CN102379855A - 格列美脲分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该分散片是先将药物格列美脲经过微粉化处理，使其粒径控制在10μm以下，再加入辅料制备而成。所制得的分散片可以显著提高药物的稳定性和吸收速率，提高了生物利用度及疗效，从而降低了服药剂量，减轻了药物引起的毒副作用，解决了现有格列美脲片剂溶出度低等问题。本发明适用于格列美脲分散片，该药主要用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病。

Description

格列美脲分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种格列美脲制剂及其制备方法，具体地说是一种格列美脲分散片及其制备方法。

技术背景

格列美脲化学名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，分子式：C₂₄H₃₄N₄O₅S，具有下式结构：

格列美脲是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst MarionRoussel(HMR)公司研制开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。

本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道耦连，促使KATP通道关闭，从而引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取量，其原因为葡萄糖转运因子1，4两种蛋白质表达作用增加。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用强度小于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少。

目前国内上市销售的有片剂、胶囊、分散片、口腔崩解片和滴丸等剂型。但由于格列美脲是多晶型化合物，晶体在氯仿中较易溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水或***中不溶，属于难溶性药物，其溶出度一直是制剂需解决的关键问题。将格列美脲做为分散片、口腔崩解片虽然能使其在空腔中快速崩解，但并不能代表格列美脲药物能够完全溶出，从而导致吸收不完全。虽然滴丸能大幅度减小药物的粒度，同时增大其扩散面积，有利于药物的溶出，使生物利用度提高，但是由于滴丸剂本身的特点和格列美脲对湿、热、酸、碱的不稳定性，在生产和储存过程中会产生较多的杂质。

专利号ZL200510200565.5中公开了一种格列美脲分散片的制备方法，将格列美脲粉碎过100目筛，辅料过80目筛，与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材后，将软材过筛制粒并烘干，将烘干颗粒过筛整粒，加润滑剂混合均匀，取颗粒检测含量，折算片重，压片。专利号ZL200910023340.5和ZL200810207446.6也均是通过过筛方法对格列美脲原料药进行处理，然后用于压片，这种方法所得原料粒径过大，造成压片后溶出度较低，药物吸收不完全，且服药剂量高会带来较大的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种使格列美脲溶出性好、生物利用度高且稳定性能较优的格列美脲分散片。

为实现上述目的，本发明的格列美脲分散片，其有效成分及辅料的重量如下：

经微粉化的格列美脲    10-20g；

稀释剂                120-1500g；

崩解剂                40-200g；

粘合剂                15-90g；

润滑剂                5-10g；

其中，上述原辅料的重量为制备10000片所需，且所述的格列美脲的粒径D₅₀小于3μm，D₉₀小于10μm。

作为对上述方式的限定，所述的格列美脲的粒径D₅₀为1μm～2.5μm，D₉₀小于5μm；

作为对上述方式的进一步限定，格列美脲的粒径D₅₀为1μm～1.5μm，D₉₀小于3.6μm。

作为对上述方式的限定，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种。常用的稀释剂有淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐和糖醇类等。本发明适宜的稀释剂包括单独或组合的乳糖、微晶纤维素，它们与格列美脲是化学相容的。乳糖可压性好，压成的药片光洁美观，性质稳定，可增加格列美脲在储藏期的稳定性，是本发明优选的稀释剂。微晶纤维素可用于湿法制粒也可用于直接压片，不仅可以作为填充剂，而且有一定的润滑和崩解作用。

作为对上述方式的限定，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。单独或组合使用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，能够使组合物快速崩解。低取代羟丙纤维素具有很大的表面积和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，是国内应用较多的一种崩解剂。交联羧甲纤维素钠能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，膨胀体积为原体积的4～8倍，具有较好的崩解作用。交联羧甲纤维素钠与羧甲淀粉钠合用时，崩解效果更好。

作为对上述方式的限定，所述粘合剂为聚维酮K₃₀或K_29/32。粘合剂能给压片粉末提供足够的粘度，以容许正常的操作，如调整大小、润滑、压片和包装，并能使所述片剂崩解，使所述组合物能被吸收。聚维酮是优选的用在格列美脲组合物中的粘合剂。

