JP6232689B2 - 多器官連関システムを基盤とした予測装置、及び予測プログラム - Google Patents

多器官連関システムを基盤とした予測装置、及び予測プログラム Download PDF

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Description

本発明は、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置、並びにプログラムに関する。また、本発明は、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官における疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置及びプログラムに関する。
疾患には、可逆的に治療できる状態とそうでない状態（つまり不可逆的な状態）がある。可逆的な状態中に、異常をいち早く検出し治療する、あるいはそのような状態にすらならないように予防することが健康を維持することに不可欠である。また、可逆的な状態であっても、疾患の早期発見は、より軽度な治療方法、より短期の治療期間、またより良い予後の健康状態へ直結する。また、心臓疾患、脳疾患、がん、糖尿病に代表されるように、一つの器官や組織の異常が他の器官の疾患を招く（一般に合併症と呼ばれている）ことはよく知られており、そのような疾患においては、ひとつの器官・組織の異常から他の器官・組織の疾患が引き起こされるのを出来るだけ早い段階で防ぐことが必須となる。
人をふくめた全ての動物において、個々の器官や組織は個別の部品ではなく、それぞれが機能的なネットワークを形成することにより、個体レベルでの品質管理がなされている。全身に張り巡らされている血管ネットワークによるホルモンなどの内分泌因子の運搬、神経ネットワークによる各器官機能の協調的な調整は「多器官連関システム」の代表的な例であり、生理学、内分泌学として体系づけられている。
一方、製薬分野では、現在、新薬のディスカバリーフェーズから臨床試験フェーズ３を経て承認に至る薬は、１．６％程度である。つまり、ディスカバリーフェーズで候補として研究開発された薬の９８．４％は日の目を見ないことになる。この理由の多くは、細胞レベルでは効果が認められた薬を生体に投与しても生体（動物モデル）では効果が見られなかったケース、細胞や動物モデルでは薬の効果が認められたがヒトでは顕著な効果を示さなかったケース、生体（動物モデルやヒト）で被験薬の効果が認められるものの副作用が強く使用できないケース等が挙げられる。したがって、これらの研究開発から実用化までの間に大量にドロップアウトする薬について「薬を蘇らせる」あるいは「別の新規用途を発掘する」（このことは「ドラッグリポジショニング（Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）」と一般に呼ばれる）ことができれば、医療また経済の発展に大きく貢献すると考えられる。
ディスカバリーフェーズにおいて選抜された薬の半分以上は、細胞で効果を示す。そこからさらに進んだフェーズでドロップアウトする原因のひとつには、生体特有に存在する「多器官連関システムネットワーク」がある。生体内では多様な機能ももった細胞により構築された各器官が「多器官連関システム」を形成することで、個体全体の恒常性や生理機能が成り立っている。したがって、ひとつの器官に異常が起こる（疾病）と、「多器官連関システム」を介して他の器官へのその異常シグナルが伝播され、多器官連関システムの「ネットワーク全体」が変化しており、最初に異常をきたした器官のある細胞のみを薬でターゲットにしても（特許文献１〜８）、多器官連関システムの「ネットワーク全体」をもとに戻すことは不可能である。
特表２００５−５０８５０５号公報 特表２００８−５１８６２６号公報 特表２００２−５１６１０７号公報 特表２００５−５１８８１０号公報 特表２００７−５２１７９９号公報 特表２０１３−５３８５６５号公報 特表２０１３５４１３２３号公報 国際公開２００３／０８５５４８号
本発明は、１つの器官の細胞又は組織から他の器官の疾患をできるだけ早い段階で検出する装置及びプログラムを提供することを課題とする。具体的には、特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を、特定器官以外の器官連関指標因子から予測することを課題とする。また、特定器官以外の器官の疾患の存在、及び／又は病期を、特定器官の疾患状態から予測することを課題とする。
さらに、本発明は、被験物質の影響を器官連関指標因子から予測することを課題とする。
本発明者は、上記課題を解決するために「多器官連関システム」に着目した。本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、この「多器官連関システム」を利用することで、ある器官の状態の計測から他の器官の現在の状態を診断し、また将来の状態を予測する装置及びプログラムを提供することが可能となることを見出した。
さらに、被験物質を投与された個体において「器官連関指標因子」を測定し、評価することにより、網羅的、且つ定量的に被験物質の効能及び副作用を予測できることを見出した。
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
（項１）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項１−１）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＡを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データＡと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項１−２）
下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＢを取得する被験データ取得手段、
前記被験データ取得手段が取得した被験データＢと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項１−３）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項１、１−１、及び１−２のいずれか一項に記載の装置。
（項２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項１に記載の装置。
（項３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項１又は２に記載の装置。
（項４）
項１に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との関係が、陽性対照量１と陰性対照量１との比率である、項１、２、及び３のいずれか一項に記載の装置。
（項４−１）
項１に記載の前記被験データの被験量と陰性対照量との前記関係が、被験量と陰性対照量との比率である、項１、２、３及び４のいずれか一項に記載の装置。
（項５）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項１、１−１、１−２、２から４、及び４−１のいずれか一項に記載の装置。
（項５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項５に記載の装置。
（項５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項５に記載の装置。
（項６）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項１、１−１、１−２、２から４、及び４−１のいずれか一項に記載の装置。
（項６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項６に記載の装置。
（項６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項６に記載の装置。
（項７）
前記特定疾患が腫瘍である、項１、１−１、１−２、２から４、及び４−１のいずれか一項に記載の装置。
（項７−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項７に記載の装置。
（項７−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項７に記載の装置。
（項８）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項８−１）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記演算処理を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＡを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データＡと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項８−２）
コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記演算処理を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＢを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データＢと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項８−３）
項１から４及び４−１のいずれか一項に記載の前記被験データ取得手段、前記パターン類似度算出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
（項８−４）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項８、８−１、８−２、及び８−３のいずれか一項に記載のプログラム。
（項９）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項８に記載のプログラム。
（項１０）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項８、又は項９に記載のプログラム。
（項１１）
項８に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性対照量と陰性対照量との比率である、項８、９、及び１０のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１１−１）
項８に記載の前記被験データ１の被験量と陰性対照量との前記関係が、被験量と陰性対照量との比率である、項８、９、１０及び１１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１２）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項８、８−１、８−２、９から１１、及び１１−１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１２−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項１２に記載のプログラム。
（項１２−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項１２に記載のプログラム。
（項１３）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項８、８−１、８−２、９から１１、及び１１−１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１３−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項１３に記載のプログラム。
（項１３−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項１３に記載のプログラム。
（項１４）
前記特定疾患が腫瘍である、項８、８−１、８−２、９から１１、及び１１−１のいずれか一項に記載のプログラム。
（項１４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項１４に記載のプログラム。
（項１４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項１４に記載のプログラム。
（項１５）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（１）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
（２）前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患であると決定する工程、及び／又は
前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記標準データ１に対応する特定疾患の病期であると決定する工程；
ここで、
前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項１５−１）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＡと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１ａとを比較して、器官連関指標因子パターンの類似度を算出する工程、及び
（ｂ）前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１ａに対応する特定疾患であると決定する工程、及び／又は
前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記標準データ１ａに対応する特定疾患の病期であると決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記被験データＡは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率によって示されるＲＮＡの発現パターンであり、
前記標準データ１ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」の比率から、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項１５−２）
下記工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＢと、あらかじめ決定された器官連関指標因子の標準データ１ｂとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
（ｂ）前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１ｂに対応する特定疾患であると決定する工程、及び／又は
前記工程（ａ）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記標準データ１ｂに対応する特定疾患の病期であると決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記被験データＢは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率によって示される代謝物質の存在パターンであり、
前記標準データ１ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」の比率から、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項１５−３）
前記特定器官以外の器官が、血液以外の器官である、項１５、１５−１、及び１５−２のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
（ｉｉ）（ｉ）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データを決定する工程。
（項１６−１）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５−１に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、ＲＮＡを抽出する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で抽出したＲＮＡの発現から、発現している遺伝子を同定及びその発現量を定量する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該ＲＮＡの発現量から、遺伝子の被験データ１を決定する工程。
（項１６−２）
前記工程（１）の前に、さらに下記の工程を含む、項１５−２に記載の方法：
（ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から代謝物質を抽出する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で抽出した代謝物質を同定及び存在量を定量する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該代謝物質の存在量から、代謝物質の被験データ２を決定する工程。
（項１７）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項１５、又は１６に記載の方法。
（項１８）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項１５、１６、及び１７のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
項１５に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性対照量１と陰性対照量１との比率である、項１５、１６、１７、及び１８のいずれか一項に記載の方法。
（項１９−１）
項１５に記載の前記被験データの被験量と陰性対照量との関係が、被験量と陰性対照量との比率である、項１５、１６、１７、１８、及び１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項１５、１５−１、１５−２、１６から１９、及び１９−１のいずれか一項に記載の方法。
（項２０−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項２０に記載の方法。
（項２０−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２０に記載の方法。
（項２１）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項１５、１５−１、１５−２、１６から１９、及び１９−１のいずれか一項に記載の方法。
（項２１−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、遺伝子が図２５又は２６に記載の遺伝子である項２１に記載の方法。
（項２１−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２１に記載の方法。
（項２２）
前記特定疾患が腫瘍である、項１５、１５−１、１５−２、１６から１９、及び１９−１のいずれか一項に記載の方法。
（項２２−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、遺伝子が図２５又は２６に記載の遺伝子である項２２に記載の方法。
（項２２−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２２に記載の方法。
（項２３）
下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ１の作成方法：
（Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
（項２３−１）
前記工程（Ａ）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前工程（Ｂ）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む、
項２３に記載の方法。
（項２３−２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項２３又は２３−１に記載の方法。
（項２３−３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項２３又は２３−１に記載の方法。
（項２３−４）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法。
（項２３−４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項２３−４に記載の方法。
（項２３−４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２３−４に記載の方法。
（項２３−５）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法。
（項２３−５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項２３−５に記載の方法。
（項２３−５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２３−５に記載の方法。
（項２３−６）
前記特定疾患が腫瘍である、項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法。
（項２３−６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項２３−６に記載の方法。
（項２３−６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２３−６に記載の方法。
（項２４）
項２３、２３−１、２３−２、及び２３−３のいずれか一項に記載の方法により作成される、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ１。
（項２５）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項２５−１）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２ａとを照合する病期情報照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の当該特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項２５−２）
下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２ｂとを照合する病期情報照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項２６）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項２５に記載の装置。
（項２７）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項２５、又は２６に記載の装置。
（項２８）
項２５に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、項２５から２７のいずれか一項に記載の装置。
（項２９）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項２５、２５−１、２５−２、及び２６から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項２９−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項２９に記載の装置。
（項２９−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項２９に記載の装置。
（項３０）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項２５、２５−１、２５−２、及び２６から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項３０−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項３０に記載の装置。
（項３０−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項３０に記載の装置。
（項３１）
前記特定疾患が腫瘍である、項２５、２５−１、２５−２、及び２６から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項３１−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項３１に記載の装置。
（項３１−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項３１に記載の装置。
（項３２）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項３２−１）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の演算処理を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２ａとを照合する病期情報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項３２−２）
コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の演算処理を当該コンピュータに実現させるプログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２ｂとを照合する病期情報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項３２−３）
項２４から２８のいずれか一項に記載の前記病期情報取得手段、前記病期情報照合手段、前記パターン抽出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
（項３３）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項３２に記載のプログラム。
（項３４）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項３２、又は３３に記載のプログラム。
（項３５）
項３２に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、項３２、３３、及び３４のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３６）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項３２、３２−１、３２−２、及び３３から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項３６に記載のプログラム。
（項３６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項３６に記載のプログラム。
（項３７）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項３２、３２−１、３２−２、及び３３から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３７−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項３７に記載のプログラム。
（項３７−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項３７に記載のプログラム。
（項３８）
前記特定疾患が腫瘍である、項３２、３２−１、３２−２、及び３３から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
（項３８−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項３８に記載のプログラム。
（項３８−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項３８に記載のプログラム。
