JPH1017561A

JPH1017561A - アリルアルコール類およびその製造方法

Info

Publication number: JPH1017561A
Application number: JP8164851A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Matsumura; 靖松村; Takashi Nakano; 貴志中野
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1996-06-25
Publication date: 1998-01-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】プロスタグランジン類の中間体として有用なア
リルアルコール類とその製法、そのアリルアルコール類
製造の中間体であるα，β−不飽和ケトン類とその製法
の提供。【解決手段】α，β−不飽和ケトン類（２）の選択的還
元、特に（Ｒ^４Ｏ）ＡｌＲ^５ _２を還元剤として使用する
選択的還元、によるアリルアルコール類（１）の製法、
および、アルデヒド類（４）とホスホナート類（５）の
反応によるα，β−不飽和ケトン類（２）の製法。〔式中、Ｒ^１はＣＨ_３，Ｃ_２Ｈ_５またはＣＦ_３；Ｒ^２は
ＣＨ_３，Ｃ_２Ｈ_５またはｎ−Ｃ_３Ｈ_７；Ｒ^３は水素原子
または水酸基の保護基；Ｒ^４はＣ_６〜Ｃ_２０アリール
基；Ｒ^５はＣ_２〜Ｃ_６アルキル基；ｎは０，１または
２；を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ン類の中間体として重要なアリルアルコール類とその製
造方法、およびそのアリルアルコール類の製造に有用な
新規な中間体やその中間体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は医薬としてきわ
めて重要な物質であり、天然型および種々の非天然型プ
ロスタグランジン類の応用や開発、およびその製造法の
開発研究が進められている。プロスタグランジン類の一
種である天然型プロスタサイクリン類は生体内において
強力な生理活性、例えば、血小板凝集抑制活性、血管拡
張活性、細胞保護作用などを有するが、きわめて不安定
なため医薬品としては応用範囲が限定されている。そこ
で天然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプロス
タサイクリン誘導体の開発が内外で鋭意検討されてい
る。

【０００３】本発明者らは高い生理活性を有し化学的に
安定なジフルオロプロスタサイクリン類を見いだした
（特開平７−３３０７５２）。特に、プロスタグランジ
ン類の側鎖に三重結合と分岐アルキル鎖を含有し、分岐
アルキル基を有する不斉炭素がＳ型の絶対配置である、
下記一般式（６）で表されるジフルオロプロスタサイク
リン類が医薬品としてきわめて優れた薬理活性や物性を
有することを見いだしている（ただし、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は低
級アルキル基、Ｒ⁹ は水素原子、低級アルキル基または
陽イオン、ｎは０、１または２）。

【０００４】

【化６】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、後述の
一般式（１）で表されるアリルアルコール類が上記ジフ
ルオロプロスタグランジン類の重要な中間体になりうる
と考えたが、これらはプロスタグランジン類の側鎖に対
応する部分に三重結合と分岐アルキル基を含有し、分岐
アルキル基を有する不斉炭素がＳ型の絶対配置であると
いう構造上の特徴を有する新規化合物であり、一般式
（１）で表されるアリルアルコール類を立体選択的に製
造する方法は全く知られていなかった。本発明における
一般式（１）で表される化合物に最も類似した化合物と
しては、［W.Skuballaら、Tetrahedron Lett.,29,4285
(1988) ］に記載の化合物（下記一般式（７）で表す）
が知られている。

【０００６】

【化７】

【０００７】しかし、この公知の化合物は側鎖の分岐メ
チル基を有する不斉炭素がＳ型の絶対配置を有するジア
ステレオマーとＲ型の絶対配置を有するジアステレオマ
ーの混合物であり、分岐アルキル鎖を有する不斉炭素が
Ｓ型の絶対配置である本発明の化合物とは異なる。

【０００８】一般に、プロスタグランジン類の製造方法
としてコーリー法が知られている。下記一般式（８）で
表されるいわゆるコーリーラクトンに、プロスタグラン
ジン類の側鎖（ω鎖）を導入した下記一般式（９）で表
されるラクトン類（Ｒ¹¹はアルキル基等）はプロスタグ
ランジン類の重要な中間体として知られている［E.J.Co
rey ら,J.Am.Chem.Soc.93,1491(1971),J.Am.Chem.Soc.,
94,8616(1972) ］。

