CN102884435A - 用于稳定和不稳定心脏病的脂质生物标记物 - Google Patents

用于稳定和不稳定心脏病的脂质生物标记物 Download PDF

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Abstract

本发明一般涉及用于心脏病的诊断性和预后性测定的领域。更具体而言，本发明提供了用于诊断心脏病发展的存在或程度或其分类或其状态的测定法。本发明的测定法还用于就发展心脏病的危险而言的对受试者进行分层级。本发明的测定法还能够整合到病理学体系结构内，以提供诊断和报告***。

Description

用于稳定和不稳定心脏病的脂质生物标记物
领域
本发明一般涉及用于心脏病的诊断性和预后性测定领域。更具体而言，本发明提供了用于诊断心脏病发展的存在或程度或其分类或其状态的测定法。本发明的测定法还用于就发展心脏病的危险而言的对受试者进行分层级（stratification）。本发明的测定法还能够整合到病理学体系结构内，以提供诊断和报告***。
背景
本说明书中提供的参考文献的书目细节在说明书末尾列出。
对于任何现有技术的提及不是也不应视为这个现有技术构成任何国家中的普通一般知识的部分的承认或任何形式的暗示。
动脉粥样硬化（AS）是心脏病的单独最常见原因，并且是心绞痛、心脏病发作和中风的发展的主要贡献者。尽管引入基于他汀类药物的疗法减少血浆低密度组蛋白（LDL）胆固醇的水平，但心脏病的流行性每年特别是是在西方国家夺走好几万条生命，且每年花费健康***超过上十亿美元（National Heal th Survey：Summary of Results，Australia，2004-05，cat.no.4364.0，ABS，Canberra，Vol：Australian Bureauof Statistics，2006,（AI HW）AI oHaW.Health system expenditure ondisease and injury in Australia，2000-01.Health and WelfareExpend iture Series No.19，2004；HWE 26）。
动脉粥样硬化在生命中早期开始发展并且随着时间而进展。然而，进展速率在很大程度上是无法预测的，并且在看上去相似的个体中显著不同。导致动脉粥样硬化的早期事件之一是“脂纹”的形成，单核细胞、巨噬细胞、泡沫细胞和脂质在动脉壁的内膜内的沉积。脂纹在大多数成人中存在，并且可以作为脂纹保持数年或数十年，具有很少的不利临床效应或无不利临床效应。少数但并非所有脂纹进展为纤维脂质斑块，其通过平滑肌细胞的存在和在内膜内增加的细胞外纤维区分。在斑块内的细胞死亡导致坏死核的形成，细胞外材料的累积和复合性斑块的形成。在这个阶段，斑块可以严重限制血流，导致一系列临床并发症；然而，许多个体将不知道该问题且未显示症状。
由于在斑块上的平滑肌细胞层的变薄，复合性斑块可以变得不稳定（“易损”斑块）。不稳定斑块可以破裂，导致血栓形成、心肌梗塞和中风伴随相关的发病率和死亡率（“易损”患者）。尽管斑块累积和发展在生命自始至终是进行性的，但从稳定到不稳定斑块的转换可以在疾病过程中早期或晚期出现。因此，具有相对低水平斑块的45岁可以变得不稳定，导致冠状动脉事件。
尽管有斑块病理学和进展的详细知识，但许多个体不具有临床症状并且因此不知道其危险。在30-50％这些个体中，动脉粥样硬化的第一个指示物是急性心脏病发作，其通常是致命的（Heart Disease andStroke Statistics-2006Update，Dallas TX：American HeartAssociation ，2006.Available    athttp://www.americanhear t.org/downloadable/heart/1198257493273HS_Stats％202008.pdf）。
需要非侵入性测定法以鉴定且监控心脏病。
概述
本文描述的每个实施方案加以必要的变更应用于每个任何每一个实施方案，除非另有具体说明。
本发明应用脂质组学（lipidomic）方法，以鉴定心脏病或其多种表现的存在、发展、阶段或严重性。
因此鉴定了在受试者中的脂质组学分析物水平和心脏病之间的关联。术语“分析物”包括生物标记物物和指示物。“心脏病”意指在有症状或无症状心脏病的临床范围内的个别病状以及病状集合。脂质组学生物标记物物提供了疾病严重性和进展速率的一系列危险指示物和疾病例如关于板块稳定或不稳定的分类。这个危险范围为轻度到极度。对危险水平的了解使得干预能够减轻心脏病的进一步发展。在无症状受试者中监控且鉴定心脏病标记物包括诊断其的能力进一步使得能够决定从行为矫正和药物到手术干预的所需医学干预类型。脂质组学生物标记物物关于个体发展与心脏病有关的更严重症状学的危险水平也是有益的。脂质组学概况也限定受试者中的所需健康状态。因此，监控脂质分析物的改变水平是药学翻译（pharmacotranslational）研究和患者临床管理中的有用工具。
提及“心脏病”包括病状例如冠心病（包括冠状动脉疾病、心绞痛和心肌梗塞）、动脉粥样硬化、心肌病（包括与心律失常相关的那种）、心血管疾病、缺血性心脏病、心力衰竭（包括肺源性心脏病）、高血压性心脏病（包括左心室肥大和充血性心力衰竭）、炎性心脏病（包括心内膜炎、炎性心脏扩大和心肌炎）和瓣膜性心脏病（包括主动脉瓣狭窄和二尖瓣脱垂）。心脏病范围还包括相关病状例如主动脉瘤、高血压、血栓形成和心包炎。心脏病是临床表现范围。
本发明部分在下述测定上进行预测：具有心脏病或处于发展心脏病危险中的受试者显示出改变的脂质代谢。特定脂质组学分析物的水平与在有症状和无症状受试者中的心脏病状态、阶段和/或分类及其进展相关。“分类”包括鉴定具有稳定和不稳定斑块的受试者，并且因此，个体可以分类为易损或非易损受试者。因此，本发明使得将受试者能够分层级为危险范畴、治疗范畴和可能进展的后果。
分析了23个不同脂质类别和329种脂质分析物。包含30种脂质分析物的10个不同的脂质类别对于区分易损和非易损受试者是特别有用的。进一步地，包含95种脂质分析物的18个脂质类别用于区分对照正常受试者和具有冠心病的受试者。此外，如表16中概括的，在这个类别中包括17种脂质分析物的磷脂酰肌醇脂质在易损受试者中平均起来是显著减少的；13个脂质类别在冠心病中平均起来是减少的，并且一个脂质类别二酰基甘油在冠心病受试者中是增加的。
脂质组学方法使用3组脂质分析物中的一个或多个：
（i）选自表1中列出那些的改性神经酰胺（modCER）、改性磷脂酰胆碱（modPC）和改性胆固醇酯（modCE）；
（ii）选自表1中列表的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是改性脂质分析物（modCER、modPC和/或modCE），并且至少一种是选自表1中列表的非改性脂质分析物。
脂质组学分析物的水平或水平比相对于对照进行测定。测定法还可以是自动化或半自动化的。特别地，水平或水平比可以用作用于多变量或单变量分析的输入数据，产生可以用于生成具有心脏病或朝向心脏病进展的概率指数的算法。
脂质生物标记物物的水平还可以与心脏病的其他标准指示物组合使用，无论生物化学标记物、症状还是心电技术。
相应地，本发明的一个方面涉及将受试者分层级为就斑块而言的易损或非易损受试者的测定法，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比将受试者鉴定为易损或非易损的。
本发明的另外一个方面包括就心脏病而言对受试者进行分层级的测定法，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供关于心脏病的存在、状态、分类或进展的关联。
在某些实施方案中，该测定法包括测定至少两种脂质分析物的水平。
本发明的另外一个方面包括选自下述的脂质分析物实验对象组在制造测定法中的用途：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
所述测定法鉴定受试者中心脏病的存在、状态、分类或进展。在特定实施方案中，该测定法用于鉴定易损或非易损受试者。
本发明的另外一个方面涉及治疗或预防受试者的方法，其包括通过测定选自下述的脂质分析物的水平就心脏病而言测定受试者：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联，并且随后对受试者提供治疗和/或行为矫正。
“分层级”实际上是受试者具有心脏病或发展心脏病或可能发展心脏病的症状的危险水平。
脂质分析物的水平或比的测定可以与心脏病的其他指示物组合使用，并且可以用于监控治疗功效。此外，该测定法可以用于测定最有效的治疗性或行为性干预，以治疗有症状或无症状受试者中的心脏病。
该测定法还可以用于心脏病管理中的个体化医学方法和/或用作病理学体系结构平台的部分。
上文概括不是且不应以任何方式视为本发明的所有实施方案的详尽叙述。
表1：脂质分析物（生物标记物）
  编号（#）   分析物
  1   Cer 16:0
  S1   Cer 17:0（IS）
  2   Cer 18:1
  3   Cer 18:0
  4   Cer 20:0
  5   Cer 22:0
  6   Cer 24:1
  7   Cer 24:0
  8   MHC 16:0
  S2   MHC 16:0d3（IS）
  9   MHC 18:1
  10   MHC 18:0
  11   MHC 20:0
  12   MHC 22:0
  13   MHC 24:1
  14   MHC 24:0
  15   DHC 16:0
  S3   DHC16:0d3（IS）
  16   DHC 18:1
  17   DHC 18:0
  18   DHC 20:0
  19   DHC 22:0
  20   DHC 24:1
  21   DHC 24:0
  22   THC 16:0
  S4   THC 17:0（IS）
  23   THC 18:1
  24   THC 18:0
  25   THC 20:0
  26   THC 22:0
  27   THC 24:1
  28   THC 24:0
  29   GM316:0
  30   GM318:0
  31   GM320:0
  32   GM322:0
  33   GM324:1
  34   GM324:0
  35   modCer 576.5/7.68
  36   modCer 614.6/5.72
  编号（#）   分析物
  37   modCer 632.6/9.22
  38   modCer 651.6/7.56
  39   modCer 703.6/5.87
  40   modCer 731.6/6.22
  41   modCer 766.6/7.17
  42   modCer 769.6/8.01
  43   modCer 798.7/7.29
  S5   Acyl Cer 17:018:1（IS）
  44   modCer 875.7/9.23
  45   modCer 883.8/7.75
  46   modCer 886.8/9.06
  47   modCer 910.8/8.98
  48   modCer 921.8/9.05
  S6   SM12:0（IS）
  S6   SM12:0（IS）
  S6   SM12:0（IS）
  49   SM 14:0
  50   SM 15:0
  51   SM 16:1
  52   SM 16:0
  53   SM 18:1
  54   SM 18:0
  55   SM 20:1
  56   SM 22:1
  57   SM 22:0
  58   SM 24:2
  59   SM 24:1
  60   SM 24:0
  61   PG 16:118:1
  62   PG 16:018:1
  S7   PG 17:017:0（IS）
  63   PG 18:118:1
  64   PG 18:018:1
  S8   BMP 14:014:0（IS）
  65   BMP 18:118:1
  S9   PS 17:0/17:0
  66   PS  36:2
  67   PS  36:1
  68   PS  38:5
  69   PS  38:4
  70   PS  38:3
  71   PS 40:6
  编号（#）   分析物
  72   PS 40:5
  73   PE 32:1
  74   PE  32:0
  75   PE 34:2
  76   PE 34:1
  S10   PE 17:0/17:0（IS）
  77   PE 36:5
  78   PE  36:4
  79   PE 36:3
  80   PE 36:2
  81   PE  36:1
  82   PE 36:0
  83   PE  38:6
  84   PE 38:5
  85   PE38:4
  86   PE  38:3
  87   PE 38:2
  88   PE  38:1
  89   PE 40:7
  90   PE 40:6
  91   PI  32:1
  92   PI  32:0
  93   PI  34:1
  94   PI  34:0
  95   PI  36:4
  96   PI  36:3
  97   PI  36:2
  98   PI  36:1
  99   PI  36:0
  100   PI  38:6
  101   PI  38:5
  102   PI  38:4
  103   PI  38:3
  104   PI  38:2
  105   PI  40:6
  106   PI  40:5
  107   PI  40:4
  S11   LPC 13:0（IS）
  108   LPC 14:0
  109   LPC 15:0
  110   LPC 16:1
  111   LPC 16:0
  编号（#）   分析物
  112   LPC 18:2
  113   LPC 18:1
  114   LPC 18:0
  115   LPC 20:5
  116   LPC 20:4
  117   LPC 20:3
  118   LPC 20:2
  119   LPC 20:1
  120   LPC 20:0
  121   LPC 22:6
  122   LPAF 16:0
  123   LPAF 18:1
  124   LPAF 18:0
  S12   PC 13:0/13:0
  S12   PC 13:0/13:0
  125   PC  30:2
  126   PC 32:2
  127   PC  32:1
  128   PC 32:0
  129   PC 34:3
  130   PC  34:2
  131   PC 34:1
  132   PC  34:0
  133   PC 36:5
  134   PC 36:4
  135   PC  36:3
  136   PC 36:2
  137   PC  38:6
  138   PC 38:5
  139   PC 38:4
  140   PC 40:7
  141   PC 40:6
  142   PC 40:5
  S13   PC 21:021:0（IS）
