も。 〈発明のL’t rl’j :F、−よび作用幼呆)A
ζえ明では、下記式CD 0[t2 で、゛)ワされる4−R4hJ−2−シクロベンテノン
類まだはその鐘1f体あるいはそれらの任意の割合の混
合物を下記式CAT) RB Li ・・・
・・・・・・(H)で表わされる有機リチウム化合物と
下記式(Iil)Cu−Q ・・
・・・・・・・(Ill’1で表わされる銅化合物とか
ら得られる有機Fl化合物と共役付加反応せしめ、次い
で下記式(■)R3Sn Y
・川・・・・・〔■〕で表わされるアルキルスズ
類の存在下に、下記式〔v) X CH,−Z −RA・・・・・−・−[:V)で?
“ミわされるβ,γ−不」嘲和化合物を反応せしめで)
ことを筒vyt、とする下記式ffl’Jでイ゛ミわさ
れる化合物およびその鏡像体あるいはそれら任意の割合
の混合物である2、3−二置換−4−置換シクロペンタ
ノン類の硬造法が号?:供される。 本発明において原料として用いられる4−置換−2−シ
クロベンテノン類は前記式〔I〕で賢わされる。前記式
Cr)中R2ti)す(c、〜C?)炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表わす。 トリ(C,〜C,)炭化水素シリル基としては、ffl
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、t−ブチルジメチルノリル基の如きトリ
(C,−C4)アルキルシリル、t−ブチルジフェニル
シリル基の如きジフェニル(C,−C,)アルキルシリ
ルまたはトリベンジルノリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。これらのうち、t−プチルジメチ
ルンリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
としては、例えばメトキシメチル。 1−エトキシエチル、2−メトキシ−2−プロビル。2
−エトキシー2−プロピル、(2−メトVンエトキン)
メチル、ベンジルオキシメチル、2−Σ°トラヒドロビ
2ニル、2−テトラヒドロフラニル又は6.6− ジメ
手ルー3−オキサー2−オ゛1゛ソビ7りQ C3,’
1.01へキス−4−イル−゛tをζす゛ることができ
る。これらのうち、2−−pトラヒドロピラニル、2−
テトラヒドロフラニ/l、 + 1−エトキノエチル
、2−メトキシ−2−プロピル、(2−メトキンエトキ
シ)メチル又は6,6−ジメ1−ルー3−オキサ−2−
オキソビシクロ(3,i、O)へキス−4−イル基が特
に好でしい。 かかる化合物の典型的な例としては、前記トIJ(C,
〜C7)炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基で作直された前記式CI
)で表わされる4−ヒドロキシ−2−シクロベンテノン
類またはその鏡佇体あるいはそれらの任意の割合の混合
物をそのまま好ましいものとしてあげることができる。 木発口1においてはまず上述した4−g1t換−2−シ
クロベンテノン類を、式(II)で表わされる有機リチ
ウム化合物と式(m)で衣わされる銅化合物とから得ら
れる有機リン化合物と共役付加反応せしめることにより
実施される。 式〔■〕の有m リチウム化合物におけるRB は置換
もしくは非置換のC1〜C7゜アルキル基またはアルケ
ニル基を宍わす。置換のC7〜C1゜アルキル基まだは
アルケニル8における置換基としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル苓、ブチル基などの低級アルキ
ル基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基々どのC8
〜C7シクロアルキル基;ビニル基;フェニル基;メト
キシ基。 エトキシ基などの低級アルコキシ基;または前述の式(
I)中のR1の具体例としてあげた)IJ(C。 〜C,)炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基で保護された水酸基
などをあげることができる。 かかる置換基が置換していてもよいC1〜C2゜アルキ
ル基またはアルケニル基のうち、C7〜CIOのアルキ
ル基としては、例えば、エチル基、プロピル基、ブチル
基、°イソブチル基、 5ee−ブチル基、t−ブチ
ル費、ヘンチル基、ヘキシル茫、′ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基などをあげることができ、C
1〜C1゜のアルキル基としては、例えば、ビニル基、
1−プロペニル、2.t、1−ブテニル基、1−べブテ
ニル基。 1−へキセニル基、1−へブテニル基、1−オクテ;ル
基、1−ノニル基、1−デシル基などがあげられ、(R
1体、(2))休いずれの立体異性体でもよい。かかる
置換もしくは非置換のC8〜C8゜アルキル基またはア
ルケニル基のなかでも特に好ましいものとしては下記式
〔■勺 OR” で表わされる有機リチウム化合物があげられる。 この式〔■勺で表わされる有機リチウム化合物の%に好
ましい理由は、それが天然のプロスタグラン2ンの骨格
の一部と合致するからであり、式(■り中の13は式C
I)中のR2と同一の定義であf)、R2で例示した基
と同一のものが好ましいものとしてあげられる。 一方、式(III)の銅化合物におけるQは、塩2代原
子、臭素原子、ヨウ素原子などの・・aゲン厚子、シア
ノ基、フェニルチオ基、または1−・=ブテニル基を表
わす。 式(TI)の有機リチウム化合物と式(1’0)の銅化
合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文献G+H
,Po5n@r、 Organic Reaction
、 vol、 IL 1(1972) ? [依ら+
Tetrahedron Letters + 21
+1247(1980)、 23.4057(1982
)、 23.5563(1982)、 24.1187
(1983)、 24.4103(1983)。 25、1383 (1984)およびIar、J、Ch
em、、 24,118(1984)などが参考とされ
る。 本発明方法では有機銅化合物とともに1三価の有機リン
化合物、例えば、トリアルキルホスフィ/(例えば、ト
リエチルホスフィン、トリエチルホスフィンなど)、ト
リアルキルホスファイト(例えば、トリメチルホスファ
イト、トリエチルホスファイト、トリインプロピルホス
ファイト、トリーn−ブチルホスファイトなど)。 ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいはトリフェ
ニルホスフィンなどを用いると本共役付加反応が円滑に
進行するが、特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチル
ホスホラストリアミドが好適に用いられる。 大発明方法は前記式(1)で代表される4−置↑)−2
−シクロベンテノン類を上述の有機銅化合物と、三価の
有m IJン化合物および非プロトン性不活性有機媒体
の存在下に反応せしめることKより実施される。 4−置換−2−シクロペンテノ7類と肢有機絹化合物と
は、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、4−
置換−2−シクロベンテノン類1モルに対して、0.5
〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5倍、特に好まし
くは1.0〜1.3モ/L−倍の有n銅化合物を用いて
行なわれる。 反応温度は一100℃〜20℃1.特KIEましくけ一
り8℃〜0℃程度の温度a囲が採用される。反応時間は
反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて
約1時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機勿体が用いられる。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例エバ、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンの如き
飽和炭化水素類、ぺ/ゼン。 トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水床類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如
きエーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホリックト
リアミド(IMP)、N、N−ジメチルホルムアミド(
DMF)、N、N−ジメチルアセトアミド(DλtAc
)、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N−メチルピ
ロリドンの如きいわゆる非プ”ロトン性極性溶媒等があ
げられ、二種以上の溶媒の混合@様として用いることも
可能である。 また、かかる非プロトン性不′活性有機媒体としては、
有機銅化合物を製造するに用いられ九不活性がL体を、
そのfま用いることもできる。すなわち、この場合、有
機銅化合物を製造した反応系内に該4−f’L換−2−
シクロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい
。有機媒体の使用丹は反応を円滑に進行させるに十分な
量があれば良く、通常は原料の1〜100倍容量、好ま
しくは2〜20倍容量が用いられる。 三価の有ffi +77化合物は有機銅化合物の前記し
た一1製時に存在せしめておくこともでき、その系内に
4−fFj撲−2−シクロベンテノン類を加えて反応を
実施することもできる。 大発明方法において、これまでの操作によって反応系内
には該4−置換−2−シクロベンテノン正の3位の位置
に該有機銅化合物の有機基部分であるRBが付加し、2
位に陰イオンが生成したいわゆる共役付加エルレートが
形成されていると想定される。大発明方法で杜、この共
役付加エルレートに対して、前記式(IVIで表わされ
るアルキルスズ類の存在下唇、前記式〔v〕で表わされ
るβ,γ−不飽和化合物を反応せしめることにより目的
とする前記式〔VI〕で代表される2、3−二置換−4
−@換シクロペンタノ/1が製造される。 ここで用いられる前記式(IV)で表わされるアルキル
スズ類の具体例を示すと、例えば、トリメチルスズクロ
ライド、トリメチルスズブロマイド、トリエチルスズブ
ロマイド、トリプロピルスズクロライド、トリプチルス
ズクロライド。 トリブチルスズブロマイドなどのトリ(C1〜C4)ア
ルキルスズクロライド、トリ(C7〜C,)アルキルス
ズブロマイド6、ジメチルスズジクロライド。 ジエチルスズジクロライド、ジブチルスズジクロライド
などのジアルキルスズシバライド、またはトリブチルス
ズトリフラートなどがあげられるが、トリプチルスズク
ロライドが特に好ましい。 前記式(V)で表わされるβ,γ−不飽和化合物にむい
てRAは置換も1−<は非置換のC1〜C6アルキル基
を表わし、Xはハロゲン原子まだはトシル基ffUわL
、Z Viエチニレン基、トランス−ビニレン基、また
はシス−ビニレン基を偽わす。 置jへのC1〜C6アルキル基における置換基としては
、例えば、メチル基、エチル基、プロビルジ1L、ブチ
ル基などの低級アルキル基;シクロペ/ず−ル’+!+
/りaヘキシル基などのC8〜Cアシクロアルギル基;
ビニル基、アリル基などのアルケニル基;フェニル基な
どの芳香族基;メトキシ基、エトキシ基などの低級アル
コキシ基;トリ(C,〜C,)炭化水素シリル基あるい
は水酸基の配字Jθ子とともにアセタール結合を形成す
る箔で1r心された水酸基;アセトキシ基、プロピオニ
ルオギシ基などの低級アシルオキシ基;オキソ基;なら
びにメトキシカルボニル基−エトキ7カルポニルノ↓、
t−ブトキシカルボニル基など低級アルコキシカルボニ
ル基が目的とするアルキル化の進行をさまたげない置換
基として好ましくあげられる。C5〜C0の低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、IIe
c−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などの直鎖状または分岐状のものをあげることができる
。 かかるグロパルギルI・ライド類のなかでも下記式〔v
′] XCT(、−Z −(CH,)、C0OR’
・−・−・・−・・(Vつで表わされるβ,γ−不飽
和化合物は本発明方法により、そのままグロスタグラン
ジン骨格が$il:築されるから最も好ましいものとし
てあげられる。 式(V’3 においてR1はC3〜C1゜アルギルもし
く ’it非置換のフェニル基.*換もしくは非直.十
)のフェニル(C,〜C2)アルキルC,〜C,.のア
ルキル基としては、例えば、メチル#,エチル基,プロ
ビルジ↓,イソプロピル基。 ブチル馬,インブチル基, see−ブチル基,を−
ブチル基,ペンチル基.ヘキシル基,ヘプチル博,オク
チル基.ノニル基,デシル基などの直鎖状まだは分岐状
のものをあげることができる。 置j′キもしくは非置換のフェニル基の置換基としては
、例えば、/・ロゲン原子,保護されたヒドロキンA,
C,〜C,アシロヤシ基,ノ・ロゲン原子でThされて
いてもよいC,〜C,アルキル基。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC,〜C4アルコ
キン74 、ニトリル基,まだは(C,〜C,)アルフ
キ/カルボニル基などが好ましい。ノ・ロゲン原子とし
ては、ノ1′.ホ.塩ネ支たは臭素など,特にt:5ネ
tだC1店7が好ましいっ02〜C,アシルキシブ1;
とじては、frllえば、アセトキンμ;,プロピオ、
−ニルオセ・ン、〒く,フ゛千すルオキ/環;,イソブ
チリルオキシ基,バレリルオキシ凸,インバレリルオキ
シ基,カプロイルオキシ基.エナンチルオキシ基,また
はベンゾイルオキシ基をあげることができる。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC,〜C4アルキ
ル基としては、メチル基,エチル基,プロピル基,イソ
プロピル基,ブチル基,クロコメチル基,ジクロロメチ
ル基,トリフルオロメチル基などを好ましいものとして
あげることができる。ハロゲン原子で置換されていても
よいC,〜C,アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ基,エトキシ基,プロポキシ基,ブトキノ灼。 クロロメトキシ基.ジクロロメトキ7基,トリフルオロ
メトキシ基などを好ましいものとしてあげることができ
る。(C1〜C,)アルコキシカルボニル基としては、
例えば、メトキシカルボニル基,エトキシカルボニル基
,t−ブトキシカルボニル基,ヘキシルオキシカルボニ
ル基ナトをあげることができる。 置換フェニル基は、上記のごとき置換基金1〜3個、好
ましくは1個持つことができる。 1i’j47もしくは非置換のC3〜CIGシクロアル
キル凸としては、上記したと同じ置換基で置換されてい
るかまたは非置換の、飽和または不飽和のC,−C,、
、好ましくはC3〜C111特に好ましくはC0の苔、
例えばシクロプロビルジ(、シクロペンチル沁+ 7ク
ロヘギシル共、ゾクロヘギセニル基t/クロヘプチル基
、シクロオクチル井、シクロデ/ル苓などをあげること
ができる。 置換もしくけ非置換のフェニル(C+〜C,)アルキル
2ごとじてに、該フェニル基が上記したと同じ置F1
:、I;で置打tされているかまたは非置換のべ/ジノ
l−;q 、 α−フェネチル基、β−フェネチル、
力からげられる。 ″i?−氏11’V) 、 (V’)で?Jわされるβ
,γ−不!(和fl+ r> ’i’7 IC↓、・い
てXはハロゲン原子またはトンル1.1″である。かか
るハロゲン原子としては+X累原子T ’l+c原子、
ヨウ素原子があげられるがβ、γ−不f:4.’(II
化合物の反応性を考慮するとヨウ素原子75tりもIf
ましい。 また式中2はエチニレン基、トランスービニレン基、ま
たはシス−ビニレン基を表わし、いずれも好ましく用い
られるが、天然のプロスタグランジンの骨格を考慮する
とシス−ビニレン基が量も好ましく、次いでシス−ビニ
レン基に具導可能なエチニレン基が好ましい。 本発明方法において、系内に生成している該共役付加エ
ルレートとβ,γ−不f・3麹化合物との反応は、有機
銅化合物を4−1換−2−シクロベンテノン類に共役付
加した反応系内にまずアルキルスズ類を添加し、その後
前記の非プロトン性有機媒体によって希釈されていても
よい前記式〔V〕(前記式〔7勺を含む)で表わされる
β。 r−不飽和化合物を添加せしめることにより実施される
。 該アルキルスズ類は共役付加により生成したエルレート
と化学量論的K ’d 等モルで反応を行ないスズエル
レートが新たに生成するものと想定されているが、通常
、最初に用いた4−置換一2−シクロベンテノン類1モ
ルに対シて0.8〜1.5モル倍、特に好ましく Vi
、1.0〜1.2モル倍を用いて行なわれる。 反応温度は一100℃〜0℃、好寸しくは一り8℃〜−
20″c T=度の温度範囲が採用され、反応時I′I
rlは1時間1−L内で充分である。 ゴ、′発明方法では次いで式〔V〕(式〔V′〕を含む
)で1゛zわされるβ,γ−不飽和化合物を添加せしめ
て[]的を完成させる。該β,γ−不飽和化合物は共行
付加により生成したエルレートと化学量論的には竺モル
で反応を行なうが、通常、)ワ初に用いに二4 V’
c(’A−2−7りaベンテノン類に対して0.8〜5
.Qモ/L倍、特に好ましくは10〜2.0モル倍aを
用いて行なわれる。 L4応温r′(:は−100℃−0℃、好t L <
i、t −78”C〜−20℃程瓜の温度範囲が採用さ
れる。 反応時171は用いるβ,γ−不月和化合物のf・1類
や反応温度によって非常に弄なり、通常、−78℃〜−
30℃にて約IPv間〜50時間反」乙、せしめて反応
を終結きせるが、反応の終点はン:ツ層クロマトグラフ
ィーなどで追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法におけるβ,γ−不飽和化合物によるアルキ
ル化反応に際しては1*述の非プロトン性極性溶媒、な
かでもヘキサメチルホスホリックトリアミドの共存下に
実施するのが好ましく、しばしば良い結果を与える。反
応後、通常の手段(後処理、抽出、洗浄、クロマトグラ
フィー。 蒸留、あるいはこれらの粗み合わせにより分子:’3.