【０００９】

【化８】

【００１０】通常この一般式（９）で表されるラクトン
類は、コーリーラクトンの水酸基を酸化して得られる下
記一般式（１０）で表されるアルデヒドと、下記一般式
（１１）で表されるホスホナート類との Wittig-Horner
反応により、下記一般式（１２）で表されるα，β−不
飽和ケトン類を合成したのち、これを還元して生じる目
的物とその立体異性体を分離精製して製造する。

【００１１】

【化９】

【００１２】この立体異性体の分離は通常クロマトグラ
フィなど精密な分離精製操作を必要とし、経済性、実用
性などの点で製造上大きな問題となることから、これら
の問題を軽減するために一般式（１２）で表されるα，
β−不飽和ケトン類の立体選択的還元方法が種々検討さ
れてきた。これらは通常、選択的還元剤を用いて行われ
る。選択的還元剤としては、例えば、［E.J.Corey ら、
J.Am.Chem.Soc.,93,1491(1971),J.Am.Chem.Soc.,94,861
6(1972) ］に記載の種々のリチウムトリアルキルボロヒ
ドリド反応剤、［野依ら、J.Am.Soc.Chem.,101,5843(19
79) ］に記載のビナフトールで修飾されたリチウムアル
ミニウムヒドリド反応剤、特に”（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−
Ｈ”（（Ｓ）−水素化１，１’−ビナフチル−２，２’
−ジデオキシエトキシアルミニウムリチウム）、［E.J.
Corey ら、J.Am.Chem.Soc.,109,7925(1987) ］に記載の
プロリンから誘導されたオキサボロリジンとボラン−テ
トラヒドロフランの組み合わせなどが知られている。

【００１３】これらの選択的還元剤を用いる立体選択的
還元法はそれぞれ優れた方法であり、一般式（１２）で
表される天然型プロスタグランジン類の中間体（Ｒ¹¹が
ｎ−ペンチルであるもの）を還元する場合には最適条件
下でそれぞれ８２：１８、１００：０、９０：１０の立
体選択性で一般式（９）で表されるアリルアルコール
（Ｒ¹¹がｎ−ペンチルであるもの）を合成できることが
知られている。

【００１４】しかし、選択的還元剤の原料が高価である
こと、−１００℃下などの厳しい反応条件や取り扱いに
くい反応剤が必要であるといった問題点を有する。その
うえ、生成物の立体選択性は反応の基質に依存してお
り、基質であるα，β−不飽和ケトン類の置換基、特に
ケトンのα位の置換基の立体化学や水酸基の保護基に大
きく影響されるため、非天然型のプロスタグランジン側
鎖を有する誘導体の合成に広く適用できるとはいえず、
本発明の一般式（１）で表されるアリルアルコール類の
ように側鎖に三重結合と分岐アルキル基を含有し、分岐
アルキル基を有する不斉炭素がＳ型の絶対配置である化
合物の製造に使用できるかどうかは、全く知られていな
かった。

【００１５】山本らの方法、すなわち、［Bull.Chem.So
c.Jpn.,54,3033 (1981) ］に記載の方法は、経済性の点
で優れた方法であり、天然型プロスタグランジン類の中
間体（Ｒ¹¹はｎ−ペンチルを表す）を還元する場合には
９２：８の立体選択性で一般式（９）で表されるアリル
アルコール（Ｒ¹¹はｎ−ペンチルを表す）を合成できる
ことが知られている。しかし、やはり生成物の立体選択
性は反応の基質に依存しており、基質であるα，β−不
飽和ケトン類の置換基、特に水酸基の保護基やケトンの
α位の置換基の立体化学に大きく影響されるため、本発
明の一般式（１）で表されるアリルアルコール類のよう
な化合物の製造に使用できるかどうかは全く知られてい
なかった。

【００１６】そこでこれらの問題点を解決し一般式
（１）で表されるアリルアルコール類を効率よく製造す
る実用的な方法が望まれていた。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）で表されるアリルアルコール類を効率的に製造す
る実用的な方法を見出した。本発明は、下記一般式
（１）で表されるアリルアルコール類とその製造方法、
および、そのアリルアルコール類の製造に有用な新規な
中間体やその製造方法に関する下記発明である。

【００１８】下記一般式（１）で表されるアリルアルコ
ール類。下記一般式（２）で表されるα，β−不飽和ケ
トン類を選択的還元剤を用いて立体選択的に還元し、下
記一般式（１）で表されるアリルアルコール類を製造す
る方法。下記一般式（２）で表されるα，β−不飽和ケ
トン類。下記一般式（４）で表されるアルデヒド類を下
記一般式（５）で表されるホスホナート類と反応させる
ことを特徴とする下記一般式（２）で表されるα，β−
不飽和ケトン類の製造方法。

【００１９】

【化１０】

【００２０】

【化１１】

【００２１】ただし、上記式（１）、（２）、（４）、
（５）において、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、またはト
リフルオロメチル基、Ｒ² はメチル基、エチル基、また
はｎ−プロピル基、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護
基、Ｒ⁶ は低級アルキル基、ｎは０、１または２、を表
す。

【００２２】

【発明の実施の形態】本明細書の以下の説明において、
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでも
よく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。
その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基
等が挙げられる。

【００２３】「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素
基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）
を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導
体であり、例えば、フェニル基、トリル基、２，４，６
−トリメチルフェニル基、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−
４−メチルフェニル基、２、６−ジ（ｔ−ブチル）フェ
ニル基、２，４，６−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、
ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロロフェニル基、ｐ
−ブロモフェニル基など）、アルコキシフェニル基（例
えば、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基など）
などが挙げられる。

【００２４】また、「アルコキシ基」としては、低級ア
ルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルコキシ基であり、その適
当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などが挙げられる。

【００２５】「アルコキシアルキル基」としては、その
アルコキシ基部分が低級アルコキシ基である低級アルキ
ル基が好ましく、その適当な例としては、２−メトキシ
エチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチ
ル基などが挙げられる。

【００２６】「アルアルキル基」とはアリール基置換ア
ルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上
記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４
が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げら
れる。さらに、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００２７】「保護基」とは、水酸基などの反応性のあ
る官能基を一時的に保護するための基であり、例えば水
酸基の保護基としては、トリオルガノシリル基、アシル
基、環状エーテル基、アルキル基、アルコキシアルキル
基、アルアルキル基などがある。

【００２８】一般式（１）で表されるアリルアルコール
類（以下、アリルアルコール類（１）という）を用いて
最終的に得られるプロスタグランジン類の生理的活性の
面から、前記一般式（１）、（２）、および（４）で表
される化合物におけるＲ¹ はメチル基、エチル基、また
はトリフルオロメチル基であり、Ｒ² はメチル基、エチ
ル基、またはｎ−プロピル基である。最終的に得られる
プロスタグランジン類の生理的活性が特に優れているこ
とより、Ｒ¹ としてはメチル基が特に好ましく、Ｒ² と
してはエチル基が特に好ましい。また、本発明のアリル
アルコール類（１）は実質的に純粋の一般式（１）で示
した立体構造を有する化合物であり、ジアステレオマー
混合物など混合物中の成分を意味するものではない。

【００２９】前記一般式（１）、（２）、および（４）
で表される化合物におけるＲ³ は水素原子または水酸基
の保護基である。Ｒ³ は一般式（１）、（２）、および
（４）で表される化合物毎に異なっていてもよく、また
保護基である場合はそれら化合物毎に異なる保護基であ
ってもよい。前記製造方法における反応の前後で通常は
Ｒ³ は変化しないが、その反応とともに脱保護が起こる
など反応の前後でＲ³が変化してもよい。Ｒ³ として通
常は上記の水酸基の保護基を用いて反応を行うことが好
ましいが、後記一般式（３）で表される選択的還元剤を
用いて還元反応を行う場合には立体選択性の点で、Ｒ³
は水素原子であることが特に好ましい。

【００３０】水酸基の保護基としては、公知ないしは周
知の保護基が採用できる。例えば、トリオルガノシリル
基、アシル基、環状エーテル基、置換基を有していても
よいアルキル基やアルアルキル基が用いられる。トリオ
ルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個
結合した基であり、特に低級アルキル基またはアリール
基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオ
ルガノシリル基が好ましい。具体的には例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基などが好ましい。

【００３１】アシル基としては、アセチル基、ベンゾイ
ル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましい。環状エー
テル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロ
フラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよ
いアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチ
ル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル
基、メトキシベンジル基、トリチル基などが用いられ
る。

【００３２】上記のような水酸基の保護基は、常法によ
り脱保護され水素原子へと変換できる。例えば、「新実
験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（I
I）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブグループ
スインオーガニックシンセシス」（T.W.Greene
著、J.Wiley & Sons）等の成書に記載の方法により、容
易に脱保護できる。

【００３３】一般式（２）で表されるα，β−不飽和ケ
トン類（以下、α，β−不飽和ケトン類（２）という）
を選択的還元剤を用いて立体選択的に還元してアリルア
ルコール類（１）を製造する方法において用いられる選
択的還元剤としては、種々の公知の選択的還元剤を使用
できる。これらは前述の文献に記載のものや、「新実験
化学講座１５酸化と還元（II）」（丸善）、「第４版
実験化学講座２６有機合成ＶＩＩＩ」（丸善）、「Ho
uben-Weyl 、メソッドオブオーガニックケミストリ
ー E21d巻ステレオセレクティブシンセシス」（G.
Helmchen ら編、Thieme Stuttgart）などの成書に記載
の選択的還元剤を使用でき、これらは水素化触媒を用い
た水素化、ヒドロシリル化反応剤、ヒドリド還元剤など
を包含する。

【００３４】具体的には、ロジウム、ルテニウム、白金
などの水素化触媒やヒドロシリル化触媒、アルミニウ
ム、ホウ素、スズ、ケイ素などの金属の水素化物、水素
化アルミニウム錯化合物や水素化ホウ素錯化合物などの
金属水素錯化合物、アルミニウム、マグネシウム、亜
鉛、カリウム、ホウ素などの金属を有する金属アルコキ
シドや金属アルキル化物などがあり、またそれらとルイ
ス酸などの組み合わせを使用できる。また、上記金属水
素錯化合物の配位子として、光学活性なアミン、アルコ
ール、ホスフィンなどの光学活性な配位子を用いてもよ
い。

【００３５】具体的には、例えば、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド、ジボラン、ジシアミルボラン、テキシ
ルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ト
リブチルスズヒドリド、トリエチルシラン、トリクロロ
シラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアル
コキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素亜鉛、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム
（”Ｌ−セレクトライド”）、水素化トリ−ｓ−ブチル
カリウム（”Ｋ−セレクトライド”）、水素化トリシア
ミルホウ素リチウム（”ＫＳ−セレクトライド”）、水
素化トリエチルホウ素リチウム（”スーパーヒドリ
ド”）、（Ｒ）または（Ｓ）−リチウムＢ−イソピノ
カンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル
ヒドリド（（Ｒ）または（Ｓ）−”アルピンヒドリ
ド”）、ジアルキルアルミニウムアルコキシド、（Ｒ）
または（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェニル−９−ボラビ
シクロ［３．３．１］ノナン（（Ｒ）または（Ｓ）−”
アルピンボラン”）、ジイソピノカンフェニルクロロボ
ランなどが挙げられる。

【００３６】選択的還元剤として特に好ましい化合物
は、下記一般式（３）で表される化合物であるジアルキ
ルアルミニウム反応剤である。ただし、一般式（３）に
おいて、Ｒ⁴ は置換または非置換の炭素数６〜２０のア
リール基を表し、Ｒ⁵ は置換または非置換の炭素数２〜
６のアルキル基を表す。

【００３７】

【化１２】

【００３８】Ｒ⁴ としては、好ましくはフェニル基やそ
の誘導体であり、例えば、フェニル基、トリル基、２，
４，６−トリメチルフェニル基、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルフェニル基、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）フェニル基、２，４，６−トリ（ｔ−ブチル）フェ
ニル基、２−（ｔ−ブチル）−６−（１，１−ジエチル
プロピル）−４−メチルフェニル基、２，６−ジフェニ
ルフェニル基、４−クロロ−２，６−ジ（ｔ−ブチル）
フェニル基、４−ブロモ−２，６−ジ（ｔ−ブチル）フ
ェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル
基などが用いられる。特に好ましくは、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルフェニル基、２，６−ジ（ｔ−
ブチル）フェニル基、２，４，６−トリ（ｔ−ブチル）
フェニル基が用いられる。

【００３９】Ｒ⁵ としては、置換基としてハロゲン原
子、アルコキシ基などを有するアルキル基であってもよ
い。しかし、好ましくは非置換の炭素数２〜６のアルキ
ル基が用いられ、特にイソブチル基、イソプロピル基、
ｓ−ブチル基が好ましい。最も好ましくはイソブチル基
が用いられる。

【００４０】上記ジアルキルアルミニウム反応剤は、前
述の山本らの文献［Bull.Chem.Soc.Jpn.,54,3033(198
1)］により公知の化合物である。ジアルキルアルミニウ
ム反応剤として最も好ましい化合物は、一般式（３）に
おいてＲ⁴ が２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルフ
ェニル基であり、Ｒ⁵ がイソブチル基である化合物、す
なわち、ジイソブチルアルミニウム２，６−ジ（ｔ−
ブチル）−４−メチルフェノキシドである。

【００４１】選択的還元剤（特に一般式（３）で表され
る選択的還元剤）の使用量は、一般式（２）で表される
α，β−不飽和ケトン類に対して、通常０．０１〜５０
倍当量であり、５〜２０倍当量が好ましい。反応温度は
−１５０〜＋１００℃程度が好ましく、特に−８０〜０
℃がよい。上記の選択的還元反応は、通常の場合、溶媒
の存在下に実施できる。反応溶媒としては、炭化水素系
溶媒、エーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒が通常
用いられる。炭化水素系溶媒としてはトルエン、ヘキサ
ン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテルなど
が、エーテル系溶媒としてはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが用い
られ、特にトルエンが好ましい。

【００４２】一般式（３）で表される選択的還元剤を用
いて還元反応を行う場合には、還元反応の立体選択性を
考慮すると、Ｒ³ は水素原子であることが特に好まし
い。この場合、生成するアリルアルコール類としては、
望ましいＳ型の立体配置を有するものが非常に高い立体
選択性で得られ、そのＲ型の異性体の生成はわずかであ
る。Ｒ³ が水酸基の保護基である一般式（２）で表され
るα，β−不飽和ケトン類を、Ｒ³ が水素原子である一
般式（２）で表されるα，β−不飽和ケトン類に変換す
るには、公知の方法で脱保護すればよい。

【００４３】例えば、「新実験化学講座１４有機化合
物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、
「プロテクティブグループスインオーガニック
シンセシス」（T.W.Greene著、J.Wiley & Sons）等の成
書に記載の方法により、容易に脱保護できる。例えば、
Ｒ³ がテトラヒドロピラニル基である場合、通常、ｐ−
トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホナート、塩酸、酢酸、ホウ酸、イオン交換樹脂などの
酸性条件を用いて脱保護できる。

【００４４】α，β−不飽和ケトン類（２）を合成する
には、一般に、コーリー法として知られている公知のプ
ロスタグランジン類の製造方法を適用できる。すなわ
ち、公知の化合物である一般式（４）で表されるアルデ
ヒド類を一般式（５）で表されるホスホナート類との W
ittig-Horner反応により、α，β−不飽和ケトン類
（２）を合成できる。このホスホナート類におけるＲ⁶
としては低級アルキル基が用いられ、好ましくは、メチ
ル基、エチル基などの炭素数４以下のアルキル基が用い
られる。

【００４５】一般式（４）で表されるアルデヒド類を一
般式（５）で表されるホスホナート類と反応させα，β
−不飽和ケトン類（２）に変換する方法として、Wittig
-Horner 反応を用いて反応する際には、一般式（４）で
表されるアルデヒド類のＲ³は水素原子であってもよい
が、通常、反応の収率の点から水酸基の保護基であるこ
とが望ましい。一般式（５）で表されるホスホナート類
は、［W.Skuballaら、J.Med.Chem.,29,315(1986)、M.Ha
rre ら、Liebigs Ann.Chem.,1081(1989)］などの文献に
より公知の化合物である。

【００４６】Wittig-Horner 反応は、通常塩基の存在下
に溶媒中で行われる。反応温度は用いる塩基や溶媒の種
類によって異なるが、通常−５０〜＋５０℃程度が好ま
しく、特に０〜３０℃がよい。

【００４７】塩基としては、広く一般の塩基が用いら
れ、例えば、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミ
ド類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属やア
ルカリ土類金属の炭酸塩や水酸化物、アルカリ金属やア
ルカリ土類金属のハロゲン化物、有機アルカリ金属化合
物、３級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、および
これらの組み合わせが用いられる。好ましくは、水素化
ナトリウム、炭酸カリウム、塩化リチウムまたは臭化リ
チウムとジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまた
は１, ８−ジアザビシクロ［５. ４. ０］ウンデカ−７
−エンとの組み合わせ、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどが用いられる。

【００４８】溶媒としては、炭化水素系溶媒、エーテル
系溶媒、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、極性溶媒
またはこれらの混合溶媒が用いられる。炭化水素系溶媒
としてはトルエン、ヘキサン、ベンゼン、ペンタン、キ
シレン、石油エーテルなどが、エーテル系溶媒としては
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメ
チルエーテルなどが用いられる。ハロゲン系溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが、アルコール
系溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどが用いら
れる。極性溶媒としてはジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などが用いられる。
特にベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、塩化メチ
レンなどが好ましい。

【００４９】本発明の一般式（１）、（２）で表される
化合物は、側鎖（ω鎖）に三重結合を有し、光学活性な
分岐アルキル基またはトリフルオロメチル基を有する光
学活性な化合物であり、新規な化合物である。これら
は、様々なプロスタグランジン類、特にジフルオロプロ
スタサイクリン類へ誘導可能な重要中間体である。例え
ば、特開平８−１４３５６０、特開平７−３２４０８
１、特開平７−３３０７５２などに記載の方法により種
々のα鎖を導入したジフルオロプロスタサイクリン類へ
と変換できる。

【００５０】本発明の化合物の出発原料である化合物
は、入手容易な化合物である。本発明の製造方法は、い
ずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要とせず、
かつ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた
方法である。したがって、本発明の製造方法は、経済
性、生産性に有用性が高く、実製造における大量合成に
も適用可能なきわめて優れた方法である。

【００５１】

【実施例】以下本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されない。

【００５２】［例１］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（１Ｅ，４Ｓ）−
４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−
２−オキサ−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ］ビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オンの合成。

【００５３】水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分
散、５４．８ｍｇ）を無水ジメトキシエタン７ｍｌに懸
濁し、氷冷下、［（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−
５−オクチニル］ホスホン酸ジメチル３３７ｍｇの無水
ジメトキシエタン（２ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で４０
分間撹拌した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−ホルミル−２−オキサ−７−［（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン２９０ｍｇの無水ジメトキ
シエタン（４ｍｌ）溶液を室温で加えた。３０分間撹拌
した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１〜５：１〜３：１）で精製し、標題化合物２９１ｍｇ
を得た。

【００５４】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.98(t,J=7.4Hz,
3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.4-1.7(m,6H),2.0-2.9(m,11
H),3.38(m,1H),3.70(m,1H),3.96(m,1H),4.10(m,1H),4.5
5(m,1H),4.92(m,1H),6.16(d,J=15.6Hz,1H),6.64(dd,J=
7.6,15.6Hz,1H).

【００５５】［例２］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（１Ｅ，４Ｓ）−
４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−
２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ］ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００５６】水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分
散、１．６ｇ）、［（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ
−５−オクチニル］ホスホン酸ジメチル１０ｇ、（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−２−オキサ−
７−ベンゾイルオキシビシクロ［３．３．０］オクタン
−３−オン９．９６ｇを用い、例１と同様に反応させて
標題化合物１４．５ｇを得た。

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :1.07(t,J=7.4Hz,
3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.0-2.9(m,11H),5.12(m,1H),
5.34(m,1H),6.34(d,J=15.6Hz,1H),6.73(dd,J=7.8,15.6H
z,1H),7.45(m,2H),7.56(m,1H),7.98(m,2H).

【００５８】［例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−
［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−ノネ
ン−６−イニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オンの合成。

【００５９】例１で得た（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
６−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−
ノネン−６−イニル］−２−オキサ−７−［（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン２９１ｍｇをメタノ
ール３ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１
４．８ｍｇを室温で加え２時間撹拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１〜１：２）
で精製し、標題化合物０．１４ｇを得た。

【００６０】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :1.03(t,J=7.5Hz,
3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.0-2.9(m,11H),3.25(br s,1
H),4.08(m,1H),4.99(m,1H),6.26(d,J=15.6Hz,1H),6.64
(dd,J=8.3,15.6Hz,1H).

【００６１】［例４］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−
［（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００６２】２，６−ジ（ｔ−ブチル）−ｐ−クレゾー
ル１．２９ｇの無水トルエン（６ｍｌ）溶液に氷冷下、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサン溶
液、２．９３ｍｌ）を加え１時間撹拌した。これを−７
８℃に冷却し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒド
ロキシ−６−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキ
ソ−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン８５ｍｇの無水トル
エン（１ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で２時間、−４
０℃で１時間、−２０℃で３０分間撹拌したのち、１Ｎ
塩酸、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。

【００６３】抽出液を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜
１：１〜１：５）で精製し、標題化合物５４ｍｇ、低極
性の異性体（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロ
キシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン）１．５ｍｇ
を得た。目的物と異性体の生成比は約９７：３であっ
た。

【００６４】標題化合物：¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.09(t,J
=7.4Hz,3H),1.7-2.7(m,11H),3.20(br s,1H),3.8-3.9(m,
2H),4.86(ddd,J=3.1,6.8,7.1Hz,1H),5.43(dd,J=8.4,15.
1Hz,1H),5.56(dd,J=7.6,15.1Hz,1H).

【００６５】異性体：¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.12(t,J
=7.3Hz,3H),1.7-2.7(m,11H),4.01(m,1H),4.22(m,1H),4.
92(ddd,J=2.9,6.8,7.1Hz,1H),5.5(dd,J= 7.9,15.4Hz,1
H),5.65(dd,J=5.4,15.4Hz,1H).

【００６６】［例５］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−
６−［（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００６７】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−
オキソ−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシク
ロ［３．３．０］オクタン−３−オン２．３６ｇをメタ
ノール１００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。三塩
化セリウム７水和物２．６７ｇのメタノール（２０ｍ
ｌ）溶液と、水素化ホウ素ナトリウム１１３ｍｇのメタ
ノール（２０ｍｌ）溶液を滴下し、徐々に−５０℃まで
昇温しながら撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾
燥、濃縮した。目的物と異性体の生成比は約１：１であ
った。

【００６８】シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精
製し、標題化合物０．３９ｇ、異性体（（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジロキシ−６−［（１Ｅ，３
Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン
−６−イニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン）０．３０ｇ、および両者の混合物
１．３３ｇを得た。

【００６９】標題化合物：¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.11(t,J
=7.3Hz,3H),1.7-2.9(m,11H),4.04(m,1H),5.07(t,J=5.6H
z,1H),5.26(m,1H),5.65(m,2H),7.44(m,2H),7.57(m,1H),
7.99(m,2H).

【００７０】異性体：¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.92(d,J=6.3Hz,3H),1.10(t,J
=7.6Hz,3H),1.7-2.9(m,11H),4.18(m,1H),5.06(m,1H),5.
24(m,1H),5.64(m,2H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),7.99(m,2
H).