（項３９）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記病期の情報と、標凖データ２を照合する工程、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２の中から前記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データαの中から抽出する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｖ）前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
（項３９−１）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定疾患の病期の情報を取得する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２ａを照合する工程、
（ｃ）前記工程（ｂ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２ａの中から前記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データα１を決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データα１の中から抽出する工程、
（ｄ）前記工程（ｃ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｅ）前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子がＲＮＡであり、
前記標準データ２ａは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官におけるＲＮＡの発現量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官におけるＲＮＡの発現量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定されたＲＮＡの発現パターンである。
（項３９−２）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
（ａ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２ｂを照合する工程、
（ｃ）前記工程（ｂ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２ｂの中から前記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データα２を決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データα２の中から抽出する工程、
（ｄ）前記工程（ｃ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
（ｅ）前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
前記工程（ｄ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
ここで、
前記器官連関指標因子が代謝物質であり、
前記標準データ２ｂは、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における代謝物質の存在量」と、「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における代謝物質の存在量」との比率から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された代謝物質の存在パターンである。
（項４０）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項３９に記載の方法。
（項４１）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項３９、又は４０に記載の方法。
（項４２）
項３９に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、項３９、４０、及び４１のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項３９、３９−１、３９−２、及び４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４３−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４３に記載の方法。
（項４３−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４３に記載の方法。
（項４４）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項３９、３９−１、３９−２、及び４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４４に記載の方法。
（項４４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４４に記載の方法。
（項４５）
前記特定疾患が腫瘍である、項３９、３９−１、３９−２、及び４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４５に記載の方法。
（項４５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４５に記載の方法。
（項４６）
下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ２の作成方法：
（Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
（項４６−１）
前記工程（Ａ’）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前記工程（Ｂ’）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む、
項４６に記載の方法。
（項４６−２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項４６又は４６−１に記載の方法。
（項４６−３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項４６又は４６−１に記載の方法。
（項４６−４）
前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法。
（項４６−４−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４６−４に記載の方法。
（項４６−４−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４６−４に記載の方法。
（項４６−５）
前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法。
（項４６−５−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４６−５に記載の方法。
（項４６−５−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４６−５に記載の方法。
（項４６−６）
前記特定疾患が腫瘍である、項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法。
（項４６−６−１）
前記器官連関指標因子がＲＮＡである場合、ＲＮＡが図２５又は２６に記載の遺伝子から転写されるものである項４６−６に記載の方法。
（項４６−６−２）
前記器官連関指標因子が代謝物質である場合、代謝物質が図２７に記載の代謝物質である項４６−６に記載の方法。
（項４７）
項４６、４６−１、４６−２、及び４６−３のいずれか一項に記載の方法により作成される、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準データ２。
（項４８）
下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を予測する装置：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
（項４９）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、項４８に記載の装置。
（項５０）
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンの標準データである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５１）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５２）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項４８又は４９に記載の装置。
（項５３）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項４８から５２のいずれか一項に記載の装置。
（項５４）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項４８から５２のいずれか一項に記載の装置。
（項５５）
コンピュータに実行させたときに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
（項５６）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、項５５に記載のプログラム。
（項５７）
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定されたパターンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項５８）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項５９）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項５５又は５６に記載のプログラム。
（項６０）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項５５から５９のいずれか一項に記載のプログラム。
（項６１）
前記器官連関指標因子が代謝物質の存在を含む、項５５から５９のいずれか一項に記載のプログラム。
（項６２）
項４８から５４のいずれか一項に記載の前記パターン類似度算出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
（項６３）
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法：
（１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
（２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する工程。
（項６４）
前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、項６３に記載の方法。
（項６５）
前記標準データＹが、
Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定されたパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６６）
前記標準データＹが、
Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６７）
前記標準データＹが、
Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、項６３又は６４に記載の方法。
（項６８）
前記工程（１）の前に、さらに（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取得する工程を含む、項６３から６７に記載の方法。
（項６９）
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データＸを決定する工程を含む、項６８に記載の方法。
（項７０）
前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織より抽出された当該器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含む、項６９に記載の方法。
（項７１）
前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含む、項６８から７０のいずれか一項に記載の方法：
（ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
（ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前記被験物質を投与する工程、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工程、
（ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
（項７２）
前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項７３）
前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項７４）
下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測するために用いられる、器官連関指標因子のパターンの標準データＹの作成方法：
（１）既存物質が投与された個体の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、陰性対照の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、疾患を有する陽性対照の個体の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
（２）前記工程（１）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
（３）前記工程（２）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の標準データＹを決定する工程。
（項７５）
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るために使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを搭載したマイクロアレイ。
（項７６）
項１−１、２、４、４−１、５、５−１、６、６−１、７、７−１、２５−１、２６、２８、２９、２９−１、３０、３０−１、３１、及び３１−１のいずれか一項に記載の装置に組み込まれるものである、項７５に記載のマイクロアレイ。
（項７７）
被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを得るために使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを搭載したマイクロアレイを含むキット。
本発明（Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ）によれば、ある器官の状態の微妙な変化と、他の器官の微妙な変化を関連づけることにより、１つの器官または組織のその微妙な変化を捉え、通常の診断方法よりも早期に他の器官や組織の異常を検出できる。さらに、複数の器官や組織でこのような関連性を評価する装置、又はプログラムを用いることにより、１つの器官や組織の診断で複数の器官や組織の診断が可能になり、診断効率が飛躍的に向上する。また、本発明（Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ）によれば、通常の診断方法ですでに異常をきたしていることが確認されている器官の状態から、通常の検査ではまだ異常をきたしていると診断できていない器官の状態を推測することにより、心疾患、脳疾患、がん等が原因で引き起こされる、他の器官や組織の異常が早期に発見でき、二次、三次疾患（腎不全、肝障害、がんの転移など）を予防、あるいは治療することが可能となる。さらに、被験物質の効能及び副作用を予測することができる。
本発明に係る「Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。 本発明に係る「Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。（ａ）は、心筋梗塞の各病期の標準データ１の例である。（ｂ）脂肪組織の被験データの例である。 本発明に係る「Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。 本発明に係る「Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。（ａ）は、標準データ２の例である。（ｂ）標準データ２から抽出された心筋梗塞初期の器官連関指標因子のデータの例である。（ｃ）前記心筋梗塞初期の器官連関指標因子のデータから抽出された腎臓の器官連関指標因子のデータ（標準データα）の例である。 本発明に係る「Ｄｒｕｇ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。（ａ）は、被験物質の副作用を予測するためのＤ−ｉＯｒｇａｎｓのモデルである。また（ｂ）は、被験物質の効能を予測するためのＤ−ｉＯｒｇａｎｓのモデルである。 本発明に係る「Ｄｒｕｇ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。 本発明に係る「Ｄｒｕｇ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。 本発明の第１の態様に係るシステム１００の概観図である。 本発明の第１の態様に係るシステム１００のハードウェア構成を示すブロック図である。 本発明の第１の態様に係る予測装置１の機能を説明するためのブロック図である。 本発明の第１の態様に係る予測装置１が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。 本発明の第２の態様に係るシステム１１０の概観図である。 本発明の第２の態様に係るシステム１１０のハードウェア構成を示すブロック図である。 本発明の第２の態様に係る予測装置２の機能を説明するためのブロック図である。 本発明の第２の態様に係る予測装置２が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。 標準データ１を用いたＤ−ｉＯｒｇａｎｓの概要を示す。（ａ）標準データ１を示す。（ｂ）被験物質投与後の器官Ａにおける被験データＸのパターンを示す。（ｃ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。（ｄ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。 標準データ１を用いたＤ−ｉＯｒｇａｎｓの概要を示す。（ａ）標準データ１を示す。（ｂ）被験物質投与後の器官Ａにおける被験データＸのパターンを示す。（ｃ）被験物質投与後の器官Ｂにおける被験データＸを示す。ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。 標準データＹ３−ＭＡＰを用いたＤ−ｉＯｒｇａｎｓの概要（ヒト臨床試験の例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。 標準データＹ３−ＭＡＰを用いたＤ−ｉＯｒｇａｎｓの概要（前臨床試験における効果の予測例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。 標準データＹ３−ＭＡＰを用いたＤ−ｉＯｒｇａｎｓの概要（前臨床試験における効果の予測例）を示す。各ハッチングは器官連関指標因子のパターンを示す。また、１６個のハッチングされた各ブロック（白を含む）は、相関マップを示す。 本発明の第３の態様に係るシステム１２０の概観図である。 本発明の第３の態様に係るシステム１２０のハードウェア構成を示すブロック図である。 本発明の第３の態様に係る予測装置３の機能を説明するためのブロック図である。 本発明の第３の態様に係る予測装置３が予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。 ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得るマウスのＲＮＡの一覧である。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ」は表の行番号を示し、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は米国Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）に登録の遺伝子名を、「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑ．ＩＤ」はＮＣＢＩに登録のＲｅｆｅｒｅｎｓｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＩＤ番号を示す。また、「Ｃｈｏｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｌｏｃｕｓ」はｍｍ９に登録の染色体の座を示す。 ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得るマウスのＲＮＡの一覧である。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ」は表の行番号を示し、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は米国Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）に登録の遺伝子名を、「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑ．ＩＤ」はＮＣＢＩに登録のＲｅｆｅｒｅｎｓｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＩＤ番号を示す。また、「Ｃｈｏｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｌｏｃｕｓ」はｍｍ１０に登録の染色体の座を示す。 Ｂ群の代謝物質の一覧である。 Ｃ群の代謝物質の一覧である。 ＧＣＭＳ解析における［ＭＩ／Ｓｈａｍ］の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。図内の記号は１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。 発現量を検討したＲＮＡについて、［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。８群はリアルタイムＰＣＲでも検討を行った、特に本発明に有用なＲＮＡである。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＭＩ／Ｓｈａｍ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を、「Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ＩＤ」は、前記遺伝子名に対応するＮＣＢＩに登録のヒトの遺伝子番号を、「Ｕｐｄａｔｅｄ」は、前記Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ＩＤのＮＣＢＩでの更新日を示す。また「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において「ＶＩＩＩ」は８群を表し、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が５より大きくかつ８群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が０．２より小さくかつ８群に含まれないＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が２より大きくかつ７群及び８群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が０．５より小さくかつ７群及び８群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が１．５より大きくかつ６〜８群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が０．６７より小さくかつ６〜８群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が１より大きくかつ５〜８群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が１より小さくかつ５〜８群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、心筋梗塞モデルマウスにおいて、左冠動脈結紮後８週間以内に、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 図３０に示されるＭＩ／Ｓｈａｍが５より大きいＲＮＡ及び０．２より小さいＲＮＡについて、器官毎のＲＮＡ発現の経時的変化を示す。図内の記号は１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。 リアルタイムＰＣＲ解析の結果を示す。図内の記号は１ｈ：冠動脈結紮後１時間、６ｈ：冠動脈結紮後６時間、１ｄ：冠動脈結紮後１日、１ｗ：冠動脈結紮後１週間、８ｗ：冠動脈結紮後８週間である。「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。 ＣＥＭＳ解析における［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期である。 発現量を検討したＲＮＡについて、［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、若年性認知症モデルマウスにおいて、後期までに、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期、Ｌ：若年性認知症後期である。 図３４に示される７群のＲＮＡについて、器官毎のＲＮＡ発現の経時的変化を示す。図内の記号はＥ：若年性認知症早期、Ｍ：若年性認知症中期、Ｌ：若年性認知症後期である。 発現量を検討したＲＮＡについて、［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、神経膠腫を移植してから７日目までに、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 図３６に示される７群のＲＮＡについて、器官毎のＲＮＡ発現の経時的変化を示す。図内の記号は３ｄ：腫瘍移植後３日目、７ｄ：腫瘍移植後７日目である。 ヒト乳がん保有患者における皮膚のＲＮＡの発現を示す。発現量を検討したＲＮＡについて、［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 ヒト肺がん保有患者における皮膚のＲＮＡの発現を示す。発現量を検討したＲＮＡについて、［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 ヒト乳がん保有患者における血液のＲＮＡの発現を示す。発現量を検討したＲＮＡについて、［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＢＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 ヒト肺がん保有患者における血液のＲＮＡの発現を示す。発現量を検討したＲＮＡについて、［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＬＣ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 ＣＥＭＳ解析における［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値が１より大きいか又は１より小さい値を示した代謝物質の組織毎の経時的変化を示す。 Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓで発現量を検討したＲＮＡについて、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。８群はリアルタイムＰＣＲでも検討を行った、特に本発明に有用なＲＮＡである。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。また「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において「ＶＩＩＩ」は８群を表し、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きくかつ８群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さくかつ８群に含まれないＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群及び８群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群及び８群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６〜８群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６〜８群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜８群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜８群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。 Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓのリアルタイムＰＣＲ解析の結果を示す。 ＳＴＺを投与したマウスから摘出した胎児を使用したＤ−ｉＯｒｇａｎｓの結果を示す。発現量を検討したＲＮＡについて、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した。図中「Ｌｉｎｅ Ｎｏ．」は表の行番号を、Ｇｒｏｕｐｓは［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値により分類した各群の番号を、「Ｇｅｎｅ Ｎａｍｅ」は、ＮＣＢＩに登録の遺伝子名を示す。「Ｓｕｂ−Ｇｒｏｕｐ」において、「ＶＩＩ−１」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が５より大きいＲＮＡであり、「ＶＩＩ−２」は、７群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．２より小さいＲＮＡである。「ＶＩ−１」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が２より大きくかつ７群に含まれないＲＮＡであり、「ＶＩ−２」は、６群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．５より小さくかつ７群に含まれないＲＮＡである。「Ｖ−１」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１．５より大きくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡであり、「Ｖ−２」は、５群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が０．６７より小さくかつ６及び７群に含まれないＲＮＡである。「ＩＶ−１」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より大きくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡであり、「ＩＶ−２」は、４群のＲＮＡの中で［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が１より小さくかつ５〜７群に含まれないＲＮＡである。３群のＲＮＡは、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。