作为对上述方式的限定，所述润滑剂为硬脂酸镁。采用润滑剂，使在压片过程种用于减小设备和制粒混合物之间的摩擦。

此外，本发明还提供了一种格列美脲分散片的制备方法，该方法按照下列步骤顺序进行：

步骤一，将格列美脲微粉化，使其D₉₀小于10μm，且D₅₀小于3μm；

步骤二，将微粉化的格列美脲与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材；

步骤三，将软材过筛制粒并烘干；

步骤四，将烘干颗粒过筛整粒，加剩余辅料混合均匀；

步骤五，取颗粒检测含量，折算片重，压片。

作为对上述方法的其中一种形式的限定，上述步骤四中的剩余辅料为润滑剂。该限定使得在步骤二中，将微粉化的格列美脲与全部用量的稀释剂、崩解剂、粘合剂进行混合以制备软材。

作为对上述方法的另一种形式的限定，所述的步骤二中，将微粉化的格列美脲与95-99.9％处方量的稀释剂、20-30％处方量的崩解剂和5-15％处方量的粘合剂以等量递加的方式进行混合，(该部分可称作内加辅料)，然后加入剩余处方量的粘合剂制备软材；步骤四中，将烘干颗粒过筛整粒，加入剩余处方量的稀释剂和崩解剂及处方量的润滑剂混合均匀(该部分可称作外加辅料)。对于该两步骤的改进，采用“内外加辅料”的方法，制粒时加入一定量的崩解剂和稀释剂，制好粒后再加入一些崩解剂和稀释剂，进行压片。崩解剂的“内外加”使药物经过两次的崩解：分散片崩解成粗颗粒、粗颗粒崩解成细颗粒，更有利于提高分散片的崩解速度和分散均匀性，溶出效果更好。

作为对上述方式的限定，步骤一中格列美脲微粉化粒径D₅₀为1μm～2.5μm，D₉₀小于5μm。

作为对上述方式的进一步限定，步骤一中格列美脲微粉化粒径D₅₀为1μm～1.5μm，D₉₀小于3.6μm。

本发明对格列美脲组合物中所用赋形剂进行了选择和组合，所选用的赋形剂能在功效、生物利用度、稳定性、与主药的相容性、溶出情况、安全性和物理性质等方面显示出有效改进。

此外，对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。

经研究表明，药物的溶出度除与药物的溶解度有关外，还与物料的比表面积有关，一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关，对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。本发明通过将格列美脲微粉化，增加了难溶主药的表面积，显著增加了组合物的溶出度，特别是将格列美脲经微粉化，使其粒径分布最大范围D₉₀(90％以上的粒径)小于10μm，D₅₀(平均粒径)小于3μm，优选D₉₀小于5μm，D₅₀在2.5μm～1μm之间，最优选D₉₀小于3.6μm，并且D₅₀在1.5μm～1μm之间时，与国内其他格列美脲制剂相比，本发明组合物在使用的溶出测定条件更为严格的前提下，组合物依然有较高溶出度。

此外，储藏期间，制剂稳定性有显著改善，将本发明制得的格列美脲组合物进行6个月的加速和长期稳定性试验，其外观、质量均未发生明显变化，依然符合质量标准规定。

附图说明

下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明：

图1为不同D₅₀粒径下格列美脲溶出度曲线图；

图2为D₅₀为2.98μm下，不同的D₉₀粒径下的格列美脲溶出度曲线图。

具体实施方式

溶出度测定方法比较：

1)国家药品标准WS1-(X-044)-2004Z：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液100ml(1mg规格)或200ml(2mg规格)为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇20ml，超声处理使溶解，放冷加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。HPLC法测定，限度为标示量的75％，应符合规定。

2)原研产品万安特公司质量标准：板浆法，以pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟时取溶液适量，高速离心(4000r/min)5min，取上清液作为供试品溶液，HPLC法测定，限度为标示量的80％，应符合规定。

3)本发明使用的YHB06782010标准：以pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟时取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇超声处理使溶解，放冷加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。HPLC法测定，限度为标示量的80％，应符合规定。

以下实施例中涉及的本发明组合物所使用的标准YHB06782010，溶出介质使用了pH7.8的磷酸盐缓冲液，较国家药品标准WS1-(X-044)-2004Z中将0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液作为溶出介质，条件更为严格。取样时间也由45min改为15min，溶出限度由75％提高为80％，与原研厂家标准更接近。

