CN102911085A - 化合物d-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺 - Google Patents

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武林焕
张鹏云
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Abstract

本发明公开了一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法是以天然氨基酸L-缬氨酸为起始原料，通过重氮化水解、乙酰基保护、叔丁酯化、脱乙酰基、Mitsunobu反应、脱邻苯二甲酰基、叔丁酯水解等步骤合成了非天然的D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。本发明采用的原料易得，价格低廉，合成操作简便，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较高，适合工业化生产。

Description

化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺。 
背景技术
D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一种新型的拟肽结构单元，由氧原子取代相应的天然氨基酸碳骨架上的碳原子而得到，具有生理活性，并能够形成右手α N—O转角，可应用于羧酸的手性位移试剂的设计中，其对羧酸的对映体过量测量具有较高的准确性和可靠性，并由其合成的拟肽具有与天然活性肽同样的活性而又不容易被体内的酶所降解，其在新型药物的设计、合成中得到广泛应用。D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的结构式如下：
                                                 
Figure 110524DEST_PATH_IMAGE001
D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一种典型的氨氧基酸化合物。目前合成D-氨氧基酸化合物的主要的方法有2-卤代酸与AcNHOK的取代反应（K. Tanaka, M. Katsurada, F. Ohno, Y. Shiga, M. Oda, J. Org. Chem. 2000, 65, 432），2-卤代酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的取代反应（K. W. Ace, N. Hussain, D. C. Lathbury, D. O. Morgan, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8141），2-重氮酸与酰基羟胺类化合物的取代反应（H. Iwagami, M. Yatagai, M. Nakazawa, H. Orita, Y. Honda, T. Ohnuki, T. Yukawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 175）。但是，这些方法都有明显的不足之处，主要体现在这些方法在控制产物的手性上效果不好，要么是光学活性的原料不易得，要么是反应本身没有立体选择性。因此，选择有效的合成方法，尤其是立体选择性的合成方法十分重要。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种原料易得、操作简便、高效率、高产率、反应条件温和、易于控制，反应选择性好，后处理简单、易于工业化生产的D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法。 
本发明以天然氨基酸L-缬氨酸为起始原料，通过重氮化水解、乙酰基保护、叔丁酯化、脱乙酰基、Mitsunobu反应、脱邻苯二甲酰基、叔丁酯水解等步骤，合成了非天然化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸，其具体工艺步骤如下：
（1）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成：以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、亚硝酸钠以1.0:(1.1～2.0):(2.2～4.0)的摩尔比，于0~5℃搅拌反应1~1.5h，逐步恢复到室温继续反应1.5~2h；乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸。 
（2）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成：在氩气保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯以1.0: (2.0～3.0)的摩尔比，于室温~65℃反应2~3h，蒸去过量的乙酰氯和生成的盐酸，***萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
（3）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇以1.0:(1.1～2.0)的摩尔比，于室温缩合反应12~24小时；过滤，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
（4）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3在以1: (1.2～2.0)的摩尔比，于室温搅拌反应12~24小时，反应溶液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的摩尔比（体积比）为1:(1~2)。
（5）化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯的合成：以THF为溶剂，偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯基磷（PPh3）为活性试剂，在Ar保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应；反应完毕后蒸去溶剂，用CH2Cl2萃取、洗涤，干燥，得到化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯。
上述各物质的摩尔比为：化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯:DEAD :PPh3:N-羟基邻苯二甲酰亚胺=1.0:(1.02～1.5): (1.02～1.5):(1.02～1.5)；反应温度为0~5℃，反应时间为1~1.5h。
（6）化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3以1.0: (1.2～2.0)的摩尔比，于室温搅拌反应12~24小时，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的摩尔比（体积比）为1:(1~2)。
（7）目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成： 化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸以1.0: (10.0～80.0)的摩尔比，于室温搅拌反应20~30分钟；反应液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
其合成路线如下：
 