  S13   PC 21:021:0（IS）
  S13   PC 21:021:0（IS）
  143   PC 44:12
  144   oddPC  31:1
  145   oddPC  31:0
  146   oddPC  33:0
  147   oddPC  33:1
  148   oddPC  33:2
  编号（#）   分析物
  149   oddPC 35:4
  150   oddPC 35:3
  151   oddPC 35:2
  152   oddPC 35:1
  153   oddPC 35:0
  154   oddPC 37:6
  155   oddPC 37:5
  156   oddPC 37:4
  157   oddPC 37:3
  158   oddPC 37:2
  159   APC 32:1
  160   APC 32:0
  161   APC 34:2
  162   APC 34:1
  163   APC 34:0
  164   APC 36:5
  165   APC 36:4
  166   APC 36:3
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  编号（#）   分析物
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  225   modPC 818.6/6.10
  226   modPC 818.6/6.48（APC 40:7）
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  编号（#）   分析物
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  S15   CE 18:0d6（IS）
  S15   CE 18:0d6（IS）
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  编号（#）   分析物
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  编号（#）   分析物
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  319   TG 17:016:018:0
  S17   TG  17:017:017:0（IS）
  S17   TG 17:017:017:0（IS）
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  334   TG 18:018:018:0
  335   TG 18:218:220:4
  336   TG  18:118:120:4
  337   TG 18:118:122:6
缩写列表：
  acCer   酰基神经酰胺
  APC   烷基磷脂酰胆碱
  BMP   （单酰基甘油）二磷酸
  CE   胆固醇酯
  Cer   神经酰胺
  COH   胆固醇
  DG   二酰基甘油
  DHC   双己糖基神经酰胺
  GM3   GM3神经节苷脂
  LPAF   溶血血小板活化因子
  LPC   溶血磷脂酰胆碱
  MHC   单己糖基神经酰胺
  modCE   改性胆固醇酯
  modCer   改性神经酰胺
  modPC   改性磷脂酰胆碱
  oddPC   奇碳链磷脂酰胆碱
  PC   磷脂酰胆碱
  PE   磷脂酰乙醇胺
  PG   磷脂酰甘油
  PI   磷脂酰肌醇
  PS   磷脂酰丝氨酸
  SM   鞘磷脂
  TG   三酰基甘油
  THC   三己糖基神经酰胺
附图简述
某些图含有彩色表现或实体。彩色照片可在请求后从专利人或适当的专利局获得。如果从专利局获得，那么可能征收费用。
图1（A）和（B）是起因于稳定CAD与不稳定CAD模型比较的曲线下面积和错误率的图解表示。使用支持向量机学习，具有三倍交叉验证（重复100次）的递归特征去除（RFE）用于发展多变量模型。这对于不同特征大小（例如1、2、4、8、16、32和64）的模型和包括单独的常规危险因素（蓝色圆圈）单独的脂质（绿色方块）或伴随常规危险因素的脂质（红色三角）的模型完成。执行ROC分析以给出曲线下面积（小图A）和错误率（小图B）。错误条代表95％置信限度。
图2（A）和（B）是起因于对照与CAD模型比较的曲线下面积和错误率的图解表示。使用支持向量机学习，具有三倍交叉验证（重复100次）的递归特征去除（RFE）用于发展多变量模型。这对于不同特征大小（例如1、2、4、8、16、32和64）的模型和包括单独的常规危险因素（蓝色圆圈）单独的脂质（绿色方块）或伴随常规危险因素的脂质（红色三角）的模型完成。执行ROC分析以给出曲线下面积（小图A）和错误率（小图B）。错误条代表95％置信限度。
图3是稳定CAD与不稳定CAD比较的分类模型的ROC分析的图解表示。用13种常规危险因素（表5）、8种最高排序的脂质（表13）或两者的组合产生的多变量模型通过重复10次的三倍交叉验证加以验证，并且结果在ROC分析中组合。
图4是对照与CAD比较的分类模型的ROC分析的图解表示。用13种常规危险因素（表5）、16种最高排序的脂质（表14）或两者的组合产生的多变量模型通过重复10次的三倍交叉验证加以验证，并且结果在ROC分析中组合。
图5提供显示CAD的递归特征去除分析的数据的图解表示。产生含有不同数目的单独的脂质（圆圈）或常规危险因素（方块）或组合的脂质和危险因素（三角）的多变量模型，以区别对照和CAD（左图）以及稳定和不稳定CAD（右图）。关于每个模型的具有95％置信区间的C统计量（上图）和％准确度（下图）针对模型中的变量数目进行标绘。
图6提供显示多变量模型的接受者操作特征（ROC）分析的数据的图解表示。使用支持向量机学习，通过具有三倍交叉验证（重复100次）的递归特征去除产生多变量分类模型。对含有16种单独的脂质、8种单独的危险因素或8种脂质和危险因素的组合的最佳化模型执行ROC分析。
图7提供显示所需脂质种类的血浆水平的数据的图解表示。如材料与方法中所述在每个组中测量脂质种类。对于每个组标绘表示为pmol/mL的每个脂质种类的浓度。条代表中值，框代表第25到第75百分位数，并且须代表上和下限。圆圈显示离群值（距离中值>1.5x框的高度），并且星号显示极端离群值（距离中值>3.0x框的高度）。
表的简述
表1提供在预定对照易损或非易损受试者、正常（健康）受试者或心脏病受试者中鉴定的331种脂质分析物（生物标记物）的编号列表。以“s”开始的编号鉴定用作用于如实施例中所述脂质分析的内部对照的内部标准。
表2提供内部标准混合物组成和浓度的描述。
表3提供用于前体离子扫描的质谱仪设置。
表4制表用于产生MRM采集方法用于关于每个脂质类别的血浆脂质概况分析的扫描方法。
表5提供患者的临床和生物化学特征。
表6提供稳定和不稳定CAD同期组群的药物治疗（medication）。
表7提供如实施例中所述在MRM实验1中测量的脂质分析物的细节。
表8提供如实施例中所述在MRM实验2中测量的脂质分析物的细节。
表9提供在稳定和不稳定同期组群中的脂质分析物水平的细节。
表9a提供在对照和CAD同期组群中的脂质分析物水平的细节（续）。
表10提供在对照、稳定CAD和不稳定CAD同期组群中血浆脂质的单变量分析的概括。
表11提供稳定与不稳定同期组群比较的方差分析。
表12提供对照与CAD同期组群比较的方差分析。
表13提供基于稳定和不稳定CAD同期组群的递归特征去除的分析物排序表。
表14提供基于对照与CAD比较的递归特征去除的分析物排序表。
表15提供用于脂质鉴定和定量的前体离子扫描和MRM采集方法的最终条件。
表16提供在对照、CAD、稳定CAD和不稳定CAD组中血浆脂质的单变量分析的最终概括。
表17提供稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑回归模型以及对照与CAD比较的逻辑回归模型。
表18提供在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序脂质。
表19提供在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序危险因素。
表20提供在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序特征。
表21提供在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序脂质。
表22提供在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序危险因素。
表23提供在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序特征。
表24提供在稳定CAD与不稳定CAD比较的递归特征去除模型中的排序特征。
表25提供在对照与CAD比较的递归特征去除模型中的排序特征。
表26提供在受他汀类药物使用影响的脂质种类的描述。
表27提供稳定和不稳定CAD同期组群的药物治疗。
详述
在下述的本说明书和权利要求自始至终，除非上下文另有说明，单词“包含”及变体例如“包括”和“含有”将理解为暗示包括所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
如本说明书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数方面，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“生物标记物”包括单一生物标记物，以及两种或更多种生物标记物；提及“分析物”包括单一分析物或两种或更多种分析物；提及“本发明”包括本发明的单个和多个方面；等等。
除非另有明确说明，在本申请中指定的多个范围中数值的使用作为近似值陈述，如同在所述范围内的最小和最大值以单词“约”开始一样。以这种方式，在所述范围上和下的轻微变动可以用于达到与在范围内的值基本上相同的结果。此外，这些范围的公开预期作为连续范围，包括在最小和最大值之间的每一个值。此外，本发明延伸至两种或更多种标记物的比，提供与心脏病发展或存在的危险水平相关的数量值。
提供了用于有症状和无症状受试者中的心脏病分层级的快速、有效和灵敏的测定法。
“分层级”包括心脏病的存在、水平、严重性、状态和/或分类的鉴定、诊断、阐明、监控和/或测定。一般地，这基于比较体液或组织提取物中脂质分析物的水平或比的知识基础和与心脏病或心脏病范围内的病状或症状统计上相关的预定水平的另一个知识基础。
因此，本发明鉴定在受试者中的特定脂质分析物的水平或比和心脏病之间的关联。如本文使用的，术语“心脏病”应视为个别病状以及病状范围，包括疾病进展水平的一系列危险指示物。这个危险范围为轻度到极度。监控且鉴定心脏病标记的能力使得能够决定从行为矫正和药物到手术干预的所需医学干预类型。这特别是关于无症状个体或具有心脏病的家族史的那些的情况。
本发明延伸至在“心脏病”的临床范围内的任何或所有病状。
此类病状但不限于心肌病例如酒精性心肌病、冠心病、先天性心脏病、影响心脏的营养性疾病、局部缺血性（或缺血性）心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、炎性心肌病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、充血性心脏病、心力衰竭、高血压性心脏病例如左心室肥大、冠心病、（充血性）心力衰竭、高血压性心肌病、心律失常、炎性心脏病例如心内膜炎、炎性心脏扩大、心肌炎、瓣膜性心脏病例如主动脉瓣狭窄、二尖瓣脱垂和瓣膜性心肌病。
本文提及“受试者”包括人，其也可以视为个体、患者、宿主、受体或靶。受试者还可以是动物或动物模型。术语“分析物”包括生物标记物、标记物、指示物、危险因素等。
脂质组学方法使用3组脂质分析物中的一个或多个：
（i）选自表1中列出那些的改性神经酰胺（modCER）、改性磷脂酰胆碱（modPC）和改性胆固醇酯（modCE）；
（ii）选自表1中列表的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是改性脂质分析物（modCER、modPC和/或modCE），并且至少一种是选自表1中列表的非改性脂质分析物。
相应地，本发明的一个方面涉及将受试者分层级为就斑块而言的易损或非易损受试者的测定法，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（i i）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（i i i）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比将受试者鉴定为易损或非易损的。
因此，本发明使得能够基于脂质组学概况对于受试者测定危险概况。分层级或概况分析使得早期诊断、临床诊断的构成、治疗监控和治疗选择成为可能。
在一个特定实施方案中，脂质组学概况与心脏病、发展倾向和/或关于严重性和进展的危险水平相关。
在一个特定实施方案中，本发明提供了将受试者分层级为就斑块而言的易损或非易损受试者的测定法，该测定法包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在易损和非易损受试者之间不同，并且其中相对于对照在受试者中脂质分析物的水平将受试者鉴定为易损或非易损的。
在另一个实施方案中，该测定法包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自易损受试者和非易损受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在受试者和非易损受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为非易损的，并且其中在受试者和易损受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为易损的。
提及“对照”广泛包括技术人员将用于促进技术数据的准确解释的数据。在举例说明性例子中，来自受试者的一种或多种脂质分析物的一个或多个水平与对照受试者的一个或多个同期组群（群体/组）中一种或多种相同脂质分析物的一个或多个各自水平相比较，所述对照受试者选自易损受试者同期组群（其中受试者已诊断有不稳定心脏病）、非易损受试者对照（其中受试者已诊断有稳定心脏病）、正常受试者同期组群（其中受试者已预定为不具有心脏病）、和心脏病受试者同期组群（其包含易损和非易损同期组群的成员）。在某些实施方案中，对照可以是在较早时间点上取得的来自测试受试者的样品中一种或多种脂质分析物的水平或比。因此，分析物水平中的暂时变化可以用于鉴定易损性，或提供关于心脏病状态的关联。在某些实施方案中，两种或更多种脂质分析物的相对水平提供有用对照。