1鞘製される。 かくして、前記式〔〜]〕で代表される2、3−二置換
−4−置換シクロペンタノン類がイりられる。 かかる化合物の具体例の例示は式〔191式〔■〕(C
I’)を含む)、および式(V) ((V’)も含む)
で例示
【7た基の任意の組み合わせのものが好ましくあ
げられる。なかでも式(n勺で代表される有機リチウム
化合物と式〔7勺で表わされるβ,γ−不飽和化合物と
の組み合わせで得られる下記式〔■′〕 OR” 6g” テ=、’−上わさfl−ル2 + 3− 二V’(f’
s −4−Rj% シp o ヘンタノン類のうち、2
が7スーピニレン基の212.1体1″F7″aスタグ
ランジy E、骨格そのものであるため特に有用な化合
物であり、2がエチニレン表である誘導体も5,6−ゾ
ヒドロプロスタグフンジンE23季導体骨格てオ)るた
めに特に有用な化合物であり、本発明はかかる化合物の
製造法をも与えるという点で重要なのである。すなわち
木5,6−ゾヒドロプロスタグランジンE、′rJg導
体を出発物質としてプロスタグランジン(PG ”)E
、 l El * F’!ffl FIcEt D、
、 D、 、およびI、のそれぞれに++j y、Rす
る過程を図示すると次のようになる。 11GD。 oat” 6□1 11GJ)。 参考例1〜5には上記の誘導反応の一部を具体的に示し
た。他の変換反応も既に本発明者の一部によって報告さ
れているところである。 さらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべての反応が
立体特異的に進行することであり、このために前記式C
I)で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記式
(Vl) (1:VI’)を含む)で表わされる立体配
置を持つ化合物が得られ、前記式〔I〕の特像体からは
前記式(Vl) ((Vl勺を含む)の鏡像体が得られ
、任意の割合の混合物である(1)からはその割合を反
映した混合物である(Ml) ((S’1勺を含む)が
得られることになる。 さらに式〔■勺の有機リチウム化合物は不斉炭素を含ん
でいるために2種の光学異性体が存在するが・いずれの
光学活性体でもあるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。これらの内、前記式〔■勺で表わさ
れる立体配置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン
類と同一の立体配置を有しているために特に有用な立体
異性体となっている。 本発明方法の今一つの特徴は、二種の光学活性な出発原
料(式(1)と式〔■〕)としてd/体あるいは任意の
割合の光学純度の混合物を用いると、立体特異的に合成
経路を進んで行き、途中の中間体および最終生成物はジ
アステレオ混合物となり、いずれか一方の原料が光学活
性ならば適当な段階において分離すること1(より各々
の立体異性体を純品として単離することができることに
ある。 以下本発明を実施例によシ更に詳細に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実開1 アルゴン置換した30*/の反応管にヨウ化第1銅(9
9,I Q、 0.52 mmoJ )を秤取し、管内
を減圧下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中に乾燥テトラヒドロフラン(2ゴ)とトリブチルホ
スフィン(0,337m、 1.35mmo/ )を
加えて20゛Cで役拌して均一溶液とした。この溶液を
一78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(1,60
M、 0.325 itj、 0.52mmo/)を加
え、−′18℃で10分間攪拌した。 次いで(R1−4−t−ブチルジメチルシロキシ−2−
シクロペンテノy (100119,0,471mmo
J)のテトラヒドロフラン(2+s/)溶液を一78℃
で10分間かけて滴下した。さらにQ、5ynlのテト
ラヒドロフランで容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下
した後、−78℃で10分間攪拌した。その後、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド(1mt)を加えて一7
8℃で40分間攪拌を継続した。次いでトリブチルスズ
クo2イド(0,14ml、 0.520 mmol)
を加えた後、−40’G K昇温し、l−ヨード−2−
オクチン(184rp、 0.78 mmoJ)のテ
トラヒト0ロフラy(ls+/)溶液な粗えて2時間攪
拌した。反応液にエーテル(5ml )を加えた後、飽
和塩化アンモニウム水溶液(511j)、飽和チオシア
ン酸カリウム水溶液(’5 aJ ) 、飽和食塩水(
5ml )で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク
7734.6%含水、20g;ヘキサン:酢酸エチル
=30 : l ’)に供して分離し、(2R93R,
4R) −3−ブチル−4−t−ブチルジメチルシロキ
シ−2−(2−オクテニル)シクロペンタノ7 (88
,1q、 0.233 mmd 、 49%)を得た。 TLC; Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)IR(液膜): 1750j 1460.1247,1098,834゜
771信−1゜ N M R(CDCj、)δ; 0.05及び0.09 (それぞれat 6+ 5i
CH,x 2 ) 。 0.89 (@ * 15 e 5iC(CH3)3
* CHs X 2 ) +1.1−1.7 (m、
I L CH,x6 )。 1.8〜2.4 (m、5 、CH2CミCX2.CH
X I L2.4〜2.8(m、3.CH2C0×2.
CI■CO)。 4.Oj(dd 、1 + J−13−0と6.4
f■y、 、 Cl1O8i )。 13CN M R(CDCl3 )δ;−4,9,−4
,5,13,9(2個分)、 18.6. 19.1
゜22.1. 22.9. 25.7(4イ[−1
分)、 28.7. 29.0゜3 1.0. 3
1.7. 4 7.7. 48.6. 52.5. 7
3.3゜77.0. 81.9. 215.4゜λ(S
(75eV;m、/a); 3 7 8 (M十ン、 3 2 1 (M−1
−−C411,)。 実だ11例2 OS+’5 O8+xアルゴンI
R換した150m/の反応汀にヨウ化第4−] (19
8rnQ、 1.04 mmol)を秤取し、管内を
減圧下で乾燥させたνぺ(+■びアルゴンで置拉した。 その中に乾(朶テトラヒドロフラン(10ml )とト
リブチルホスフィy (0,673trtl、 2.7
Or+tmo/’ ) ri加えて19℃で攪拌して均
一溶液とした。この溶液を一78℃に冷却した後、n−
ブチルリチウム(1,60M、 0.64717/、
1.04mmo/ )を加え、−78’Cで10分
間攪拌した。 次イ’t’(R1−4〜t−ブチルジメチルシロキン−
2−シクロベンテノン(20C117,0,942mm
o/ )のテトラヒドロフラン(15ml ) Q液”
:c−78°Cでシリンジドライブを用いて0.8時間
かけて滴下した。さらに2 mlのテトラヒドロフラン
で容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−78
℃で10分間攪拌した。その後、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド(2d)を加えて一78℃で40分間攪
拌を継続した。 次いでトリプチルスズクロライド(0,28ml。 1.04 mrr+o/)を加えた後−30℃に昇温し
、1−ブロモ−2−オクチ7 (197m9. 1.0
4mmoJ )のテトラヒドロフラン(2ml )溶液
を加えて17.5時間攪拌した。反応液にエーテル(1
0m/)を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(1
0m/)、飽和チオシアン酸カリウム水溶液(10rn
l)、飽和食塩水(10ml)で顔次況浄し、分亡fし
た有機層を無水硫酸す) IJウム上でI:2.燥した
。ロカ、!圧濃縮して得、られた’H1生成物をンリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(メルク 7734.6
%含水、40g;へキサン:酢酸エチル−30:1)に
供して分離し、実施例1で得られた生成物と一致する(
2R93R,4R)−3−ブチル−4−t−ブチルジメ
チルシロキシー2〜(2−オクチニル)シクロペンタノ
ン(58,8m9.0.155 mmol、 16%)
を畳た。 ′、!!:麹例3 ア用例3(−T W、したl50m1の反応管に(E。 3S)−3−t−ブチルジメチルシロキン−1−ヨード
−1−オクテン(35411+9.0.961mr−I
o/ )の乾燥エーテル(5r+l ) ilj液を入
れ、−01′ICに冷ノ゛Dしたf%、t−ブチルリチ
ウム(1,77M* 1.09 rnlr 1.9
2 mmo/)を滴下して−95〜−78℃で3時間攪
拌した。別に30m/のナス型フラスコにヨウ化第−銅
(183m9.o、961mmoj! )を秤取し、管
内を減圧下で乾燥させた後、再ヒアルゴンで置換した。 その中にテトラヒドロフラン(411/) ト)リブチ
ルホスフィン(0,62ml、 2.50 mmol
)を加えて21℃で遣拌して均一溶液とした。この均一
溶液を先にgqi製したアルケニルリチウム溶液へステ
ンレスチューブを用いてアルゴン加圧下、−気に加え、
さらにテトラヒドロフラン(4ml )で容器ヲ洗浄し
、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で5分間攪拌
した。次いで(R1−4−t−ブチルジメチルシロキシ
−2−シクロベンテノン(200M?、 0.942
mmol)のテトラヒドロフラン(15+s/)溶液
を一78℃でシリンジドライブを用いて1時間かけて滴
下した。さらに2〜tのテトラヒドロフランで容器を洗
浄し、この洗液も同様に滴下した後、−78℃で1時間
ゴ2拌した。その俊、ヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド<2m1)を加えて一78℃で40分間攪拌を纏4
1した。次いでトリプチルスズクロライド(0,26m
l、 0.961 mmoI)を加えた後−−15℃
にflF=し、1−ヨード−6−メドキシカルポニルー
2−ヘキシ7 (276m9. 1.04mono/
)のテトラヒドロフラン(2’l ) ’I+液を加え
て1時間丘拌り、だ。反応直にエーテル(20ゴ)を加
えた後、飽和lb化アンモニウム水溶液(30mt >
r f、:;和チオシアンQカリウム水溶族(30m
/り、l’3和食塩水(30F+/)で順次洗浄し、分
子qシた有真層を無水a耐ナトリウム上で乾4・7!シ
た。ロカ、減圧姶縮して得られた粗生成物を/す力ゲル
カラムクロマトグラフィ−(メルク 7734,6%含
水、40.9;ヘキサン:1i1:rフ、1−f−ル=
4 n : 1 ) K供L−C分1″j L、11
゜15−ビス(t−ブチルジメチルノリル)−5゜6−
ジヒドロプロスタグランジンE2 メチルエステル(
1n ”’+、6rp+ 0−178 mmol、I
9%)を(11だ。 TLC: Rf (1,50(酢酸エチルーヘキナン
=15)IR(液膜); +746.1246.827.76’lσ−1’rr
NMRCCDCl、−CCI4= l :1 )δ;0
.04及びQ、Q6(それぞれS、 I 2+ 5iC
H3X 2 ) 。 0.89 (’ F T 18+ S+C(CH3
)5X 2 ) +0−92 (t、1.J””6.5
T(z、CH3)+1.1−1.5(m+ 8.CH
2x4)。 1−7 2.9 (m、121CH2COX2.CHz
CEX2.CHX2゜及びCH2) 。 3.65 (s、 3.0CH3)、 4.05 (
m、 2. CHO3iX2 )。 5.4 5.7 (m * 2 、ビニル)”CNM
R(CDC/、)δ; −4,7,−4,5(2個分)、〜4.2. 13.6
. 14.0゜16.9. l 8.0. 18.2
. 22.6. 24.2. 25.0゜25.8 (
3個分)、25.9(3個分)、31.9゜32.7.
38.6. 47.7. 51.4. 51.9.
52.9゜72.7. 73.1. 77.3. 80
.8. 128.2゜136.8.、 173.4.
