CN102935073A - 一种格列美脲分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列美脲分散片，其处方中包含的填充剂乳糖过至少150目筛后，主药格列美脲无需进行微粉化处理，其15分钟时的溶出度即能达到90%以上，各项指标均符合药用标准，且稳定性良好。本发明还公开了该分散片的制备方法，对设备无特殊要求，操作简单，适于工业化生产应用。

Description

一种格列美脲分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体是指一种格列美脲的分散片及其制备方法。

背景技术

糖尿病是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢紊乱的代谢障碍性疾病，患病者不仅会受到疾病本身的困扰，还常常因为其并发症而苦不堪言。据有关资料统计，糖尿病引发的心、脑、肝、肺、肾、眼、肢体、皮肤、神经等急性或慢性的并发症达80多种，严重影响患者的日常生活，给患者身心造成巨大痛苦。

格列美脲是新型第三代磺脲类降糖药，适用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。该药物通过作用于胰岛B细胞上的受体，促进胰岛素分泌，从而起到降血糖作用。除具有刺激胰岛素分泌的作用外，独立于胰岛素的胰外作用是格列美脲独特的药理作用方式，包括促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取，减少肝脏内源性葡萄糖的产生等。

由于格列美脲是一种多晶型化合物，其晶体在水或***中不溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，属于难溶性药物，因此其溶出度一直是制剂需要解决的关键问题。

中国专利CN1739493公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该专利申请为了改善格列美脲片剂溶出度低的状况，制备了格列美脲的分散片。所述分散片每1000片由格列美脲0.1-10g、交联聚维酮2-100g、羧甲基淀粉钠0.5-100g、预胶化淀粉3-150g、微晶纤维素3-200g制成，崩解剂重量为总片重的5-40%。该专利申请所述分散片有效成分格列美脲在15分钟时的溶出度仅能达到50%，溶出度达到90%以上所需时间大于30分钟，溶出效果并不十分理想。

中国专利CN101953809公开了一种格列美脲分散片及其制法，所述分散片每1000片由格列美脲1.1-4.0g、预胶化淀粉19.0-76.0、微晶纤维素10.0-42.0g、交联聚维酮3.5-14.0g、二氧化硅0.7-2.8g、硬脂酸镁0.35-1.4g、50%乙醇水溶液适量制成。所述分散片45分钟时的溶出度为75%，溶出效果差，并且在其制备工艺中，是将粘合剂溶于乙醇溶液后使用，这样不但会造成环境污染，还会导致产品中残留有乙醇，对患者造成一定程度的健康损害。另外，该专利申请中格列美脲分散片的制备工艺过程中采用等量递加法进行物料混合，操作繁琐，不便于工业化生产应用。

中国专利CN102379855公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，在该专利申请中，研究者为了提高格列美脲分散片的溶出度，对活性成分格列美脲进行了微粉化处理，控制其粒径为D₅₀小于3μm，D₉₀小于10μm。但由于微粉化过程一方面对设备要求很高，生产者需要高额的投入，另一方面，微粉化过程对人员操作水平的要求也很高，操作过程中易产生静电，安全隐患较大，而且操作不当容易导致原料由于摩擦生热出现杂质升高的现象，造成原料极大的浪费。另外，该专利申请中格列美脲分散片的制备工艺过程中也采用了等量递加法进行物料混合，操作繁琐，不便于工业化生产应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备工艺简单、溶出速度快、溶出度在90%以上、质量安全可靠、适于药用的格列美脲分散片及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。

一种格列美脲分散片，其处方组成为：格列美脲、乳糖、其它药用辅料，其中乳糖使用时过至少150目筛。

上述分散片，乳糖使用时优选过150-200目筛。

上述分散片，乳糖用量占处方总量的80-90%。

上述分散片，其它药用辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂。

上述分散片，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微晶纤维素；粘合剂选自聚维酮、淀粉；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸。

上述分散片，每1000片中含格列美脲的重量为1-2g。

上述分散片，每1000片的处方组成优选为：格列美脲1g，乳糖83g，交联聚维酮2.5g，聚维酮0.45g，微晶纤维素 9.55g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁0.5g，其中乳糖过150目筛。

上述分散片，每1000片的处方组成优选为：，每1000片的处方组成为：格列美脲2g，乳糖178g，交联羧甲基纤维素钠4g，聚维酮0.9g，低取代羟丙基纤维素 5.1g，微晶纤维素 8.3g，硬脂酸镁1.7g，其中乳糖过200目筛。

一种上述格列美脲分散片的制备方法，按如下步骤进行操作：

a. 格列美脲原料粉碎过60目筛，乳糖过至少150目筛，其余辅料分别过60目筛，粘合剂配制成水溶液，备用；

b. 将处方量的格列美脲原料、乳糖、内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材，制粒，烘干，整粒；

c. 加入外加辅料，总混，压片，即得格列美脲分散片。

上述制备方法，步骤c中内加辅料选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠；步骤c中的外加辅料选自微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、硬脂酸。

上述制备方法中，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠既可作为内加辅料使用，也可作为外加辅料使用，具体由实际处方组成而定。