Figure 318783DEST_PATH_IMAGE002
本发明合成的最终产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的结构经核磁共振方法检测确定，七步反应的最终收率为8.4%。
本发明与现有的合成工艺相比具有以下优点：
1、本发明以天然氨基酸L-缬氨酸为起始原料，经七步反应，得到目标产物——D-2-氨氧基-3-甲基丁酸，其原料易得，价格低廉，合成成本低；
2、合成操作简便，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明D-2-氨氧基-3-甲基丁酸化合物的合成作进一步的说明。
（1）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸（Ⅱ）的合成
将40mL浓H2SO4 加入1300 mL水中，加入L-缬氨酸0.5 mol，冰浴下滴加NaNO2溶液（1.5 mol / 300 mL水），控制温度小于5℃，NaNO2滴加完毕后继续搅拌反应1.5小时，撤去冰浴逐步恢复到室温反应2小时。停止反应，用乙酸乙酯萃取（1000mL×4），用盐水洗（400 mL）后，再用乙酸乙酯反萃取盐水两次，收集到的有机相中加入无水NaSO4 干燥，过滤后蒸去乙酸乙酯得到化合物（Ⅱ），该粗品不用纯化直接投入下一步反应。
（2）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸（Ⅲ）的合成
将化合物（Ⅱ）0.4 mol置于干燥三口瓶中，氩气保护下用干燥滴液漏斗滴加CH3COCl（1.0 mol），滴加完毕后，油浴（室温~65℃）回流3小时，停止加热；蒸去过量的乙酰氯和生成的盐酸。剩余物用***溶解，再用100 mL水洗2次；用***反萃取水相后用盐水洗涤有机相；干燥后蒸去溶剂，抽干得到化合物（Ⅲ），该粗产物不需纯化即可直接投入下一步反应。
（3）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯（Ⅳ）的合成
在500 mL三口瓶中加入化合物（Ⅲ）0.1 mol，DMAP 0.02 mol，t-BuOH 0.15 mol，用150 mLCH2Cl2溶解，置于冰盐浴中降温至0℃以下，Ar保护；将DCC（0.12 mol）溶于50mL CH2Cl2，然后滴加至上述反应中；滴加完毕后撤去冰盐浴，室温搅拌反应24小时后，抽去沉淀出的DCU，用CH2Cl2洗3~4次，收集有机相，用水洗2次，盐水洗2次，再用无水Na2SO4干燥；蒸去CH2Cl2，得化合物（Ⅳ），该化合物不用纯化即可直接投入下一步反应。
（4）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯（Ⅴ）的合成
将化合物（Ⅳ）0.1 mol用80ml MeOH溶解到500mL单口瓶中，再加入120 mL H2O，称取0.17 mol K2CO3，分批加入，室温搅拌反应24h。反应溶液用100 mL乙酸乙酯萃取4次，用50 mL H2O，50 mL盐水洗，再用乙酸乙酯反萃2次，有机相中用无水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯，得到化合物（Ⅴ）。
（5）化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯（Ⅵ）的合成
向500ml三口烧瓶中加入化合物（Ⅴ）7.63g，N-羟基邻苯二甲酰亚胺6.95 g，PPh311.7 g，用190 ml无水THF溶解，冰浴降温至0℃，Ar保护，滴加DEAD 7.3 mL，反应0.5~1小时，TLC跟踪反应。反应完毕后蒸去THF，用CH2Cl2溶解，用H2O、饱和盐水分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去CH2Cl2得到化合物（Ⅵ）。
（6）化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯（Ⅶ）的合成
将化合物（Ⅵ）0.06 mol用80ml MeOH溶解到500mL单口瓶中，再加入100 mL H2O，称取0.1mol K2CO3加入其中，室温搅拌24h。反应溶液用300 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用50 mL H2O、50 mL盐水洗，再用乙酸乙酯反萃2次，有机相中加入无水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯，得到化合物（Ⅶ）。
（7）化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸（Ⅰ）的合成
将2mmol化合物（Ⅶ）溶于10mL三氟乙酸中，室温搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得到目标化合物（Ⅰ）。收率为8.4%。
目标化合物（Ⅰ）的数据表征如下：
1H NMR (CDCl3, δ, ppm) 4.16 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.17 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 
0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz)。

Claims (9)

1.一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺，包括以下步骤：
（1）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成：以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、亚硝酸钠反应，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸； 
（2）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成：在氩气保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯反应，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸；
（3）化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇进行缩合反应，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；
（4）化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3反应，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯；
（5）化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯的合成：以THF为溶剂，偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯基磷（PPh3）为活性试剂，在Ar保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯；
（6）化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3反应，得到化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；
（7）目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成：化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸反应，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
2.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成工艺为：以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、亚硝酸钠以1.0:(1.1～2.0):(2.2～4.0)的摩尔比，于0~5℃搅拌反应1~1.5h，逐步恢复到室温继续反应1.5~2h；乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸。
3. 如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成工艺为：在氩气保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯以1.0: (2.0～3.0)的摩尔比，于室温~65℃反应2~3h，蒸去过量的乙酰氯和生成的盐酸，***萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
4.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为：以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇以1.0:(1.1～2.0)的摩尔比，于室温缩合反应12~24小时；过滤，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
5.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3在以1: (1.2～2.0)的摩尔比，于室温搅拌反应12~24小时，反应溶液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯。
6.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（5）中化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为：化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应的反应温度为0~5℃，反应时间为1~1.5h；反应完毕后蒸去溶剂，用CH2Cl2萃取、洗涤，干燥，得到化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯；物质的摩尔比为：化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯:DEAD :PPh3:N-羟基邻苯二甲酰亚胺=1.0:(1.02～1.5): (1.02～1.5):(1.02～1.5)。
7.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（6）中，化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为：在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式) -3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3以1.0: (1.2～2.0)的摩尔比，于室温搅拌反应12~24小时，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
8.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（7）中，目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺为：化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸以1.0: (10.0～80.0)的摩尔比，于室温搅拌反应20~30分钟；反应液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
9.如权利要求1所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于：步骤（5）、（7）中，所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的体积比为1：(1~2)。
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