本発明は、「ｉＯｒｇａｎｓ（Ｉｎｔｅｒ−Ｏｒｇａｎ Ｃｒｏｓｓ−Ｔａｌｋｓ）（アイ・オーガンズ）テクノロジー」という新しい方法論に基づき、被験体において特定の器官の機能および組織学的変化に付随する該特定器官以外の器官の遺伝子発現、代謝物質等の量の変動の網羅的データベースの構築を行い、「Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ（リバース・アイ・オーガンズ）」と「Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ（フォワード・アイ・オーガンズ）」という二つの新規の疾患判定方法に関する。「ｉＯｒｇａｎｓ」とは、あるひとつの器官の状態とその他の器官の関連性を指標に疾患の診断、予防、治療を行うテクノロジーである。ある特定疾患が、心筋梗塞であるものとしてＲｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ（「Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓ」ともいう）、Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ（「Ｆ−ｉＯｒｇａｎｓ」ともいう）、及びＤｒｕｇ ｉＯｒｇａｎｓ（「Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓ」ともいう）の概要を説明する。
図１および図２は、本発明に係る「Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。
「Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ」は、その同じ時点の同一被験体の他の器官の遺伝子発現パターン等の情報から予測する方法である。この方法を利用して、特定の潜在的な疾患の存在や特定の器官の状態を予測することができる。図１に示す例では、特定の器官（例えば心臓）の疾患（例えば心筋梗塞）を、他の器官（例えば脂肪組織又は細胞）の遺伝子発現パターン等の情報から予測する。他の器官を「脂肪組織」、及び特定器官の疾患を「心筋梗塞」とした場合を一例として、図２を参照して、Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法の概要を説明する。図２のＡ〜Ｆは、それぞれ器官連関指標因子を示す。
まず、脂肪組織における遺伝子発現パターン（すなわち、器官連関指標因子のパターン）を、心臓の状態毎つまり心筋梗塞の病期毎に、標準データとして予め取得しておく。標準データ１の一例を図２（ａ）に示す。図２（ａ）に示す標準データには、脂肪組織における器官連関指標因子Ａ〜Ｆのパターンが、心筋梗塞の病期（正常の状態、心筋梗塞の急性期［虚血状態］、回復期［線維化状態］、および維持期［心肥大状態］）毎に示されている。心筋梗塞の急性期から維持期の器官連関指標因子のパターンにおいて、グレーの塗り潰しで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動が無かった器官連関指標因子を示し、斜線のハッチングで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動があった器官連関指標因子を示す。
次に、被験体から脂肪組織を採取して、当該脂肪組織についての器官連関指標因子のパターンを決定し、被験データとする（例えば、図２（ｂ））。次に、脂肪組織における標準データと被験データとを比較して、両者の類似度を算出する。被験データに類似するパターンが標準データ中に存在する場合、標準データ中のその類似するパターンに対応付けられている心臓の状態が、被験体の心臓の状態（心臓の病期）であると予測することができる。図２に示す例では、（ｂ）に示す被験データのパターンは、標準データ中の上から２番目のパターンに類似する。この２番目のパターンは、心臓が心筋梗塞急性期の状態である場合に取得されたパターンである。よって、被験体の心臓は、心筋梗塞急性期の状態（虚血状態）であると予測することができる。
図３および図４は、本発明に係る「Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。
「Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ」は、被験体について、通常の検査法等で、特定器官における特定疾患の病期を決定した後に、当該特定疾患の病期と、あらかじめ取得されたデータとを比較することにより、当該被験体の特定器官以外の器官における遺伝子発現パターン等を決定し、それに基づいて、合併症を含む当該特定器官以外の器官の疾患の存在、又は病期を予測する方法である。当該被験体の特定器官以外の器官における遺伝子発現パターン等と、従来報告されている当該特定器官以外の器官の疾患の遺伝子発現の情報を照らし合わせることにより、合併症を含む当該特定器官以外の器官の疾患の存在、又は病期を予測することができる。図３に示す例では、特定の器官（例えば心臓）における疾患（例えば心筋梗塞）の病期が通常の検査法等により予め把握されており、当該特定器官の疾患の病期から他の器官（例えば腎臓）の状態を予測する。この場合を一例として、図４を参照して、Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法の概要を説明する。
まず、例えば血清の生化学的検査等の結果から、被験体の心筋梗塞の病期が急性期、回復期、又は維持期であるとの情報が得られる。次に、心筋梗塞の病期毎に保存されている心臓も含めた各器官の器官連関指標因子のパターンである標準データ２（例えば図４（ａ））と前記被験体の病期を照らし合わせることにより図４（ａ）の中から、当該被験体の心筋梗塞の病期（例えば急性期）に対応する器官連関指標因子のパターン図４（ｂ）を抽出する。さらに図４（ｂ）の中から腎臓の器官連関指標因子のパターン図４（ｃ）を抽出する。これらの手順により、当該腎臓の器官連関指標因子のパターン図４（ｃ）が、前記被験体の病期における腎臓の器官連関指標因子のパターンであると推定することができる。そして、推定されたパターンに示された器官連関指標因子について、これまでに報告されている疾患、合併症の情報から、腎臓の状態を予測することができる。
図５及び６は、本発明に係る被験物質の副作用及び効用を予測するための「Ｄｒｕｇ ｉＯｒｇａｎｓ」の概念を説明するための模式図である。「多器官連関システムネットワーク」によれば、多くの薬剤の副作用は、薬剤が器官Ａに働き、（ａ１，ａ２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）といった器官連関指標因子が変化（上昇あるいは減少）し、Δ（ａ１，ａ２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）という状態になることで副作用が現れる（図５（ａ））。ここに「多器官連関システムネットワーク」を考慮すると、薬剤が器官Ａにはたらくことで、器官Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄに副作用が出る。また、薬剤の効能についても図５（ｂ）に示すように副作用の場合と同様のことがいえる。
従来の副作用の検出方法や効能の確認方法では、器官Ａのみでの変化を観察しているため、器官Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄでの影響は見逃されていた。Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓは、薬剤の投与による、器官Ａにおける（ａ１，ａ２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）からΔ（ａ１，ａ２，ａ３，ａ４，ｅｔｃ．）への器官連関指標因子の変化のみを評価するのではなく、器官Ｂ、器官Ｃ、器官Ｄでの（ｂ１，ｂ２，ｂ３，ｂ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｂ１，ｂ２，ｂ３，ｂ４，ｅｔｃ．）へ、（ｃ１，ｃ２，ｃ３，ｃ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｃ１，ｃ２，ｃ３，ｃ４，ｅｔｃ．）へ、（ｄ１，ｄ２，ｄ３，ｄ４，ｅｔｃ．）からΔ（ｄ１，ｄ２，ｄ３，ｄ４，ｅｔｃ．）へといった他器官での器官連関指標因子の変化も網羅的に解析することができる。
図６を参照して、Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法の一例を説明する。まず、１種以上の器官における遺伝子発現パターン（すなわち、器官連関指標因子のパターン）を、１又は複数の疾患の病期毎に、標準データＹとして予め取得しておく。標準データＹの一例を図６（ａ）に示す。図６（ａ）に示す標準データＹは、「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンであり、この標準データＹには、脂肪組織における器官連関指標因子Ａ〜Ｆのパターンが、心筋梗塞、認知症、神経膠腫の各疾患の病期（正常の状態、初期、中期、および後期）毎に示されている。各疾患の初期から後期の器官連関指標因子のパターンにおいて、グレーの塗り潰しで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動が無かった器官連関指標因子を示し、斜線のハッチングで示す器官連関指標因子は、正常に対して変動があった器官連関指標因子を示す。
次に、被験物質が投与された被験体から脂肪組織を採取して、当該脂肪組織についての器官連関指標因子のパターンを決定し、被験データＸとする（例えば、図６（ｂ））。次に、脂肪組織における標準データＹと被験データＸとを比較して、両者の類似度を算出する。被験データＸに類似するパターンが標準データＹ中に存在する場合、被験体が、被験物質の投与により標準データＹ中の当該類似するパターンに対応付けられている病期の疾患を発症したと同様の状態になっていると予測することができる。図６に示す例では、（ｂ）に示す被験データＸのパターンは、標準データＹ中の認知症の初期のパターンに類似する。つまり、被験体は、被験物質を投与されたことにより、初期の認知症に相当する疾患を発症した可能性が示唆される。よって、被験物質は、初期の認知症に相当する副作用を有する可能性があると予測することができる。
また、図６（ａ）に示す標準データＹを取得するために用いた「疾患を有する陽性対照の個体」が何らかの治療（既存物質の投与）を受けている場合であって、被験データＸが図６（ｂ）に示すパターンである場合、被験物質が、当該既存物質に相当する効能を有すると予測することができる。
疾患の初期段階では、自覚症状が出ないことが多いため、従来の方法では、自覚症状を伴わない被験物質の効能又は副作用を予測することができなかった。これに対し、Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓによる予測方法では、器官連関指標因子のパターンを疾患の初期を含む病期毎に対応付けた標準データＹと被験データＸとを比較して、その類似度を指標にして、被験物質の効能又は副作用を予測している。そのため、自覚症状を伴わない被験物質の効能又は副作用も予測することができる。
図７を用いて、大腸癌を例に挙げてＤ−ｉＯｒｇａｎｓの態様を説明する。例えば、被験物質を投与される個体（例えば、マウス）が、健常状態である場合、大腸癌の前癌病変を有している場合、又は大腸癌を発症している場合において、それぞれの病期の精巣、腎臓、皮膚、大腸における被験物質が投与されていない標準データ１が図７（ａ）であるとする。被験物質を投与された個体が健常な個体であり、被験物質を投与された被験体の大腸から採取された組織における器官連関指標因子のパターンが図７（ｂ）に示す被験データＸであった場合、被験データＸと図７（ａ）の標準データ１の大腸のデータと比較する。この場合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパターンと類似しているので、当該被験物質は、健常個体に投与すると、大腸癌の前癌病変を引き起こすと予測することができる。さらに当該被験物質は今後大腸癌を引き起こす可能性があると予測することができる。また、被験物質を投与された個体が大腸癌を有していた場合、被験物質を投与した後の病変部の器官連関指標因子のパターンが図７（ｂ）に示す被験データＸであった場合、標準データ１の大腸癌前癌病変のパターンと類似しているので、当該被験物質は、大腸癌の治療に有効であると予測することができる。
さらに、本発明によれは、多器官連関システムネットワークを考慮することにより、例えば、大腸組織そのものでなくても、標準データ１に含まれる皮膚の遺伝子の発現パターン（図７（ａ））から、大腸の状態を予測することができる。例えば、被験物質を投与された個体が健常な個体であった場合であって、被験物質を投与された被験者の皮膚から採取された組織における器官連関指標因子のパターンが図７（ｃ）に示す被験データＸであった場合、被験データＸと図７（ａ）の標準データ１の皮膚のデータと比較する。この場合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパターンと類似しているので、当該被験物質が大腸に前癌病変を引き起こすと予測することができる。また、例えば、被験物質を投与された個体が大腸癌を有していた場合であって、被験物質を投与した後の皮膚の器官連関指標因子のパターンが図７（ｃ）に示す被験データＸであった場合、標準データ１の皮膚のデータと比較する。この場合、被験データＸは標準データ１の大腸前癌病変のパターンと類似しているので、当該被験物質は、大腸癌に有効であると予測することができる。つまり、例えば観察したい組織が、腹腔内等にあり、組織の採取のために開腹しなければならない場合等は、当該組織に代えて、組織を採取しやすい皮膚等を用いて皮膚以外の複数の器官における被験物質の効能、又は副作用を予測することができる。さらに、Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓは、Ｒ−ｉＯｇａｎｓ又はＦ−ｉＯｒｇａｎｓとリンクさせることにより、効能や副作用をより早い段階で、複数の器官について同時に発見することが可能となる。
１．用語の説明
はじめに、本明細書、請求の範囲、要約で使用される用語について説明する。
本発明において、「個体」とは、特に制限されず、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類等が挙げられる。好ましくはヒト、マウス、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等の哺乳動物であり、より好ましくはヒト、マウス、イヌ、又はネコ等であり、さらに好ましくはヒト又はマウスであり、最も好ましくはヒトである。また、個体には疾患を有する個体と有さない個体の両方が含まれる。個体の年齢、性別（雄又は雌）は問わないが、後述する被験体と同種、同年齢及び／又は同一性別であることが好ましい。ただし、下記「６．Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓ」の態様において、個体に被験物質を投与する場合には、「個体」からは「ヒト」が除かれる。
また、「個体」には懐胎している個体も含まれる。
本発明における個体の年齢層は、ヒトであれば７歳未満、７歳以上１５歳未満、１５歳以上３０歳未満、３０歳以上６０歳未満、及び６０歳以上に分類することができる。本発明の適用年齢は特に制限されないが、好ましくは、１５歳以上３０歳未満、３０歳以上６０歳未満、又は６０歳以上、より好ましくは、３０歳以上６０歳未満、又は６０歳以上である。マウスであれば、年齢層は、６週齢未満、６週齢以上２４週齢未満、２４週齢以上４８週齢未満、及び４８週齢以上に分類することができる。
ここで、後述する特定疾患を有する個体を「陽性対照」と呼び、後述する特定疾患を有さない個体を「陰性対照」と呼ぶ。本発明において、「組織」とは、似た機能及び似た形態を有する細胞の集まりをいう。
本発明において、「器官」とは、被験体に存在する、いくつかの組織の集まりで，一定の独立した形態および特定の機能を有するものを意味するが、具体的には、循環器系器官（心臓、動脈、静脈、リンパ管等）、呼吸器系器官（鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、肺等）、消化器系器官（***、頬部、口蓋、歯、歯肉、舌、唾液腺、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、Ｓ状結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、胆管、胆道、膵臓、膵管等）、泌尿器系器官（尿道、膀胱、尿管、腎臓）、神経系器官（大脳、小脳、中脳、脳幹、脊髄、末梢神経、自律神経等）、女性生殖器系器官（卵巣、卵管、子宮、膣等）、***、***系器官（陰茎、前立腺、精巣、精巣上体、精管）、内分泌系器官（視床下部、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎等）、外皮系器官（皮膚、毛、爪等）、造血器系器官（血液、骨髄、脾臓等）、免疫系器官（リンパ節、扁桃、胸腺等）、骨軟部器官（骨、軟骨、骨格筋、結合組織、靱帯、腱、横隔膜、腹膜、胸膜、脂肪組織（褐色脂肪、白色脂肪）等）、感覚器系器官（眼球、眼瞼、涙腺、外耳、中耳、内耳、蝸牛等）が挙げられる。本発明において、対象とする組織としては、好ましくは心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織、肝臓、骨格筋、精巣、脾臓、胸腺、骨髄、膵臓、皮膚（例えば、皮下組織より上層の表皮、乳頭層、網状層を含む。好ましくは脂肪組織、軟骨組織等を含まない）等であり、より好ましくは心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織、肝臓、骨格筋、脾臓、骨髄、膵臓、皮膚等である。
さらに、懐胎した「個体」（好ましくは、ヒト以外の個体）を対象とする場合には、本発明の「器官」の中には、胎児の全身又は胎児の上記器官が含まれてもよい。
また本発明において、血清、血漿、尿、髄液、腹水、胸水、唾液、胃液、膵液、胆汁、乳汁等の体液、特に好ましくは血漿を上記器官に替えて使用してもよい。
本発明において、「特定器官」とは、後述する特定疾患を有する器官をいう。「特定器官以外の器官」は、前記特定器官以外の上記器官である。特定器官以外の器官は、１種であっても、複数であっても良い。好ましくは、血液以外の器官であり、より好ましくは体液を含まない。特に好ましくは、皮膚、脂肪組織等である。
本明細書において、「器官由来」とは、例えば、器官から採取されたこと、採取された器官の細胞、若しくは組織、又は体液から培養されたことを意味する。
本発明において、「器官連関指標因子（Ｉｎｔｅｒ−Ｏｒｇａｎ Ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）」とは、生体内に存在している生体内物質であり、生体内において器官同士のコミュニケーション（つまり器官連関）によって、お互いの器官の状態を表す指標となる因子（分子）である。言い換えれば、特定疾患を有する個体において、その疾患の存否に依存して、各器官の細胞若しくは組織、及び／又は体液で変動しうる生体内物質をいう。器官連関指標因子となりうる生体内物質は、核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸、ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；又は金属イオン等であり、より好ましくは、核酸である。
本発明において、核酸として好ましくはｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ等のＲＮＡであり、より好ましくはｍＲＮＡである。ＲＮＡとして好ましくは、上記器官の細胞若しくは組織、又は体液中の細胞において発現され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及びｍｉｃｒｏＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種のＲＮＡであり（本明細書において、「１群」ともいう）、より好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得る図２５又は２６に示される遺伝子から転写されるＲＮＡ（本明細書において、「２群」ともいう）、及びその遺伝子のオーソログから転写されるＲＮＡである。各動物腫のオーソログは、図２５又は２６に記載のＲｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑ． ＩＤからＮＣＢＩが提供するウェブサイトＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ）等を使って検索することができる。例えば、ヒトであれば、図３０に記載のＨｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ＩＤで表されるオーソログを挙げることができる。これらの中でも、ポリＡ配列を有するものが特に好ましい。ただし、図２５又は２６に記載の遺伝子に対応するオーソログが存在しない個体においては、当該オーソログは解析対象から除外される。より好ましくは、マウス以外の個体においては、非翻訳ＲＮＡ及びｍｉｃｒｏＲＮＡ（これらは、ＮＣＢＩのＲｅｆｅｒｅｎｃｅ ＳｅｑＩＤが“ＮＲ”から始まる）は、解析対象から除外される。
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、ＲＮＡとして、好ましくは図３０に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３０に記載された４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３０に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３０に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡ選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３０に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。最も好ましくは図３１に記載された８群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する８群のオーソログより選択される少なくとも１種である。ただし、マウス以外の個体においては、８群の遺伝子のオーソログからは、Ｓｕｌｔ５ａ１のオーソログは除外される。
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、ＲＮＡとして好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３４に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３４に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
例えば、特定疾患が腫瘍である場合、ＲＮＡとして好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３６、３８又は３９に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
疾患が腫瘍である場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは、図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３８又は３９に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＦＰＲ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＩＮＣ００２６０、ＬＯＣ２８６４３７、ＭＡＬＡＴ１、ＭＩＲ１１８４−１、ＭＩＲ１２４７、ＰＲＧ４、ＲＰＬ２１Ｐ４４、ＲＰＰＨ１、ＲＰＳ１５ＡＰ１０、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＮＯＲＡ３１、ＳＮＯＲＡ７７、及びＺＢＴＢ２０、並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