在某些实施方案中，对照受试者是对照受试者组。对照受试者组中分析物的水平可以是平均值或预定水平、阈值或水平范围，其限定、表征或区分特定组。可以选择提供预测诊断性或预后性危险、治疗成功等的可接受能力的阈值。在举例说明性例子中，通过标绘一个或多个变量的值与其在2个群体（例如任意称为“疾病”和“正常”或“低危”和“高危”组）中的相对频率比较，计算接受者操作特征（ROC）曲线。对于任何一种或多种特定脂质分析物或类别，在2个群体中关于受试者的一个或多个水平的分布将可能重叠。在此类条件下，测试水平不以100％准确度绝对地区分“疾病”和“正常”或“易损”和“非易损的”，并且重叠面积指示其中测试不能区分组。相应地，在某些实施方案中，选择阈值或范围，超过其（或低于其，取决于脂质分析物水平如何随着心脏病或预后改变），测试视为是“阳性的”，并且低于其，测试视为是“阴性的”。如实施例4中所述，非参数检验用于确定不同对照组中的不同分析物水平之间的差异的统计显著性（参见表16）。线性回归分析也用于鉴定其为组分配的独立预测物的脂质分析物。发现几种脂质分析物是稳定或不稳定CAD的独立预测物，具体是PI 34:0、DHC 18:1、modCer 703.6.5.87、SM 22:1和GM318:0。类似地，21种脂质分析物能够个别区分对照和CAD患者（表12，模型6）。多变量分析特别适合于发展基于血浆脂质概况分析的预测模型。就其区分特定组的能力检查包括单独或与常规危险因素组合的不同数目的脂质分析物（1、2、4、8、16、22、64…329）的一系列模型（表18-20）。来自这些模型的值用于执行ROC分析，以测定模型的严重性和特异性（参见实施例6，图6）。相应地，如证实的，在本文中使用全范围的脂质分析物或选择能够区分特定组的脂质分析物的特定子集是可能的。
备选地，或另外地，通过从相同患者中获得分析物水平可以确定阈值，以后结果可以与之相比较。在这些实施方案中，个体实际上充当其自身“对照组”。在随着疾病严重性或预后危险增加的标记物中，在相同受试者中随着时间过去的增加可以指示疾病或疾病危险的恶化或发展或治疗方案的失败，而随着时间过去的减少可以指示疾病的缓解或治疗方案的成功。多个进一步对照将由技术人员常规地应用。在举例说明性例子中，测定在一个或多个脂质类别内的一系列脂质分析物或脂质分析物实验对象组的水平，并且与一个或多个对照受试者组中的预定水平相比较。本文测定为与心脏病或不稳定斑块不关联的脂质分析物可以包括作为内部对照，并且因此在某些实施方案中也是有用的。
在某些实施方案中，对照组中的脂质分析物水平用于生成反映2个对照组中的水平之间的差异的脂质分析物水平概况。因此，与另一个对照组相比较，特定脂质分析物在一个对照组中可以更丰富或更不丰富。数据可以表示为总体标记得分或概况可以表示为条形码或其他图解表示。来自测试受试者的脂质分析物水平可以以相同方式表示，并且可以测定与标记条形码或其他图解表示的“拟合”的标记范围或水平的相似性。在其他实施方案中，分析特定脂质分析物或脂质类别的水平，并且测定分析物水平中的向下或向上趋势。因此，例如，如实施例中所示，总PI种类在不稳定与稳定CAD比较中低13.8％，与对照组相比较在CAD组中超出13.5％减少之外。在另一个实施例中，发现更低水平的LPC种类（除LPC 20:4和LPC 20:2外）预测疾病严重性/不稳定CAD，例如LPC 16:1和LPC 14:0。在另一个例子中，SMI 018:0在不稳定CAD组中是过度表现的。
在另一个实施方案中，该测定法进一步包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与至少一个正常受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在受试者和正常受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为就斑块而言是正常的。
在另外一个实施方案中，该测定法包括测定或测定且比较至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30种或更多种脂质分析物的水平，包括4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330或331种生物标记物（脂质分析物）。
在某些实施方案中，选择属于单个脂质类别的脂质分析物。因此，在某些实施方案中，测定且比较在一个或多个脂质类别中的两种或更多种脂质分析物的水平。
在某些特定实施方案中，该测定法进一步包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在正常和心脏病受试者之间是不同的，并且其中相对于对照在受试者中脂质分析物的水平将受试者鉴定为正常或心脏病受试者。
在某些实施方案中，（i）中的改性脂质分析物或每种改性脂质分析物选自改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）。
在其他实施方案中，（ii）中的非改性脂质分析物选自二己糖基神经酰胺（DHC）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰胆碱（PC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）和三酰基甘油（TG）。
在测定法的再进一步实施方案中，（iii）中的改性脂质分析物或每种改性脂质分析物选自改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC），并且（iii）中的非改性脂质或每种非改性脂质选自二己糖基神经酰胺（DHC）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）和三酰基甘油（TG）。
在另一个实施方案中，该测定法包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：modCer 731.6、GM318:0、PC 34:5、DHC 18:1、APC 34:2、SM 18:0、Cer 18:1、PI 36:1、APC 36:0、DG 18:120:0、LPC 14:0、LPC 16:1、PC 24:0、Cer 18:0、PI 36:3、PI 38:2、modPC.622.4/40、LPC 18:2、LPC 24:0、PC 34:3、modPC 752.6/5.58、PI 34:0、modCer703.6/5.87和SM 22:1。
在另一个实施方案中，该测定法包括测定选自下述的至少4、6、8或16种脂质分析物的水平：modCer 731.6、GM318:0、PC 34:5、DHC 18:1、APC 34:2、SM 18:0、Cer 18:1、PI 36:1、APC 36:0、DG 18:120:0、LPC 14:0、LPC 16:1、PC 24:0、Cer 18:0、PI 36:3、PI 38:2、modPC.622.4/40、LPC 18:2、LPC 24:0、PC 34:3、modPC 752.6/5.58、PI 34:0、modCer 703.6/5.87和SM 22:1。
在特定实施方案中，脂质分析物的测定水平与选自下述的一种或多种常规危险因素组合使用：年龄、性别、吸烟者、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，从而将受试者鉴定为易损或非易损的。
适当地，在某些实施方案中，该测定法包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自正常受试者和心脏病受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在受试者和心脏病受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为具有心脏病，并且其中在受试者和正常受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为就心脏病而言是正常的。
在另外一个实施方案中，该测定法包括测定或测定且比较表1中的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94或95种脂质分析物，优选8、9、10、11、12、13、14、15或16种脂质分析物的水平，其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在正常受试者和心脏病受试者之间是不同的。在某些实施方案中，分析在2和331种脂质分析物之间的任何数目包括但不限于2和18种脂质分析物，或在2和18个脂质类别之间的任何数目包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个脂质类别。
在某些实施方案中，（i）中的改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种。
在其他实施方案中，（ii）中的非改性脂质分析物是神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）中的两种或更多种。
在再进一步实施方案中，（iii）中的改性脂质分析物或每种改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种，并且（iii）中的非改性脂质分析物或每种非改性脂质分析物选自神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）。
在举例说明性例子中，脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC 20:0、modPC 877.6/6.0和CE 22:4中的两种或更多种。
在进一步举例说明性例子中，脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC 692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC  720.5.4.5、PI  36:0、LPC 24:0、PS  40:5、LPC 20:0、modPC877.6/6.0、CE 22:4、ModPC 580.4/4.84、PS 40：6、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC 37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG 16:116:116:1、modPC 564.4/4.70、modPC 720.6/4.52、modPC 608.4/5.33、PE 38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM322:0、PC 37:3、PC 33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modCer 731.6/6.22、SM 18:1、APC 36:5、modPC 769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:118:1、TG 18:118:118:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的两种或更多种。
在另一个举例说明性例子中，脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC 692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC 720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC 20:0、modPC877.6/6.0、CE 22:4、ModPC 580.4/4.84、PS 40：6、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC 37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG 16:116:116:1、modPC 564.4/4.70、modPC 720.6/4.52、modPC 608.4/5.33、PE 38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM322:0、PC 37:3、PC 33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modCer 731.6/6.22、SM 18:1、APC 36:5、modPC 769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:118:1、TG 18:118:118:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的4种或更多种、6种或更多种、8种或更多种、或16种或更多种。
在某些进一步实施方案中，脂质分析物的测定水平与选自下述的一种或多种常规危险因素组合使用：年龄、性别、吸烟者、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，从而将受试者鉴定为正常或具有心脏病。
在一个不同实施方案中，本发明包括就心脏病而言就受试者进行分层级的测定法，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供关于心脏病的存在、不存在状态、分类或进展的指示或关联。
在特定实施方案中，本发明提供了就心脏病而言就受试者进行分层级的测定法，该测定法包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在正常和心脏病受试者之间是不同的，并且其中相对于对照在受试者中脂质分析物的水平提供心脏病的存在或不存在的指示。
在某些实施方案中，该测定法包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自正常受试者和心脏病受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在受试者和心脏病受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为具有心脏病，并且其中在受试者和正常受试者之间至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将受试者鉴定为就心脏病而言的正常受试者。
在举例说明性实施方案中，该测定法包括测定或测定且比较2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94或95种，优选至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16种脂质分析物的水平，其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在正常受试者和心脏病受试者之间是不同的。
在某些实施方案中，（i）中的改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种。
在其他实施方案中，（ii）中的非改性脂质分析物是神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）中的两种或更多种。