213.4(α)’j : −13,9°(C1,5
9、CH,OII )実1f1例4 アルゴン買1″lプ1150m/の反応管に(見。 3S)−3−t−ブチルジメチルシロキン−1−ヨード
−1−オクテン(351!り、 0.961mmo/
)の乾燥エーテル(5ml )溶液を入れ、−95℃に
冷却し、た後、t−プチルリ手つム(1,77M、
1.+19 ml、 1.92 mmoIり CcW
5下しグーQ5へ一78°Cで31昨1(コ4R拌し/
ζ。別に30r/’ tnナス1シフラスコにヨウ化第
−年(I R3F?。 (1,9’:i I rnmolりをff”12L、管
内を減圧下で乾燥さ1すた(z1再びアルゴン装置1:
1シた。その中にテトラヒドロフラフ(4ml )とト
リブチルホスフィン((1,62ml、 2.50
mmog)を加えて24℃で攬11〕シて均一溶液とし
た。この均一溶液を先にf!″I製したアルケニルリチ
ウムf+j ’L夜へステンレスチ;1.−ブを用いて
アルゴンvn IE下、−気に加え、さらにテトラヒド
ロフラン(2ml)で容器を洗浄し、この溶液も同様に
滴下した後、−78℃で5分間攪拌した。次いで(R)
−4−t −ブチルジメチルシロキシ−2−シクロベン
テノン(20(l12. 0.942 mmoIりのテ
トラヒドロフラン(IQm/)溶液を一78℃でシリン
ジドライブを用いて30f+間かけて滴下した。さらK
2 mlのテトラヒドロフラフで容器を洗浄し、この
洗液も同様に滴下した後、−78’Cで10分間攪拌し
た。その後、トリプチルスズクロライド(0,26ml
、 0.961 mmoI)を加えて一78℃で1時
間攪拌した。次いで1−ヨード−6−メドキシカルボニ
ルー2−ヘキンン(276nq。 1.04 mmol)のテトラヒドロフラフ (2rn
l ) 溶液を加えて20分攪拌後、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド(0,9m/)を加えて一78°C
で15分間攪拌を継続した。次いで一45°Cに外温し
、30分攪拌後、さらにヘキサメチルホスホリックトリ
アミド(0,9m1)を加えて1時間30分攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)を加
えて激しく振VDした後、有4G 71 、水はを分1
3(j、、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液(
30m/)、飽和食塩水(30r+t)で順次洗浄し、
無水@酸ナトリウム上で1:・S: 、1.F、 した
。ロカ、・凭圧M HNして得られた!u ′h f−
< iLlをシリプJゲ!レプJラムクロマトグラフィ
ー(メルク 7734.(5%含水、40.9.1:4
0 ri「1’、qエチル−ベキ11ン)に1lli
して分自FF L/、11.15−ビニ((t−ブチル
ジメチルシリル)−5,6−ゾヒドロプロスクグランジ
ンE、メチルエステル(173,9mり+ 0.29
3 mmo431%)IC得た。この本のの各f1スペ
クトルは5j1.症例3((同じであった。 アルゴン置換した150m/の反応管に(E。 38)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−1−ヨード
−1−オクテy(354my、0.961mmol)の
乾燥エーテル(5−)溶液を入れ、−95℃に冷却した
後、t−ブチルリチウム(1,77M、’ 1.091
Rt、 1.92 rnmoA’)を滴下して−95
〜−78℃で3時間攪拌した。別に304のナス型フラ
スコにヨウ化第−′M(183m9゜0.961 mm
ol)を秤取し、管内を減圧下で乾燥させた後、再びア
ルゴンで置換したつその中にテトラヒドロフラン<4R
t>とトリブチルホスフィン(0,62m1. 2.5
0 mmoj)を加えて29℃で攪拌して均一溶液とし
た。この均一溶液を先に調製したアルケニルリチウム溶
液へステンレスチューブを用いてアルゴン加圧下、−気
に加え、さらにテトラヒドロフラン(2*/)で容器を
洗浄し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で5分
間攪拌した。次いでは1−4−を−ブチルジメチルシロ
キシ−2−7クロペンテノン(200ml、 0.9
42 mmoJ)のテトラヒドロフラン(10ml)溶
液を一78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに2−のテトラヒドロフランで容器を
洗浄し、この洗η(も同RICI@下した後、−78℃
で10分間丘拌した。その俵トリプチルスズクロライド
(0,26r!I/+ 0.961 mmoJ)を加
えて一78℃で30分間攪拌した。次いでヘキサメチル
ホスホリックトリアミド(IJml)を加えた後、(7
1−1−ヨード−6−カルポメトキシー2−ヘキセン(
279ny、 1.04 mmoJ)のテトラヒドロ
フラン(2ml ) m 液を加えて一45℃に昇温し
、2時間措拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液(40m/)を加えて激しく振盪した降、有機層、水
門を分離し、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液
(40ml ) 、飽和食塩水(40ml)で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(メルク 7734,40.9,1 :20酢酸
工手ルーへキサン)に供して分離し、 11.15−
ビス(t−ブチルジメチルシリル)プロスタグランジン
E、メチルエステル(142,5m9゜0.239 m
mol 25%)を得た。 TLC: Rf 0.58 (酢酸エチル−ヘキサ
ン=85)IR(液膜); 1743、 1243. 1,000. 96.1.
927゜828.768am ’ ’HNMR(CDCJ、)δ; 0.03及び0.06 (それぞれII 12t 5t
ctt、X 4 ) 。 0−8 1.0 (m= 21.CCHaX7 )。 1.2−1.5 (m、 8. C)12X4 L
l、6−2.9 (m、 12.CHICOX2.C
H2C”’X2゜CHX2.and CHI)+ 3.67 (a、3,0CH3)、4.06(m、2.
Cl0SiX2)。 5.37 (me L vinylL 5.54 (
m、 L viny/ )〔α)M: −52−7
° (C1,28、CI(、OH)参考例1 アセザレン化合物1 (48,2グ、 0.081m
mol)および合成キノリン(25ry )をベンゼン
(2,5ml)に溶解し、シクロヘキサy (2,5m
l ) 、つづいて5%Pd BaSO4(25”?
)を加えたのち水素雰囲気下25°CICで3時間(
,1拌後、合成キノリ7(50rr9)kよび5 %
Pd −Ha So。 (50’″9)を】ll加し、40℃にて4.5時間攪
拌し7CoI)−1!:J!JHを71 j41 t、
たのち酢/71工壬ルで洗い、合わせて減圧濃縮した。 ノリ力ゲルカラムクロマトグラフイー(8p。 エーテル−・ヘキサン−1:10)に供し、集め′ た
画分を減圧濃縮したのち、さらに残有を真空ポンプ減圧
下(< 4−1g)に7時間放置するとP(’、E2
メチルエステル11.15−ビス−t−ブチルジメチ
ルシリルエーテル2 (41,8グ、87%)がイ()
られた。 TLC; Rf 11.58 (酢酸エチルーー
・キナy−1:5)IR(液1iへ); +743.1243,1000,964,927゜82
8.768の−1 ’HNMR(CDC7,)δ; 0.03及び0.06 (それぞれsr I L 5i
CH3X 4 ) rO,8−1,0(m、 21.
C−CH5X7 )。 1.2−’1.5 Cm、 8. CH,X4 L
l−6−2,9(m、12.CH2C0X 2.CH2
C= X 21CHX 2 *及びCH2) + 3.67 (II、 3. 0CH3)+ 4.0
6(m、 2.Cll08ix2 )。 5−37 (m、 1.ビニル) + 5−54 (
rn−1,ビニル)〔α〕B : −5z、76<
C1,2s、 CH3OH>本化合物は(→−PGE、
より訪導した1 1.15の保護されたジシリル体と完
全に一致した。 参考例2 且 且 シリル体2 (40q、 0.067 mmoj)を
熱水アセトニトリル(8111/)Kとかし0℃にてH
F−ピリジy<n、1ne>を加え21°Cにて30分
攪拌後、さらに1(F−ピリジン(0,4m/)を追加
し3時間橙拌した。飽和Na)fcO3水m le (
201nl )へそそいだのち、酢酸エチルで3回(3
0^!×3)抽出した。合わせてNa2SO4上で乾燥
後、減圧4縮した。残有中のピリジンを除くためトルエ
ンを加えさらに減圧濃縮した。真空ポンプ減圧下(<
47+Jg)にしばらく放置したのちシリカゲルカラム
ククマトグラフイ−(2I、酢酸二チル−へキサン(1
:1)→(1:O)グラディエンド)に供しく→−PG
E、メチルエステル3(24,1mS’、 98%)
を得た。 TLC;0.29(酢酸エチル−シクロヘキサン−TH
F=6:3:l) 夏R(ンi1己膜); 3680−3080.1744.970の一1’11
NMR(CD(Js)シ; 0.90 (t+ L J=6.5Hz、 CH3
)。 1.1−2.9 (m、 20. CH2C0X 2
. C)tlX 5゜CH,C田X2.CHX2)。 3.08 (br、 1. OH)、 3.66 (
s、 3.0CH3)。 4−06 (m+ 3. CHOx 2及びOH) 。 55−3rL(*1+ ビニル)、5.70(m、1
. ビニル)”CNMR(CD(J、)δ; 14.0. 22.6. 24.7. 25.1. 2
6.6. 31.7゜33.5. 37.3. 46.