实施例一：格列美脲分散片(规格：1mg/片；以10000片计)

制备方法采用传统的制备方法，其步骤如下：

(1)将格列美脲微粉化，制得不同粒径范围的原料药，备用；

(2)取处方量的聚维酮K₃₀置打浆桶中，加40％乙醇制成1％聚维酮K₃₀乙醇溶液，搅拌使溶解完全，备用；

(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；

(4)将软材12目筛网制粒，40℃烘干；

(5)整粒，筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁，混合均匀；

(6)检测颗粒含量，计算片重，压片；

(7)全检，包装后即得成品。

稳定性数据：将不同粒径的格列美脲原料用上述工艺分别试制产品101101、101102、101103，与未经微粉化格列美脲原料(原料过150目筛)用上述工艺试制的产品101104，拟上市包装，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置6个月。

在温度25±2℃、相对湿度60±10％的条件下放置6个月，数据如下：

结论：四批样品在经过6个月的加速和长期试验后，经过微粉化的原料制得的样品溶出度无明显变化，含量稍有下降，有关物略有升高，符合质量标准规定，产品在加速和长期实验条件下稳定。未经微粉化的原料(原料过150目筛)制得的样品溶出度不合格且随时间增加明显呈下降趋势，含量较稳定，有关物略有升高。

实施例二：格列美脲分散片(规格：2mg/片；以10000片计)

上述成分的内加和外加是采用本发明的“内外加辅料”方法中内加辅料的用量和外加辅料的用量，其制备方法如下：

(1)将格列美脲微粉化，制得不同粒径范围的原料药，备用；

(2)取处方量的聚维酮K_29/32置打浆桶中，加纯化水制成10％聚维酮K_29/32水溶液，搅拌使溶解完全，备用；

(3)将备用的原料与处方量的内加辅料乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；

(4)将软材14目筛网制粒，40℃烘干；

(5)整粒，筛网目数为24目。整粒后加入外加的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀；

(6)检测颗粒含量，计算片重，压片；

(7)全检，包装后即得成品。

稳定性数据：将不同粒径的格列美脲原料用上述工艺分别试制产品101107、101108、101109，与未经微粉化格列美脲原料(原料过150目筛)用上述工艺试制的产品101110，拟上市包装，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置6个月。

在温度25±2℃、相对湿度60±10％的条件下放置6个月，数据如下：

结论：四批样品在经过6个月的加速和长期试验后，经过微粉化的原料制得的样品溶出度无明显变化，含量稍有下降，有关物略有升高，符合质量标准规定，产品在加速和长期实验条件下稳定。未经微粉化的原料(原料过150目筛)制得的样品溶出度不合格且随时间增加明显呈下降趋势，含量较稳定，有关物略有升高。实施例二中样品较实施例一中样品，溶出度提高了。

上述实施例中结合图1可以看出，D₅₀在25μm至3.186μm之间变化时，其溶出度曲线的变化较为趋缓，而当D₅₀小于3μm(尤其是图1中的D₅₀为2.98μm)时，其溶出度出现陡然增长，如在2.98μm时，溶出度为80.1％；结合图2可以看出，在D₅₀为2.98μm时，D₉₀在15.637μm至11.631μm之间的溶出度曲线成缓慢斜率曲线变化，而当D₉₀为9.756μm时，此时的溶出度由72.3％陡增至80.1％。

因此，格列美脲经微粉化后，其粒径分布范围在D₉₀小于10μm，D₅₀小于3μm，溶出度在80％以上，符合标准要求。在D₉₀小于3.6μm，并且D₅₀在1.5μm～1μm之间，溶出度在90％以上。如果D₅₀大于3μm小于4μm，溶出度会大幅降至60％左右；如果D₅₀＝2.98μm，D₉₀大于10μm，溶出度也会不符合标准要求。可见，粒径的关键控制点是D₅₀，对溶出度影响较大，D₉₀也同时起到辅助作用。

实施例三：格列美脲分散片(规格：1mg/片；以10000片计)

制备方法如下：

(1)将格列美脲微粉化，使其D₉₀小于3.6μm，D₅₀在1.5μm～1μm之间，备用；

(2)取处方量的聚维酮K₃₀置打浆桶中，加40％乙醇制成1％聚维酮K₃₀乙醇溶液，搅拌使溶解完全，备用；

(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；

(4)将软材12目筛网制粒，40℃烘干；

(5)整粒，筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁，混合均匀；

(6)检测颗粒含量，计算片重，压片；

(7)全检，包装后即得成品。

实施例四：格列美脲分散片(规格：1mg/片；以10000片计)

制备方法如下：

(1)将格列美脲微粉化，使其D₉₀小于3.6μm，D₅₀在1.5μm～1μm之间，备用；

(2)取处方量的聚维酮K₃₀置打浆桶中，加40％乙醇制成1％聚维酮K₃₀乙醇溶液，搅拌使溶解完全，备用；

(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；

(4)将软材12目筛网制粒，40℃烘干；

(5)整粒，筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁，混合均匀；

(6)检测颗粒含量，计算片重，压片；

(7)全检，包装后即得成品。

实施例五：格列美脲分散片(规格：1mg/片；以10000片计)

制备方法如下：

(1)将格列美脲微粉化，使其D₉₀小于3.6μm，D₅₀在1.5μm～1μm之间，备用；

(2)取处方量的聚维酮K_29/32置打浆桶中，加纯化水制成10％聚维酮K_29/32水溶液，搅拌使溶解完全，备用；

(3)将备用的原料与处方量的内加辅料乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；

(4)将软材14目筛网制粒，40℃烘干；

(5)整粒，筛网目数为24目。整粒后加入外加的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀；

(6)检测颗粒含量，计算片重，压片；

(7)全检，包装后即得成品。

实施例三、四使用格列美脲粒径D₉₀小于3.6μm，D₅₀在1μm～1.5μm之间的原料，以实施例一的工艺制作样品，实施例五使用格列美脲粒径D₉₀小于3.6μm，D₅₀在1μm～1.5μm之间的原料，以实例二的工艺制作样品，批号分别为101111、101112、101113，与实例一样品0天作对比，溶出度、含量、有关物等稳定性数据如下表：

结论：实施例三、四、五制备的样品与实施例一所制备样品相比，溶出度、含量、有关物数据无明显变化。

Claims (9)

1.一种格列美脲分散片，其特征在于该分散片的有效成分及辅料的重量如下：

经微粉化的格列美脲  10-20g；

稀释剂              120-1500g；

崩解剂              40-200g；

粘合剂              15-90g；

润滑剂              5-10g；

其中，上述原辅料的重量为制备10000片所需，且所述的格列美脲的粒径D₅₀小于3μm，D₉₀小于10μm。

2.根据权利要求1所述的格列美脲分散片，其特征在于：所述的格列美脲的粒径D₅₀为1μm～2.5μm，D₉₀小于5μm。

3.根据权利要求2所述的格列美脲分散片，其特征在于：所述的格列美脲的粒径D₅₀为1μm～1.5μm，D₉₀小于3.6μm。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的格列美脲分散片，其特征在于：所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种；崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；粘合剂为聚维酮K₃₀或K_29/32；润滑剂为硬脂酸镁。

5.一种格列美脲分散片的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

步骤一，将格列美脲微粉化，使其D₉₀小于10μm，且D₅₀小于3μm；

步骤二，将微粉化的格列美脲与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材；

步骤三，将软材过筛制粒并烘干；

步骤四，将烘干颗粒过筛整粒，加剩余辅料混合均匀；

步骤五，取颗粒检测含量，折算片重，压片。

6.根据权利要求5所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于：步骤四中的剩余辅料为润滑剂。

7.根据权利要求5所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于：所述的步骤二，将微粉化的格列美脲与95-99.9％处方量的稀释剂、20-30％处方量的崩解剂和5-15％处方量的粘合剂以等量递加的方式进行混合，加入剩余处方量的粘合剂制备软材；步骤四中，所述的剩余辅料为剩余处方量的稀释剂和崩解剂以及润滑剂。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于：步骤一中格列美脲微粉化粒径D₅₀为1μm～2.5μm，D₉₀小于5μm。

9.根据权利要求8所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于：步骤一中格列美脲微粉化粒径D₅₀为1μm～1.5μm，D₉₀小于3.6μm。

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