在再进一步实施方案中，（iii）中的改性脂质分析物或每种改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种，并且（iii）中的非改性脂质或每种非改性脂质选自神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）。
在举例说明性例子中，脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC 20:0、modPC 877.6/6.0、CE 22:4、ModPC 580.4/4.84、PS 40：6、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC 37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG  16:116:116:1、modPC  564.4/4.70、modPC  720.6/4.52、modPC608.4/5.33、PE 38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM322:0、PC 37:3、PC 33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC 666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modCer  731.6/6.22、SM 18:1、APC  36:5、modPC769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:118:1、TG 18:118:118:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的两种或更多种。
在另一个举例说明性例子中，脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC 692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC 720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC 20:0、modPC877.6/6.0、CE 22:4、ModPC 580.4/4.84、PS 40：6、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC 37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG 16:116:116:1、modPC 564.4/4.70、modPC 720.6/4.52、modPC 608.4/5.33、PE 38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM322:0、PC 37:3、PC 33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modCer 731.6/6.22、SM 18:1、APC 36:5、modPC 769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:118:1、TG 18:118:118:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的4种或更多种、6种或更多种、8种或更多种、或16种或更多种。
在某些进一步实施方案中，脂质分析物的测定水平与选自下述的一种或多种常规危险因素组合使用：年龄、性别、吸烟者、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，从而将受试者鉴定为正常或具有心脏病。
本发明的另外一个方面包括选自下述的脂质分析物实验对象组在制造测定法中的用途：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
所述测定法鉴定受试者中心脏病的存在、状态、分类或进展。
在某些实施方案中，脂质分析物是选自下述的两种或更多种：神经酰胺（Cer）包括Cer 16:0、Cer 18:1、Cer 18:0、Cer 20:0、Cer 22:0、Cer 24:1、Cer 24:0；单己糖基神经酰胺（MHC）包括MHC 16:0、MHC 18:1、MHC 18:0、MHC 20:0、MHC 22:0、MHC 24:1、MHC 24:0；二己糖基神经酰胺（DHC）包括DHC 16:0、DHC 18:1、DHC 18:0、DHC 20:0、DHC 22:0、DHC 24:1、DHC 24:0；三己糖基神经酰胺（THC）包括THC 16:0、THC 18:1、THC 18:0、THC 20:0、THC 22:0、THC 24:1、THC 24:0；GM3神经节苷脂（GM3）包括GM316:0、GM318:0、GM320:0、GM322:0、GM324:1、GM324:0；鞘磷脂（SM）包括SM 14:0、SM 15:0、SM 16:1、SM 16:0、SM 18:1、SM 18:0、SM 20:1、SM 22:1、SM 22:0、SM 24:2、SM 24:1、SM 24:0；磷脂酰甘油（PG）包括PG 16:118:1、PG 16:018:1、PG 18:118:1、PG 18:018:1；（单酰基甘油）二磷酸（BMP）包括BMP 18:118:1；磷脂酰丝氨酸（PS）包括PS 36:2、PS 36:1、PS 38:5、PS 38:4、PS 38:3、PS 40:6、PS 40:5；磷脂酰乙醇胺（PE）包括PE 32:1、PE 32:0、PE 34:2、PE 34:1、PE 36:5、PE 36:4、PE 36:3、PE 36:2、PE 36:1、PE 36:0、PE 38:6、PE 38:5、PE 38:4、PE 38:3、PE 38:2、PE 38:1、PE 40:7、PE 40:6；磷脂酰肌醇（PI）包括PI 32:1、PI 32:0、PI 34:1、PI 34:0、PI 36:4、PI 36:3、PI 36:2、PI 36:1、PI 36:0、PI 38:6、PI 38:5、PI 38:4、PI 38:3、PI 38:2、PI 40:6、PI 40:5、PI 40:4；溶血磷脂酰胆碱（LPC）包括LPC 14:0、LPC 15:0、LPC 16:1、LPC 16:0、LPC 18:2、LPC 18:1、LPC 18:0、LPC 20:5LPC 20:4、LPC 20:3、LPC 20:2、LPC20:1、LPC 20:0、LPC 22:6；溶血血小板活化因子（LPAF）包括LPAF 16:0、LPAF 18:1、LPAF 18:0；磷脂酰胆碱（PC）包括PC 30:2、PC 32:2、PC32:1、PC 32:0、PC 34:3、PC 34:2、PC 34:1、PC 34:0、PC 36:5、PC36:4、PC 36:3、PC 36:2、PC 38:6、PC 38:5、PC 38:4、PC 40:7、PC40:6、PC 40:5、PC 44:12；烷基磷脂酰胆碱（APC）包括APC 32:1、APC32:0、APC 34:2、APC 34:1、APC 34:0、APC 36:5、APC 36:4、APC 36:3、APC 36:2、APC 36:1、APC 36:0、APC 38:6、APC 38:5、APC 38:4、APC38:3、APC 38:2；胆固醇酯（CE）包括CE 14:0、CE 15:0、CE 16:2、CE 16:1、CE 16:0、CE 17:1、CE 17:0、CE 18:3、CE 18:2、CE 18:1、CE 18:0、CE 20:5、CE 20:4、CE 20:3、CE 20:2、CE 20:1、CE 22:6、CE 22:5、CE 22:4、CE 22:3、CE 22:2、CE 22:1、CE 22:0、CE 24:6、CE 24:5、CE 24:4、CE 24:3、CE 24:2、CE 24:1、CE 24:0；二酰基甘油（DG）包括DG 14:014:0、DG 14:116:0、DG 14:016:0、DG 14:018:2、DG 14:018:1、DG 16:016:0、DG 16:018:2、DG 16:118:1、DG 16:018:1、DG  18:016:1、DG  16:018:0、DG  16:020:4、DG  18:118:3、DG 18:218:2、DG 16:020:3、DG 18:118:2、DG 18:018:2、DG 18:118:1、DG  18:018:1、DG  16:020:0、DG  18:018:0、DG  16:022:6、DG 16:022:5、DG 18:120:4、DG 18:020:4、DG 18:120:3、DG 18:120:0；和三酰基甘油（TG）包括TG 14:016:118:2、TG 16:116:116:1、TG 14:016:018:2、TG 14:016:118:1、TG 14:116:018:1、TG 14:116:118:0、TG 18:114:016:0、TG 16:016:016:0、TG 15:018:116:0、TG 17:016:016:1、TG 17:018:114:0、TG 14:018:218:2、TG 14:118:018:2、TG 14:118:118:1、TG 16:116:118:1、TG 16:016:018:2、TG 16:116:118:0、TG 16:016:118:1、TG 14:018:018:1、TG 16:016:018:1、TG 16:016:018:0、TG 15:018:118:1、TG 17:018:116:1、TG 17:018:216:0、TG 17:018:116:0、TG 17:016:018:0、TG 16:018:218:2、TG 16:118:118:2、TG 16:118:118:1、TG 16:018:118:2、TG 16:018:118:1、TG 16:018:018:1、TG 17:018:118:1、TG 18:218:218:2、TG 18:118:218:2、TG 18:018:218:2、TG 18:118:118:2、TG 18:118:118:1、TG 18:018:118:1、TG 18:018:018:1、TG 18:018:018:0、TG 18:218:220:4、TG 18:118:120:4、TG 18:118:122:6；改性神经酰胺（modCer）包括modCer 576.5/7.68、modCer 614.6/5.72、modCer 632.6/9.22、modCer 651.6/7.56、modCer 703.6/5.87、modCer731.6/6.22、modCer 766.6/7.17、modCer 769.6/8.01、modCer798.7/7.29、modCer 875.7/9.23、modCer  883.8/7.75、modCer886.8/9.06、modCer 910.8/8.98、modCer 921.8/9.05；磷脂酰胆碱（modPC）包括modPC 506.3/3.50、modPC 508.3/3.30、modPC510.3/4.00、modPC 512.3/1.70、modPC 536.3/3.50、modPC 538.3/4.10、modPC 552.4/3.90、modPC 564.4/4.70、modPC 566.4/5.10、modPC580.4/4.84、modPC 594.4/3.26、modPC 608.4/3.84、modPC 610.4/2.03、modPC 622.4/4.54、modPC 633.4/4.51、modPC 636.4/3.37、modPC645.4/4.49、modPC 650.4/3.24、modPC 650.4/4.44、modPC 650.4/3.94、modPC 664.4/4.22、modPC 666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modPC678.4/4.94、modPC  678.4/5.51、modPC  690.4/4.11、modPC690.4/4.90、modPC 690.4/6.00、modPC 692.4/5.05、modPC 692.4/5.52、modPC 692.4/6.10、modPC 694.4/6.20、modPC 703.5/4.09、modPC704.5/3.81、modPC 706.5/3.79、modPC 720.5/4.52、modPC 736.5/5.38、modPC 743.5/5.91、modPC 752.5/5.58、modPC 772.5/5.37、modPC773.6/6.47、modPC 788.6/5.19、modPC 801.6/6.70、modPC 816.6/5.58、modPC 818.6/6.10、modPC 818.6/6.48、modPC 828.6/6.03、modPC843.6/7.10、modPC 866.6/7.24、modPC 878.6/5.98、modPC 881.6/6.05；和胆固醇酯（modCE）包括modCE 558.5/7.74、modCE 588.5/7.94、modCE682.7/8.76、modCE 790.8/6.57。
脂质组学概况进一步使得能够测定药学翻译（pharmacot rans l a t i ona l）研究中的终点。例如，临床试验可以花费数月或甚至数年，以确定关于在冠状动脉护理中要使用的药物的药理学参数。然而，这些参数可以和与健康状态相关的脂质组学概况相关。因此，临床试验可以通过首先选择药物和药学参数得到推进，这导致与所需健康状态相关的脂质组学概况。
相应地，本发明的另一个方面包括用于测定用于在心脏病治疗中使用的药物的药学功效的方法，该方法包括选择药物及其浓度和/或制剂参数，其提供与健康个体相关或健康个体特有的脂质组学概况，所述脂质组学概况通过测定选自下述的脂质分析物的水平进行鉴定：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供关于心脏病的存在、状态、分类或进展的关联。
本发明的另一个方面提供用于执行关于药物的临床试验的方法，所述药物用于心脏病的治疗或预防，该方法包括使用药物的制剂执行临床试验，其生成与健康个体相关或健康个体特有的脂质组学概况，所述脂质组学概况通过测定选自下述的脂质分析物的水平进行鉴定：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供关于心脏病的存在、状态、分类或进展的关联。
脂质组学概况因此可以用作标记物以确定个体中的所需健康状态。因此，它可以视为具有心脏病治疗的受试者的临床管理中的确定替代终点或所需终点。
存在可以用于检测脂质分析物水平的许多方法，包括质谱法。特别地，使用液相色谱、电喷雾电离-串联质谱法。
免疫学测定法也可以以本领域已知的任何方便形式完成。这些包括Wes tern印迹、免疫组织化学测定法和ELISA测定法。用于检测脂质分析物水平的任何方法可以依照本发明使用。