疾患が乳がんである場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは、図３８に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３８に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３８に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３８に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３８に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＰＲＧ４、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＯＣ１００３０２６５０、ＭＩＲ１１８４−１、ＭＩＲ１２４８、ＭＩＲ２０３、ＭＩＲ２０５、ＭＩＲ５７０、ＲＰＰＨ１、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＮＯＲＡ３１、ＳＮＯＲＡ４並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
疾患が肺がんである場合であって、特定器官以外の器官が皮膚である場合、好ましくは、図３９に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図３９に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図３９に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図３９に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図３９に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＡＧＳＫ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＫＲＴ６Ｃ、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ９、ＴＰＰＰ、ＤＣＤ、ＤＤＸ３Ｙ、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＨＢＡ２、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＯＣ２８６４３７、ＭＡＬＡＴ１、ＭＩＲ１１８４−１、ＲＰＰＨ１、ＲＰＳ１５ＡＰ１０、ＲＰＳ４Ｙ１、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＣＧＢ２Ａ１、ＳＦＴＰＡ１、ＳＦＴＰＡ２、ＳＮＯＲＡ３１、ＳＮＯＲＡ７７、ＺＢＴＢ２０、並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
疾患が腫瘍である場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは、図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図４０又は４１に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。特に好ましくは、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＰ、ＬＯＣ２８３６６３、ＳＮＯＲＡ４０、ＴＣＮ２、並びにこれらのオーソログからなる群から選択される少なくとも一種の遺伝子発現されるＲＮＡである。
疾患が乳がんである場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは、図４０に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図４０に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図４０に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図４０に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図４０に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
疾患が肺がんである場合であって、特定器官以外の器官が血液である場合、好ましくは、図４１に記載された遺伝子から転写される３群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。３群よりもさらに好ましくは図４１に記載された遺伝子から転写される４群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。４群よりもさらに好ましくは図４１に記載された遺伝子から転写される５群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。５群よりもさらに好ましくは図４１に記載された遺伝子から転写される６群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。６群よりもさらに好ましくは図４１に記載された７群の遺伝子より転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種である。
また、上記器官の細胞又は組織に存在している代謝物質としては、核酸、糖質、脂質、糖タンパク質、糖脂質、リポタンパク質、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ポリフェノール類、ケモカイン及びこれらの終末代謝産物、これらの中間代謝産物若しくはこれらの合成原料物質（本明細書において、Ａ群ともいう）のすべてが対象となる。好ましくは、公知の方法によって検出されうる少なくとも１種の図２７に示す代謝産物が挙げられる（本明細書において、Ｂ群ともいう）。より具体的には、図２８に記載の代謝物質の少なくとも１種である（本明細書において、Ｃ群ともいう）。
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、代謝物質として好ましくは、図２９に記載の代謝物質である。
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、代謝物質として好ましくは、図３３に記載の代謝物質である。
本書において、「器官連関指標因子の量」は、定量的な値として表されても、「増加」、「変化なし」及び「減少」等の半定量的に表されてもよく、「器官連関指標因子の量」は各器官連関指標因子の測定値であってもよい。
本発明において検出する対象の特定器官の疾患を「特定疾患」と呼ぶ。特定疾患には、上記被個体の上記器官で発症しうるあらゆる疾患、異常を含みうる（但し、場合によっては、糖尿病及び慢性腎不全は本発明の対象からは除かれる）。つまり、特定疾患には、当該疾患に至る前に起こる当該特定疾患特有の異常（「前病変」ともいう）を含む。好ましくは、血栓症、塞栓症、狭窄症等の虚血性疾患（特に心臓、脳、肺、大腸等）；動脈瘤、静脈瘤、うっ血、出血等の循環障害（大動脈、静脈、肺、肝臓、脾臓、網膜等）；アレルギー性気管支炎、糸球体腎炎等のアレルギー性疾患；認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、等の変性疾患（神経、骨格筋等）；腫瘍（良性上皮性腫瘍、良性非上皮性腫瘍、悪性上皮性腫瘍、悪性非上皮性腫瘍）；代謝性疾患（糖質代謝異常、脂質代謝異常、電解質異常）；感染症（細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌等、原虫、寄生虫等）等が挙げられ、より好ましくは心臓又は脳の虚血性疾患；アルツハイマー型（若年性）認知症及び脳血管性認知症を含む神経変性疾患；悪性上皮性又は悪性非上皮性腫瘍；脂肪肝、肥満等の代謝性疾患である。特に好ましくは、心虚血性疾患（心筋梗塞、狭心症）、悪性上皮性腫瘍（肺、胃、十二指腸、結腸、直腸、乳腺、子宮、前立腺、膀胱等由来）、悪性非上皮性腫瘍（星細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫等の神経膠腫）又はアルツハイマー型認知症等の神経変性疾患である。好ましくは、特定疾患からは、全身症状を引き起こす疾患は除かれる。全身症状を引き起こす疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症等の自己免疫疾患；遺伝性ムコ多糖症等の代謝異常；インフルエンザウイルス、アデノウイルス等の感染症を挙げることができる。
病期の決定は、上記疾患で既に用いられている内視鏡検査、Ｘ線検査、ＭＲＩ検査、超音波検査、心機能検査、呼吸器検査、組織学的検査、血液学的検査、生化学的検査、免疫学的検査、尿検査等によって病期を決定することができる。また、当該病期には、前病変が現れている時期（「前病期」ともいう）も含まれる。
例えば、心筋梗塞の場合には、表１にしたがって、病期を分類することができる。表１はＪａｃｋ Ｐ．Ｍ．Ｃｌｅｕｔｊｅｎｓ等（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，ｖｏｌ．４４，ｐ２３２−２４１）に基づいて作成している。なお、Ｃｌｅｕｔｊｅｎｓ等はヒトに比べてマウス及びラット等の小型動物では心筋梗塞後の心臓組織の修復が早いと述べているが、本発明者の検討では、マウスとヒトにおいて病期の進行に大きな差は認められていない（例えば、Ｍｏｔｏａｋｉ Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ等：ＰＬＯＳ ＯＮＥ，２０１３，ｖｏｌ．８，ｉｓｓｕｅ １１，ｅ７９３７４参照）。したがって、マウスについても表１に示される心筋梗塞の病期分類が適用可能である。
さらに、ヒトにおける別の心筋梗塞の病期分類として、梗塞発生日を０日目とした場合、０日目から１又は２週間までの間を急性期、３週間目〜２又は３ヶ月目までを回復期、その後生涯にわたる期間を維持期とする分類を例示することができる。
特に心筋梗塞の急性期の検査は下表２（診療群別臨床検査のガイドライン２００３；１０．急性心筋梗塞；山崎力著より引用）に示す検査項目によって、経過を観察することができる。
特定疾患がアルツハイマー型認知症である場合には、例えば病期の分類は、以下の分類を使用することができる（日本老年医学会雑誌４９巻４号；２０１２年；４１９〜４２４ページ；神崎恒一著から引用）。
また、特定疾患が悪性上皮性腫瘍（癌）の場合には、病期はＵＩＣＣのＴＮＭ分類（第７版）等を用いることができる。
例えば、ＵＩＣＣのＴＮＭ分類（第７版）大腸癌の場合は以下の表４−１〜表４−３のように分類される。
特定疾患が、神経膠腫の場合には、病期は、日本脳神経外科学会が２０１１年１月１１日にＷｅｂページ（ｈｔｔｐ：／／ｓｑｕａｒｅ．ｕｍｉｎ．ａｃ．ｊｐ／ｎｅｕｒｏｉｎｆ／ｍｅｄｉｃａｌ／２０４．ｈｔｍｌ）に掲載の、下記のグレードによって分類される。
特定疾患が乳がんの場合には、病期は、例えば大阪大学のＷｅｂページ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄ．ｏｓａｋａ−ｃｕ．ａｃ．ｊｐ／ｓｕｒｇｉｃａｌ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｄｅｔａｉｌ／ｎｙｕｇａｎ．ｈｔｍｌ）にしたがって、以下のように０期から４期に分類することができる。
０期：非浸潤癌（癌細胞が乳管や腺房にとどまっているもの。転移をおこすことはほとんどない。
１期：しこりの大きさが２ｃｍ以下で，リンパ節への転移がないもの。
２Ａ期：しこりの大きさが２ｃｍ以下で腋のリンパ節の転移がみられるもの。
またはしこりの大きさが２．１〜５ｃｍでリンパ節への転移がないもの。
２Ｂ期：しこりの大きさが２．１〜５ｃｍで腋のリンパ節の転移がみられるもの。または５ｃｍ以上のしこりでリンパ節への転移がないもの。
３Ａ期：しこりの大きさが５ｃｍ以下で腋のリンパ節が周囲の組織やリンパ節に強く癒着した状態のもの。しこりの大きさが５ｃｍより大きく腋または胸骨の裏側のリンパ節に転移がみられるもの。
３Ｂ期：しこりの大きさやリンパ節の転移にかかわらず、しこりが皮膚に出てきていたり、胸壁にがっちりとひっついている状態。
３Ｃ期：しこりの大きさにかかわらず，鎖骨上下のリンパ節に転移がある場合。または、腋と胸骨の裏側のリンパ節の両方に転移がみられるもの。
４期：骨、肺、肝臓等の遠隔臓器に転移がみられる場合。
特定疾患が肺がんの場合には、病期は、国立病院機構大阪医療センターにＷｅｂページ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｈ．ｇｏ．ｊｐ／ｓｅｉｓａｋｕ／ｃａｎｃｅｒ／ｋａｋｕｓｙｕ／ｈａｉｇ．ｈｔｍｌ＃ｈａｉｇ＿０２）に記載の基準に従って、以下のようにステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに分類することができる。
ステージＩ：肺内に癌が限局しておりリンパ節に転移がないこと。
ステージＩＩ：肺内に癌が限局し肺内のリンパ節にのみ転移があるか、
リンパ節に転移ないが癌が直接肺外の切除できる周囲に
拡がっていること。
ステージＩＩＩ：他の臓器に転移はしていないが、ステージＩＩより進んだ状態。
ステージＩＶ：他の臓器に転移している場合。
「被験物質」は、本発明において効能及び副作用を評価する対象となる物質である。
また「既存物質」は、本発明実施時に存在している物質である。
「物質」は、特に制限されないが、新規のものであっても公知のものであってもよい。物質には、例えば化合物；核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸；ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；金属イオン；又は微生物等が含まれうる。また、当該物質は、単体でもよいが複数種の物質が混合した物であってもよい。別の態様としては、医薬品、医薬部外品、薬用化粧品、食品、特定保健用食品、機能性表示食品及びこれらの候補品等が含まれる。また、薬事承認のための臨床試験に供されたものの、製品化されなかった物も前記物質に含まれる。
本発明において、「標準データ１」とは、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するための基準となる器官連関指標因子のデータ群である。より具体的には、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」ともいう）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」ともいう）」との関係から、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群であり、好ましくは「陽性対照量１」と「陰性対照量１」との比率（例えば「陽性対照量１」の値を「陰性対照量１」の値で除した値）から、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群である。より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が「ＲＮＡの発現量」であり、かつ前記「器官連関指標因子のパターン」が「ＲＮＡの発現パターン」の群（本明細書において、「標準データ１ａ」ともいう）である。また、別の態様として、より好ましくは、前記「器官連関指標因子の量」が「代謝物質の存在量」であり、かつ前記「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン」の群（本明細書において、「標準データ１ｂ」ともいう）である。
また、複数種の器官から得られた標準データ１について、それぞれ疾患、又は病期毎に各器官の間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作製された相関マップ（標準データ１−Ｍａｐ）を標準データ１に代えて使用することもできる。相関マップの作成方法は、後述する。
また、本発明において、「標準データ２」とは、特定疾患を有する被験体における特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための基準となる器官連関指標因子のデータ群である。より具体的には、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」ともいう）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」ともいう）」との関係から、前記の病期毎に、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群であり、好ましくは「陽性対照量２」と「陰性対照量２」の比率（例えば「陽性対照量２」の値を、「陰性対照量２」の値で除した値）から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された「器官連関指標因子のパターン」の群である。より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が「ＲＮＡの発現量」であり、好ましくは前記「器官連関指標因子のパターン」は「ＲＮＡの発現パターン」の群（本明細書において、「標準データ２ａ」ともいう）である。また、別の態様として、より好ましくは、前記「器官連関指標因子の量」が「代謝物質の存在量」であり、かつ前記「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン」の群（本明細書において、「標準データ２ｂ」ともいう）である。
標準データ１又は２は、特定疾患の病期毎、各器官又は体液毎、必要に応じて、性別毎、年齢層毎に取得される。また、各器官連関指標因子のパターンは、特定疾患の病期の情報、各器官名若しくは体液名、並びに被験体の性別及び年齢等の情報と対応づけられている。
「被験体」とは、本発明の予測方法の適用対象であって、好ましくは上記標準データ１又は２のパターンを決定した個体と同種である。例えば、標準データのパターンを決定した個体がマウスである場合には、被験体としてマウス、ラット又はヒト等を選択しうる。また、被験体の年齢及び性別を問わないが、標準データ１又は２のパターンを決定した個体と同じ年齢層及び／又は性別と同じであってもよい。
本発明において、「被験データ」は、被験体から採取された器官の全部又は一部から取得された各器官連関指標因子のデータである。より具体的には、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表す器官連関指標因子のパターンである。好ましくは「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との比率（例えば「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」の値を「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」の値で除した値）によって示される器官連関指標因子のパターンである。より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が、「遺伝子の発現量」であり、かつ「器官連関指標因子のパターン」は「遺伝子の発現パターン」（本明細書において「被験データＡともいう」）である。また、別の態様として、より好ましくは前記「器官連関指標因子の量」が、「代謝物質の存在量」であり、かつ「器官連関指標因子のパターン」は「代謝物質の存在パターン」（本明細書において「被験データＢともいう」）である。
標準データＹとは、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる器官連関指標因子のデータ群であり、あらかじめ被験データＸが取得された器官に対応する器官におい取得された器官連関指標因子のデータ群である。標準データＹは予め決定されていてもよく、また、被験データを取得する際に同時に取得してもよい。
標準データＹの一態様は、「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターン（標準データＹ１）である。標準データＹの他の態様は、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターン（標準データＹ２）である。標準データＹ２として好ましくは「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との比（例えば、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」の値を「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の値で除した値である。また、別の態様として、「標準データＹ」は、「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターン（標準データＹ３）である。標準データＹ３として好ましくは「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との比（例えば、「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」の値を「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の値で除した値）である。
また、標準データＹは、複数種の器官から得られた標準データＹ２について、各器官の間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作成された相関マップ（標準データＹ２−Ｍａｐ）、又は標準データＹは、複数種の器官から得られた標準データＹ３について、各器官の間で器官連関指標因子のパターンの相関関係を求め作製された相関マップ（標準データＹ３−Ｍａｐ）であっても良い。相関マップの求め方は後述する。
被験データＸは、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子のデータ群である。ここで、被験データＸは「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」であってもよいが、好ましくは、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係であり、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比率として求めてもよく、さらに好ましくは「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」を「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」で除した値として求めてもよい。
「パターン」には、器官連関指標因子の有無、量、若しくは量の経時的な変化、及び量とその経時的変化の組み合わせ、好ましくは病期毎の器官連関指標因子の有無、量、若しくは量の経時的な変化、及び量とその経時的変化の組み合わせが含まれる。好ましくは、遺伝子の発現の有無、発現量、若しくは発現量の経時的な変化、及び発現量とその経時的変化の組み合わせである。
本発明において、「ゴールデンスタンダード」とは、公知の検査方法及び／又は診断方法によって上記特定疾患を有すると、または上記特定疾患を有さないと既に決定されている個体である。ゴールデンスタンダードには、健常個体も含まれる。
本発明において「類似度」とは、被験データと標準データ１とを比較して、又は被験データＸと標準データＹを比較して、器官連関指標因子のパターンが類似している度合いを示す。より具体的には、目視又は統計学的解析等によって求めることができる。
類似度を算出する統計学的解析としては、類似度を算出できる限り特に制限されない。例えば、被験データと標準データ１をそれぞれ独立した変数として、２群間の相関係数等の定量化された指標を求めることにより類似度を算出することができる。
具体的には、（１）被験データ、及び標準データ１をそれぞれ一つのベクトルとしたとき、２つのベクトルが向いている方向の近さを求める方法、（２）被験データに含まれる器官連関指標因子と、標準データ１に含まれる器官連関指標因子をそれぞれ量の高い方から並べ、その順番の相関を求める方法、（３）被験データの確率分布と標準データ１のそれぞれの確率分布を求め、２つの確率分布の擬距離を測る方法、（４）高次元データである被験データ１及び標準データ１を低次元化し、低次元化したデータ間でその距離、相関を求める方法、（５）標準データ１のガウス分布を求め、得られた被験データのガウス分布との一致度を定量する方法等を挙げることができる。また、（６）標準データ１をあらかじめ学習させておくことにより、標準データ１のどのパターンに最も一致するか自動的に導き出すこともできる。
さらに、前記相関係数等の指標は、被験データの個別の器官連関指標因子と対応する標準データ１内の個別の器官連関指標因子との間で求めてもよい。
より具体的な態様として、上記（１）の方法としては、例えばピアソンの積率相関を挙げることができる。この場合、相関係数は、１〜−１の範囲をとり、１に近いほど被験データと、標準データ１が類似しているということができる。上記（２）の方法としては、例えば、スピアマンの順位相関、及びケンドールの順位相関を挙げることができる。この場合、相関係数は、１〜−１の範囲をとり、１に近いほど被験データと、標準データ１が類似しているということができる。上記（３）の方法としては、例えば、カルバック・ライブラー情報量を挙げることができる。この場合、被験データの確率分布と標準データ１の確率分布の擬距離が０に近いほど、被験データと標準データ１が類似しているということができる。上記（４）の方法としては、主成分分析（ＰＣＡ）、カーネル主成分分析等を挙げることができる。類似度の指標を被験データと標準データ１の距離で評価する場合には、その距離が０に近づくほど被験データと標準データ１は類似しているということができる。また、被験データと標準データ１の相関係数で評価する場合には、相関係数が１に近づくほど、被験データと標準データ１は類似しているということができる。上記（５）の方法として、例えばＺ−スコア（Ｚ−ｓｃｏｒｅ）を挙げることができる。この場合、ｚスコアが０に近いほど新しい被験データと標準データ１は類似しているということができる。上記（６）の方法として、サポートベクターマシン、ｋ近傍法、ニューラルネットワーク等を挙げることができる。上記方法は、必要に応じて定法を一部改変してもよい。
また上記方法によって求められた相関係数は、カイ二乗検定、クラスカルウォリス検定等でさらに解析してもよい。
例えば、スピアマンのペアワイズ相関を用いてρ値を求めた場合、ρ値が１の時には被験データと標準データ１が一致していると決定することができ、またρ値が０．５５より大きく１より小さい場合、好ましくは０．６５より大きく１より小さい場合、より好ましくは０．７５より大きく１より小さい場合、さらに好ましくは０．８５より大きく１より小さい場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。一方、ρ値が０．８以下の場合、好ましくは０．６５以下の場合、さらに好ましくは０．５５以下の場合に標準データ１と被験データが類似していないと決定することができる。
より具体的には、被験体において特定疾患の有無を予測する場合には、ρ値が０．５５より大きく１より小さい場合、好ましくは０．６５より大きく１より小さい場合、より好ましくは０．７５より大きく１より小さい場合、さらに好ましくは０．８５より大きく１より小さい場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。また、被験体において特定疾患の病期を予測する場合には、ρ値が０．７５より大きく１より小さい場合、好ましくは０．８５より大きく１より小さい場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。
例えば、Ｚ−スコアを用いてｚ値を求めた場合、ｚ値が０の時には被験データと標準データ１が一致していると決定することができ、またｚ値が０±０．５の範囲（但し０をのぞく）の場合、好ましくは０±０．３５の範囲（但し０をのぞく）の場合、より好ましくは０±０．２の範囲（但し０をのぞく）の場合、さらに好ましくは０±０．１５の範囲（但し０をのぞく）の場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。一方、ｚ値が０±０．１５の範囲外の場合、好ましくは０±０．２の範囲外の場合、より好ましくは０±０．３５の範囲外の場合、さらに好ましくは０±０．４の範囲外の場合、被験データと標準データ１が類似していないと決定することができる。
より具体的には、被験体において特定疾患の有無を予測する場合には、ｚ値が０±０．３５の範囲（但し０をのぞく）の場合、より好ましくは０±０．２の範囲（但し０をのぞく）の場合、さらに好ましくは０±０．１５の範囲（但し０をのぞく）の場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。また、被験体において特定疾患の病期を予測する場合には、ｚ値が０±０．２の範囲（但し０をのぞく）の場合、好ましくは０±０．１５の範囲（但し０をのぞく）の場合に被験データと標準データ１が類似していると決定することができる。
ただし、Ｚスコアを用いて類似度を求める場合、好ましくは器官から脳、膵臓、精巣、肺、肝臓、骨格筋は除かれる。また、好ましくは類似度の求め方からはＺスコアは除かれる。