1. 51.5. 53.7. 54.5゜72.0,
73.0. 126.6. 130.8. 131.5
゜1 36.8. 174.0. 21 4.1〔C1
”、i ; −71,7° (C1,043、CH,
OI()参考例3 先にl!li製したジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド(1当量”) / 2.6−ジーt−ブチル−4−
メチルフェノール(2当ft)のトルエン溶液(0,1
92Msoln+ 2.24 ml+ 0.43 ro
monに−78℃にてケトン体1 (25,5m? +
0.043mmol)のトルエン溶液(I+I+/)
を加えた。 −78°Cにて2時間攪拌後、昇温し一25〜=20°
Cにて3時間攪拌した。飽和酒石酸水素ナトリリム水溶
液(10m/)を加え、散しく振とうしだ。 室巴にて酢G!!エチルで3回(20+ 10 +10
m1 )抽出し、合わせてNa2SO4上で乾燥後、減
圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ〜(5g。 酢酸エチル−ヘキサン−5:1)に供し、アルコール体
4 (23,5m9. 92%、低極性成分)を1また
。 TLC: Rf 0.29 (酢酸エチル−ヘキサン
冨1:5)IR(代!;’:! ) ; 3(i40−3080,174511247.1020
゜970.93L 830,770Crn’’ If
N M R(CDC13)δ;0.02及び0.05
(それぞれs、 12.5ICH5X 4 ) 。 0.7−1.0 (m、 21 、 C−Cl、x 7
)。 2.1−3.5(m、 20. CH2Co、
CI(2X 6. C)I2C−X 21CT(X2
)。 3.69 (dl 11 J=8.3Hz、 OH)
。 3−67 (g + 3 + OCH3) +4.
00および4.24 (br、3.CHOX3 )。 5−40 (m、 2+ ビニル)〔α〕’j ;
+ 0.37° (CO,715,CM、OH)参
考例4 アヒチレ/化合物4 (28,7TI’1. 0.04
8mmol )をベンゼン(1ml )に溶解しシクロ
ヘキサン(1ml )およびリンドラ−触媒(28,7
m!;l)を加えたのち、水素雰囲気下22〜23.5
℃にて12時間棲押した。触媒を一過し、酢酸エチルで
洗浄し、合わせて減圧flNした。 /す力ゲルカラムクロマトグラフイー(6g。 Nl’itエチル−ヘキサン−ベンゼン=1:15:2
)に供し、オレフィン休5 (23,2+y、 81%
)を得た。 TLC; Rf O,32(酢酸エチル−ヘキサン=
1:5)IR(液膜); 361(1−3280,1745,1250,1000
゜970.938,830.770儒−1’ HN M
’ R(CDC/3)δ;0.03及び0.05 (そ
れぞれ3+ 12+ 5ICH3X 4 ) +0.8
−1.0 (m、 21 、 C−Cl、X 7 )+
1.2−2.4 (m、 20. C1(2CO,CH
2X L CH2C=X2゜CII×2)。 2.69(rl、 ]、 J =9.5Hz、 0H)
13.67 (s、3.0CI(3)、4.05 (b
r、3.CHOX3 )。 5.40 (rn、 2. ビニル)〔α電;+1
2.3° (C1,037、C1(、OH)なお5のI
nおよび’HNMRスペクトルは(十)−1’GE2α
より導いたジシリル体のそれらと完全に一致した。 参考例5 シリル休5 (21m9.0.035 mmol)を酢
f:テ(1ml )に溶解し、H,O(0,33ml
) 、 THF(0,lゴ)を加え、55℃にて1.
5時間攪拌した。犬へな容器に移し、トルエンを加え数
回1圧濃縮をくり返し酢酸およびH2Oを飛ばした。 残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3g、酢
酸エチ/レーヘキサンC1:1)→(1:Oングラデイ
エント)に供し、(+) −PGF2αメチルエステル
6(11叩、85%)を得た。 〜 TLC: Rf O,2(酢酸エチル−シクロヘキサ
ン−T I(F=6:3:1) IR(液膜); 3640−3040.1738.1435.1160゜
1116.1042.1020.968,858の−1
’ )(N M R(CDC/、)δ;0.89 (t
、3.J=6.5Hz、CH3)。 1.2−2.4 (m、20.CII、Co、CH,X
6.CH2C=X2゜CHX2)。 2.57 (br、 1.OH)、3.29 (br
、 l、OH)。 3.69 (s + 3 lOCH3) + Co
3 (brm+ 3. CHOX 3 )。 5.3−5.6 (m、 2. ビニル)13cN
門R(CDC/、)δ; ] 4.0. 22.6. 24.8. 25.2.
25.6. 26.L3 1.8. 33.5. 3
7.3. 43.0. 50.5. 51.6゜55.
8. 72.9. 73.0. 78.0. 129.
1゜J 29.6. 1 32.6. 1 35.3
. 1 74.3〔α)p:+31.4° (CO,4
23,CHlOH)なお合成物のスペクトル(IR,’
HN!1イR1”CNMR。 TLC)は(+l −PGF、αより導いだ(+l −
PGF、αmethyl asterと完全に一致した
。 °〜111.−7゛
げられる。なかでも式(n勺で代表される有機リチウム
化合物と式〔7勺で表わされるβ,γ−不飽和化合物と
の組み合わせで得られる下記式〔■′〕 OR” 6g” テ=、’−上わさfl−ル2 + 3− 二V’(f’
s −4−Rj% シp o ヘンタノン類のうち、2
が7スーピニレン基の212.1体1″F7″aスタグ
ランジy E、骨格そのものであるため特に有用な化合
物であり、2がエチニレン表である誘導体も5,6−ゾ
ヒドロプロスタグフンジンE23季導体骨格てオ)るた
めに特に有用な化合物であり、本発明はかかる化合物の
製造法をも与えるという点で重要なのである。すなわち
木5,6−ゾヒドロプロスタグランジンE、′rJg導
体を出発物質としてプロスタグランジン(PG ”)E
、 l El * F’!ffl FIcEt D、
、 D、 、およびI、のそれぞれに++j y、Rす
る過程を図示すると次のようになる。 11GD。 oat” 6□1 11GJ)。 参考例1〜5には上記の誘導反応の一部を具体的に示し
た。他の変換反応も既に本発明者の一部によって報告さ
れているところである。 さらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべての反応が
立体特異的に進行することであり、このために前記式C
I)で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記式
(Vl) (1:VI’)を含む)で表わされる立体配
置を持つ化合物が得られ、前記式〔I〕の特像体からは
前記式(Vl) ((Vl勺を含む)の鏡像体が得られ
、任意の割合の混合物である(1)からはその割合を反
映した混合物である(Ml) ((S’1勺を含む)が
得られることになる。 さらに式〔■勺の有機リチウム化合物は不斉炭素を含ん
でいるために2種の光学異性体が存在するが・いずれの
光学活性体でもあるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。これらの内、前記式〔■勺で表わさ
れる立体配置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン
類と同一の立体配置を有しているために特に有用な立体
異性体となっている。 本発明方法の今一つの特徴は、二種の光学活性な出発原
料(式(1)と式〔■〕)としてd/体あるいは任意の
割合の光学純度の混合物を用いると、立体特異的に合成
経路を進んで行き、途中の中間体および最終生成物はジ
アステレオ混合物となり、いずれか一方の原料が光学活
性ならば適当な段階において分離すること1(より各々
の立体異性体を純品として単離することができることに
ある。 以下本発明を実施例によシ更に詳細に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実開1 アルゴン置換した30*/の反応管にヨウ化第1銅(9
9,I Q、 0.52 mmoJ )を秤取し、管内
を減圧下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中に乾燥テトラヒドロフラン(2ゴ)とトリブチルホ
スフィン(0,337m、 1.35mmo/ )を
加えて20゛Cで役拌して均一溶液とした。この溶液を
一78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(1,60
M、 0.325 itj、 0.52mmo/)を加
え、−′18℃で10分間攪拌した。 次いで(R1−4−t−ブチルジメチルシロキシ−2−
シクロペンテノy (100119,0,471mmo
J)のテトラヒドロフラン(2+s/)溶液を一78℃
で10分間かけて滴下した。さらにQ、5ynlのテト
ラヒドロフランで容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下
した後、−78℃で10分間攪拌した。その後、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド(1mt)を加えて一7
8℃で40分間攪拌を継続した。次いでトリブチルスズ
クo2イド(0,14ml、 0.520 mmol)
を加えた後、−40’G K昇温し、l−ヨード−2−
オクチン(184rp、 0.78 mmoJ)のテ
トラヒト0ロフラy(ls+/)溶液な粗えて2時間攪
拌した。反応液にエーテル(5ml )を加えた後、飽
和塩化アンモニウム水溶液(511j)、飽和チオシア
ン酸カリウム水溶液(’5 aJ ) 、飽和食塩水(
5ml )で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク
7734.6%含水、20g;ヘキサン:酢酸エチル
=30 : l ’)に供して分離し、(2R93R,
4R) −3−ブチル−4−t−ブチルジメチルシロキ
シ−2−(2−オクテニル)シクロペンタノ7 (88
,1q、 0.233 mmd 、 49%)を得た。 TLC; Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)IR(液膜): 1750j 1460.1247,1098,834゜
771信−1゜ N M R(CDCj、)δ; 0.05及び0.09 (それぞれat 6+ 5i
CH,x 2 ) 。 0.89 (@ * 15 e 5iC(CH3)3
* CHs X 2 ) +1.1−1.7 (m、
I L CH,x6 )。 1.8〜2.4 (m、5 、CH2CミCX2.CH
X I L2.4〜2.8(m、3.CH2C0×2.