格列美脲为水难溶性药物，在溶出介质中溶解度低，所以溶出度是影响其制剂产品质量的最显著的因素，是产品质量考察的重要指标。根据溶出度试验的漏槽条件可知，使用相同的溶出环境和溶出液体积，2mg产品的溶出度条件相较于1mg产品更为严格，因此，本发明格列美脲分散片溶出度考察试验主要围绕2mg规格产品而展开。

本发明人在前期处方研究时，实验结果显示多种崩解剂的不同配比制得的产品均能水中迅速崩解分散，达到合格的分散均匀性，含量稳定，崩解剂的种类以及配比对产品的溶出度无显著影响。

本发明人在对辅料种类进行调整时发现，不同的填充剂制得的分散片溶出度有较大差异，选择合适的填充剂可以有效的促进格列美脲的溶出。经分析后认为，本发明所述格列美脲分散片的规格小，主药占片重的比例仅为1%左右，除填充剂之外的其它辅料（崩解剂、粘合剂、润滑剂）使用较小的量即能实现其作用，在此种情况下，用量比例较大的填充剂在辅料中占据了主导地位，因而出现显著影响格列美脲溶出的现象。于是本发明人固定分散片的主药、崩解剂、粘合剂和润滑剂的种类和用量，使用不同种类的填充剂进行压片后测定溶出度，结果如表1所示：

表1

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由表1中结果可知，相较于预胶化淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、甘露醇，乳糖具有显著的促进格列美脲溶出的作用，因此选择乳糖作为填充剂。本发明人分析后认为，由于格列美脲是难溶性药物，对水的亲和力差，加入亲水性的乳糖可以驱散格列美脲原料粒子表面的电荷，改善其润湿性，从而增加其溶出度。

本发明人考虑到乳糖作为内加的填充剂，其粒度也可能对溶出造成一定的影响，因此选定不同粒度的乳糖做填充剂，比较了其对格列美脲分散片溶出度的影响，结果如表2所示：

表2

。

由表2中结果可知随着填充剂乳糖粒度的减小，格列美脲分散片的溶出度逐渐增大，乳糖在150目和200目粒度时，产品溶出度能达到90%以上，増溶效果显著。当乳糖粒度进一步减小时，格列美脲分散片的溶出度并没有再随其继续增加，同时考虑到过细的粒度在工业化生产时耗时费工，物料损耗大，不便操作，难以实现大规模生产，因此选择150-200目的乳糖作为填充剂效果最佳。本发明人分析认为乳糖作为处方中大量使用的内加填充剂，粒度较细时容易与主药格列美脲混合均匀，并能够与主药颗粒充分接触，再依赖于乳糖良好的亲水性，更容易使主药得到溶解释放。

随后本发明人对乳糖的用量进行了考察，具体结果如表3所示：

表3

。

由表3中结果可以看出，随着乳糖用量的增加，溶出度也呈现增长趋势，但当乳糖量增大到一定限度后，溶出度不再有明显的增长趋势。考虑到生产成本以及生产设备对片厚片重的要求，本发明选定乳糖的重量百分比为处方总量的80-90%。

考虑到格列美脲临床的实际应用情况，本发明所述格列美脲分散片选定为两个规格：1mg和2mg。同时考虑到片剂生产中片重过小不利于控制片重差异等指标，片重过大又会增加生产成本，本发明人结合实际生产设备和生产条件，具体实施时1mg规格处方选用75-100mg片重，2mg规格处方选用150-200mg片重。同一处方比例在两种规格中均适用。

本发明所述的格列美脲分散片通过选择特定的填充剂，并进一步限定了内加填充剂的粒度及用量，从而实现了增加格列美脲溶出度的目的，制备得到的格列美脲分散片15分钟时的溶出度能达到90%以上，各项指标均符合药用标准，质量安全可靠，且稳定性良好。另外本发明所述格列美脲分散片的制备工艺简单，对设备无特殊要求，原辅料只用进行粉碎过筛处理即可直接混匀，无需进行微粉化，也无需采用等量递加法，简化了操作过程，降低了生产成本，更适于工业化生产应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。

实施例1    格列美脲分散片的制备

每1000片格列美脲分散片（规格：1mg）含下列组分：

格列美脲	1g
		乳糖	83g
交联聚维酮	2.5g
		聚维酮	0.45g
微晶纤维素	9.55g
		交联羧甲基纤维素钠	3g
硬脂酸镁	0.5g
		总重	100g

制备工艺：格列美脲原料粉碎过80目筛，乳糖过150目筛，其余辅料过60目筛，粘合剂聚维酮配制成3%的水溶液，备用。将处方量的格列美脲原料、乳糖、交联聚维酮，置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。20目制粒，50℃烘干，20目整粒。加入外加辅料（微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁），总混，半成品检验，压片，包装。

实施例2    格列美脲分散片的制备

每1000片格列美脲分散片（规格：2mg）含下列组分：

格列美脲	2g
		乳糖	178g
交联羧甲基纤维素钠	4g
		聚维酮	0.9g
低取代羟丙基纤维素	5.1g
		微晶纤维素	8.3g
硬脂酸镁	1.7g
		总重	200g