さらに検討した器官連関指標因子の項目の５０％以上が、好ましくは７０％以上が、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上が、標準データ１と被験データの間で一致又は類似している場合に、標準データ１のパターンと被験データのパターンが類似していると決定することができる。一方、検討した器官連関指標因子の項目の５０％以上が、好ましくは７０％以上が、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上が、標準データ１と被験データの間で一致又は類似していない場合に、標準データ１のパターンと被験データのパターンが非類似であると決定することができる。
被験データＸ及び被験データＹの類似度についても、被験データＸと標準データＹとの相関係数をそれぞれ独立した変数として、上記の方法に従って、２群間の相関係数等の指標を求めることにより、算出することができる。
標準データ１−Ｍａｐ、標準データＹ２−Ｍａｐ、標準データＹ３−Ｍａｐの求め方は以下の通りである。標準データ１−Ｍａｐを求める場合には、特定疾患、又はその病期毎に複数の器官を採取し各器官の器官連関指標因子のパターンを求める（例えば、器官連関因がＲＮＡである場合、発現量が多い順に遺伝子を並べる）。この各器官のパターン間で、例えばスピアマンの順位相関を用いて相関係数を求め、各器官間のマップを作成する。標準データＹ２−Ｍａｐを求める場合には、投与した既存物質毎に複数の器官を採取し各器官の器官連関指標因子のパターンを求める（例えば、器官連関因がＲＮＡである場合、発現量が多い順に遺伝子を並べる）。この各器官のパターンを例えばスピアマンの順位相関を用いて相関係数を求め、各器官間の相関マップを作成する。標準データＹ３−Ｍａｐを求める場合には、各疾患、又はその病期毎に複数の器官を採取し各器官の器官連関指標因子のパターンを求める（例えば、器官連関因がＲＮＡである場合、発現量が多い順に遺伝子を並べる）。この各器官のパターン間で、例えばスピアマンの順位相関等を用いて相関係数を求め、各器官間のマップを作成する。
より具体的には、例えば、疾患モデルｉの器官連関指標因子ｊの器官ｍと器官ｌの間の器官連関指標因子のパターンの相関係数をγｉｊｍｌとする。また疾患モデルｉの個体数をｎとす。
このときの疾患モデルｉの器官ｍと器官ｌ間の相関係数は確率モデルｐ（下式）で表すことができる。
散である。）
被験データと標準データ１−Ｍａｐの間の比較、被験データＸと標準データＹ２−Ｍａｐの間の比較、及び被験データＸと標準データＹ３−Ｍａｐの間の比較は、ベイズ推定、機械学習メソッド等を使用して行うことができる。
例えば、被験体の複数の器官の器官連関指標因子のパターンを取得し、被験データ、又は被験データＸを取得した被験体の各器官の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数を上記と同様に求める。この値を、
とする。
そのとき各モデルｉに対する相関
の尤度Ｌｉ以下の式で計算される。
この尤度を各モデルｉについて計算し、最も尤度が高いモデルｉを被験体の状態であると推測することができる。
比較する器官数が３以上の場合には、疾患モデルと被験体間で２つずつの器官間でそれぞれ尤度を求め、算出された尤度の積をとり、この積が最も高いモデルｉを被験体の状態であると推測してもよい。
被験データと標準データ１−Ｍａｐの間の比較、被験データＸと標準データＹ２−Ｍａｐの間の比較、又は被験データＸと標準データＹ３−Ｍａｐの間の比較を行う場合に、どの器官連関指標因子を使用するかは特に制限されない。例えば、陽性対照と陰性対照の差が大きい器官連関指標因子を使用することが好ましい。より具体的には、例えば器官連関指標因子がＲＮＡである場合には、陽性対照と陰性対照の比が１．５より大きい、又は０．６５未満のＲＮＡ、好ましくは２より大きい、又は０．５未満のＲＮＡ、より好ましくは５より大きい、又は０．２未満のＲＮＡである。
なお、上記統計学的解析は、例えば、コンピュータで演算用のプログラムを使用して行うこともできる。この場合、後述の本発明に係る予測プログラムが統計学的解析を行うための統計解析プログラムのプログラムコードを含んでもよいし、統計解析プログラムとして市販の統計解析ソフトを使用してもよい。例えば、Ｓｔａｔ Ｆｌｅｘ Ｖｅｒ．６（株式会社アーテック、日本、大阪）、ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（日本アイ・ビー・エム株式会社）等の市販の統計解析ソフトを用いて行うことができる。
本明細書において、「１種以上」とは、１種の場合と、複数の場合とを含む。また「複数」とは、２以上であれば特に制限されないが、好ましくは３以上、より好ましくは５以上、さらに好ましくは１０以上である。
２．器官連関指標因子を抽出するための細胞、若しくは組織、又は体液の採取方法並びに保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並びに測定方法
本発明において使用される器官連関指標因子を抽出するための細胞又は組織の採取方法及びそれらの保存方法は、特に制限されず、器官連関指標因子の種類に応じた公知の方法にしたがって行うことができる。また、本発明において使用される器官連関指標因子の抽出方法も、特に制限されず、器官連関指標因子の種類に応じた公知の方法に従って行うことができる。本発明における、器官連関指標因子の測定方法も、器官連関指標因子の量を測定できる限り特に制限されない。
器官連関指標因子の抽出に供される細胞、若しくは組織、又は体液は特に制限されず、被験体より穿刺、生検、手術等により採取された細胞又は組織等が含まれる（採取された細胞又は組織を「検体」とも呼ぶ）。また、当該細胞又は組織は、採取後の新鮮材料であってもよいが、凍結保存等を行ったものでもよい。
本態様においては、特定疾患の病期毎に、疾患が疑われる特定器官より採取された細胞又は組織、及び特定器官以外の器官より採取された細胞又は組織から行うことができる。また、当該特定疾患を有さない個体の対応する細胞又は組織から採取することができる。
細胞、組織又は体液を採取する時期は、例えば、特定疾患発症前（正常時）、特定疾患の発症時、発症後１ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年、１０年等から、病期に応じて適宜選択することができる。
器官連関指標因子としてＲＮＡを使用する場合、細胞、若しくは組織、又は体液からのＲＮＡ抽出は、採取後速やかに行うか、細胞又は組織を採取後直ちに液体窒素等で凍結して、運搬、保存した後行うことが好ましい。
ＲＮＡの抽出方法は、特に制限されず、公知の方法を用いて抽出することができる。必要に応じてオリゴｄＴプローブ等を使用して精製してもよく、抽出又は精製したＲＮＡから必要に応じて逆転写反応によってｃＤＮＡを合成して測定に使用してもよい。ＲＮＡの定性的又は定量的測定（半定量的測定含む）は、遺伝子発現を網羅的に解析可能なマイクロアレイを用いる方法、又は細胞内のＲＮＡの絶対量を数えるＲＮＡ−Ｓｅｑで解析する方法等の公知の方法で行うことができるが、網羅的且つ定量的な解析としては、ＲＮＡ−Ｓｅｑが好ましい。
ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で得られたデータは、公知の方法を使用して解析することができる。例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ（イルミナ社）等を使用して解析を行う場合には、出力されたデータを以下の方法により処理することができる。（１）出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得する（ベースコール）。（２）例えば、Ｃｈａｓｔｉｔｙ等の計算式を用い、クラスターが重なり合い、蛍光純度の低いクラスターをデータから排除する等の所定のフィルタリングによりデータの選別を行う（フィルタリング）。（３）各サンプルに付加されたＩｎｄｅｘ配列情報（特定の塩基配列情報）により各サンプルデータの振り分けを行う。
ＲＮＡ−Ｓｅｑ用のシークエンサーから得られたデータファイル（Ｆａｓｔｑ形式等）をＧａｌａｘｙ （ｈｔｔｐｓ：／／ｕｓｅｇａｌａｘｙ．ｏｒｇ／）等にアップロードする。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ９またはｍｍ１０に各配列をマッピングするためにＢｏｗｔｉｅ２（ｈｔｔｐ：／／ｂｏｗｔｉｅ−ｂｉｏ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｂｏｗｔｉｅ２／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）等を用いて解析する。Ｂｏｗｔｉｅ２等で得られたＢＡＭファイルをＣｕｆｆｌｉｎｋｓ （ｈｔｔｐ：／／ｃｏｌｅ−ｔｒａｐｎｅｌｌ−ｌａｂ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ／）等にて解析することで各遺伝子毎にＦＰＫＭ（ＲＰＫＭ）を算出する。得られたＦＰＫＭのデータはＦＰＫＭの値が１未満は全て０として、ＰｙｔｈｏｎでＰａｉｒ−ｗｉｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ρ＝１−（６ΣＤ２） ／ （ｎ３−ｎ）を計算し、ＭｅＶでヒートマップを作成する。また、ＦＰＫＭ値を目視で解析してもよい。
必要に応じて、リアルタイムＰＣＲ等で発現を確認こともできる。また、ｍＲＮＡの発現量は、必要に応じて、ＧＡＰＤＨ、β２−ミクログロブリン（β２Ｍ）、Ｍａｅａ等のハウスキーピングジーンの発現量で補正して、相対発現量で表すことができる。
器官連関指標因子として代謝物質を使用する場合、代謝物質の解析は、ガスクロマトグラフ／質量分析計（ＧＣＭＳ）、キャピラリ電気泳動／質量分析（ＣＥＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析 （ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー／誘導結合プラズマ質量分析（ＨＰＬＣ／ＩＣＰ−ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー／イオントラップ型質量分析／飛行時間型質量分析（ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ）等の公知方法によって行うことができる。また、代謝物質は、解析方法に応じて、シリル化、トリメチルシリル化、メトキシム化、アシル化等の誘導体化を行ってもよい。また、内部標準物質も、公知のものを使用することができる。
例えば、ＧＣＭＳで解析する場合には、細胞や組織からの代謝物質の抽出は、公知の方法によって行うことができ、特に制限されない。例えば、組織を、水、メタノール、エタノール、クロロホルム若しくはこれらの混合物等の溶媒に入れ、破砕し、さらに、当該溶媒に内部標準２−イソプロピルリンゴ酸等を加えた溶媒を添加し粗抽出物とする。当該粗抽出物を水及びクロロホルム等の疎水性溶媒を加えて、水相を精製する。精製された水相をさらに限外濾過等で精製したものを代謝物質の抽出液として解析に使用する。
抽出液中の代謝物質をメトキシム化及びトリメチルシリル化した後、例えばＧＣＭＳ−ＴＱ８０３０（島津製作所）等を使用し、ＧＣ用のキャピラリーカラムとしてＤＢ−５（３０ｍ×内径０．２５ｍｍ×膜厚１．００ｕｍ） （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等を使用することができる。ガスクロマトグラフィーの昇温条件は、例えば１００℃から３２０℃までを４℃／分の速度で上昇させる条件が挙げられる。注入口温度は例えば２８０℃程度とし、キャリアガスにはヘリウム等を用い、これを例えば３９．０ｃｍ／秒程度の速度で流すことができる。電子イオン化のエネルギーは１５０ｅＶ程度、イオン源温度は２００℃程度で、スキャンするｍ／ｚの範囲は４５〜６００程度とすることができる。サンプルは１μｌ程度をインジェクションし、下記の条件で測定することができる：
心臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
脳＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
腎臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
肝臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
膵臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
骨格筋＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
脂肪組織＿Ｓｐｌｉｔ１：３＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
血漿＿Ｓｐｌｉｔ１：１０＿検出器電圧＋０．１ｋＶ
脾臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
肺＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
精巣＿Ｓｐｌｉｔ１：１０＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
胸腺＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ。
ＧＣＭＳ解析によって得られたデータは、例えばデータ解析ソフトであるＧＣＭＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒ． ４．２０とＧＣＭＳ代謝成分データベース（島津製作所）等を用いて検索することができる。代謝物の同定のために、保持試料より推測された保持時間と少なくとも２つの特異的ピーク（ターゲットイオン、確認イオン）のｍ／ｚの存在と比率を確認する。同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準のピーク面積とサンプル量で補正した。その後、補正した測定結果をＺ−ｓｃｏｒｅ（（サンプルデータ−平均値）／標準偏差）にしてＭｕｌｔｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｖｉｅｗｅｒ（ＭｅＶ）でヒートマップを作成することができる。またＰｙｔｈｏｎでＰａｉｒ−ｗｉｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ρ＝１−［６ΣＤ２］／ｎ（ｎ２−１））を計算し、ＭｅＶでヒートマップを作成することができる。さらに、多変量解析ソフトウェアＳＩＭＣＡ（Ｕｍｅｔｒｉｃｓ社）でＰＣＡ（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）解析等を行うこともできる。
また、代謝物質をＣＥＭＳで解析する場合には、例えば組織を内部標準物質（例えばＳｏｌｕｔｉｏｎ ＩＤ： ３０４−１００２；ＨＭＴ）を含む５０％アセトニトリル内で破砕し、破砕後のサンプルを、遠心し、上清を限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、蒸留水に再溶解し、測定用のサンプルとすることができる。
ＣＥ−ＭＳは、例えばＡｇｉｌｅｎｔ ＣＥ−ＴＯＦＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 社）を、ＣＥ用のキャピラリーカラムには、Ｆｕｓｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｉ．ｄ． ５０ μｍ ×８０ ｃｍを用いることができる。ＣＥ−の泳動用バッファーには、カチオン用；Ｃａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ｐ／ｎ ： Ｈ３３０１−１００１；ＨＭＴ）、アニオン用Ａｎｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ｐ／ｎ ： Ｉ３３０２−１０２３；ＨＭＴ）等を用いることができる。
＜カチオン側測定条件＞
例えば、サンプル注入条件を Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ５０ｍｂａｒ， １０ ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を２７ｋＶで電気泳動を行う。電子イオン化のエネルギーを４，０００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とすることができる。また、サンプルは、５ｎｌ程度をインジェクションすることができる。
ＣＥ ｖｏｌｔａｇｅ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，２７ｋＶ
ＭＳ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＭＳ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：４，０００Ｖ
ＭＳ ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ ５０−１，０００
Ｓｈｅａｔｈ ｌｉｑｕｉｄ：ＨＭＴ Ｓｈｅａｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ（ｐ／ｎ：Ｈ３３０１−１０２０）
＜アニオン側測定条件＞
例えばサンプル注入条件を Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ５０ ｍｂａｒ， ２５ ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を３０ｋＶで電気泳動を行う。電子イオン化のエネルギーを３，５００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とすることができる。サンプルは、５ｎｌ程度をインジェクションすることができる。
ＣＥ ｖｏｌｔａｇｅ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，３０ｋＶ
ＭＳ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ Ｎｅｇａｔｉｖｅ
ＭＳ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：３，５００Ｖ
ＭＳ ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ ５０−１，０００
Ｓｈｅａｔｈ ｌｉｑｕｉｄ：ＨＭＴ Ｓｈｅａｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ（ｐ／ｎ：Ｈ３３０１−１０２０）
検出されたピークは、自動積分ソフトウェアのＭａｓｔｅｒＨａｎｄｓ ｖｅｒ．２．１６．０．１５（慶應義塾大学開発）を用いて、シグナル／ノイズ （Ｓ／Ｎ）比が３ 以上のピークを自動抽出し、質量電荷比 （ｍ／ｚ）、ピーク面積値、泳動時間 （Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ： ＭＴ）を用いて代謝物の同定を行うことができる。同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準のピーク面積とサンプル量で補正することができる。
上記方法により得られた器官連関指標因子の量は、特定疾患の病期毎、器官若しくは体液毎、個体の種別毎、個体の年齢層毎、及び／又は個体の性別毎に各器官関連指標因子のパターンとして装置の記憶部又は当該装置とは別の記憶部を有する装置に記憶させ使用することができる。
３．データベース
前記標準データ１、２、又はＹを記録したものをデータベースと呼ぶ。当該データベースからは、特定疾患の病期の情報、及び／又は各器官名、若しくは体液名から、該当する標準データ１又は２の器官連関指標因子のパターンを検索し器官連関指標因子のパターンを抽出することができる。
標準データ１、２、又はＹに使用されるデータとしては、個体の器官より採取された細胞、若しくは組織、又は体液から、器官連関指標因子を抽出し、これらを定性的又は定量的に解析した結果が挙げられる。
器官連関指標因子の抽出は、疾患の病期毎に、疾患が疑われる器官より採取された細胞、若しくは組織、又は体液、及びそれ以外の器官より採取された細胞又は組織から行うことができる。また、当該特定疾患を有さない個体の対応する細胞又は組織から採取することができる。
細胞、組織又は体液を採取する時期は、例えば、特定疾患発症前（正常時）、特定疾患発症時、発症後１時間、６時間、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年、１０年等から、疾患に応じて適宜選択することができる。
ここで、上記「２．器官連関指標因子を抽出するための細胞又は組織の採取方法並びに保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並びに測定方法」の記載は、当項に援用される。上記２．の方法に従って、器官連関指標因子を抽出及び定性的又は定量的に測定し、器官連関指標因子の量をデータとして取得する。
得られたデータは、疾患毎、器官若しくは体液毎、病期毎、個体の種別毎、個体の年齢層毎、及び／又は個体の性別毎に装置の記憶部又は当該装置とは別の記憶部を有する装置に記憶させ使用することができる。
次に、上記で得られたデータから、標準データのパターンを決定し、標準データのパターンを、以下に説明するように本発明（Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ、Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ、Ｄ−ｉＯｇａｎｓ）に使用する。
４．Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ
４−１．概要
本態様においては、被験体の特定器官以外の器官由来の器官連関指標因子のパターンから、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する。具体的には、上記２．に記載の測定方法を実施することによって取得される、特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出し、当該類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する。より具体的には、工程（１）：前記被験体の特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する工程、工程（２）：前記工程（１）で取得された被験データを、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１と比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び工程（３）：前記工程（２）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患を有する、及び／又は前記被験体が特定疾患の前記標準データ１に対応する病期であると決定する工程を含む。ここで前記工程（３）は、前記工程（２）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する工程と読み替えることもできる。また、上記特定器官以外の器官は複数種であってもよい。つまり、（１’）前記被験体の特定器官以外の複数種の器官由来の細胞又は組織から得られた複数種の器官におけるそれぞれの器官連関指標因子の被験データを取得し、（２’）前記（１’）で取得されたそれぞれの被験データを、あらかじめ決定された対応するそれぞれの器官における器官連関指標因子の標準データ１と比較して、それぞれの被験データについてそれぞれの標準データ１との器官連関指標因子のパターンの類似度を算出し、（３’）工程（２’）において算出されたそれぞれの器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患を有する、及び／又は前記被験体が特定疾患の前記標準データ１に対応する病期であると決定してもよい。この場合、それぞれの器官における被験データと特定器官以外の複数種の器官の標準データ１との類似度の算出は、各器官の標準データ１毎に順次行っても良いが、同時に特定器官以外の複数種器官について同時に特定疾患の存在、及び／又は病期を予測しても良い。好ましくは同時である。
工程（１）は、実際に上記２．に記載の測定方法を実施することによって被験データを取得する態様であっても、既に取得された被験データを、さらに後述する予測装置等に取り込む態様であってもよい。工程（２）における標準データ１と被験データの類似度の算出方法、及び工程（３）における標準データ１と被験データが「類似している」か否かの決定方法は、上記「１．用語の説明」に記載の方法にしたがって行うことができる。ここで、工程（１）と工程（２）は、必ずしも同一機関において連続して行う必要はなく、例えば、工程（１）で取得された被験データを、第三者機関に送り工程（２）以降を実施してもよい。
また、本態様は、さらに工程（１）の前に、工程（ｉ）被験体の特定器官以外の器官より採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、及び工程（ｉｉ）（ｉ）で抽出した器官連関指標因子の量を測定する工程を含んでもよい。この場合も、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）を連続して行う必要はなく、例えば、工程（ｉ）で取得された器官連関指標因子を、第三者機関に送り工程（ｉｉ）を実施してもよい。また、工程（ｉｉ）と工程（１）も専属して行う必要はなく、工程（ｉｉ）で取得された器官連関指標因子の測定結果を、第三者機関に送り工程（１）以降を実施してもよい。
ここで、標準データ１と被験データの類似度の算出方法及び、標準データ１と被験データが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したとおりである。
また、本態様は、上記工程（１）から（２）を含み、工程（２）からその情報を取得する工程を含む、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するために器官連関指標因子のパターンの類似度の情報を取得する方法も別態様として含む。
４−２．システム構成
図８は、本発明の第１の態様に係るシステム１００の概観図であり、図９は、システム１００のハードウェア構成を示すブロック図である。システム１００は予測装置１と、入力部４と、表示部５と、装置６と、を備える。
予測装置１は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部４および表示部５は、予測装置１に接続されており、入力部４は、キーボード等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置１は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
また、予測装置１と、装置６とについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続した構成でもよい。
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置１が行う処理は、予測プログラムに基づいて、実際には予測装置１のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
装置６は、ＲＮＡ−Ｓｅｑ法によってｍＲＮＡの発現量を測定するための装置、又は質量分析によって代謝物質の存在量を測定するための装置であり、解析部６１を備える。ＲＮＡ−Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを解析部６１にセットし、解析部６１内で、塩基配列の解析をおこなう。
装置６は、有線または無線によって予測装置１に接続されており、ｍＲＮＡの測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして予測装置１に送信する。これにより、予測装置１は、ｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。本態様では、装置６からのデジタルデータを「器官連関指標因子の被験データ」または、単に「被験データ」と称する。
４−３．予測装置
本発明は、第１の態様として、下記の演算手段を有する、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装置を含む：
前記被験体の特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
前記被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段。
ここで、標準データ１と被験データの類似度の算出方法及び、標準データ１と被験データが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したとおりである。
本態様では、上記予測装置として予測装置１を備えたシステム１００（図８および図９）によって、被験体において特定疾患の存在、及び／又は病期を予測することができる。