CI■CO)。 4.Oj(dd 、1 + J−13−0と6.4
f■y、 、 Cl1O8i )。 13CN M R(CDCl3 )δ;−4,9,−4
,5,13,9(2個分)、 18.6. 19.1
゜22.1. 22.9. 25.7(4イ[−1
分)、 28.7. 29.0゜3 1.0. 3
1.7. 4 7.7. 48.6. 52.5. 7
3.3゜77.0. 81.9. 215.4゜λ(S
(75eV;m、/a); 3 7 8 (M十ン、 3 2 1 (M−1
−−C411,)。 実だ11例2 OS+’5 O8+xアルゴンI
R換した150m/の反応汀にヨウ化第4−] (19
8rnQ、 1.04 mmol)を秤取し、管内を
減圧下で乾燥させたνぺ(+■びアルゴンで置拉した。 その中に乾(朶テトラヒドロフラン(10ml )とト
リブチルホスフィy (0,673trtl、 2.7
Or+tmo/’ ) ri加えて19℃で攪拌して均
一溶液とした。この溶液を一78℃に冷却した後、n−
ブチルリチウム(1,60M、 0.64717/、
1.04mmo/ )を加え、−78’Cで10分
間攪拌した。 次イ’t’(R1−4〜t−ブチルジメチルシロキン−
2−シクロベンテノン(20C117,0,942mm
o/ )のテトラヒドロフラン(15ml ) Q液”
:c−78°Cでシリンジドライブを用いて0.8時間
かけて滴下した。さらに2 mlのテトラヒドロフラン
で容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−78
℃で10分間攪拌した。その後、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド(2d)を加えて一78℃で40分間攪
拌を継続した。 次いでトリプチルスズクロライド(0,28ml。 1.04 mrr+o/)を加えた後−30℃に昇温し
、1−ブロモ−2−オクチ7 (197m9. 1.0
4mmoJ )のテトラヒドロフラン(2ml )溶液
を加えて17.5時間攪拌した。反応液にエーテル(1
0m/)を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(1
0m/)、飽和チオシアン酸カリウム水溶液(10rn
l)、飽和食塩水(10ml)で顔次況浄し、分亡fし
た有機層を無水硫酸す) IJウム上でI:2.燥した
。ロカ、!圧濃縮して得、られた’H1生成物をンリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(メルク 7734.6
%含水、40g;へキサン:酢酸エチル−30:1)に
供して分離し、実施例1で得られた生成物と一致する(
2R93R,4R)−3−ブチル−4−t−ブチルジメ
チルシロキシー2〜(2−オクチニル)シクロペンタノ
ン(58,8m9.0.155 mmol、 16%)
を畳た。 ′、!!:麹例3 ア用例3(−T W、したl50m1の反応管に(E。 3S)−3−t−ブチルジメチルシロキン−1−ヨード
−1−オクテン(35411+9.0.961mr−I
o/ )の乾燥エーテル(5r+l ) ilj液を入
れ、−01′ICに冷ノ゛Dしたf%、t−ブチルリチ
ウム(1,77M* 1.09 rnlr 1.9
2 mmo/)を滴下して−95〜−78℃で3時間攪
拌した。別に30m/のナス型フラスコにヨウ化第−銅
(183m9.o、961mmoj! )を秤取し、管
内を減圧下で乾燥させた後、再ヒアルゴンで置換した。 その中にテトラヒドロフラン(411/) ト)リブチ
ルホスフィン(0,62ml、 2.50 mmol
)を加えて21℃で遣拌して均一溶液とした。この均一
溶液を先にgqi製したアルケニルリチウム溶液へステ
ンレスチューブを用いてアルゴン加圧下、−気に加え、
さらにテトラヒドロフラン(4ml )で容器ヲ洗浄し
、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で5分間攪拌
した。次いで(R1−4−t−ブチルジメチルシロキシ
−2−シクロベンテノン(200M?、 0.942
mmol)のテトラヒドロフラン(15+s/)溶液
を一78℃でシリンジドライブを用いて1時間かけて滴
下した。さらに2〜tのテトラヒドロフランで容器を洗
浄し、この洗液も同様に滴下した後、−78℃で1時間
ゴ2拌した。その俊、ヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド<2m1)を加えて一78℃で40分間攪拌を纏4
1した。次いでトリプチルスズクロライド(0,26m
l、 0.961 mmoI)を加えた後−−15℃
にflF=し、1−ヨード−6−メドキシカルポニルー
2−ヘキシ7 (276m9. 1.04mono/
)のテトラヒドロフラン(2’l ) ’I+液を加え
て1時間丘拌り、だ。反応直にエーテル(20ゴ)を加
えた後、飽和lb化アンモニウム水溶液(30mt >
r f、:;和チオシアンQカリウム水溶族(30m
/り、l’3和食塩水(30F+/)で順次洗浄し、分
子qシた有真層を無水a耐ナトリウム上で乾4・7!シ
た。ロカ、減圧姶縮して得られた粗生成物を/す力ゲル
カラムクロマトグラフィ−(メルク 7734,6%含
水、40.9;ヘキサン:1i1:rフ、1−f−ル=
4 n : 1 ) K供L−C分1″j L、11
゜15−ビス(t−ブチルジメチルノリル)−5゜6−
ジヒドロプロスタグランジンE2 メチルエステル(
1n ”’+、6rp+ 0−178 mmol、I
9%)を(11だ。 TLC: Rf (1,50(酢酸エチルーヘキナン
=15)IR(液膜); +746.1246.827.76’lσ−1’rr
NMRCCDCl、−CCI4= l :1 )δ;0
.04及びQ、Q6(それぞれS、 I 2+ 5iC
H3X 2 ) 。 0.89 (’ F T 18+ S+C(CH3
)5X 2 ) +0−92 (t、1.J””6.5
T(z、CH3)+1.1−1.5(m+ 8.CH
2x4)。 1−7 2.9 (m、121CH2COX2.CHz
CEX2.CHX2゜及びCH2) 。 3.65 (s、 3.0CH3)、 4.05 (
m、 2. CHO3iX2 )。 5.4 5.7 (m * 2 、ビニル)”CNM
R(CDC/、)δ; −4,7,−4,5(2個分)、〜4.2. 13.6
. 14.0゜16.9. l 8.0. 18.2
. 22.6. 24.2. 25.0゜25.8 (
3個分)、25.9(3個分)、31.9゜32.7.
38.6. 47.7. 51.4. 51.9.
52.9゜72.7. 73.1. 77.3. 80
.8. 128.2゜136.8.、 173.4.
213.4(α)’j : −13,9°(C1,5
9、CH,OII )実1f1例4 アルゴン買1″lプ1150m/の反応管に(見。 3S)−3−t−ブチルジメチルシロキン−1−ヨード
−1−オクテン(351!り、 0.961mmo/
)の乾燥エーテル(5ml )溶液を入れ、−95℃に
冷却し、た後、t−プチルリ手つム(1,77M、
1.+19 ml、 1.92 mmoIり CcW
5下しグーQ5へ一78°Cで31昨1(コ4R拌し/
ζ。別に30r/’ tnナス1シフラスコにヨウ化第
−年(I R3F?。 (1,9’:i I rnmolりをff”12L、管
内を減圧下で乾燥さ1すた(z1再びアルゴン装置1:
1シた。その中にテトラヒドロフラフ(4ml )とト
リブチルホスフィン((1,62ml、 2.50
mmog)を加えて24℃で攬11〕シて均一溶液とし
た。この均一溶液を先にf!″I製したアルケニルリチ
ウムf+j ’L夜へステンレスチ;1.−ブを用いて
アルゴンvn IE下、−気に加え、さらにテトラヒド
ロフラン(2ml)で容器を洗浄し、この溶液も同様に
滴下した後、−78℃で5分間攪拌した。次いで(R)
−4−t −ブチルジメチルシロキシ−2−シクロベン
テノン(20(l12. 0.942 mmoIりのテ
トラヒドロフラン(IQm/)溶液を一78℃でシリン
ジドライブを用いて30f+間かけて滴下した。さらK
2 mlのテトラヒドロフラフで容器を洗浄し、この
洗液も同様に滴下した後、−78’Cで10分間攪拌し
た。その後、トリプチルスズクロライド(0,26ml
、 0.961 mmoI)を加えて一78℃で1時
間攪拌した。次いで1−ヨード−6−メドキシカルボニ
ルー2−ヘキンン(276nq。 1.04 mmol)のテトラヒドロフラフ (2rn
l ) 溶液を加えて20分攪拌後、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド(0,9m/)を加えて一78°C
で15分間攪拌を継続した。次いで一45°Cに外温し
、30分攪拌後、さらにヘキサメチルホスホリックトリ
アミド(0,9m1)を加えて1時間30分攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)を加
えて激しく振VDした後、有4G 71 、水はを分1
3(j、、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液(
30m/)、飽和食塩水(30r+t)で順次洗浄し、
無水@酸ナトリウム上で1:・S: 、1.F、 した
。ロカ、・凭圧M HNして得られた!u ′h f−
< iLlをシリプJゲ!レプJラムクロマトグラフィ
ー(メルク 7734.(5%含水、40.9.1:4
0 ri「1’、qエチル−ベキ11ン)に1lli
して分自FF L/、11.15−ビニ((t−ブチル
ジメチルシリル)−5,6−ゾヒドロプロスクグランジ
ンE、メチルエステル(173,9mり+ 0.29
3 mmo431%)IC得た。この本のの各f1スペ
クトルは5j1.症例3((同じであった。 アルゴン置換した150m/の反応管に(E。 38)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−1−ヨード
−1−オクテy(354my、0.961mmol)の
乾燥エーテル(5−)溶液を入れ、−95℃に冷却した
後、t−ブチルリチウム(1,77M、’ 1.091
Rt、 1.92 rnmoA’)を滴下して−95
〜−78℃で3時間攪拌した。別に304のナス型フラ
スコにヨウ化第−′M(183m9゜0.961 mm
ol)を秤取し、管内を減圧下で乾燥させた後、再びア
ルゴンで置換したつその中にテトラヒドロフラン<4R
t>とトリブチルホスフィン(0,62m1. 2.5
0 mmoj)を加えて29℃で攪拌して均一溶液とし
た。この均一溶液を先に調製したアルケニルリチウム溶
液へステンレスチューブを用いてアルゴン加圧下、−気
に加え、さらにテトラヒドロフラン(2*/)で容器を
洗浄し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で5分
間攪拌した。次いでは1−4−を−ブチルジメチルシロ
キシ−2−7クロペンテノン(200ml、 0.9
42 mmoJ)のテトラヒドロフラン(10ml)溶
液を一78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに2−のテトラヒドロフランで容器を
洗浄し、この洗η(も同RICI@下した後、−78℃
で10分間丘拌した。その俵トリプチルスズクロライド
(0,26r!I/+ 0.961 mmoJ)を加
えて一78℃で30分間攪拌した。次いでヘキサメチル
ホスホリックトリアミド(IJml)を加えた後、(7
1−1−ヨード−6−カルポメトキシー2−ヘキセン(
279ny、 1.04 mmoJ)のテトラヒドロ
フラン(2ml ) m 液を加えて一45℃に昇温し
、2時間措拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液(40m/)を加えて激しく振盪した降、有機層、水
門を分離し、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液
(40ml ) 、飽和食塩水(40ml)で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(メルク 7734,40.9,1 :20酢酸
工手ルーへキサン)に供して分離し、 11.15−
ビス(t−ブチルジメチルシリル)プロスタグランジン
E、メチルエステル(142,5m9゜0.239 m
mol 25%)を得た。 TLC: Rf 0.58 (酢酸エチル−ヘキサ
ン=85)IR(液膜); 1743、 1243. 1,000. 96.1.