生物学样品是受试者中包含脂质的任何液体或细胞或组织提取物。在一个实施方案中，生物学样品是心脏或心脏周围的组织。在另一个实施方案中，生物学样品包括血液、血浆、血清、淋巴液、尿和唾液或细胞提取物。
本发明鉴定与心脏病或发展其的危险相关的脂质组学概况的存在。为了检测脂质分析物，制备生物学样品，并且分析在待测试受试者和对照之间的水平或水平比中的差异。在这个背景中，“对照”包括统计上显著的正常群体中的水平。
鉴定在心脏病的病理生理学和脂质的水平或比之间的关联允许对个体进行早期症状前筛选，以鉴定处于发展心脏病的危险中的那些，或鉴定此类病症的原因或任何个体将发展其的危险。主题测定法使得从业者能够鉴定或分层级处于与心脏病或其表现相关的特定行为状态危险中的个体，包括不能在起始治疗后克服心脏病的症状。随后可以引入特定行为或治疗或饮食方案，以减少发展心脏病的危险。症状前诊断使得心脏病的更佳治疗成为可能，包括现有医学疗法的使用。个体的脂质分型（Lipidotyping）用于（a）鉴定将响应特定药物的心脏病形式，（b）鉴定将良好响应特定药物治疗的心脏病类型或具有更少不良作用的药物治疗类型，和（c）指导新药物开发和测试。
本发明的另外一个方面涉及治疗或预防受试者的方法，其包括通过测定选自下述的脂质分析物的水平就心脏病而言测定受试者：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联，并且随后对受试者提供治疗和/或行为矫正。
本发明进一步提供了基于网络的***，其中关于脂质表达水平的数据由客户服务器提供给中央处理机，其分析且与对照比较且任选考虑其他信息，例如患者年龄、性别、重量及其他医学病状，且随后提供报告例如关于有症状或无症状个体中的疾病严重性或进展或状况的危险因素或心脏病的概率指数。
因此，基于知识的计算机软件和硬件也构成本发明的部分。
特别地，本发明的测定法可以用于基于现有或新开发的知识的体系结构或与病理学服务相关的平台中。例如，来自测定法的结果经由通信网络（例如因特网）传送给处理***，算法被贮存于其中且用于生成预测的事后概率值，其翻译成疾病概率的指数，其随后以诊断或预测报告的形式发送给最终用户。
该测定法因此可以以试剂盒或基于计算机的***的形式，其包含检测脂质生物标记物的浓度所需的试剂和计算机硬件和/或软件，以促进测定和报告传送给临床医生。
本发明的测定法允许整合到现有或新开发的病理学体系结构或平台***内。例如，本发明包括允许用户就心脏病或其亚型或心脏病的阶段而言确定受试者的状态的方法，该方法包括：
（a）经由通信网络接受来自用户的以选自下述的脂质分析物的水平或浓度形式的数据：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联；
（b）经由多变量分析处理受试者数据，以提供疾病指数值；
（c）依照疾病指数值与预定值比较的结果确定受试者的状态；和
（d）经由参考多变量分析的通信网络将受试者状态的指示转移给用户包括执行多变量或单变量分析函数的算法。
方便地，该方法一般进一步包括：
（a）由用户使用远程终端站测定数据；和
（b）经由通信网络将数据从终端站转移到基站。
基站可以包括第一个和第二个处理***，在每种情况下该方法可以包括：
（a）将数据转移至第一个处理***；
（b）将数据转移至第二个处理***；和
（c）促使第一个处理***执行多变量分析函数，以生成疾病指数值。
该方法还可以包括：
（a）将多变量分析函数的结果转移至第一个处理***；和
（b）促使第一个处理***确定受试者的状态。
在这种情况下，该方法还包括下述中的至少一个：
（a）通过第一个防火墙在通信网络和第一个处理***之间转移数据；和
（b）通过第二个防火墙在第一个和第二个处理***之间转移数据。
第二个处理***可以与适合于贮存预定的数据和/或多变量分析函数的数据库偶联，该方法包括：
（a）查询数据库，以从数据库中获得至少所选预定的数据或对于多变量分析函数的访问；和
（b）比较所选预定的数据与受试者数据或生成预测概率指数。
第二个处理***可以与数据库偶联，该方法包括将数据贮存于数据库中。
该方法还可以包括由用户使用安全阵列测定数据，元件的安全阵列能够测定生物标记物的水平且具有各自定位于各自编码上的一个或多个各自位置上的许多特征。在这种情况下，该方法一般包括促使基站：
（a）测定来自数据的编码；
（b）测定指示在阵列上每个特征的位置的布局；和
（c）依照测定的布局和数据测定参数值。
该方法还可以包括促使基站：
（a）测定支付信息，所述支付信息代表由用户提供付款；和
（b）响应支付信息的确定而执行比较。
本发明还提供了用于就心脏病或其亚型或心脏病的阶段而言确定受试者的状态的基站，该基站包括：
（a）贮存方法；
（b）处理***，所述处理***适合于：
（c）经由通信网络接受来自用户的受试者数据，所述数据包括选自下述的脂质分析物的水平或浓度：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联；
（d）执行算法函数，包括比较数据与预定的数据；
（e）依照算法函数包括比较的结果确定受试者的状态；和
（f）经由通信网络将受试者状态的指示输出给用户。
处理***可以适合于接受来自适合于测定数据的远程终端站的数据。
处理***可以包括：
（a）第一个处理***，其适合于：
（i）接受数据；和
（ii）依照多变量分析函数包括比较数据的结果确定受试者的状态；和
（b）第二个处理***，其适合于：
（i）接受来自处理***的数据；
（ii）执行多变量或单变量分析函数包括比较；和
（iii）将结果转移给第一个处理***。
基站一般包括：
（a）用于将第一个处理***与通信网络偶联的第一个防火墙；和
（b）用于偶联第一个和第二个处理***的第二个防火墙。
处理***可以与数据库偶联，处理***适合于贮存数据库中的数据。
本发明的另外一个方面包括选自下述的脂质分析物实验对象组在制造测定法中的用途：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
所述测定法鉴定受试者中心脏病的存在、状态、分类或进展。
在另一个实施方案中，本发明包括用于测定受试者中心脏病的存在的测定法，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的浓度：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与来自受试者的生物学样品中心脏病的存在、状态、分类或进展的关联，其中一种或多种脂质中改变的浓度指示受试者具有心脏病。
依照这个实施方案，一种或多种脂质的水平可以单独或与其他生物标记物或心脏病指示物组合进行筛选。“改变的”水平意指脂质浓度中的增加或升高或降低或减少。
生物标记物的浓度或水平的测定使得能够基于相对于对照的浓度确定诊断规则。备选地，诊断规则基于统计和机器学习算法的应用。此类算法使用在训练数据（具有已知疾病状态）中的生物标记物和观察到的疾病状态之间的关系，以推断随后用于预测具有未知状态的患者状态的关系。采用提供患者具有心脏病或其状态或形式或类别的概率指数的算法。算法执行多变量分析函数。
因此，本发明提供了基于统计和机器学习算法的应用的诊断规则。此类算法使用在训练数据（具有已知疾病状态）中的脂质组学生物标记物和观察到的疾病状态之间的关系，以推断随后用于预测具有未知状态的患者状态的关系。数据分析领域中的熟练从业者应认识到可以使用在训练数据中的许多不同形式的推断关系，而不会实质上改变本发明。
因此，本发明包括包含来自具有心脏病病状的受试者的脂质生物标记物水平的训练数据的知识库生成算法的用途，在输入包含具有未知心脏病病状的受试者的相同脂质生物标记物水平的第二个知识库后，所述算法提供预测心脏病病状的性质的概率指数。
术语“训练数据”包括相对于对照的脂质生物标记物水平的知识。“对照”包括与缺乏心脏病病状或病状治愈的受试者中的生物标记物水平的比较，或可以是基于试验的统计上测定的水平。术语“水平”还包含脂质生物标记物的水平比。
因此，“训练数据”包括选自下述的3组脂质分析物中的一个或多个的水平或比
（i）选自表1中列出那些的改性神经酰胺（modCER）、改性磷脂酰胆碱（modPC）和改性胆固醇酯（modCE）；
（ii）选自表1中列表的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物（modCER、modPC和/或modCE），并且至少一种是选自表1中列表的非改性脂质分析物。
本发明进一步提供了在心脏病检测中有用的脂质组学生物标记物的实验对象组，所述实验对象组包含选自下述的脂质分析物：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联。
本文包括的脂质生物标记物包括1-331种生物标记物，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330或331种生物标记物。生物标记物的水平或浓度提供本文称为“第二个数据知识库”的输入测试数据。第二个数据知识库相对于对照进行考虑，或注入通过包括具有已知心脏病病状的受试者中的生物标记物水平的信息的“第一个数据知识库”生成的算法内。第二个数据知识库来自具有就心脏病病状而言的未知状态的受试者。算法的输出或与对照的比较是具有特定心脏病病状或不具有该病状的受试者的概率或危险因素，本文称为“概率指数”。这包括测定受试者是具有不稳定（易损患者）还是稳定（非易损患者）斑块。
由选自下述的脂质分析物水平生成的数据是输入数据：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物。
包括脂质分析物的数据的输入与对照进行比较，或进入提供受试者具有例如心脏病的可能性的危险值的算法内。还可以监控治疗方案以及复发的可能性。
在本公开内容的背景中，“液体”包括任何血液级分，例如血清或血浆，其可以根据本文描述的方法进行分析。测量一种或多种特定脂质生物标记物的血液水平，意指可以测试任何合适的血液级分，以测定血液水平，并且数据可以报告为那个级分中存在的值。本文考虑的其他液体包括腹水、组织渗出液、尿、淋巴液、粘液和呼吸液体。
如上所述，用于诊断心脏病的方法通过测定如表1中列出的特异性鉴定的脂质生物标记物的水平，并且在用第一个知识库数据或具有已知疾病的患者中相同生物标记物的水平生成的算法中使用这些水平作为作为第二个知识库数据。还提供的是检测有症状心脏病的方法，其包括测定受试者的样品中特异性鉴定的脂质生物标记物的存在和/或周转率。“周转率”意指随着时间过去在患者的样品中生物标记物的浓度中的变化。
如本文使用的，术语“样品”意指含有希望检测的脂质分析物的任何样品，包括但不限于生物学液体（包括血液、血浆、血清、腹水）、组织提取物、新鲜收集的细胞、和已在细胞培养物中温育的细胞的裂解物。在一个特定实施方案中，样品是心脏组织、一个或多个斑块、血液、血清、血浆或腹水。
如上所述，“受试者”可以是怀疑具有或具有心脏病的任何哺乳动物，一般为人。受试者可以是有症状或无症状的。
术语“对照样品”包括可以用于建立来自具有已知疾病状态的受试者的第一个数据知识库的任何样品。
本发明的方法可以用于心脏病的诊断和分期中。本发明还可以用于监控病状的进展且监控特定治疗是否有效。特别地，该方法可以例如在手术、支架、药物治疗或行为改变后用于证实病状的症状不存在或改善。
在一个实施方案中，本发明包括用于监控患者中心脏病的进展的方法，其包括：
（a）提供来自患者的样品；
（b）测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联，对所述水平实施算法，以提供患者具有心脏病的概率指数；和
（c）在以后时间点重复步骤（a）和（b），并且比较步骤（b）的结果与步骤（c）的结果，其中概率指数中的差异指示患者中病状的进展。
特别地，在以后时间点增加的疾病病状的概率指数可以指示病状是进行性的，并且治疗（如果可应用的话）不是有效的。相比之下，在以后时间点降低的概率指数可以指示病状是退行性的，并且治疗（如果可应用的话）是有效的。
本发明进一步提供了基于算法的筛选测定法，以筛选来自患者的样品。一般地，收集基于一种或多种脂质生物标记物的水平的输入数据，并且实施算法以评估水平中的任何升高或减少的统计显著性，所述信息随后为输出数据。用于评估输入数据的计算机软件和硬件由本发明包含。
本发明的另一个方面包括治疗具有心脏病的患者的方法，该方法包括对患者实施诊断测定法，以测定患者具有心脏病状的概率指数，该测定法包括测定选自下述的脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物，和
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中相对于对照的一种或多种脂质分析物的水平或比提供与心脏病的存在、状态、分类或进展的关联，并且当存在患者具有病状的危险时，对患者实施手术干预、药物治疗和/或行为改变，且随后监控随着时间过去的概率指数。
如上所述提及“算法”或“算法函数”包括多变量或单变量分析函数的执行。除上文所述的那些外，可以实现一系列不同体系结构和平台。应当理解可以使用适合于实现本发明的任何形式的体系结构。然而，一种有利技术是分布体系结构的使用。特别地，许多终端站可以在各自地理位置提供。这可以通过减少数据带宽成本和需求来增加***的效率，以及确保如果一个基站变得拥挤或出现故障，那么其他终端站可以接管。这还允许均分负载等，以确保对***的访问始终是可用的。
在这种情况下，将必须确保基站含有相同信息和标记，从而使得可以使用不同终端站。
还应当理解在一个例子中，终端站可以是手提式设备，例如PDA、移动电话等，其能够经由通信网络例如因特网将受试者数据转移至基站且接受报告。
在上述方面，术语“数据”意指生物标记物的水平或浓度。“通信网络”包括因特网。当使用服务器时，它一般是客户服务器或更特别地简单对象应用程序协议（SOAP）。
得出概述通过受试者的心脏病可能性的报告。
本发明通过下述非限制性实施例进一步描述。在这些实施例中使用的材料与方法在下文提供。
材料与方法
样品收集
来自这个研究中使用的CAD患者的血浆样品作为由White等人Cardiovascular Research 75：813-20，2007执行的先前研究的部分进行收集。召募了具有CAD的从新呈现的总共202个患者，其经历冠状动脉血管造影术（White等人，同上2007）。排除已经经历先前冠状动脉重建术的患者。在最初202个患者中，来自143个的血浆样品可用于在这个计划中使用。依照Braunwald标准（White等人，同上2007；Braunwald E.Circulation 80：410-4，1989），基于其症状、12导联ECG和心肌肌钙蛋白I测量，由2个独立的心脏病学家将患者分类为稳定（n=61）或不稳定的（n=81）。将静脉血样品收集到EDTA管内。通过离心（1000xg，在4℃15分钟）制备血浆，并且贮存于-80℃直至需要时。测量生物化学、脂质和血液学参数以及临床特征。这些包括总胆固醇、LDL、高密度脂蛋白（HDL）、血压、C反应蛋白（CRP）、吸烟状态、药物治疗和体重指数（BMI）。
获得来自61个健康个体的同期组群的血浆样品，并且用作对照样品。患者不接受用于冠状动脉血管疾病（CVD）、糖尿病或高血压的药物治疗，并且不具有心肌梗塞（MI）史。此外，患者展示血压<131/86mmHg、空腹总胆固醇<5.6mmo l/L、空腹甘油三酯<2.0mmo l/L和空腹血糖<6.1mmo l/L。在收集24小时内通过离心（1500xg，在4℃10分钟）制备血浆。血浆样品在这个研究前未进行解冻。