【００７１】［例６］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−
６−［（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００７２】２，６−ジ（ｔ−ブチル）−ｐ−クレゾー
ル１．１２ｇ、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１
Ｍヘキサン溶液、２．５４ｍｌ）、（１Ｓ，５Ｒ，６
Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ，４
Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニ
ル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オン１００ｍｇを用い、標題化合物と異性体（（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジロキシ−６−
［（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン）の混合物４７ｍｇ
を得た。目的物と異性体の生成比は約４：６であった。
この混合物を例４、５と同様にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで精製し、標題目的物を得た。

【００７３】［例７］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−
６−［（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００７４】”Ｌ−セレクトライド”を用い、（１Ｓ，
５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−
［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−ノネ
ン−６−イニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−オンを−７８℃から−４０℃で還元し
た。標題化合物と異性体（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−７−ベンジロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル］
−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オ
ン）の混合物を得た。目的物と異性体の生成比は約３：
７であった。この混合物を例４、５と同様にシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製し、標題目的物を得た。

【００７５】［例８］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−
６−［（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ノネン−６−イニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００７６】”Ｓ−ＢＩＮＡＬ−Ｈ”を用い、（１Ｓ，
５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−
［（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−ノネ
ン−６−イニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−オンを−１００℃から−７８℃で還元し
た。

【００７７】標題化合物と異性体（（１Ｓ，５Ｒ，６
Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ，
４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６
−イニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−オン）の混合物を得た。目的物と異性体の生成
比は約４：６であった。この混合物を例４、５と同様に
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標題目的
物を得た。

【００７８】

【発明の効果】側鎖（ω鎖）に三重結合を有し、光学活
性な分岐アルキル基等を有するプロスタグランジン類を
効率よく合成できるアリルアルコール類（１）を提供す
るとともに、いずれも厳しい反応条件や長時間の反応を
必要せず、かつ、特別な反応試薬や反応装置を必要とし
ない優れたアリルアルコール類（１）の製造方法を提供
する。さらに、原料となる化合物も、入手容易な化合物
であることより、本発明の製造方法は、経済性、生産性
の点で有用性が高く、実製造における大量製造にも適用
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表されるアリルアルコ
ール類。【化１】（ただし、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、またはトリフル
オロメチル基、Ｒ² はメチル基、エチル基、またはｎ−
プロピル基、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基、ｎ
は０、１または２、を表す。）
【請求項２】Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がエチル基、Ｒ³ が
水素原子または水酸基の保護基を表し、ｎが１である、
請求項１のアリルアルコール類。
【請求項３】下記一般式（２）で表されるα，β−不飽
和ケトン類を選択的還元剤を用いて立体選択的に還元
し、下記一般式（１）で表されるアリルアルコール類を
製造する方法。【化２】（ただし、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、またはトリフル
オロメチル基、Ｒ² はメチル基、エチル基、またはｎ−
プロピル基、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基、ｎ
は０、１または２、を表す。）
【請求項４】選択的還元剤が下記一般式（３）で表され
る反応剤である、請求項３の製造方法。【化３】（ただし、Ｒ⁴ は、置換または非置換の炭素数６〜２０
のアリール基、Ｒ⁵ は、置換または非置換の炭素数２〜
６のアルキル基、を表す。）
【請求項５】Ｒ³ が水素原子である請求項３または４の
製造方法。
【請求項６】一般式（１）および（２）で表される化合
物において、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ²がエチル基、Ｒ³ が
水素原子を表し、ｎが１である、請求項３、４または５
の製造方法。
【請求項７】下記一般式（２）で表されるα，β−不飽
和ケトン類。【化４】（ただし、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、またはトリフル
オロメチル基、Ｒ² はメチル基、エチル基、またはｎ−
プロピル基、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基、ｎ
は０、１または２、を表す。）
【請求項８】Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がエチル基、Ｒ³ が
水素原子または水酸基の保護基を表し、ｎが１である、
請求項７のα，β−不飽和ケトン類。
【請求項９】下記一般式（４）で表されるアルデヒド類
を下記一般式（５）で表されるホスホナート類と反応さ
せることを特徴とする下記一般式（２）で表されるα，
β−不飽和ケトン類の製造方法。【化５】（ただし、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、またはトリフル
オロメチル基、Ｒ² はメチル基、エチル基、またはｎ−
プロピル基、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
⁶ は低級アルキル基、ｎは０、１または２、を表す。）