927゜828.768am ’ ’HNMR(CDCJ、)δ; 0.03及び0.06 (それぞれII 12t 5t
ctt、X 4 ) 。 0−8 1.0 (m= 21.CCHaX7 )。 1.2−1.5 (m、 8. C)12X4 L
l、6−2.9 (m、 12.CHICOX2.C
H2C”’X2゜CHX2.and CHI)+ 3.67 (a、3,0CH3)、4.06(m、2.
Cl0SiX2)。 5.37 (me L vinylL 5.54 (
m、 L viny/ )〔α)M: −52−7
° (C1,28、CI(、OH)参考例1 アセザレン化合物1 (48,2グ、 0.081m
mol)および合成キノリン(25ry )をベンゼン
(2,5ml)に溶解し、シクロヘキサy (2,5m
l ) 、つづいて5%Pd BaSO4(25”?
)を加えたのち水素雰囲気下25°CICで3時間(
,1拌後、合成キノリ7(50rr9)kよび5 %
Pd −Ha So。 (50’″9)を】ll加し、40℃にて4.5時間攪
拌し7CoI)−1!:J!JHを71 j41 t、
たのち酢/71工壬ルで洗い、合わせて減圧濃縮した。 ノリ力ゲルカラムクロマトグラフイー(8p。 エーテル−・ヘキサン−1:10)に供し、集め′ た
画分を減圧濃縮したのち、さらに残有を真空ポンプ減圧
下(< 4−1g)に7時間放置するとP(’、E2
メチルエステル11.15−ビス−t−ブチルジメチ
ルシリルエーテル2 (41,8グ、87%)がイ()
られた。 TLC; Rf 11.58 (酢酸エチルーー
・キナy−1:5)IR(液1iへ); +743.1243,1000,964,927゜82
8.768の−1 ’HNMR(CDC7,)δ; 0.03及び0.06 (それぞれsr I L 5i
CH3X 4 ) rO,8−1,0(m、 21.
C−CH5X7 )。 1.2−’1.5 Cm、 8. CH,X4 L
l−6−2,9(m、12.CH2C0X 2.CH2
C= X 21CHX 2 *及びCH2) + 3.67 (II、 3. 0CH3)+ 4.0
6(m、 2.Cll08ix2 )。 5−37 (m、 1.ビニル) + 5−54 (
rn−1,ビニル)〔α〕B : −5z、76<
C1,2s、 CH3OH>本化合物は(→−PGE、
より訪導した1 1.15の保護されたジシリル体と完
全に一致した。 参考例2 且 且 シリル体2 (40q、 0.067 mmoj)を
熱水アセトニトリル(8111/)Kとかし0℃にてH
F−ピリジy<n、1ne>を加え21°Cにて30分
攪拌後、さらに1(F−ピリジン(0,4m/)を追加
し3時間橙拌した。飽和Na)fcO3水m le (
201nl )へそそいだのち、酢酸エチルで3回(3
0^!×3)抽出した。合わせてNa2SO4上で乾燥
後、減圧4縮した。残有中のピリジンを除くためトルエ
ンを加えさらに減圧濃縮した。真空ポンプ減圧下(<
47+Jg)にしばらく放置したのちシリカゲルカラム
ククマトグラフイ−(2I、酢酸二チル−へキサン(1
:1)→(1:O)グラディエンド)に供しく→−PG
E、メチルエステル3(24,1mS’、 98%)
を得た。 TLC;0.29(酢酸エチル−シクロヘキサン−TH
F=6:3:l) 夏R(ンi1己膜); 3680−3080.1744.970の一1’11
NMR(CD(Js)シ; 0.90 (t+ L J=6.5Hz、 CH3
)。 1.1−2.9 (m、 20. CH2C0X 2
. C)tlX 5゜CH,C田X2.CHX2)。 3.08 (br、 1. OH)、 3.66 (
s、 3.0CH3)。 4−06 (m+ 3. CHOx 2及びOH) 。 55−3rL(*1+ ビニル)、5.70(m、1
. ビニル)”CNMR(CD(J、)δ; 14.0. 22.6. 24.7. 25.1. 2
6.6. 31.7゜33.5. 37.3. 46.
1. 51.5. 53.7. 54.5゜72.0,
73.0. 126.6. 130.8. 131.5
゜1 36.8. 174.0. 21 4.1〔C1
”、i ; −71,7° (C1,043、CH,
OI()参考例3 先にl!li製したジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド(1当量”) / 2.6−ジーt−ブチル−4−
メチルフェノール(2当ft)のトルエン溶液(0,1
92Msoln+ 2.24 ml+ 0.43 ro
monに−78℃にてケトン体1 (25,5m? +
0.043mmol)のトルエン溶液(I+I+/)
を加えた。 −78°Cにて2時間攪拌後、昇温し一25〜=20°
Cにて3時間攪拌した。飽和酒石酸水素ナトリリム水溶
液(10m/)を加え、散しく振とうしだ。 室巴にて酢G!!エチルで3回(20+ 10 +10
m1 )抽出し、合わせてNa2SO4上で乾燥後、減
圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ〜(5g。 酢酸エチル−ヘキサン−5:1)に供し、アルコール体
4 (23,5m9. 92%、低極性成分)を1また
。 TLC: Rf 0.29 (酢酸エチル−ヘキサン
冨1:5)IR(代!;’:! ) ; 3(i40−3080,174511247.1020
゜970.93L 830,770Crn’’ If
N M R(CDC13)δ;0.02及び0.05
(それぞれs、 12.5ICH5X 4 ) 。 0.7−1.0 (m、 21 、 C−Cl、x 7
)。 2.1−3.5(m、 20. CH2Co、
CI(2X 6. C)I2C−X 21CT(X2
)。 3.69 (dl 11 J=8.3Hz、 OH)
。 3−67 (g + 3 + OCH3) +4.
00および4.24 (br、3.CHOX3 )。 5−40 (m、 2+ ビニル)〔α〕’j ;
+ 0.37° (CO,715,CM、OH)参
考例4 アヒチレ/化合物4 (28,7TI’1. 0.04
8mmol )をベンゼン(1ml )に溶解しシクロ
ヘキサン(1ml )およびリンドラ−触媒(28,7
m!;l)を加えたのち、水素雰囲気下22〜23.5
℃にて12時間棲押した。触媒を一過し、酢酸エチルで
洗浄し、合わせて減圧flNした。 /す力ゲルカラムクロマトグラフイー(6g。 Nl’itエチル−ヘキサン−ベンゼン=1:15:2
)に供し、オレフィン休5 (23,2+y、 81%
)を得た。 TLC; Rf O,32(酢酸エチル−ヘキサン=
1:5)IR(液膜); 361(1−3280,1745,1250,1000
゜970.938,830.770儒−1’ HN M
’ R(CDC/3)δ;0.03及び0.05 (そ
れぞれ3+ 12+ 5ICH3X 4 ) +0.8
−1.0 (m、 21 、 C−Cl、X 7 )+
1.2−2.4 (m、 20. C1(2CO,CH
2X L CH2C=X2゜CII×2)。 2.69(rl、 ]、 J =9.5Hz、 0H)
13.67 (s、3.0CI(3)、4.05 (b
r、3.CHOX3 )。 5.40 (rn、 2. ビニル)〔α電;+1
2.3° (C1,037、C1(、OH)なお5のI
nおよび’HNMRスペクトルは(十)−1’GE2α
より導いたジシリル体のそれらと完全に一致した。 参考例5 シリル休5 (21m9.0.035 mmol)を酢
f:テ(1ml )に溶解し、H,O(0,33ml
) 、 THF(0,lゴ)を加え、55℃にて1.