样品制备和脂质提取
将血浆样品（200μL）解冻，并且用抗氧化剂丁基羟基甲苯（BHT）（1μL在乙醇中的100mM），并且立即涡旋。使用Folch等人JBiol Chem226：497-509，1957的方法的修改执行脂质提取。将血浆的10μL等分试样转移至具有10μL内部标准混合物1和5μL内部标准混合物2的eppendorf管（表2）。加入CHCl3/MeOH（2:1）（200μL），随后短暂涡旋。将样品置于旋转混合器上10分钟，并且随后在水浴中在室温超声处理30分钟。在超声处理后，将样品在室温温育20分钟，随后为离心（16,000×g，在室温10分钟）。将上清液转移到0.5mL聚丙烯96孔板内，并且在氮流下在40℃干燥。将样品重悬浮于50μL水饱和的丁醇中，随后为10分钟超声处理。随后加入50μL在甲醇中的10mM甲酸铵。将样品离心（3,350xg，在室温5分钟），并且将上清液转移到0.2mL微型***物（micro-insert s）内，其置于具有Teflon***盖的32x11.6mm玻璃小瓶内。在提取后，立即对样品实施质谱法。
质谱法
使用与具有涡轮离子喷射源（350℃）和Analyst 1.5数据***的PE Sciex API 4000Q/TRAP质谱仪组合的HP 1200液相色谱***，通过液相色谱、电喷雾电离-串联质谱法（LC ESI-MS/MS）执行脂质分析。Zorbax C18，1.8μm，50x 2.1mm柱用于LC分离。移动相由以比30:20:50（溶剂A）和75:20:5（溶剂B）的四氢呋喃:甲醇:水组成，两者都含有10mM NH4COOH。下述梯度条件用于所有脂质，除DG和TG外；100％A/0％B经过8分钟减少至0％A/100％B，随后为以0％A/100％B的2分钟，经过0.5分钟回到100％A/0％B，随后在下一次注射前以100％A/0％B保持3.5分钟。使用相同***分离DG和TG，在注射之间具有以15％A/85％6分钟的等度流动。
使用仪器软件（Analyst 1.5）的调谐和最佳化特征执行关于碰撞能（CE）、解聚电势（DP）、入口电势（EP）和细胞出口电势（CXP）的电压的最佳化。
命名法
在这个文件中使用的命名法（***和通用名）已主要起源于来自Lipid Maps Consortium关于这个主题的2个近期出版物（参见Fahy等人，J Lipid Res.51（6）：1618，2010和Fahy等人，J Lipid Res.50：S9-14，2009）。
此外，许多术语已用于限定脂质种类，其中完整结构未知，但其中特性碰撞诱导的断裂数据已为我们提供脂质种类的部分结构。这些如下。
modPC xxx.x/yy.y=改性或未限定的含磷酸胆碱脂质种类，具有由xxx.x表示的M+H离子的质/荷比和定义为yy.y分钟的在目前公开的限定色谱条件下的保留时间。
modCer xxx.x/yy.y=改性或未限定的含鞘氨醇脂质种类，具有由xxx.x表示的M+H离子的质/荷比和定义为yy.y分钟的在目前公开的限定色谱条件下的保留时间。
modCE xxx.x/yy.y=改性或未限定的含胆固醇脂质种类，具有由xxx.x表示的M+H离子的质/荷比和定义为yy.y分钟的在目前公开的限定色谱条件下的保留时间。
最初称为modPC 552.4/3.90、modPC 580.4/4.84、modPC508.3/3.30、modPC 510.3/4.00、modPC 564.4/4.70、modPC 566.4/5.10、modPC752.5/5.7、modPC692.4/5.8、modPC678.4/5.4、modPC622.4/4.0、modPC878.6/7.1、modPC881.6/6.1和modPC818.6/6.6的改性PC种类已分别再分类为LPC 20:0、LPC 22:0、LPAF 18:1、LPAF 18:0、LPAF 22:1、LPAF 22:0、PC34:5、APC 30:0、PC 28:0、PC 24:0、modPC877.6/7.1、modPC879.6/6.1和APC 40:7。少数modPC种类已从表1中去除，即modPC590.4/4.80、modPC 592.4/5.10、modPC 608.4/5.33、modPC 745.5/6.35、modPC 764.5/6.52和modPC 769.5/6.25。
潜在生物标记物的鉴定：1-O-酰基神经酰胺、氧化磷脂酰胆碱（OxPC）和氧化胆固醇酯（OxCE）认为是CAD的存在和进展的潜在生物标记物。为了鉴定在这些类别各自中的脂质种类，对从我们的同期组群中随机选择的30个个体（10个健康对照、10个稳定CAD和10不稳定CAD）的子集执行前体离子扫描。
改性神经酰胺的鉴定：执行前体扫描，以鉴定血浆中的1-O-酰基神经酰胺种类。在Q2中神经酰胺通过CID的断裂切割在鞘氨醇碱基上的碳和氮之间的键，并且伴随水的丧失，产生具有m/z 264.3的子离子（Murphy等人Chem Rev 101：479-526，2001）。因此，关于m/z 264的前体离子扫描将鉴定所有改性神经酰胺，包括1-O-酰基神经酰胺。这些统称为改性神经酰胺（modCer）。执行关于m/z 264.3的2次前体离子扫描，以覆盖关于低分子量modCer的m/z范围530-760和关于高分子量modCer的m/z 750-980（表3）。
改性磷脂酰胆碱的鉴定：OxPC种类可以包括非截短的OxPC，其涉及在多不饱和酰基部分的双键上氧的添加（Davi s等人JBiol Chem283：6428-37，2008），或截短的oxPC，其中切割氧化酰基链以产生更低分子量种类。关于m/z 184的前体离子扫描将鉴定含有磷酸胆碱首基的所有脂质种类，包括氧化磷脂酰胆碱。然而，还可以鉴定其他磷酸胆碱种类，我们将这些种类称为改性PC（modPC）。为了覆盖将覆盖所有OxPC的可能m/z范围，执行3次前体离子扫描实验。关于这3次实验的Q1的m/z范围是490-670、640-820和800-980。磷脂通过PC种类的CID的断裂产生184.1的子离子，其用作Q 3中的m/z设置（Dav i s等人，同上2008，Cui和Thoma s Journa l of  Chroma tography B；877：2709-15，2009）（表3）。
氧化胆固醇酯的鉴定：与磷脂酰胆碱种类一样，含有多不饱和脂肪酸的胆固醇酯对氧化敏感。m/z 369的前体离子扫描将鉴定所有胆固醇酯种类，具有氧化脂肪酸的那些。这些称为改性胆固醇酯（modCE）。关于旨在鉴定modCEs的2次前体离子扫描实验的质量范围是在Q1中的m/z 450-650和m/z 650-850，伴随对于Q 3的369.3的m/z设置（表3）。
血浆脂质概况分析：对于由前体离子扫描鉴定的新脂质生物标记物各自确定MRM实验。这些随后与MRM实验的更大集合组合，其已通过使用前体离子和中性丢失扫描鉴定血浆提取物中的每个脂质类别的主要种类得到发展（表4和如表15中更新的）。
除14个质量控制（QC）血浆样品外，对同期组群中的202个血浆样品各自执行使用这些MRM实验的血浆脂质概况分析。监控在10-50ms之间的每个离子对（使用预定MRM模式）伴随在半峰高度0.7amu的分辨率，并且计算在所得到的色谱图下的面积。使用Applied Biosys temsAnalys t 1.5分析峰面积数据。关于每个类别的原始数据针对内部标准进行标准化，并且转换成pmol/mL血浆。
统计分析
前体离子扫描数据的数据处理和统计分析：使用Markerview（版本1.2）分析起因于前体离子扫描的数据。数据针对在研究下的脂质类别的各自内部标准进行标准化。
执行斯氏t检验以鉴定哪种脂质分析物在稳定和不稳定CAD组之间以及在对照和CAD组（组合的稳定和不稳定CAD）之间是显著不同的。并不对应于已知脂质种类的具有p值<0.1的分析物随后掺入血浆概况分析方法内，这些脂质种类命名为modCer、modPC和modCE。
MRM数据的数据处理和统计分析：非参数性、曼-怀二氏U检验用于测定在稳定与不稳定CAD组比较以及对照与CAD组比较之间是显著不同的分析物。对线性回归模型执行方差分析（ANOVA），以测定常规危险因素和脂质分析物对分类模型的相对贡献（SPSS版本17.0，SPSS Inc）。
应用多变量分析用于产生预测模型。这种分析遵循统计机学习方法和包含多次交叉验证迭代的方法学，以评估所提出解决方案的能力（National ICT Australia）。简言之，使用支持向量机学习，应用具有重复多次（100）的三倍交叉验证的递归特征去除（RFE）分析，以发展多变量模型。这对于不同特征大小（例如2、4、8、16、32和64）的模型完成。这个训练的输出是根据其在生成模型中的反复掺入频率的脂质排序表。这种方法还允许这些高度关联变量的去除，其不显著加入模型中。对于具有不同数目分析物的每组模型，执行接受者操作特征（ROC）分析，计算曲线下面积（AROC）。
ROC分析广泛用于诊断测试中，以测定给定模型的表现（Fawcett TPattern Recogn Lett27：861-74，2006）。
实施例1
患者特征
稳定和不稳定同期组群中的患者是紧密匹配的，除吸烟状态和hsCRP外（表5）。相比之下，大多数临床和生物化学参数在对照同期组群和CAD同期组群（组合的稳定和不稳定CAD患者）之间显著不同（表5）。
就脂质降低、抗高血压、抗血小板、抗凝血、抗心绞痛、抗心律失常和抗糖尿病治疗检查稳定和不稳定CAD患者的药物治疗概况。X2揭示4种药物治疗在这2个同期组群之间是显著不同的（表6）。显示差异的药物治疗是用于脂质降低药物治疗的他汀类药物、来自抗高血压药物治疗的血管紧张素II阻滞剂和静脉内***和来自抗凝血药物治疗的肝素输注。
实施例2
生物标记物的鉴定
使用Markerview软件（版本1.2），前体离子扫描用于鉴定modCer、modPC和modCE生物标记物。
这种软件比对且随后制表关于在前体离子扫描内的所有峰（也称为特征）的m/z和保留时间。它随后针对相关内部标准来标准化数据。斯氏t检验随后应用于特征，以鉴定哪些在p<0.10的显著性时在稳定和不稳定CAD组之间以及在对照和CAD同期组群之间是不同的。随后检查这些峰的谱，以去除已知脂质种类和同位素。
从这个过程中选择跨越3个脂质类别的总共75种标记物（14种modCer、57种modPC和4种modCE），这些标记物显示于表7中。
实施例3
对照、稳定CAD和不稳定CAD同期组群的血浆脂质概况分析
通过2个预定MRM实验就总共331个脂质种类分析同期组群中的202个血浆样品中的每一个（表7和表8）。根据14个QC样品中的脂质浓度，跨越整个分析运行测定变异系数（％CV）。％CV值对于331个脂质种类中的271个小于20％。具有大于20％的％CV的那些脂质主要是以低丰度（<200pmol/mL）的脂质种类，这些不包括顶端排序的脂质分析物。
实施例4
单变量分析
曼-怀二氏U检验用于区分哪种脂质在同期组群（稳定CAD与不稳定CAD比较以及对照与CAD比较）之间显示显著差异。这鉴定了在稳定和不稳定CAD同期组群之间是显著不同（p<0.05）的73种脂质，和在对照和CAD同期组群之间显示统计显著性（p<0.05）的198种脂质（表9）。在这些同期组群之间显示差异的脂质总数目/脂质类别的概括显示于表10中。
ANOVA
为了鉴定其为类别分配的独立预测物的脂质，执行线性回归分析。产生许多不同模型，以分析用于协变量的不同同期组群子集。
用稳定CAD和不稳定CAD同期组群产生模型1至3。模型1仅使用13种常规危险因素（年龄、性别、吸烟状态、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，表5）产生。模型2仅使用脂质产生（参见表9和10），并且模型3包括脂质以及常规危险因素。其为独立预测物且显示显著性（p<0.05）的ANOVA结果和协变量显示于表11中。当模型中其他独立变量的线性效应已被去除时，部分关联值显示独立变量对模型的相对贡献。根据R2值（模型拟合的测量），可以看出模型3（R2=0.473）显示最佳拟合，指示脂质生物标记物和常规危险因素的组合提供比单独的常规危险因素或脂质更佳的稳定和不稳定CAD同期组群分类。虽然CRP是这2个同期组群之间最显著的变异来源，但脂质PI 34:0.DHC 18:1、modCer703.6/5.87、SM 22:1和GM318:0也显示为独立预测物。
模型4、5和6分别代表用对照和CAD同期组群产生的模型，分别使用单独的常规危险因素、单独的脂质或两者的组合。当组合常规危险因素和脂质时，这些模型的拟合（表12中所示的R2值）平行于稳定与不稳定CAD模型比较的那种，其中数据显示与预测模型的拟合中的改善。21种脂质鉴定为能够区分对照和CAD患者，不依赖于所有其他因素（表12，模型6）。
实施例5
多变量分析
线性回归建模能够产生模型，其检查常规危险因素、脂质及其组合在分类稳定和不稳定CAD患者、以及对照和CAD患者中的影响。然而，考虑到数据集的复杂性和大量变量，多变量建模更适合于产生基于血浆脂质概况的预测模型（
Figure BDA00001872806300511
等人Journa l of Chemome trics20：341-51，2006）。
使用支持向量机学习，应用使用三倍交叉验证（重复100次）的递归特征去除（RFE）分析，以发展多变量模型。这对于不同特征大小（例如1、2、4、8、16、32和64）的模型和包括单独的脂质或伴随常规危险因素的脂质的模型完成。这个训练的输出是根据其在生成模型中的反复掺入频率的脂质排序表，以区分稳定CAD与不稳定CAD（表13）或对照与CAD（表14）。这种方法还允许这些显著但高度关联变量的去除，其不显著加入模型中。
来自这些模型的Y预测物值用于执行接受者操作特征（ROC）分析，其测量模型的灵敏度和特异性，并且可以用作模型正确分类病例的能力的测量（Stenlund等人Analytical Chemistry 80：6898-906，2008）。来自这些ROC分析的曲线下面积（AUC）针对变量数目进行标绘，以鉴定最佳化区别所需的最低数目（图1（A）和（B）以及2（A）和（B））。在为区别稳定CAD和不稳定CAD产生的模型中，增加模型中的脂质数目增加在8-16种脂质分析物时达到最大的AUC（图1，小图A）。使用常规危险因素和脂质的组合给出最佳区别，其中用8种特征达到最大AUC。图2，小图B显示仅脂质的模型具有比仅常规危险因素的模型更低的错误率，但组合常规危险因素和脂质的模型具有最低的错误率。
为区分对照和CAD产生的模型具有更高AUC且继续显示直到256种脂质的轻微增加，尽管16种脂质足以产生0.94的AUC（图2，小图A）。类似于稳定CAD与不稳定CAD模型比较，常规危险因素和脂质的组合导致最高AUC，其中16种特征显示0.96的AUC。常规危险因素和脂质的组合还导致在对照与CAD模型比较中的最低错误率（图2，小图B）。
用8和16种脂质产生的2个模型（稳定CAD与不稳定CAD比较以及对照与CAD比较）与用常规危险因素产生的模型相比较，并且随后与用常规危险因素和脂质的组合产生的模型相比较。这些常规危险因素包括年龄、性别、吸烟状态、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP。虽然CRP未分类为常规危险因素，但它包括在这些模型中，因为CRP是炎症的标记物并且也已用于其他危险预测得分中，例如Reynol ds Ri sk Score（Ridker等人Circulat ion 109：IV-6-19，2004；Ridker等人JAMA：Journal of theAmerican Medica l Associa tion 297：611-9，2007；Shearer等人PLoSONE 4：e5444，2009）。
通过重复10次的三倍交叉验证验证模型，并且结果在ROC分析中组合。在稳定CAD与不稳定CAD模型比较中，与关于8种脂质的0.748相比较，单独的常规危险因素给出0.723的AUC，而与8种脂质组合的13种常规危险因素产生0.765的AUC（图3）。在对照与CAD模型比较中，与关于16种脂质的0.963相比较，单独的常规危险因素给出0.927的AUC，而与16种脂质组合的13种常规危险因素导致0.973的AUC（图4）。
讨论
不存在可以有希望地鉴定不稳定斑块的目前筛选方法。如本文提议的，血浆脂质是鉴定斑块不稳定性和患者易损性的稳定生物标记物。ModCer、modPC和modCE脂质种类鉴定为可以区分稳定和不稳定CAD的有用生物标记物。这些生物标记物以及先前表征的脂质使得能够产生血浆脂质概况，其反映与CAD进展相关的脂质代谢中的变化。与常规危险因素组合，血浆脂质概况改善将CAD患者分层级为稳定和不稳定同期组群的能力，并且可以充当成本有效的非侵入性临床筛选方法，以鉴定处于危险中的无症状患者（Damas和Aukrust Scand Cardiovasc J40：262-6，2006；Naghav i等人Circulation 108：1772-8，2003）。
关于CAD的新生物标记物的鉴定：虽然在CAD的进展过程中在脂质代谢中出现的确切变化并未得到充分理解，但存在越来越多证据暗示脂质过氧化产物在动脉粥样硬化形成中起作用（Davis等人，同上2008；Oei等人Circulation 111：570-5，2005）。前体离子扫描允许基于其特征性断裂鉴定modPC和modCer。这些脂质的血浆浓度在稳定和不稳定CAD同期组群以及在对照和CAD同期组群之间是显著不同的。这支持ModPC和modCer涉及随着疾病进展在脂质代谢中出现的变化的观点。虽然前体离子扫描使得能够测定关于这些脂质的母离子m/z，但它不能提供关于其确切结构的信息。通过鉴定目的种类（即在同期组群之间显示显著差异的那些），这提供靶向通过进一步质谱分析或其他结构方法例如核磁共振波谱法进一步表征的特异性脂质的有效方法。这个信息可以进一步解决在驱动斑块进展和不稳定性的脂质代谢中的变化后的机制。
实施例6
更新的结果
更新的患者特征
稳定和不稳定同期组群中的患者在常规危险因素中并无不同，除吸烟状态和hsCRP外（表1）。相比之下，大多数临床和生物化学参数在对照同期组群和CAD同期组群（组合的稳定和不稳定CAD患者）之间显著不同（表1）。做出对照组的这个选择，以最佳化鉴定区分性脂质种类的能力。药物治疗使用在稳定和不稳定组之间是相似的，除他汀类药物和抗凝剂使用外（表2）。
新生物标记物的鉴定和血浆脂质概况分析
通过前体离子扫描来自10个对照、10个稳定和10个不稳定CAD患者的血浆脂质提取物的分析鉴定在对照和CAD组之间展示显著差异的38个modPC种类、13个modCer种类和4个modCE种类。这些与在血浆中鉴定的其他脂质种类组合，以限定血浆脂质概况（表1、表7和表8）。
通过2个预定MRM实验就329个脂质种类分析血浆样品。质量控制血浆样品（QC；14个重复）在同期组群内平均隔开。在QC样品内的变异系数（CV）对于329个脂质种类中的271个小于20％。具有大于20％的CV的那些脂质主要是以低丰度（<200pmol/mL）的脂质种类；这些无一包括在多变量模型中使用的顶端排序的脂质分析物中。
对于年龄和性别调整的二元逻辑回归分析鉴定在稳定CAD和不稳定CAD组之间是显著不同（p<0.01）的30种脂质，和在对照和CAD（组合的稳定和不稳定的）之间是不同（p<0.01）的95种脂质（表16）。
多变量分析
产生二元逻辑回归模型（重复100次的3倍交叉验证），以评估脂质和危险因素对稳定CAD与不稳定CAD和对照与CAD区分的相对贡献。使用仅脂质、仅常规危险因素或两者的组合的模型（稳定CAD与不稳定CAD比较）分别产生0.739（CI 0.734-0.745）、0.679（CI 0.673-0.685）和0.804（CI 0.798-0.811）的C统计量，以及69.5、64.5和73.3的％准确度（表17A）。多次交叉验证使得我们能够基于其在逻辑模型中的反复掺入排序脂质和常规危险因素。关于仅脂质和仅危险因素的模型的排序表显示于表18和19中。表20显示关于组合的脂质和常规危险因素模型的排序表。对照与CAD比较使用仅脂质、仅常规危险因素或两者的组合的模型分别产生0.946（CI 0.944-0.948）、0.956（CI 964-0.958和0.982CI 0.981-0.983的C统计量，以及87.4、90.3和92.3的％准确度（表17B）。关于分开的脂质和危险因素模型的排序特征显示于补充表21和22中。关于组合的脂质和危险因素模型的排序特征显示于表23中。
使用支持向量机学习，还应用使用三倍交叉验证（重复100次）的递归特征去除（RFE）分析，以发展多变量模型。发展不同特征大小（例如1、2、4、8、16...、329）的模型，其包括单独的脂质、单独的危险因素或伴随危险因素的脂质。根据其在生成模型中的反复掺入频率的脂质/危险因素的排序表显示于表24和25中。来自每个模型的C统计量和％准确度针对变量数目进行标绘，以评估不同模型的表现且鉴定最佳区别所需的最小数目（图5）。使用单独的脂质（图5A圆圈）区别稳定CAD与不稳定CAD的模型显示最大C统计量（0.739，CI 0.734-0.745），在模型中仅具有16种脂质。这比用单独的危险因素产生的模型（图5A方块）（0.679，CI 0.673-0.685的C统计量）明显更佳，虽然含有脂质和危险因素的组合的模型表现最佳（0.804的C统计量（CI0.798-0.811）），仅具有8个特征（图6）。与单独的危险因素（图5A三角和图6）（64.5％）或单独的脂质（69.5％）相比较，这个模型还具有73.3％的最高准确度（图5B）。
仅使用脂质对CAD与对照的分类给出0.939（CI 0.937-0.945）的C统计量，在模型中具有128种脂质，然而，仅16种脂质足以给出0.919的C统计量（参见图5C）（CI 0.917-0.921）。虽然常规危险因素表现比脂质略微更佳，具有0.965（CI 0.964-0.966）的C统计量，但组合的脂质和危险因素模型表现最好，对于16种特征具有0.973（CI0.972-0.974）的C统计量。这种模型还具有与危险因素（83.2％）或脂质（80.2％）相比较85.3％的最高准确度（图5D）。对于所有模型对照与CAD的高水平区别反映对照组的CAD状态特别选择为突出显示在这些组之间的脂质概况中的差异。
更新的讨论
这个研究已鉴定在稳定CAD和不稳定CAD之间在血浆脂质组中的差异。组合常规危险因素和血浆脂质的多变量模型给出超过单独的常规危险因素的显著改善，从而使得超过73％的患者可以正确分类为稳定或不稳定CAD。这些发现指示血浆脂质概况分析具有显著诊断和预后潜力用于鉴定处于不稳定冠状动脉综合征的危险中的个体。
健康对照组选择为提供与CAD组的最大表型差异，并且从而最佳化鉴定与CAD相关的新脂质标记的能力。这些新脂质标记和276种已知脂质种类在稳定和不稳定CAD组中的后续分析鉴定这些脂质种类中的30种作为不稳定CAD的潜在生物标记物。在稳定和不稳定CAD之间的单个最突出差异是PI种类的浓度。相对于稳定CAD组，总PI在不稳定CAD组中低13.8％，其中17个种类中的9个显示显著更低的水平（p<0.01），并且进一步的5个种类显示负面趋势。这加上相对于对照组在稳定CAD组中的13.5％降低，证实在PI种类和疾病严重性之间的相关。这些观察的相关性可能存在于下述事实：经由PLA2的作用，PI是花生四烯酸（其是***素的生物合成所需的）和其他类花生酸（ecosanoids）（其涉及单核细胞和巨噬细胞的活化且与基质金属蛋白酶产生相关，斑块不稳定性的标志）的主要来源。PLA2已在与巨噬细胞共局限性的动脉粥样硬化病变和细胞外基质中检测到，在所述细胞外基质中它认为作用于LDL，以释放花生四烯酸。
与PI形成对比，相对于对照组在稳定CAD中也显示降低的PS（-36.1％，p=3.03E-04）展示相对于稳定CAD组在不稳定CAD中的更高水平（23.9％，不显著的）。PS从膜囊中的活化血小板中释放，并且增强在血液凝固和血栓形成过程中凝血酶原至凝血酶的活化。然而，PS也是许多磷脂酶的底物，这可以说明相对于对照组在稳定CAD组中的更低水平。
除稳定CAD和不稳定CAD之间的差异外，许多脂质显示在对照和CAD组之间的显著差异。烷基磷脂酰胆碱（APC）种类在CAD同期组群中几乎一致地更低，其中17个种类中的9个在p<0.01水平显著不同，并且除一个外的所有种类显示负面趋势。这可能涉及CAD组中的更高氧化性应激，和ROS对APC种类的多不饱和脂肪酸或直接对缩醛磷脂的乙烯醚键的作用，所述缩醛磷脂也包括在这个脂质类别中。备选地，更低APC可能是这些患者中增加的PLA2活性的结果。在循环中PLA2活性的主要来源是脂蛋白PLA2（Lp-PLA2），也称为血小板活化因子乙酰水解酶，其已与众多流行病学调查中心血管疾病的危险增加相关。
然而，虽然ROS和PLA2对这些脂质的作用将预期导致生成LPC，其先前已与炎症和动脉粥样硬化正相关，如本文描述的，更低水平的所有LPC种类，除在CAD组中显著更高的LPC 20:4和LPC 20:3外。更低水平可以起因于此处观察到的这些种类的分解代谢中的增加，但更可能涉及其以改性低密度脂蛋白的形式从循环中或直接从白蛋白中更有效去除到组织内，所述白蛋白代表血浆LPC的主要形式。
这些脂质中的一些（APC 34:2、LPC 16:1、LPC14:0）展示相对于稳定CAD在不稳定CAD中的进一步降低，再次证实与疾病严重性的相关。LPC 14:0在对照、稳定和不稳定CAD组中分别具有2038、1619和1192pmo l/mL的中值水平（图7）。然而，相对于组合的对照和稳定CAD组，其他脂质在不稳定CAD组中特异性改变；SM 18:0在对照和CAD之间未显示差异，但相对于稳定CAD组在不稳定CAD组中显著更高（p=3.37E-3）（图7）。
这个类型的差异可以反映与不稳定疾病相关的脂质代谢中的特异性改变。
虽然在CAD的进展过程中在脂质代谢中出现的确切变化并未得到充分理解，但存在越来越多证据暗示脂质过氧化产物在动脉粥样硬化形成中起作用。前体离子扫描允许鉴定改性形式的PC（modPC），其先前已作为氧化且截短的种类报告（Davis等人，J.Biol.Chem.283：6428-6437，2008；Oei等人，Circulation.111：570-575，2005）。这些相对于对照组在CAD组中也是降低的，并且某些种类显示相对于稳定CAD在不稳定CAD中的进一步降低。这也可以是增加的PLA2活性和组织摄取的反映，因为氧化PC种类据报告为关于LpPLA2的优选底物（Davis等人，2008（同上））和对于清除剂受体的高亲和力配体。改性Cer种类（modCer）也鉴定为潜在生物标记物，并且可以涉及与涉及oxLDL周转的溶酶体PLA2活性相关的酰基神经酰胺种类的形成。
尽管与CAD相关的脂质代谢的不完全理解，脂质生物标记物在本文中描述为对于发展多变量模型有用的，以基于疾病状态有效分层级个体。发明人的策略是掺入反映成为CAD进展基础的多重生物学功能和过程的脂质类别，随后应用具有多次交叉验证的递归特征去除，以产生具有最小数目脂质的最佳化分类模型。这个过程证实仅需要8-16种脂质，以达到疾病状态的几乎最大区别（图5A和C）。这些脂质（表24和25）显示与通过逻辑回归鉴定的顶端排序脂质的强同源性（表20和23），因为这些最通常掺入多变量模型内，从而支持RFE选择过程。
在稳定CAD同期组群中检查他汀类药物对血浆脂质概况的影响；229种脂质中的9种显示与他汀类药物使用的关联（浓度中的15-76％差异，p<0.01），其中进一步的19种具有0.01>p<0.05。然而，这28种中的仅3种鉴定为区别稳定CAD与不稳定CAD，并且仅6脂质种类在95种中鉴定，所述95种在对照和CAD组之间是统计上不同的（表26）。这些中的2种（PC 37:4和PS 38:4）显示与CAD组中观察到的那种与他汀类药物使用的相反趋势，暗示他汀类药物使用可能局部校正这些脂质水平。
虽然横剖研究发展预测模型的局限性，鉴定为对于不稳定CAD区别性的许多脂质展示与疾病严重性的相关，暗示它们在ACS发作前是改变的。使用支持向量机学习的递归特征去除（RFE）的应用使得多变量模型的发展和交叉验证成为可能，用于将CAD患者分类为稳定或不稳定的。仅8种常规危险因素和血浆脂质的组合提供最佳区别，具有0.804（CI，0.798-0.811）的C统计量，对单独的常规危险因素的显著改善，其产生仅0.679（CI，0.673-0.685）的C统计量（图6）。
实施例证实血浆脂质概况分析用于鉴定稳定和不稳定CAD的潜力。
许多修改对于本领域技术人员将是显而易见的，而不背离本发明的范围。
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表13.基于稳定与不稳定CAD比较的递归特征去除的分析物排序表
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表14.基于对照与CAD比较的递归特征去除的分析物排序表
Figure BDA00001872806301251
Figure BDA00001872806301261
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Figure BDA00001872806301341
Figure BDA00001872806301351
Figure BDA00001872806301361
表17
A.稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑回归模型
1模型中特征的平均数目。
2平均值和95％置信区间。
B.对照与CAD比较的逻辑回归模型
Figure BDA00001872806301382
1模型中特征的平均数目。
2平均值和95％置信区间。
表18.在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序脂质1
Figure BDA00001872806301383
1仅脂质。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表19.在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序危险因素1
Figure BDA00001872806301391
1仅危险因素。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表20.在稳定CAD与不稳定CAD比较的逻辑模型中的排序特征1
1组合的脂质和危险因素。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表21.在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序脂质1
Figure BDA00001872806301401