図１０は、本発明の第１の態様に係る予測装置１の機能を説明するためのブロック図である。予測装置１は、被験データ取得部１１と、パターン類似度算出部１２と、予測部１３とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係る予測プログラムを予測装置１の記録部１０３またはメモリ１０２にインストールし、これらのプログラムをＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。これにより、予測装置１は、後述する「４−５．予測方法」に記載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載の被験データ取得手段、パターン類似度算出手段および予測手段が、図９に示す被験データ取得部１１、パターン類似度算出部１２および予測部１３にそれぞれ対応する。
言い換えると、予測装置１は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、被験体の特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装置である：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得機能、
前記被験データ取得機能が取得した被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを、比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出機能、及び
前記パターン類似度算出機能で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測機能。
本態様では、被験データ取得部１１が、装置６において測定された器官連関指標因子の被験データＭ４を装置６から取得する。また、標準データＤ１（標準データ１）は予測装置１の外部に記録されており、例えばインターネットを介して予測装置１に取り込まれる。
なお、被験データＭ４もネットワークを介して第三者機関（図示せず）から予測装置１に取り込まれてもよい。また、前記被験データＭ４および標準データＤ１（標準データ１）は、予測装置１の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
パターン類似度算出部１２は、被験データＭ４と標準データＤ１（標準データ１）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。予測部１３は、パターン類似度算出部１２で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する。パターン類似度算出部１２及び予測部１３は、後述する「４−５．予測方法」に記載の本発明の第１の態様に係る予測方法のパターン類似度算出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理の具体的内容は、「４−５．予測方法」において図１１を参照して説明する。
また、被験データ取得部１１、パターン類似度算出部１２および予測部１３の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部１１の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、パターン類似度算出部１２および予測部１３の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
４−４．予測プログラム
また、予測装置１は、以下の図１１で説明するステップＳ１１〜Ｓ１６の処理を行うために、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、予測装置１は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
すなわち、本発明の第１の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたときに、被験体における特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラムである：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
前記被験データ取得処理で取得された被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理。
本態様では、図９に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録媒体１０９から、予測装置１にインストールされる。あるいは、予測装置１をインターネット（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコードをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため、本発明に係る予測プログラムを記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプログラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「１．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクさせ、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度演算処理を実施してもよい。
上記被験データ取得処理は、予測装置１が上記予測プログラムを実行することによって実現される被験データ取得部１１が実施する演算処理に対応する。また、上記予測処理は、予測装置１が上記予測プログラムを実行することによって実現される予測部１２が実施する演算処理に対応する。
４−５．予測方法
本発明の第１の態様に係る予測装置１は、本発明の第１の態様に係る予測方法を実行する。本発明の第１の態様に係る予測方法は、下記の工程を有する、被験体において特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法である：
前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データ１とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出工程、及び
前記パターン類似度算出工程で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測工程。
図１１は、本発明の第１の態様に係る予測装置１が上記の予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図１０に示す被験データ取得部１１、パターン類似度算出部１２、および予測部１３により、図１１に示すステップＳ１１からＳ１６の処理がそれぞれ実行される。
ステップＳ１１では、被験データ取得部１１が被験データＭ４を取得する。被験データＭ４は、被験体の特定器官以外の１種類以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子のパターンであり、装置６から予測装置１に送信される。
ステップＳ１２では、パターン類似度算出部１２が、取得した被験データＭ４と標準データＤ１（標準データ１）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。類似度の算出方法及び「類似している」か否かの決定方法は、上記「１．用語の説明」に記載した通りである。なお、上記「４−４．予測プログラム」に記載の予測プログラムは、パターン類似度算出部１２による演算処理を予測装置１のＣＰＵ１０１に実施させるプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度算出部１２による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
ステップＳ１４では、予測部１３が、ステップＳ１２にて得られた類似度を指標にして、特定疾患の存在又は病期を予測する。具体的には、類似度が「類似している」である場合（ステップ１３においてＹＥＳ）、ステップＳ１４において予測部１３は、前記被験体が標準データＤ１（標準データ１）の中で被験データＭ４に類似するパターンに対応する特定疾患が存在する／又は被験体が標準データＤ１（標準データ１）に対応する特定疾患の病期であると決定する。
また、ステップＳ１２にて得られた類似度が「類似していない」である場合、（ステップ１３においてＮＯ）、ステップＳ１６において予測部１３は、前記被験体が標準データＤ１（標準データ１）に対応する特定疾患が存在しない／又は被験体が標準データＤ１（標準データ１）に対応する特定疾患の病期ではないと決定する。
ステップＳ１５では、予測部１３が前記ステップＳ１４、又は１６で決定した結果を予測結果のデータをして出力する。本態様では、予測結果が表示部５に表示されるとともに、予測結果のデータが予測装置１内の記録部１０３に記録される。なお、予測結果を表示部５に表示する代わりに、インターネットを介して接続された、予測装置１の外部の例えば第三者機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示してもよい。
各ステップの具体的な手順は、上記「４−１．概要」の記載に準ずる。
５．Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ
５−１．概要
本態様においては、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する。具体的には、被験体の診断結果から得られる、前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報に基づいて、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する。工程（ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する工程、工程（ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２を照合する工程、（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２の中から前記病期の情報と対応する特定器官の疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データαの中から抽出する工程、工程（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び工程（ｖ）前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程を含む。ここで、前記工程（ｉｖ）及び（ｖ）を合わせて、「工程（ｉｖ’）前記工程（ｉｉｉ）で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する工程」とすることもできる。ここで、特定器官以外の器官は複数種であってもよい。つまり、（ｉｖ’’）前記工程（ｉｉｉ）において決定された標準データαの中から抽出された前記被験体における特定器官以外の複数種の器官の器官連関指標因子のパターンを、公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の複数の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の複数種の器官の疾患及び／又は当該疾患の病期を決定し、（ｖ’’）前記工程（ｉｖ’’）において決定された前記特定器官以外の複数種の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定し、及び／又は前記工程（ｉｖ’’）において決定された前記特定器官以外の複数種の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定してもよい。
工程（ｉ）において被験体の診断結果は、医師等が検査結果、医療面接等に基づいて導き出した診断結果である限り制限されない。当該診断結果は、紙媒体のカルテ等から得られる情報であってよいし、電子カルテ等から抽出される電子データであってもよい。工程（ｉ）では、被験体の診断結果に基づいて、被験体の特定器官の疾患の病期の情報を、口頭、書面、又はデジタル情報等として取得する。つまり、被験体の特定器官の疾患の病期の情報は、当該被験体が、特定器官の疾患のいずれの病期であるか、という情報である。
工程（ｉｉ）における、工程（ｉ）で取得された病期の情報と標準データ２の照合は、例えば、前記病期の名称と標準データ２の各器官連関指標因子のパターンに付されている特定器官の疾患の病期の名称が一致するか否かを照合する。この照合は、目視で行ってもよく、例えばＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト社）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） Ａｃｃｅｓｓ（マイクロソフト社）等のデータベースソフト上で、当該ソフトの検索機能、又はフィルタリング機能等を使用して行ってもよい。
工程（ｉｉｉ）では、前記工程（ｉｉ）で行われた照合により前記被験体の特定器官の疾患の病期の名称に関連づけられた器官連関指標因子のパターンを抽出する。抽出された器官連関指標因子のパターン群を標準データαと決定する。さらに、この標準データαに含まれる各器官連関指標因子のパターンに関連づけられた器官の名称から、特定器官以外の少なくとも一種の器官を選択し、当該器官の器官連関指標因子のパターンを抽出する。特定器官以外の少なくとも一種の器官の選択、及び当該器官の器官連関指標因子のパターンの抽出は、目視で行ってもよいが、前記データベースソフト上で、当該ソフトの検索機能、又はフィルタリング機能等を使用して行ってもよい。ここで抽出された器官連関指標因子のパターン群がＲＮＡの発現パターン群である場合の標準データαを「標準データα１」と称する場合がある。また、ここで抽出された器官連関指標因子のパターン群が代謝物質の存在パターン群である場合の標準データαを「標準データα２」と称する場合がある。
工程（ｉｖ）では、抽出された当該器官の器官連関指標因子のパターンと、公知の疾患に関する情報のデータベース（例えば、ＤＰＣデータベース（日本厚生労働省提供）、ＰｕｂＭｅｄ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ提供）、Ｅｍｂａｓｅ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社提供）、コクラン・ライブラリー（Ｃｏｃｈｒａｎｅ）等；以下、「疾患情報データベース」ともいう）に記録された疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報との類似度を算出して類似度を決定する。続いて疾患情報データベースに記録された器官連関指標因子と当該器官における器官連関指標因子のパターンの全部又は一部とが「類似している」と判定された疾患名又は疾患の病期名を抽出する。当該器官における器官連関指標因子のパターンと前記公知の情報が類似するか否かは、上記「１．用語の説明」に記載の類似度の決定方法に従って、決定することができる。続いて、前記特定器官以外の器官に前記抽出された疾患が存在していると、又は前記特定器官以外の器官が前記抽出された疾患の病期であると決定することができる。また、当該決定工程では、公知の健常個体における器官連関指標因子の情報と当該器官の器官連関指標因子のパターンを照合して、当該器官が正常であると決定することができる。
工程（ｖ）では、工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患及び／又は当該疾患の病期を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、及び／又は当該疾患の病期であるとさらに決定する。上記工程（ｉｖ）において、決定された疾患が複数である場合には、当該器官の器官連関指標因子のパターンとの類似度が高い疾患を前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると決定することができる。上記工程（ｉｖ）において、決定された疾患の病期が複数である場合には、当該器官の器官連関指標因子のパターンとの類似度が高い疾患の病期を前記被験体が罹患している可能性のある疾患の病期であると決定することができる。
また、本態様は、上記工程（ｉ）から（ｉｉｉ）を含み、さらに上記工程（ｉｖ）に代えて、工程（ｉｖ’）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期の情報を取得する工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための情報の取得方法とすることもできる。抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合する工程は上記工程（ｉｖ）に準ずる。
５−２．システム構成
図１２は、本発明の第２の態様に係るシステム１１０の概観図であり、図１３は、システム１１０のハードウェア構成を示すブロック図である。システム１１０は予測装置２と、入力部４と、表示部５と、を備える。
予測装置２は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部４および表示部５は、予測装置２に接続されており、入力部４は、キーボード等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置２は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置２が行う処理は、予測プログラムに基づいて、実際には予測装置２のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
以上のように、システム１１０の予測装置２、入力部４および表示部５の各ハードウェア構成は、図７に示すシステム１００の予測装置２、入力部４および表示部５と同一であってもよい。
５−３．予測装置
本発明は、第２の態様として、下記の演算手段を有する、特定疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装置を含む：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合手段、
前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段。
本態様では、上記予測装置として上記「５−２．システム構成」に記載の予測装置２を備えたシステム１１０（図１２および図１３）によって、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測することができる。
図１４は、本発明の第２の態様に係る予測装置２の機能を説明するためのブロック図である。予測装置２は、病期情報取得部２１と、病期情報照合部２２と、パターン抽出部２３と、予測部２４とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係る予測プログラムを予測装置２の記録部１０３またはメモリ１０２にインストールし、これらのプログラムをＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。これにより、予測装置２は、後述する「５−５．予測方法」に記載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載の病期情報取得手段、病期情報照合手段、パターン抽出手段および予測手段が、図１４に示す病期情報取得部２１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２４にそれぞれ対応する。
言い換えると、予測装置２は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測装置である：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得機能、
前記病期情報取得機能が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合機能、
前記病期情報照合機能で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出機能、及び
前記パターン抽出機能で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測機能。
本態様では、例えば、ユーザが入力部４を操作することによって、被験体における特定器官の疾患（特定疾患）のいずれの病期であるかという情報を入力する。病期情報取得部２１は、入力された前記特定疾患の病期の情報（特定疾患病期情報）を取得する。標準データＤ１（標準データ２）および疾患情報データベースＤ２は予測装置２の外部に記録されており、例えばインターネットを介して予測装置２に取り込まれる。
なお、これら標準データＤ１（標準データ２）および疾患情報データベースＤ２は予測装置２の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
病期情報照合部２２は、病期情報取得部２１が取得した特定疾患病期と、標準データＤ１（標準データ２）とを照合し、パターン抽出部２３は、病期情報照合部２２で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出する。予測部２４は、パターン抽出部２３で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する。病期情報照合部２２、パターン抽出部２３及び予測部２４は、後述する「５−５．予測方法」に記載の本発明の第２の態様に係る予測方法の病期情報照合工程、パターン抽出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理の具体的内容は、「５−５．予測方法」において図１５を参照して説明する。
また、病期情報取得部２１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２４の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、病期情報取得部２１の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３および予測部２４の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
５−４．予測プログラム
また、予測装置２は、以下の図１５で説明するステップＳ２１〜Ｓ２９の処理を行うために、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式で記録部１０３に予め記録しており、予測装置２は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
すなわち、本発明の第２の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラム：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合処理、
前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理。
本態様では、図１３に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録媒体１０９から、予測装置２にインストールされる。あるいは、予測装置２をインターネット（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコードをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため、本発明に係る予測プログラムを、記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプログラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「５−１．概要」で述べた市販のデータベースソフトとリンクさせ、当該データベースソフトを利用して病期情報照合処理及びパターン抽出処理を実施してもよい。
上記病期情報取得処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実現される病期情報取得部２１が実施する演算処理に対応する。また、上記病期情報照合処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実現される病期情報照合部２２が実施する演算処理に対応する。また、上記パターン抽出処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実現されるパターン抽出部２３が実施する演算処理に対応する。また、上記予測処理は、予測装置２が上記予測プログラムを実行することによって実現される予測部２４が実施する演算処理に対応する。
５−５．予測方法
本発明の第２の態様に係る予測装置２は、本発明の第２の態様に係る予測方法を実行する。本発明の第２の態様に係る予測方法は、下記の工程を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法である：
前記被験体における前記特定器官の疾患の病期の情報を取得する病期情報取得工程、
前記病期情報取得処理で取得された病期と、標準データ２とを照合する病期情報照合工程、
前記病期情報照合工程で得られた照合結果から、前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出工程、及び
前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測工程。
図１５は、本発明の第２の態様に係る予測装置２が上記の予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図１４に示す病期情報取得部２１、病期情報照合部２２、パターン抽出部２３、および予測部２４により、図１５に示すステップＳ２１からＳ２９の処理がそれぞれ実行される。
ステップＳ２１では、病期情報取得部２１が病期の情報を取得する。病期の情報は、特定器官の疾患のいずれの病期であるかという情報であり、例えば入力部４による操作によって病期情報取得部２１が取得する。病期の情報を取得する態様はこれに限らず、病期の情報は、電子カルテから、又は外部とのデータ通信などの任意の方法で予測装置２の記録部１０３に記録されればよい。
ステップＳ２２では、病期情報照合部２２が病期の情報と標準データＤ１（標準データ２）と照合する。次に、ステップＳ２３において、パターン抽出部２３が、ステップＳ２２での照合結果に基づいて、標準データＤ１（標準データ２）の中から、前記病期の情報と対応する特定器官の疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データαの中から抽出する。具体的な抽出手順は、上記「４−１．概要」の記載に準ずる。なお、上記「５−４．予測プログラム」に記載の予測プログラムは、病期情報照合部２２及びパターン抽出部２３による演算処理を予測装置２のＣＰＵ１０１に実施させるプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記の市販のデータベースソフトとリンクすることにより、当該データベースソフトを利用して病期情報照合部２２及びパターン抽出部２３による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
ステップＳ２４では、予測部２４は、予測装置２の外部、又はメモリ１０２若しくは記録部１０３にダウンロードされた疾患情報データベースＤ２に適宜アクセスして、ステップＳ２３にて抽出された器官の器官連関指標因子のパターンと、疾患情報データベース内に記録された器官連関指標因子の情報との類似度を算出し類似度を決定する。そして、ステップＳ２６において、特定器官以外の器官に、前記器官における器官連関指標因子のパターンの全部又は一部と「類似している」（ステップＳ２５において「ＹＥＳ」）と判定された疾患が存在すると、又は特定器官以外の器官が、前記器官における器官連関指標因子のパターンの全部又は一部と「類似している」（ステップＳ２５において「ＹＥＳ」）と判定された疾患の病期であると決定する。次にステップＳ２７では、被験体が、ステップＳ２６で決定された疾患に罹患している、又は被験体が、ステップＳ２６で決定された疾患の病期であると予測する。なお、上記「５−４．予測プログラム」に記載の予測プログラムは、予測部２４による演算処理を予測装置２のＣＰＵ１０１に実施させるプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを利用して予測部２４による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