5時間攪拌した。犬へな容器に移し、トルエンを加え数
回1圧濃縮をくり返し酢酸およびH2Oを飛ばした。 残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3g、酢
酸エチ/レーヘキサンC1:1)→(1:Oングラデイ
エント)に供し、(+) −PGF2αメチルエステル
6(11叩、85%)を得た。 〜 TLC: Rf O,2(酢酸エチル−シクロヘキサ
ン−T I(F=6:3:1) IR(液膜); 3640−3040.1738.1435.1160゜
1116.1042.1020.968,858の−1
’ )(N M R(CDC/、)δ;0.89 (t
、3.J=6.5Hz、CH3)。 1.2−2.4 (m、20.CII、Co、CH,X
6.CH2C=X2゜CHX2)。 2.57 (br、 1.OH)、3.29 (br
、 l、OH)。 3.69 (s + 3 lOCH3) + Co
3 (brm+ 3. CHOX 3 )。 5.3−5.6 (m、 2. ビニル)13cN
門R(CDC/、)δ; ] 4.0. 22.6. 24.8. 25.2.
25.6. 26.L3 1.8. 33.5. 3
7.3. 43.0. 50.5. 51.6゜55.
8. 72.9. 73.0. 78.0. 129.
1゜J 29.6. 1 32.6. 1 35.3
. 1 74.3〔α)p:+31.4° (CO,4
23,CHlOH)なお合成物のスペクトル(IR,’
HN!1イR1”CNMR。 TLC)は(+l −PGF、αより導いだ(+l −
PGF、αmethyl asterと完全に一致した
。 °〜111.−7゛
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・〔 I 〕 〔式中、R^2はトリ(C_1〜C_7)炭化水素シリ
ル基または水酸基の酸素原子とともにアセ タール結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる4−置換−2−シクロペンテノン類または
その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を下記
式〔II〕 R_B−Li・・・・・・・・・〔II〕 〔式中、R_Bは置換もしくは非置換のC_2〜C_1
_0アルキル基またはアルケニル基を表わす。〕で表わ
される有機リチウム化合物と下記式〔III〕Cu−Q・
・・・・・・・・〔III〕 〔式中、Qはハロゲン原子、シアノ基、フ ェニルチオ基、または1−ペンチニル基 を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合物と共
役付加反応せしめ、次いで下記式〔IV〕 R_3SnY・・・・・・・・・〔IV〕 〔式中、Rは同一もしくは異なるC_1〜C_4の低級
アルキル基を表わし、この内一つの Rはハロゲン原子でもよい。Yはハロゲ ン原子もしくはトリフラート基を表わす。〕で表わされ
るアルキルスズ類の存在下に、下記式〔V〕 XCH_2−Z−R_A・・・・・・・・・〔V〕〔式
中、R_Aは置換もしくは非置換のC_1〜C_6アル
キル基を表わし、Xはハロゲン原子 またはトシル基を表わし、Zはエチニレ ン基、トランス−ビニレン基、またはシ ス−ビニレン基を表わす。〕 で表わされるβ,γ−不飽和化合物を反応せしめること
を特徴とする下記式〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔VI〕 〔式中、R^2は水素原子、トリ(C_1〜C_7)炭
化水素シリル基、または水酸基の酸素原子 とともにアセタール結合を形成する基を 表わし、R_Aは置換もしくは非置換のC_1〜C_6
アルキル基を表わし、R_Bは置換もしくは非置換のC
_2〜C_1_0アルキル基またはアルケニル基を表わ
し、Zはエチニレン基、 トランス−ビニレン基、またはシス−ビ ニレン基を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれら任
意の割合の混合物である2,3−二置換−4−置換シク
ロペンタノン類の製造法。 2、式〔II〕で表わされる有機リチウム化合物が下記式
〔II′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔II′〕 〔式中、R^3はトリ(C_1〜C_7)炭化水素シリ
ル基または水酸基の酸素原子とともにアセ タール結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物である特許請求の範囲
第1項記載の2,3−二置換−4−置換シクロペンタノ
ン類の製造法。 3、式〔V〕で表わされるβ,γ−不飽和化合物が下記
式〔V′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔V′〕 〔式中、R^1はC_1〜C_1_0アルキル基、置換
もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは 非置換のC_3〜C_1_0シクロアルキル基、または
置換もしくは非置換のフェニル(C_1〜C_2)アル
キル基を表わし、XおよびZは前記定義に同じである。 〕 で表わされるβ,γ−不飽和化合物である特許請求の範
囲第1項又は第2項記載の2,3−二置換−4−置換シ
クロペンタノン類の製造法。 4、Xがヨウ素原子である特許請求の範囲第1項〜第3
項のいずれか1項記載の2,3−二置換−4−置換シク
ロペンタノン類の製造法。 5、アルキルスズ類がトリプチルスズクロライドである
特許請求の範囲第1項〜第4項のいずれか1項記載の2
,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法。 6、三価の有機リン化合物の存在下で共役付加反応を実
施する特許請求の範囲第1項〜第5項のいずれか1項記
載の2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製
造法。 7、ヘキサメチルホスホリックトリアミドの存在下でβ
,γ−不飽和化合物を反応せしめる特許請求の範囲第1
項〜第6項のいずれか1項記載の2,3−二置換−4−
置換シクロペンタノン類の製造法。 8、式〔VI〕で表わされる2,3−二置換−4−置換シ
クロペンタノン類が下記式〔VI′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・〔VI′〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびZは前記定義に
同じである。〕 で表わされる2,3−二置換−4−置換シクロペンタノ
ン類である特許請求の範囲第1項〜第7項のいずれか1
項記載の2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類
の製造法。 9、Zがシス−ビニレン基である特許請求の範囲第1項
〜第8項のいずれか1項記載の2,3−二置換−4−置
換シクロペンタノン類の製造法。 10、Zがエチニレン基である特許請求の範囲第1項〜
第8項のいずれか1項記載の2,3−二置換−4−置換
シクロペンタノン類の製造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20962984A JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
DE8585307152T DE3571319D1 (en) | 1984-10-08 | 1985-10-07 | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
EP85307152A EP0178139B1 (en) | 1984-10-08 | 1985-10-07 | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
US08/038,066 US5329035A (en) | 1984-10-08 | 1993-03-29 | Process for producing 2,3-disubstituted-4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20962984A JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6187638A true JPS6187638A (ja) | 1986-05-06 |
JPH0146499B2 JPH0146499B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=16575960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20962984A Granted JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6187638A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61115044A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Teijin Ltd | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
WO1998021179A1 (fr) * | 1996-11-14 | 1998-05-22 | Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Procede de preparation de prostaglandines |
JP2013047224A (ja) * | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Chirogate Internatl Inc | ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法 |
-
1984
- 1984-10-08 JP JP20962984A patent/JPS6187638A/ja active Granted
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61115044A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Teijin Ltd | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
WO1998021179A1 (fr) * | 1996-11-14 | 1998-05-22 | Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Procede de preparation de prostaglandines |
US6313341B1 (en) | 1996-11-14 | 2001-11-06 | Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of prostaglandins |
JP2013047224A (ja) * | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Chirogate Internatl Inc | ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0146499B2 (ja) | 1989-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100437873B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 | |
Lehr et al. | Total synthesis of tulearin C | |
CN108341828A (zh) | 用于制备艾日布林的方法及其中间体 | |
Suzuki et al. | Prostaglandin synthesis. 14. A controlled synthesis of isocarbacyclin | |
JPS6187638A (ja) | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 | |
Evans et al. | General synthesis of 1-alkyl-1-cyclopentene-cis-3, 5-diols. Useful intermediates in prostaglandin synthesis | |
US4921995A (en) | Process for producing 16-substituted prostaglandines | |
EP0178139B1 (en) | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof | |
US5055604A (en) | Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds | |
JP4598429B2 (ja) | ジハロゲン化プロスタサイクリン類 | |
US5874634A (en) | Substituted cyclopentene derivatives and method for preparing the same | |
US5329035A (en) | Process for producing 2,3-disubstituted-4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof | |
JP2839841B2 (ja) | プロスタグランジンe1 類の製造法、及びその合成中間体 | |
JP2637339B2 (ja) | 2,3―ジ置換―4―置換シクロペンタノン類の製造方法 | |
JP3692553B2 (ja) | ジフルオロラクトン類の製造方法 | |
JPS6263593A (ja) | グリセロ−ル誘導体の製造法 | |
US5359110A (en) | Process for the preparation of a R-alpha cyclopentenones and R-alpha and R-omega cyclopentanoids | |
JPS63146892A (ja) | 16−フエノキシ−および16−置換フエノキシ−9−ケト−プロスタトリエン酸誘導体製造用新規中間体化合物 | |
JPH0140021B2 (ja) | ||
JPH064557B2 (ja) | 2,3−二置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 | |
JPS647063B2 (ja) | ||
JPH0651676B2 (ja) | (5e)−プロスタグランジンe▲下2▼類の製造法 | |
JPS5944336A (ja) | 2−アリルシクロペンタノン類の新規製造法 | |
US4264533A (en) | Preparation of S-chloromethylated O-alkyl substituted phosphodithioic acids | |
JP4000599B2 (ja) | 置換シクロペンテン誘導体並びにその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |