CN103919739B - 一种瑞格列奈普通片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种瑞格列奈普通片及其制备方法，一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：瑞格列奈2份，增溶剂2.4～2.8份、粘合剂4.5～5.5份、崩解剂7～9份、润滑剂1～3份和填充剂155～173份，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠。由于瑞格列奈稳定性差，对氧、湿热均不稳定，本发明中采用羧甲基纤维素钙作为崩解剂和稳定剂，增加了该片的稳定性，能有效延缓瑞格列奈的降解，保证药品质量，此外，采用硬脂富马酸钠作润滑剂，疏水性弱，滞后效应小，对瑞格列奈溶出影响小。本发明的瑞格列奈普通片崩解迅速，溶出完全，稳定性好，各项指标均优于现有瑞格列奈普通片。

Description

一种瑞格列奈普通片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种瑞格列奈普通片及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征。

药物治疗是糖尿病治疗的主要方法，主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其中化药在口服降糖药中占主导地位，口服降糖药物根据作用机制不同，可以分为促胰岛素分泌剂和非促胰岛素分泌剂。

瑞格列奈属促胰岛素分泌剂，是非磺酰脲类降血糖药，英文名为Repaglinide，化学名(S)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶)苯基]丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸。瑞格列奈为白色或类白色结晶性粉末；无臭。在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶；瑞格列奈较差的溶解性是影响临床疗效差异的关键因素。瑞格列奈对氧、湿热均不稳定，在此条件下会发生醚基断裂，降解产物增加，从而进一步产生毒性杂质。国外采用波拉克林钾与瑞格列奈进行配伍，利用波拉克林钾与瑞格列奈分子间的络和，增加了瑞格列奈的稳定性；国内均采用控制生产与储存条件来延缓瑞格列奈的降解，但两种方法均未能从根本上解决瑞格列奈降解的难题。因此研制开发一种体外溶出度好且长期稳定的瑞格列奈片迫在眉睫。

发明内容

本发明针对现有技术生产的瑞格列奈片溶出度低和杂质含量高，稳定性差等缺点，提供了一种溶出效果、崩解效果和稳定性均优于现有技术的瑞格列奈普通片。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠。

瑞格列奈普通片中，添加主药瑞格列奈，同时添加增溶剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，促进主药瑞格列奈溶解，药片内组分粘结紧实，同时保证药物崩解迅速，并能降低药片与冲模孔壁间摩擦力。在瑞格列奈普通片中，采用羧甲基纤维素钙作为崩解剂，羧甲基纤维素钙在制药工业中既可以作为崩解剂，还具有稳定剂的作用，由于瑞格列奈稳定性差，对氧、湿热均不稳定，本片中采用羧甲基纤维素钙作为崩解剂和崩解剂，增加了该片的稳定性，能有效延缓瑞格列奈的降解，保证药品质量。此外，在瑞格列奈普通片中，采用硬脂富马酸钠而不是硬脂酸镁作润滑剂，硬脂富马酸钠的疏水性比硬脂酸镁弱，对片剂溶解的滞后效应比硬脂酸镁小，对药物的溶出影响小。瑞格列奈普通片崩解迅速，溶出完全，稳定性好，各项指标均优于现有瑞格列奈普通片。

作为优选，增溶剂为葡甲胺。葡甲胺是一种有机碱，主药瑞格列奈是一种有机弱酸，二者形成盐，增加主药的溶解度，提高溶出度。

作为优选，粘合剂为聚维酮K30或羟丙甲纤维素。聚维酮K30具有粘合、增稠、分散、成膜、络合等特性，可以作为瑞格列奈药物的粘合剂和稳定剂，保证生产出的瑞格列奈普通片各组分粘合牢固，药片质量稳定。

作为优选，填充剂为甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙作为常用的填充剂，增加药片的重量和体积，有助于药片成型和控制药片有效成分含量。微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的干黏合剂使用，适用于半干式颗粒压片法。

作为优选，填充剂为甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙和微晶纤维素的混合物，填充剂中各物质重量份数为：甘露醇50～55份、玉米淀粉20～25份、磷酸氢钙70～75份、微晶纤维素15～18份。填充剂采用甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙和微晶纤维素的混合物，成本低，生产的瑞格列奈普通片具有良好的可压性，结合稳定，片剂的硬度，崩解性能良好。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：采用半干式颗粒压片法压片。

瑞格列奈药物经过粉碎过筛处理，有助于原料药物的充分分散；辅料混合均匀后与瑞格列奈原料药按照等量增递原则混匀，瑞格列奈原料药能与辅料充分混匀，每一片瑞格列奈普通片中有效成分含量相同，确保产品质量稳定性。压片采用半干式颗粒压片法，半干式颗粒压片法避免传统湿法制粒工艺带来的湿热不稳定现象，药片质量稳定。

作为优选，步骤一过筛步骤中，筛子目数为100目～150目。

作为优选，步骤四之前，还包括测试中间体含量步骤。压片前检测得到的中间体，指导压片，可保证片剂的含量准确。

作为优选，步骤四中，压片片重差异≤2%，硬度为2kg～4kg。压片片重差异小于2%，药片重量均匀，有效成分含量稳定，有利于保证产品质量稳定。由于片剂的硬度影响溶出度，片剂硬度控制在2kg～4kg范围，保证生产的瑞格列奈普通片具有较好的溶出度，有助于有效成分释放和吸收。

本发明的瑞格列奈普通片，原料中添加羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钙作为崩解剂和稳定剂，既能保证瑞格列奈普通片的崩解性能，还增加了该片的稳定性，能有效延缓瑞格列奈的降解，保证药品质量；此外，原料中添加硬脂富马酸钠作为润滑剂，硬脂富马酸钠的疏水性弱，对片剂溶解的滞后效应小，对药物的溶出影响小。本发明工艺简单，产品原料易得，辅料成本低，质量稳定，药片的溶出度、崩解性、稳定性等指标均优于现有技术的产品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为羟丙甲纤维素，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠，填充剂为甘露醇55份，玉米淀粉25份，磷酸氢钙75份，微晶纤维素18份。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：测试中间体含量，根据规格、中间体含量数据计算应压片重，采用半干式颗粒压片法压片，片重差异控制在2%以内，硬度控制在2kg～4kg。

实施例2

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为聚维酮K30，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：测试中间体含量，根据规格、中间体含量数据计算应压片重，采用半干式颗粒压片法压片，片重差异控制在2%以内，硬度控制在2kg～4kg。

实施例3

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为聚维酮K30，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：测试中间体含量，根据规格、中间体含量数据计算应压片重，采用半干式颗粒压片法压片，片重差异控制在2%以内，硬度控制在2kg～4kg。

实施例4

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为聚维酮K30，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：测试中间体含量，根据规格、中间体含量数据计算应压片重，采用半干式颗粒压片法压片，片重差异控制在2%以内，硬度控制在2kg～4kg。

实施例5

一种瑞格列奈普通片，包括如下重量份的原料：

其中，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为聚维酮K30，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠，填充剂为甘露醇。

一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：测试中间体含量，根据规格、中间体含量数据计算应压片重，采用半干式颗粒压片法压片，片重差异控制在2%以内，硬度控制在2kg～4kg。

结果比较

依据实施例1～5制得的瑞格列奈片与市售瑞格列奈片的比较见表1-3

表1溶出数据对照表

(执行标准：进口药品质量标准JX20020079)

表2崩解时间数据表

（执行标准：中国药典2010版二部附录）

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	市售片
							崩解时间s	16-20	18-22	19-22	21-24	18-25	22-25

表3稳定性数据表

（执行标准：英国药典6.0版）

综合表1-3的数据可得本发明在使用了较为易得的、常见的辅料并采用了半干式颗粒压片法后制得的瑞格列奈片综合性能优于市售瑞格列奈普通片，且由于辅料常见、易得，降低了生产成本，可顺利实现工业化生产。

总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种瑞格列奈普通片，其特征在于：包括如下重量份的原料：

其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂富马酸钠，增溶剂为葡甲胺，粘合剂为聚维酮K30或羟丙甲纤维素。

2.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈普通片，其特征在于：填充剂为甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈普通片，其特征在于，填充剂为甘露醇、玉米淀粉、磷酸氢钙和微晶纤维素的混合物，填充剂中各物质重量份数为：甘露醇50～55份、玉米淀粉20～25份、磷酸氢钙70～75份、微晶纤维素15～18份。

4.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈普通片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：将瑞格列奈粉碎，过筛，称取处方量待用；

步骤二：称取处方量的增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，混合均匀，制得辅料待用；

步骤三：将步骤二制备的辅料与步骤一制备的瑞格列奈按照等量递增原则混匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

步骤四：采用半干式颗粒压片法压片。

5.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈普通片的制备方法，其特征在于，步骤一过筛步骤中，筛子目数为100目～150目。

6.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈普通片的制备方法，其特征在于，步骤四之前，还包括测试中间体含量步骤。

7.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈普通片的制备方法，其特征在于，步骤四中，压片片重差异≤2％，硬度为2kg～4kg。