1仅脂质。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表22.在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序危险因素1
Figure BDA00001872806301402
1仅危险因素。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表23.在对照与CAD比较的逻辑模型中的排序特征1
Figure BDA00001872806301411
1组合的脂质和危险因素。
2指示在模型内出现的频率。
3指示与1标准差的变化相关的危险。
表24.在稳定CAD与不稳定CAD比较的递归特征去除模型中的排序特征1
Figure BDA00001872806301412
Figure BDA00001872806301421
1组合的脂质和危险因素。
2相对于平均稳定CAD值，平均不稳定CAD值的％差异。
3指示在如所示的每个大小的模型内出现的频率。
表25.在对照与CAD比较的递归特征去除模型中的排序特征1
Figure BDA00001872806301422
1组合的脂质和危险因素。
2相对于平均对照值，平均CAD值的％差异。
3指示在如所示的每个大小的模型内出现的频率。
表26.受他汀类药物使用影响的脂质种类
1由曼-怀二氏U检验计算的p值
2粗体数目指示显著差异（p<0.01，根据对于年龄和性别调整的逻辑回归）。
表27.稳定和不稳定CAD同期组群的药物治疗
Figure BDA00001872806301441
1抗血小板的，2脂质降低的，3抗高血压的，4抗凝血的，5抗糖尿病的。
书目
（AIHW）AIoHaW.Health system expendi ture on di sease andinjury in Australia，2000-01.Health and Welfare  ExpenditureSeries No.19，2004；HWE 26
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Figure BDA00001872806301442
等人Journal of Chemometris 20：341-51，2006
Cui and Thomas，Journal of Chromatography B；877：2709-15，2009
Dama s and Aukrust Scand CardioVasc J 40：262-6，2006
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Shea rer等人PLoS ONE 4：e5444，2009
Stenlund等人Analytical Chemistry 80：6898-906，2008
White等人Cardiovascular Research 75：813-20，2007

Claims (22)

1.一种将受试者分层级为就斑块而言的易损或非易损受试者的测定法，所述测定法包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在易损和非易损受试者之间是不同的，并且其中相对于对照在所述受试者中所述脂质分析物的水平将所述受试者鉴定为易损或非易损的。
2.权利要求1的测定法，其包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自易损受试者和非易损受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在所述受试者和所述非易损受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为非易损的，并且其中在所述受试者和所述易损受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为易损的。
3.权利要求2的测定法，其进一步包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与至少一个正常受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在所述受试者和所述正常受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为就斑块而言是正常的。
4.权利要求1或2的测定法，其包括测定或测定且比较表1中列出的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16种脂质分析物的水平，其中表1中列出的个别脂质分析物的所述水平在易损受试者和非易损受试者之间是不同的。
5.权利要求1或2的测定法，其进一步包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的水平在正常和心脏病受试者之间是不同的，并且其中相对于对照在所述受试者中所述脂质分析物的水平将所述受试者鉴定为正常或心脏病受试者。
6.权利要求5的测定法，其包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自正常受试者和心脏病受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在所述受试者和所述心脏病受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为具有心脏病，并且其中在所述受试者和所述正常受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为就心脏病而言是正常的。
7.权利要求5或6的测定法，其包括测定或测定且比较表1中列出的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16种脂质分析物的水平，其中表1中列出的个别脂质分析物的所述水平在正常受试者和心脏病受试者之间是不同的。
8.权利要求1或5的测定法，其中（i）中的所述改性脂质分析物或每种改性脂质分析物选自改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）。
9.权利要求1或2的测定法，其中（ii）中的所述非改性脂质分析物选自二己糖基神经酰胺（DHC）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰胆碱（PC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）和三酰基甘油（TG）。
10.权利要求1或2的测定法，其中（iii）中的所述改性脂质分析物或每种改性脂质分析物选自改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC），并且（iii）中的所述非改性脂质分析物或每种非改性脂质分析物选自二己糖基神经酰胺（DHC）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）和三酰基甘油（TG）。
11.权利要求1或2的测定法，其包括测定选自下述的至少2种脂质分析物的水平：modCer 731.6、GM318:0、PC 34:5、DHC 18:1、APC34:2、SM 18:0、Cer 18:1、PI 36:1、APC 36:0、DG 18:120:0、LPC14:0、LPC 16:1、PC 24:0、Cer 18:0、PI 36:3、PI 38:2、modPC.622.4/40、LPC 18:2、LPC 24:0、PC 34:3、modPC 752.6/5.58、PI 34:0、modCer 703.6/5.87和SM 22:1。
12.权利要求11的测定法，其包括测定选自下述的至少4、6、8或16种脂质分析物的水平：modCer 731.6、GM318:0、PC 34:5、DHC 18:1、APC 34:2、SM 18:0、Cer 18:1、PI 36:1、APC 36:0、DG 18:120:0、LPC 14:0、LPC 16:1、PC 24:0、Cer 18:0、PI 36:3、PI 38:2、modPC.622.4/40、LPC 18:2和LPC 24:0、PC 34:3、modPC 752.6/5.58、PI 34:0、modCer 703.6/5.87和SM 22:1。
13.权利要求1－12中任一项的测定法，其中脂质分析物的所述测定水平与选自下述的一种或多种常规危险因素组合使用：年龄、性别、吸烟者、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，从而将所述受试者鉴定为易损或非易损的。
14.一种就心脏病而言就受试者进行分层级的测定法，所述测定法包括测定选自下述的至少两种脂质分析物的水平：
（i）表1中列出的一种或多种改性脂质分析物；
（ii）表1中列出的两种或更多种非改性脂质分析物；和/或
（iii）两种或更多种脂质分析物，其中至少一种是表1中列出的改性脂质分析物，并且至少一种是表1中列出的非改性脂质分析物；
其中表1中列出的个别脂质分析物的所述水平在正常和心脏病受试者之间是不同的，并且其中相对于对照在所述受试者中所述脂质分析物的水平提供心脏病的存在或不存在的指示。
15.权利要求14的测定法，其包括比较受试者中至少两种脂质分析物的水平与选自正常受试者和心脏病受试者的至少一个对照受试者中相同脂质分析物的各自水平，其中在所述受试者和所述心脏病受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为具有心脏病，并且其中在所述受试者和所述正常受试者之间所述至少两种脂质分析物的各自水平中的相似性将所述受试者鉴定为就心脏病而言的正常受试者。
16.权利要求14或15的测定法，其包括测定或测定且比较2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16种脂质分析物的水平。
17.权利要求14或15的测定法，其中（i）中的所述改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种。
18.权利要求14或15的测定法，其中（ii）中的所述非改性脂质分析物是神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）中的两种或更多种。
19.权利要求14或15的测定法，其中（iii）中的所述改性脂质分析物或每种改性脂质分析物是改性神经酰胺（modCER）和改性磷脂酰胆碱（modPC）中的一种或多种，并且（iii）中的所述非改性脂质分析物或每种非改性脂质分析物选自神经酰胺（CER）、单己糖基神经酰胺（MHC）、二己糖基神经酰胺（DHC）、三己糖基神经酰胺（THC）、GM3神经节苷脂（GM3）、改性神经酰胺（modCer）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血血小板活化因子（LPAF）、磷脂酰胆碱（PC）、奇碳链磷脂酰胆碱（oddPC）、烷基磷脂酰胆碱（APC）、改性磷脂酰胆碱（modPC）、胆固醇酯（CE）、二酰基甘油（DG）、和三酰基甘油（TG）。
20.权利要求14或15的测定法，其中所述脂质分析物是LPC 22:0、PS 40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC20:3、PC 28:0、modPC 692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC20:4、APC 38:6、modPC 720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC20:0、modPC 877.6/6.0、CE 22:4、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC 37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG 16:116:116:1、modPC 564.4/4.70、modPC 720.6/4.52、modPC608.4/5.33、PE 38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM322:0、PC 37:3、PC 33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC666.4/2.99、modPC 678.4/4.37、modCer 731.6/6.22、SM 18:1、APC36:5、modPC 769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:1 18:1、TG18:1 18:1 18:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的两种或更多种。
21.权利要求20的测定法，其中所述脂质分析物是LPC 22:0、PS40:6、PI 34:0、Cer 20:0、Cer 18:0、APC 34:2、PC 34:5、LPC 20:3、PC 28:0、modPC 692.4/5.8、APC 30:0、modPC 736.5/5.7、LPC 20:4、APC 38:6、modPC 720.5.4.5、PI 36:0、LPC 24:0、PS 40:5、LPC 20:0、modPC 877.6/6.0、CE 22:4、modPC 752.6/5.58、APC 32:1、oddPC37:3、GM324:1、oddPC 33:0、APC 36:0、CE 24:3、SM 20:1、SM 18:0、LPC 20:0、modCE 682.7/8.76、COH、Cer 20:0、LPC 16:1、TG 16:1 16:116:1、modPC 564.4/4.70、modPC 720.6/4.52、modPC 608.4/5.33、PE38:3、PE 38:1、modPC 580.4/4.84、PS 40:6、GM3 22:0、PC 37:3、PC33:0、modPC 788.6/5.19、C24:3、C24:4、modPC 666.4/2.99、modPC678.4/4.37、modCer 731.6/6.22、SM 18:1、APC 36:5、modPC769.6/6.25、APC 36:3、oddPC 35:4、PG 18:118:1、TG 18:1 18:118:2、modPC 881.7/6.05、CE 17:0和PI 38:5中的4种或更多种、6种或更多种、8种或更多种、或16种或更多种。
22.权利要求14－21中任一项的测定法，其中脂质分析物的所测定水平与选自下述的一种或多种常规危险因素组合使用：年龄、性别、吸烟者、糖尿病、高血压、CAD家族史、BMI、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖和hsCRP，从而将所述受试者鉴定为正常或具有心脏病的。
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