ステップＳ２８では、予測部２４が、ステップＳ２７で予測された結果を出力する。本態様では、予測結果を表示部５に表示するとともに、予測結果が、予測装置２内の記録部１０３に記録される。なお、予測結果を表示部５に表示する代わりに、インターネットを介して接続された、予測装置２の外部の例えば第三者機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示してもよい。
ステップＳ２５において、ステップＳ２４の結果が「類似していない」であった場合は（ステップＳ２５において「ＮＯ」）、ステップＳ２９において、予測部２４は類似パターンが存在しないと決定する。
各ステップの具体的な手順は、上記「５−１．概要」の記載に準ずる。
６．Ｄ−ｉＯｒｇａｎｓ
６−１．概要
本態様においては、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸから、被験物質の効能又は副作用を予測する。具体的には、上記２．に記載の測定方法を実施することによって取得される、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出し、当該類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測する。より具体的には、（１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出工程、及び（２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測工程を含む。好ましくは、前記工程（２）は、前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測工程である。また、被験物質が公知物質である場合、前記効能又は副作用からは、当該公知の効能又は副作用は除かれる。また、副作用を予測する場合において、好ましくは器官からは肝臓、及び腎臓を除くことができる。効能、又は副作用を予測するために採取される好ましい器官としては、血液を除く体液、皮膚、褐色脂肪、及び白色脂肪組織を挙げることができる。さらに、前記器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する場合、予測の対象となる器官は１種であっても複数種であってもよい。複数種の前記対象について予測を行う場合には、器官毎順次予測を行ってもよいが、同時に行っても良い。好ましくは、同時である。
本態様においては、被験データＸの情報を取得するため、前記工程（１）の前に、さらに（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取得する工程を含んでもよい。また、前記工程（ｉ）は、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データＸを決定する工程を含んでいてもよく、さらに前記工程（ｉ）は、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織より抽出された当該器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含んでいてもよい。さらに、前記工程（ｉ）は、被験データＸの値を求めるために、（ｍ）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織に対応する陰性対照の器官より採取された細胞又は組織より器官連関指標因子の量の情報を取得する工程を含んでいてもよい。さらに前記工程（ｍ）は、前記陰性対照の器官由来の細胞又は組織より抽出された器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含んでいてもよい。
また、前記工程（ｉ）は、前記被験物質が投与された個体の器官より採取された細胞又は組織から、（必要に応じて陰性対照の器官より採取された細胞又は組織から、）器官連関指標因子を抽出する工程を含んでいてもよい。
ここで、陰性対照は、疾患を有していない陰性対照と同義に扱われる場合があり、未処置の動物又はシャムモデル動物等が含まれる。被験データを取得する個体と陰性対照の個体は、同種であっても異種であってもよいが、同種であることが好ましい。
また、本態様に係る予測方法は、前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含んでいてもよい：
（ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
（ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前記被験物質を投与する工程、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工程、
（ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
本法に供される細胞又は組織は特に制限されず、上記「２．器官連関指標因子を抽出するための細胞又は組織の採取方法並びに保存方法、及び器官連関指標因子の抽出方法並びに測定方法」の記載は、ここに援用される。また、個体より採取された細胞又は組織等からの器官連関指標因子の抽出方法についても、上記２．の記載を援用することができる。
ＲＮＡの抽出は、上記２．の記載を援用することができる。また、ＲＮＡの発現の解析は、公知の方法に従って行えばよく、上記２．の記載を援用することができるが、好ましくはリアルタイムＰＣＲ、マイクロアレイ、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等によって行うことができる。マイクロアレイでＲＮＡの発現の定性的又は定量的解析を行う場合には、事前に標準データＹに含まれる各ＲＮＡ種に対応したプローブを搭載したマイクロアレイチップを各既存物質、各疾患及び／又は器官毎に作成しておくこともできる。
また、器官連関指標因子として代謝物質を使用する場合、代謝物質の抽出及び存在量の解析は、上記２．に記載の方法によって、行うことができる。図２７、又は２８に示される代謝物質を解析する場合には、ＧＣＭＳ解析又はＣＥＭＳ解析を行うことが好ましい。
前記被験データＸと、標準データＹとの類似度は、上記１．の類似度の求め方にしたがって求めることができる。
さらに検討した器官連関指標因子の項目の中で、被験データＸのいずれか１つの器官連関指標因子と標準データＹの対応する器官連関指標因子のパターンが類似している場合には、当該器官連関指標因子から効能又は副作用を予測してもよく、被験データＸの２種以上の器官連関指標因子と標準データＹの対応する器官連関指標因子のパターンが類似している場合に当該器官連関指標因子から効能又は副作用を予測してもよい。
そして、当該方法によって、被験データＸが標準データＹと類似していると決定された場合に、当該被験物質を投与された個体が、当該被験物質の投与により、当該標準データＹが得られた個体と同じ器官連関指標因子の変化を来したと決定することができる。
特に、被験データＸと標準データＹ１とが類似していた場合には、当該被験物質が、標準データＹ１で変動が認められる器官連関指標因子が反映する器官及び組織の状態、あるいはそれらに似ている状態、または既存の知識から容易に関連すると推定できる状態を惹起すると予測することができる。また、被験データＸと標準データＹ２とが類似していた場合には、当該被験物質が、標準データＹ２の取得に使用された既存物質と同じ、あるいはそれらに似ている状態、または既存の知識から容易に関連すると推定できる効能又は副作用を来すと予測することができる。さらに、被験データＸと標準データＹ３とが類似していた場合には、当該被験物質を投与することにより、標準データＹ３を取得した個体の疾患と同じ状態を引き起こす、又は標準データＹ３を取得した個体において病巣又は症状を有する器官又は組織と同じ状態を引き起こすと予測することができ、これらの状態が被験物質の副作用であると予測することができる。あるいは被験データＸと標準データＹ３とが類似していた場合には、当該被験物質を投与することにより、標準データＹ３を取得した個体の疾患に対する既存の知識から容易に関連していると推定できる器官又は組織に効能又は副作用が現れると予測することができる。また、標準データＹ３を取得した疾患を有する陽性対照の個体が、何らかの治療（既存物質の投与）を受けている場合であり、被験物質を投与する前の個体が、標準データＹ３を取得した個体と同じ疾患を有する場合、被験物質投与後に取得された被験データＸが、当該個体から得られた標準データＹ３と類似する場合には、被験物質が、当該治療（既存物質の投与）と同じ、あるいはそれらに類似、または既存の知識から容易に関連すると推定できる効能を有すると予測することができる。
さらに、標準データ２及び標準データ３を取得する器官は、複数種であっても良い。
また別の態様として、Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓで使用される標準データ１を用いて被験物質の効能又は効果を予測することもできる。具体的には、（２−１）被験物質を投与された個体が健常な個体である場合、被験物質を投与された被験体のある器官（例えば、器官Ａ）における被験データＸ（図１６（ｂ））と前記ある器官に対応する器官（例えば、器官Ａ）における標準データ１（図１６（ａ））の器官連関指標因子の類似度を求め、（２−２）前記ある器官（例えば、器官Ａ）における被験データＸと類似する標準データ１（図１６（ａ）の器官Ａの標準データ１−２）が対応する疾患、及び／又はその病期（例えば疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）を決定し、（２−３）当該被験物質が疾患、及び／又は、その特定の病期と同じ状態を引き起こすとさらに決定することにより、前記被験物質が引き起こす病態を予測することができる。ここで、ある器官は、複数の器官であってもよい。つまり、（２−１’）被験物質を投与された個体が健常な個体であった場合、被験物質を投与された被験体の複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）におけるそれぞれの被験データＸ（図１６（ｂ）、及び（ｃ））と複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）おけるそれぞれの標準データ１（図１６（ａ）の器官Ａ、Ｂ）の器官連関指標因子の類似度を求め、（２−２’）複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ）におけるそれぞれの被験データＸと類似するそれぞれの標準データ１が対応する疾患、及び／又はその病期（図１６（ａ）の器官Ａの標準データ１−２、器官Ｂの標準データ１−３）を決定し、（２−３’）当該被験物質がある器官（例えば、器官Ａ）においてある疾患、及び／又はその疾患のある病期（例えば疾患Ｗ、及び／又は、疾患Ｗのある病期）と同じ状態を引き起こすとさらに決定する、及び当該被験物質が他の器官（例えば、器官Ｂ）においてある疾患、及び／又はその疾患のある病期（例えば、疾患Ｚ、及び／又は、疾患Ｚのある病期）と同じ状態を引き起こすとさらに決定することにより、前記被験物質が引き起こす複数の器官での複数の病態を予測することができる。
別の態様として、被験物質を投与された個体が器官Ａに疾患を有している場合、（３−１）被験物質投与前に当該個体の病期を決定しておき（例えば、図１７（ａ）において疾患Ｕの病期２）、（３−２）被験物質を投与した後のある器官（例えば、器官Ａ）の被験データＸ（図１７（ｂ））と当該ある器官（例えば、器官Ａ）における標準データ１（図１７（ａ）の器官Ａ）の器官連関指標因子の類似度を求め、（３−２）ある器官（例えば、器官Ａ）における被験データＸと類似する標準データ１（図１７（ａ）の器官Ａの標準データ１−２）が対応する病期（疾患Ｕの病期１）を決定し、（３−３）前記（３−２）で決定された病期（疾患Ｕの病期１）が、前記（３−１）で決定された病期（疾患Ｕの病期２）よりも軽くなっていた場合には、当該被験物質が当該個体が患っていた疾患に対して有効であると決定することができる。
さらに、別の態様によれは、多器官連関システムネットワークを考慮することにより、例えば、標準データ１に含まれる器官Ｂを被験データＸとして、器官Ａの状態を予測することができる。例えば、被験物質を投与された個体が健常な個体であった場合、（４−１）ある器官（例えば、器官Ｂ）における被験データＸ（図１６（ｄ））と前記ある器官に対応する器官（例えば、器官Ｂ）の標準データ１（図１６（ａ）の器官Ｂ）の器官連関指標因子との類似度を求め、（４−２）前記ある器官（たとえは、器官Ｂ）における被験データＸと類似する標準データ１（図１６（ａ）の器官Ｂの標準データ１−２が対応する疾患、及び／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）を決定し、（４−３）前記（４−２）で決定された疾患、及び／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）が別の器官（例えば、器官Ａ）に主病変を有する疾患／又は病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）である場合、当該被験物質が当該別の器官（例えば、器官Ａ）において、前記（４−２）で決定された疾患、及び／又は、病期（疾患Ｗ、及び／又は疾患Ｗのある病期）と同じ状態を引き起こすと予測することができる。
また、被験物質を投与された個体が器官Ａに疾患を有している場合、（５−１）被験物質投与前に当該個体の病期を決定しておき（例えば、図１７（ａ）において疾患Ｕの病期２）、（５−２）被験物質を投与した後のある器官（例えば器官Ｂ）の被験データＸ（図１７（ｃ））と前記ある器官に対応する器官（例えば器官Ｂ）における標準データ１の器官Ｂの器官連関指標因子の類似度を求め、（５−３）前記ある器官（例えば器官Ｂ）における被験データＸ（図１７（ｃ））と類似する標準データ１（図１７（ａ）の器官Ｂの標準データ１−２）が対応する病期（例えば図１７（ａ）において疾患Ｕの病期１）を決定し、（５−４）前記（５−３）で決定された病期（例えば図１７（ａ）において疾患Ｕの病期１）が別の器官（例えば、器官Ａ）の疾患の病期である場合、当該被験物質が別の器官（例えば、器官Ａ）において、前記（５−２）で決定された病期と同じ状態を引き起こすと決定し、（５−５）前記（５−３）で決定された病期が、前記（５−１）で決定された病期よりも軽くなっていた場合には、当該被験物質が当該個体が患っていた別の器官の疾患に対して有効であると予測することができる。
標準データＹ３−Ｍａｐを使用した具体的な態様を以下に説明する。
例えば、臨床試験において医薬品候補物質Ｘの治験を行っている場合（図１８参照）、医薬品候補物質Ｘを投与された疾患（例えば、疾患１）を患うヒト（被験物質を投与された個体）から器官Ａ、及びＤを採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子のパターンを求める。上記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、器官ＡとＤの間の器官連関指標因子のパターンの相関係数を算出する。算出された相関係数とあらかじめ作成されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相関係数との尤度を求め、最も尤度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を医薬品候補物質Ｘ投与後のヒトの状態と決定することができる。そして、医薬品候補物質Ｘ投与前の当該ヒトの状態よりも投与後の状態が改善している（図１８において「疾患１ヒト検体」における器官Ａと器官Ｄのパターンの相関係数が、「ヒト健常者検体」器官Ａと器官Ｄのパターンの相関係数に変わる）場合には、当該医薬品候補物質Ｘが当該疾患（例えば疾患１）に有効であると予測することができる。また、Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓテクノロジーの原理より標準データ１を使用することにより、前記器官Ａ及びＤを採取したヒトの器官Ｂと器官Ｃの器官連関指標因子のパターンを予測することができるため、標準データ１−Ｍａｐを使用して、器官Ｂ及びＣの相関係数から、器官Ａ及びＤとの相関係数の尤度を求めた方法と同様の方法にしたがって、器官Ｂ及びＣにおける医薬品候補物質Ｘの作用を予測することができる。
別の態様として、例えば前臨床試験においてマウス等の実験動物を用いて、ある疾患（例えば疾患１）に対する医薬品候補物質Ｙ及びＺの治験を行っている場合（図１９参照）、第１の候補医薬品（例えば医薬品候補物質Ｙ）、又は第２の候補医薬品（例えば医薬品候補物質Ｚ）が投与されたある疾患（例えば疾患１）マウスモデル（被験物質を投与された個体）から複数の器官を採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子のパターンを求める。上記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、２つの異なる器官の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数を複数の器官全てについて算出する。算出された相関係数とあらかじめ作成されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相関係数との尤度を求め、最も尤度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を第１の医薬品候補物質、又は第２の医薬品候補物質を投与した後のマウスの状態であると予測することができる。そして、第１の医薬品候補物質、又は第２の医薬品候補物質を投与する前のマウスの状態よりも、投与後の状態が改善している場合には、第１の医薬品候補物質、又は第２の医薬品候補物質が前記ある疾患（例えば、疾患１）に有効であると予測することができる。ここで、図１９において疾患１マウスモデルに医薬品候補物質Ｙを投与した時の器官連関指標因子のパターンの相関関係を「医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデル」として表している。また、疾患１マウスモデルに医薬品候補物質Ｚを投与した時の器官連関指標因子のパターンの相関関係を「医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデル」として表している。医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターン相関関係と医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターンの相関関係は器官Ａ及びＢをのぞき一致している。このため、医薬品候補物質Ｙ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターンの相関マップと医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターンの相関マップは「類似している」と判定することができる。つまり第１の医薬品候補物質と第２の医薬品候補物質は類似の作用を示すと予測することができる。また、医薬品候補物質Ｚ投与疾患１マウスモデルの器官連関指標因子のパターンの相関マップは、図１９における「健常マウス」及び「ヒト健常者検体」の器官連関指標因子のパターンの相関マップと同じであるため、医薬品候補物質Ｚの方が疾患１に対する治療効果が高いと予測することができる。つまり、ある疾患を治療することを目的とする場合、第１の医薬品候補物質の器官連関指標因子のパターンの相関マップよりも、第２の医薬品候補物質の器官連関指標因子のパターンの相関マップの方が健常個体の器官連関指標因子のパターンの相関マップに近い場合には、第２の医薬品候補物質の方が前記ある疾患の治療に有効であると決定することができる。
さらに、別の態様として、例えば前臨床試験においてマウス等の実験動物を用いて、被験物質（例えば、医薬品候補物質３）の副作用を予測することができる（図２０参照）。被験物質を投与された個体（例えば、マウス）から、複数の器官（例えば器官Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を採取し、当該それぞれの器官における器官連関指標因子のパターンを求める。上記「１．用語の説明」で述べた方法に従って、２つの異なる器官の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数を複数の器官全てについて算出する（例えば器官ＡとＤ）。算出された相関係数とあらかじめ作成されている標準データＹ３−Ｍａｐの対応する器官間の相関係数との尤度を求め、最も尤度の高い標準データＹ３−Ｍａｐの状態を被験物質を投与した後の個体の状態であると予測することができる。最も尤度の高かった標準データＹ３−Ｍａｐに対応する状態がある疾患、又はその疾患の病期である場合、当該被験物質が当該ある疾患、又はその疾患の病期を引き起こすと予測することができる。例えば、図２０において医薬品候補物質３投与マウスモデルの相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数が、疾患１マウスモデルの相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数、又は疾患１ヒト検体の相関マップにおける器官ＡとＤの相関係数と類似しているときには、医薬品候補物質３が疾患１と同じ状態の副作用を起こすと決定することができる。さらに、前記ある疾患が心筋梗塞であり、器官Ｂが心臓である場合、被験医薬品候補物質３が心臓に直接作用することが知られているが、他の器官（器官Ａ、Ｃ、又はＤ）には直接作用しない場合（すなわち、被験医薬品３が培養系アッセイで心臓の細胞、例えば心筋細胞、には作用するが、他の培養細胞、例えば器官Ａ、Ｃ、又はＤ由来の細胞には遺伝子発現の変化をもたらさないという技術常識がある場合）、医薬品候補物質３を投与することによって起こる器官Ａ及びＤの間の相関係数の変化は、医薬品候補物質３が心臓に作用した結果起こる心臓での変化が心臓以外の器官との連関によって起こるの変化であると予測することができる。
６−２．システム構成
図２１は、本発明の第３の態様に係るシステム１２０の概観図であり、図２２は、システム１２０ハードウェア構成を示すブロック図である。システム１２０は予測装置３と、入力部４と、表示部５と、装置６と、を備える。
予測装置３は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部４および表示部５は、予測装置３に接続されており、入力部４は、キーボード等で構成され、表示部５は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部４と表示部５とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、予測装置３は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部４や表示部５を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。
また、予測装置３と、装置６とについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続した構成でもよい。
以下の説明においては、特に断らない限り予測装置３が行う処理は、予測プログラムに基づいて、実際には予測装置３のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
装置６は、ＲＮＡ−Ｓｅｑ法によってｍＲＮＡの発現量を測定するための装置、又は質量分析によって代謝物質の存在量を測定するための装置であり、解析部６１を備える。ＲＮＡ−Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを解析部６１にセットし、解析部６１内で、塩基配列の解析をおこなう。
装置６は、有線または無線によって予測装置３に接続されており、ｍＲＮＡの測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして予測装置３に送信する。これにより、予測装置３は、ｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。本態様では、装置６からのデジタルデータを「器官連関指標因子の被験データ」または、単に「被験データ」と称する。
６−３．予測装置
本発明は、第３の態様として、下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を予測する装置を含む：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
前記パターン類似度算出手段で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
ここで、被験データＸと標準データＹの類似度の算出方法及び、被験データＸと標準データＹが類似していると決定する方法については、上記「１．用語の説明」に記載したとおりである。
本態様では、上記予測装置として上記「６−２．システム構成」に記載の予測装置３を備えたシステム１２０（図２２）によって、被験物質の効能又は副作用を予測することができる。
図２３は、本発明の第３の態様に係る予測装置３の機能を説明するためのブロック図である。予測装置３は、被験データ取得部３１と、パターン類似度算出部３２と、予測部３３とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係るプログラムを予測装置３の記録部１０３またはメモリ１０２にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。これにより、予測装置３は、後述する「６−５．予測方法」に記載の予測方法を実行する。なお、請求の範囲に記載のパターン類似度演算手段および予測手段が、図２３に示すパターン類似度算出部３２および予測部３３にそれぞれ対応する。
本態様では、被験データＭ４（被験データＸ）および標準データＤ１（標準データＹ）は予測装置３の外部に記録されていてもよく、例えばインターネットを介して予測装置３に取り込まれてもよい。
なお、これら被験データＭ４および標準データＤ１は、予測装置３の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
また、被験データ取得部３１、パターン類似度算出部３２および予測部３３の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部３１の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、パターン類似度算出部３２および予測部３３の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
言い換えると、予測装置３は、ＣＰＵ１０１により下記の演算機能を実行する、被験物質の効能又は副作用を予測する予測装置である：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出機能、及び
前記パターン類似度算出機能で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測機能。
本態様では、被験データ取得部３１が、装置６において測定された器官連関指標因子の被験データＭ４（被験データＸ）を装置６から取得する。また、標準データＤ１（標準データＹ）は予測装置３の外部に記録されており、例えばインターネットを介して予測装置３に取り込まれる。
なお、被験データＭ４（被験データＸ）もネットワークを介して第三者機関（図示せず）から予測装置３に取り込まれてもよい。また、前記被験データＭ４（被験データＸ）および標準データＤ１（標準データＹ）は、予測装置３の記録部１０３またはメモリ１０２に予め記録されていてもよい。
パターン類似度算出部３２は、被験データＭ４（被験データＸ）と標準データＤ１（標準データＹ）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。予測部３３は、パターン類似度算出部３２で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する。パターン類似度算出部３２及び予測部３３は、後述する「６−５．予測方法」に記載の本発明の第３の態様に係る予測方法のパターン類似度算出工程及び予測工程をそれぞれ実行する機能ブロックであり、それらの演算処理の具体的内容は、「６−５．予測方法」において図２４を参照して説明する。
また、被験データ取得部３１、パターン類似度算出部３２および予測部３３の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、被験データ取得部３１の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、パターン類似度算出部３２および予測部３３の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行されるというような構成であってもよい。
６−４．予測プログラム