制备工艺：格列美脲原料粉碎过100目筛，乳糖过200目筛，其余辅料过60目筛，粘合剂聚维酮配制成3%的水溶液，备用。将处方量的格列美脲原料、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。20目制粒，50℃烘干，20目整粒。加入外加辅料（低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁），总混，半成品检验，压片，包装。

实施例3    格列美脲分散片的制备

每1000片格列美脲分散片（规格：1mg）含下列组分：

格列美脲	1g
		乳糖	63g
低取代羟丙基纤维素	3.25g
		淀粉	0.4g
微晶纤维素	3.1g
		羧甲淀粉钠	3.5g
硬脂酸	0.75g
		总重	75g

制备工艺：格列美脲原料粉碎过80目筛，乳糖过150目筛，其余辅料过60目筛，粘合剂淀粉配制成6%的水溶液，备用。将处方量的格列美脲原料、乳糖、低取代羟丙基纤维素，置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。24目制粒，50℃烘干，24目整粒。加入外加辅料（微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸），总混，半成品检验，压片，包装。

实施例4    格列美脲分散片的制备

每1000片格列美脲分散片（规格：2mg）含下列组分：

格列美脲	2g
		乳糖	148g
羧甲淀粉钠	8g
		淀粉	0.8g
交联聚维酮	2.7g
		低取代羟丙基纤维素	7g
硬脂酸	1.5g
		总重	170g

制备工艺：格列美脲原料粉碎过100目筛，乳糖过200目筛，其余辅料过60目筛，粘合剂淀粉配制成6%的水溶液，备用。将处方量的格列美脲原料、乳糖、羟甲淀粉钠置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。24目制粒，50℃烘干，24目整粒。加入外加辅料（交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸），总混，半成品检验，压片，包装。

实施例5    产品检测

为了考察本发明所述格列美脲分散片的质量，本发明人对实施例1-4制备得到的产品性状、分散均匀性、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质等项目进行了检测，结果如表4所示：

表4

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由表5中结果可以看出，实施例1-4制备得到的产品外观良好，分散崩解迅速，有关物质的量低，溶出度均在90%以上，远高于质量标准的限度，各项指标均符合药用要求，显示了具有良好的质量属性。其中，各产品的含量均匀度良好，证明直接用湿法混合颗粒机混合物料的生产工艺可以保证产品均匀度的要求。

注：本发明所述产品溶出度检测采用YHB06782010标准。

实施例6    稳定性研究

为了考察产品的稳定性，本发明人对实施例1-4制备得到的产品进行了加速试验。

将上述各产品在上市包装下置加速条件（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较性状、分散均匀性、含量、溶出度、有关物质等项目，结果如表5所示：

表5

。

由表5中结果可以看出，经过6个月的加速试验，按照实施例1-4制备得到的格列美脲分散片各项指标均符合规定，溶出度始终保持在90%以上，且未出现明显下降，有关物质远低于质量标准的限度，且无明显变化。表明格列美脲分散片质量稳定，宜于长期放置，能够满足生产、贮藏以及临床用药的需求。

综上所述，本发明所述格列美脲分散片15分钟溶出度即能达到90%以上，各项检测指标均符合药用标准，并且稳定性良好。另外其制备工艺简单，无需对主药格列美脲进行微粉化处理，无需采用等量递加法混合物料，无需使用有机溶剂溶解粘合剂，克服了现有技术中存在的缺陷，更有利于工业化生产应用。

Claims (10)

1.一种格列美脲分散片，其特征在于，处方组成为：格列美脲、乳糖、其它药用辅料，其中乳糖使用时过至少150目筛。

2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于，乳糖使用时过150-200目筛。

3.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于，乳糖用量占处方总量的重量百分比为80-90%。

4.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于，其它药用辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的分散片，其特征在于，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微晶纤维素；粘合剂选自聚维酮、淀粉；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸。

6.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于，每1000片中含格列美脲的重量为1-2g。

7.根据权利要求6所述的分散片，其特征在于，每1000片的处方组成为：格列美脲1g，乳糖83g，交联聚维酮2.5g，聚维酮0.45g，微晶纤维素 9.55g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁0.5g，其中乳糖过150目筛。

8.根据权利要求6所述的分散片，其特征在于，每1000片的处方组成为：格列美脲2g，乳糖178g，交联羧甲基纤维素钠4g，聚维酮0.9g，低取代羟丙基纤维素 5.1g，微晶纤维素 8.3g，硬脂酸镁1.7g，其中乳糖过200目筛。

9.一种权利要求1所述分散片的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作：

a. 格列美脲原料粉碎过60目筛，乳糖过至少150目筛，其余辅料分别过60目筛，粘合剂配制成水溶液，备用；

b. 将处方量的格列美脲原料、乳糖、内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材，制粒，烘干，整粒；

c. 加入外加辅料，总混，压片，即得格列美脲分散片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤b中内加辅料选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠；步骤c中的外加辅料选自微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、硬脂酸。