また、予測装置３は、以下の図２４で説明するステップＳ３１〜Ｓ３７の処理を行うために、本発明に係る予測プログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、予測装置３は、記録部１０３に記録した予測プログラムを使用して処理を行う。
すなわち、本発明の第３の態様に係る予測プログラムは、コンピュータに実行させたときに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラムである：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
前記パターン類似度算出処理で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
本態様では、図２２に示すように、上記予測プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ等の、コンピュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９に記録されており、記録媒体１０９から、予測装置３にインストールされる。あるいは、予測装置３をインターネット（図示せず）と接続し、インターネットを介して上記予測プログラムのプログラムコードをダウンロードしてもよい。また、上記の演算処理をコンピュータに実施させるため、本発明に係る予測プログラムを記録部１０３またはメモリ１０２に格納された他のプログラムとリンクさせてもよい。例えば、予測プログラムを上記「１．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクさせ、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度演算処理を実施してもよい。
上記パターン類似度算出処理は、予測装置３が上記予測プログラムを実行することによって実現されるパターン類似度算出部３２が実施する演算処理に対応する。また、上記予測処理は、予測装置３が上記予測プログラムを実行することによって実現される予測部３３が実施する演算処理に対応する。
６−５．予測方法
本発明の第３の態様に係る予測装置３は、本発明の第３の態様に係る予測方法を実行する。本発明の第３の態様に係る予測方法は、以下の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法である：
前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データＹとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出工程、及び
前記パターン類似度算出工程で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測工程。
図２４は、本発明の第３の態様に係る予測装置３が上記の予測方法を実行するために行うデータ処理の順序を示すフローチャートである。なお、図２３に示す被験データ取得部３１、パターン類似度算出部３２、および予測部３３により、図２４に示すステップＳ３１からＳ３７の処理がそれぞれ実行される。
ステップＳ３１では、被験データ取得部３１が被験データＭ４（被験データＸ）を取得する。被験データＭ４（被験データＸ）は、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子のパターンであり、装置６から予測装置３に送信される。
ステップＳ３２では、パターン類似度算出部３２が、取得した被験データＭ４（被験データＸ）と標準データＤ１（標準データＹ）とを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する。類似度の算出方法及び「類似している」か否かの決定方法は、上記「１．用語の説明」に記載した通りである。なお、上記「６−４．予測プログラム」に記載の予測プログラムは、パターン類似度算出部３２による演算処理を予測装置３のＣＰＵ１０１に実施させるプログラムのプログラムコードを含んでもよいし、例えば、上記「１．用語の説明」で述べた統計解析ソフトとリンクすることにより、当該統計解析ソフトを利用してパターン類似度算出部３２による演算処理をＣＰＵ１０１に実施させてもよい。
ステップＳ３３では、予測部３３が、ステップＳ３２にて得られた類似度を指標にして、特定疾患の存在又は病期を予測する。具体的には、類似度が「類似している」である場合（ステップ３３においてＹＥＳ）、ステップＳ３４において予測部３３は、被験物質を投与された個体が、当該被験物質の投与により、当該標準データＹが得られた個体と同じ器官連関指標因子の変化を来したと決定し、さらに、ステップＳ３５において、被験物質が変化を来した器官連関指標因子によって反映される効能、又は副作用を示すと決定する。
また、ステップＳ３２にて得られた類似度が「類似していない」である場合、（ステップ３３においてＮＯ）、ステップＳ３７において予測部３３は、類似パターンが存在しないと決定する。
ステップＳ３６では、予測部３３が前記ステップＳ３５、又はＳ３７で決定した結果を予測結果のデータをして出力する。本態様では、予測結果が表示部５に表示されるとともに、予測結果のデータが予測装置３内の記録部１０３に記録される。なお、予測結果を表示部５に表示する代わりに、インターネットを介して接続された、予測装置３の外部の例えば第三者機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示してもよい。
例えば、ＳＴＺを被験物質としたときに、提示される遺伝子の候補は、後述する実施例において示す図４４におけるＨａｍｐおよびＳａａ１である。図４４の説明において、予測部３３またはオペレータは、疾患情報データベースに適宜アクセスして、遺伝子ＨａｍｐおよびＳａａ１の疾患に関する情報を取得することにより、被験物質の効能または副作用の存在についての予測結果（疾患に関する公知のデータベースに対する照合の結果）を得ることができる。なお、オペレータに遺伝子の候補を提示する際には、併せて、疾患に関する公知のデータベースに対して照合した結果（効能や副作用の情報を含む）を、候補の遺伝子ごとに対応付けるなど、オペレータが把握しやすい態様で、提示することも可能である。
７．標準データの作成、標準データ
７−１．標準データの作成
本発明は、上記「４．Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉＯｒｇａｎｓ」において使用する標準データ１、及び「５．Ｆｏｒｗａｒｄ ｉＯｒｇａｎｓ」において使用する標準データ２の作成方法に関する。用語の定義は、上記「１．用語の説明」にしたがう。
作成方法は、下記の工程を含む、被験体において特定疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準データ１を作成する方法である：
（Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期毎に採取された細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
より具体的には、
前記工程（Ａ）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期毎に採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前工程（Ｂ）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む。
具体的には、標準データ１を作成する手順は、後述する実施例に沿った手順である。
まず、陰性対照および特定疾患の各病期の陽性対照の特定器官以外の器官（例えば脂肪）から細胞または組織を採取し、器官連関指標因子を抽出する。次に、抽出した器官連関指標因子を同定および定量する。
次に、特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量と、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量との関係（例えば比率、好ましくは特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量の値を、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量の値で除した値）から、器官連関指標因子のパターンを決定する。決定した器官連関指標因子のパターンは、特定疾患に対応付けられ、標準データ１として例えば記録装置に記録しておく。さらに、標準データ１をサーバに記録することもできる。
さらに、本発明は、標準データ２を作成する方法を含む。
作成方法は、下記の工程を含む、特定疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準データ２を作成する方法である：
（Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期毎に採取された細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
（Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
（Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
より具体的には、
前記工程（Ａ’）が、
ゴールデンスタンダードの陽性対照の特定器官以外の器官から前記特定疾患の病期毎に採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含み、
前記工程（Ｂ’）が、
ゴールデンスタンダードの陰性対照の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から器官連関指標因子を抽出する工程；及び
前記器官連関指標因子を同定及び定量する工程；を含む。
具体的には、標準データ２を作成する手順は、後述する実施例に沿った手順である。
まず、陰性対照および特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官から細胞または組織を採取し、器官連関指標因子を抽出する。次に、抽出した器官連関指標因子を同定および定量する。
次に、特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量と、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量との関係（例えば比率、好ましくは特定疾患を有する陽性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量の値を、特定疾患を有さない陰性対照の特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量の値で除した値）から、特定疾患の病期毎に、器官連関指標因子のパターンを決定する。このように特定疾患の病期毎に決定した器官連関指標因子のパターンは、標準データ２として例えば記録装置に記録しておく。さらに、標準データ２を外部のサーバに記録することもできる。
標準データＹ１を得るために、公知の疾患データベース、文献、タンパク質及び遺伝子データベース等から、器官連関指標因子の機能の情報や各疾患や症状時の発現量の情報を取得することができる。公共の疾患データベースの一例としては、例えば上記５−１．で述べた疾患情報データベースを挙げることができる。
標準データＹ２を取得するために、はじめに既存物質を投与された陽性対照の個体から、及び必要に応じて陰性対照の個体の器官より採取された細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する（抽出工程）。器官関連因子の抽出方法は、特に制限されず公知の方法により行うことができる。器官連関指標因子がＲＮＡ又は代謝物質である場合には、例えば上記２．に記載の方法に従って行うことができる。ここで、陰性対照は、疾患を有していない陰性対照と同義に扱われる場合があり、未処置の動物又はシャムモデル動物等が含まれる。既存物質を投与された陽性対照の個体の器官から細胞又は組織を採取するタイミングは、その既存物質の体内動態に応じて、個体においてその物質の効能又は効果が現れる時、その効果が持続している期間内、又は効果が切れる時、効果が切れた後のいずれかにおいて行えばよい。
次に、抽出工程で抽出された器官連関指標因子を同定及び定量する（同定・定量工程）。器官連関指標因子を同定及び定量する方法は、器官連関指標因子を同定又は定量することができる限り制限されない。例えば、器官連関指標因子がＲＮＡ又は代謝物質である場合には、上記２．に記載したＲＮＡの解析方法、又は代謝物質の測定方法にしたがって行うことができる。
標準データＹ３を取得するためには、標準データＹ２を取得する方法において、上記既存物質を投与された陽性対照の個体に代えて、疾患を有する陽性対照の個体を使用することができる。疾患を有する陽性対照としては、疾患を自然発症した動物、疾患モデル動物、遺伝子組換え動物等を使用することができる。
抽出工程、同定・定量工程は、標準データＹ２を取得する方法にしたがうことができる。ここで、当該疾患を有する陽性対照の個体は、未治療であってもよく、治療（既存物質の投与）が施されていてもよい。
次に、上記同定・定量工程で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の標準データＹを決定する（決定工程）。上記同定・定量工程で得られた当該器官連関指標因子の量は、そのまま標準データＹとして用いてもよい。好ましくは標準データＹ２は、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を求めてもよく、より好ましくは、「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比として求めてもよく、さらに好ましくは「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」÷「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比として求めてもよい。また別の態様としては、標準データＹ３は、「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係として求めてもよく、好ましくは「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比として、より好ましくは「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」÷「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」の比を求めてもよい。
標準データＹは、あらかじめデータベース化されていてもよく、被験データＸを取得する際に、取得してもよい。
７−２．標準データ
本発明は、上述の作成方法により作成される標準データ１を含む。
作成した標準データ１は、予測装置１の記録部１０３またはメモリ１０２に格納してもよい。あるいは、作成した標準データ１は、予測装置１にローカルに接続する記憶装置に格納してもよいし、予測装置１がネットワーク経由でアクセス可能な外部記憶装置、たとえばサーバ装置の記憶装置などに格納してもよい。
さらに、本発明は、上述した作成方法により作成される標準データ２を含む。
作成した標準データ２は、予測装置２の記録部１０３またはメモリ１０２に格納してもよい。あるいは、作成した標準データ２は、予測装置２にローカルに接続する記憶装置に格納してもよいし、予測装置２がネットワーク経由でアクセス可能な外部記憶装置、たとえばサーバ装置の記憶装置などに格納してもよい。
また器官連関指標因子が、ＲＮＡである場合には、各既存物質を投与した各動物毎、又は各疾患を有する動物毎に変動するＲＮＡをあらかじめ決定し、対象となるＲＮＡを検出するためのマイクロアレイを作成しておいてもよい。この場合、変動とは前記比が１より大きいか、１より小さい場合；好ましくは１．５より大きいか、０．６７より小さい場合；より好ましくは２より大きいか、０．５より小さい場合；さらに好ましくは５より大きいか、０．２より小さい場合をいう。
本態様３によれば、被験物質のより正確で網羅的な効能や副作用の予測が可能になるだけでなく、既存物質の今まで知られていない新たな効能や副作用の同定が可能になる。さらには、得られたデータに基づいて、被験物質の副作用を防止する方法を検討することができ、好ましい効能があるのにも関わらず使用が限定的であった被験物質の新たな用途を見出すことが可能となる。したがって、本態様３においては、被験データＸの変動に応じて、当該変動を相殺する、又は増強する薬剤を選択する工程が含まれてもよい。ここで被験データＸの変動とは、前記比が１より大きいか、１より小さい場合；好ましくは１．５より大きいか、０．６７より小さい場合；より好ましくは２より大きいか、０．５より小さい場合；さらに好ましくは５より大きいか、０．２より小さい場合をいう。
８．マイクロアレイ及びキット
本発明は、上記４．、５．及び／又は上記６．に記載の方法に使用されるマイクロアレイ（ＤＮＡチップともいう）を含む。
マイクロアレイに搭載されるプローブは、上記１．に記載の核酸又はその核酸を鋳型として逆転写された及び増幅された核酸を検出することができるものであれば特に制限されない。搭載されるプローブとして好ましくは、前記１．で述べた１群の遺伝子から転写されるＲＮＡ又は１群の遺伝子から転写されるＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブであり、より好ましくは２群の遺伝子から転写されるＲＮＡ又は２群の遺伝子から転写されるＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。これらの中でも、ポリＡ配列を有する１群若しくは２群の遺伝子から転写されるＲＮＡ又はポリＡ配列を有する１群若しくは２群の遺伝子から転写されるＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブが特に好ましい。
例えば特定器官が心臓であり、特定疾患が心筋梗塞である場合、より具体的には、図３０に記載された３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３０に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３０に記載された５群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３０に記載された６群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３０に記載された７群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。最も好ましくは図３０に記載された８群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する８群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。
例えば特定器官が脳であり、特定疾患が認知症である場合、より具体的には、図３４に記載された３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３４に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３４に記載された５群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３４に記載された６群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３４に記載された７群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。
例えば特定疾患が腫瘍である場合、より具体的には、図３６、３８又は３９に記載された３群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する３群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された４群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する４群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された５群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する５群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された６群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する６群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。次に好ましくは図３６、３８又は３９に記載された７群の遺伝子から転写されるＲＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種若しくは上記個体に存在する７群の遺伝子のオーソログより転写されるＲＮＡより選択される少なくとも１種のＲＮＡ又はこのＲＮＡから逆転写によって合成されるｃＤＮＡの塩基配列に対して少なくとも一部が相補的な塩基配列からなるプローブである。
マイクロアレイに搭載されるプローブは、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよいが、ＤＮＡであることが好ましい。プローブの長さは、マイクロアレイのキャプチャープローブとして使用できる長さであれば特に制限されないが、好ましくは１００ ｍｅｒ程度であり、より好ましくは６０ ｍｅｒ程度であり、さらに好ましくは、２０〜３０ ｍｅｒ程度である。プローブは、公知のオリゴヌクレオチド合成機等を使用して製造することができる。
マイクロアレイの基板も、核酸プローブを固相化できるものであれば特に制限はないが、例えばガラス、ポリプロピレン等のポリマー、ナイロン膜等である。
プローブを基板上に固定する方法も、故知の方法にしたがって行うことができ、例えばプローブを固定するための反応性基を含むスペーサーやクロスリンカーを使用することができる。
さらに本発明は、上記４．、上記５．及び／又は上記６．に記載の方法で使用される前記マイクロアレイを含むキットを含む。本発明のキットは、前記マイクロアレイの他、マイクロアレイに搭載されたプローブが検出することができる核酸の情報及びそのプローブの位置に関する情報を記録した紙、コンパクトディスク等の媒体、又はこれらの情報にアクセスするための情報を記録した紙、コンパクトディスク等の媒体を含むことが好ましい。
また、キットには、ハイブリダイゼーションに使用されるバッファー等が添付されていてもよい。
９．付記事項
以上のような実施の形態で説明した、多器官連関システムを基盤とした予測装置、及び予測プログラムは、コンピュータの処理により、疾患に対する効能または副作用の存在について、「遺伝子の候補」を基に、疾患に関する公知のデータベースに対する照合の結果を予測結果として出力することが可能である。また、多器官連関システムを基盤とした予測装置、及び予測プログラムは、オペレータに「遺伝子の候補」を提示したり、さらに、当該遺伝子の候補に関連する「効能や副作用」をオペレータが把握しやすい態様で提示することにより、オペレータによる予測を支援する装置、オペレータによる予測を支援するプログラムとしても、機能することが可能である。
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定し解釈されるものではない
Ｉ．ｉ−Ｏｒｇａｎｓ
１．心筋梗塞モデル
１−１．心筋梗塞モデルマウスの作製及び臓器摘出・血液採取
８〜１２週齢のオスＩＣＲマウスを２〜２．５％のイソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｊａｐａｎ，Ｗａｋｏ Ｊａｐａｎ）で麻酔し、２０−ｇａｕｇｅの静脈用カテーテルで気管挿管した。人工呼吸はｖｏｌｕｍｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）で１サイクル２００μＬになるように設定し、１分間に１１０サイクルで行った。マウスの毛を脱毛剤で除いた後に開胸し、左心耳の１〜２ｍｍ下の左冠動脈を８−０ナイロン縫合糸で縛り、閉塞は左心室壁の色の変化（青白くなる）で確認した。切り開いた肋骨と肋骨の間は５−０シルク糸で縫合し、皮膚は９ｍｍ Ａｕｔｏｃｌｉｐにて縫合した。手術後に３７℃に設定したホットプレートに置き３０分間覚醒を待った。Ｓｈａｍ手術マウスは左冠動脈の下に縫合糸を通しただけで縛らず、その他はすべて同じ作業を行った。その後心機能は心エコー測定にてモニタリングし、心筋梗塞後１時間、６時間、１日、７日、８週間後に心臓、脳、腎臓、脂肪組織、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、骨髄、耳（軟骨部分を含まない皮膚、以下同じ）といった組織を摘出して液体窒素で速やかに凍結後−８０℃にて保存した。また心筋梗塞後１日、７日、８週間に尾静脈よりヘパリンリチウム処理済み微量採血管（テルモ株式会社）で採血を行った。採取した血液はノボ・ヘパリン（持田製薬株式会社）でリンスした１．５ｍＬチューブに移して１５，０００ｒｐｍ５分間遠心し、上澄み（血漿）を分離し−８０℃にて保存した。臓器摘出用のマウスと血液採取用のマウスは別に用意した。
１−２．心エコー測定
上記心筋梗塞モデルマウスが、適切に作製されていることを心エコーを用いて評価した。
心エコー測定はＴｏｓｈｉｂａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍａｃｈｉｎ（Ａｐｌｉｏ ＭＸＳＳＡ−７８０Ａ）及びＶｅｖｏ２１００ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（プライムテック株式会社）で心筋梗塞後１時間、６時間、１日、７日、２週間、４週間、６週間、８週間のマウスで測定した。マウスは２−２．５％のｉｓｏｆｌｕｒａｎｅにて麻酔後、心臓の動きをｌｏｎｇ−ａｘｉｓ ２Ｄ−ｍｏｄｅ ｖｉｅｗとＭ−ｍｏｄｅ ｖｉｅｗにて記録した。ｌｏｎｇ−ａｘｉｓ ２Ｄ−ｍｏｄｅ ｖｉｅｗで拡張期と収縮期での空腔の直径を測定し、左心室の収縮機能は駆出率（％ＥＦ）で評価した。％ＥＦ＝［（ＥＤｖ−ＥＳｖ）／ＥＤｖ］×１００
ＥＤｖ：拡張期末期の直径
ＥＳｖ：収縮期末期の直径
冠動脈を結紮後、％ＥＦ値が低下しなかったマウスは、結紮失敗と見なし実験から排除した。また、結紮後、％ＥＦ値が低下したにもかかわらず、後日当該値の再上昇が認められたマウスも、結紮が何らかの原因で解けたと判断し、実験から排除した。
１−３．代謝物質の解析
（１）代謝産物の抽出及び誘導化
脂肪、膵臓、精巣ではジルコニア（Ｚｒ）ビーズ（５ｍｍ×２個、３ｍｍ×５個、１．５ｍｍ×５０個）の入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に組織とメタノール（組織１００ｍｇに対して１００μＬ）を入れ、セルデストロイヤーＰＳ１０００（バイオメディカルサイエンス社）で破砕した（４，２６０ｒｐｍ、４５秒間を２回）。その後５０ｍｇ相当の組織に５００μＬのメタノール（内部標準である２−イソプロピルリンゴ酸を含む）を加え、セルデストロイヤーにて混ぜ、サンプルとして使用した（４，２６０ｒｐｍ、４５秒間を１回）。脾臓、肺ではＺｒビーズ（５ｍｍ×２個、３ｍｍ×５個、１．５ｍｍ×５０個）の入った破砕用チューブに組織試料１００ｍｇと５００μＬのメタノール（２−イソプロピルリンゴ酸０．５ｍｇ／ｍＬ水溶液２０μＬを含む）を加え、セルデストロイヤーで破砕したものをサンプルとした（４，２６０ｒｐｍ、４５秒間を２回）。心臓、脳、腎臓、肝臓、筋肉ではＺｒビーズ（５ｍｍ×２個、３ｍｍ×５個、１．５ｍｍ×５０個）の入った破砕用チューブに組織試料と５００μＬのメタノール（２−イソプロピルリンゴ酸を含む）を加え、セルデストロイヤーで破砕した（４２６０ｒｐｍ、４５秒間を２回）。その後１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心して上澄みを別のチューブに移した。そのうち５０ｍｇ相当をさらに別の新しいチューブに移してそれをサンプルとして使用した。血漿サンプルでは血漿サンプル１０μＬに５００μＬのメタノール（２−イソプロピルリンゴ酸を含む）を加えてボルテックスで３０秒間撹拌し、１０分間室温においたものをサンプルとして使用した。これらのサンプルにＭｉｌｌｉ−Ｑ水２００μＬとクロロホルム５００μＬを加えて、ボルテックスで３０秒間撹拌し、７，１００ｒｐｍで５分遠心して水層４００μＬを新しいチューブに回収した。そこにＭｉｌｌｉ−Ｑ ２００μＬとクロロホルム２００μＬを加えて、再度ボルテックスで３０秒間撹拌し、７，１００ｒｐｍで５分間遠心した。その後水層４００μＬを限外濾過ユニットカップ（Ｈｙｄｒｏｐｈｌｉｃ ＰＴＦＥ ｍｅｍｂｒａｎｅ、０．２μｍ；ミリポア）に移し１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心し、分析するまで−８０℃にて保管した。サンプルは測定の前に１０ｍｇもしくは１０μＬ相当分のサンプルを減圧乾燥し、２０ｍｇ／ｍＬメトキシアミン塩酸塩を含むピリジン溶液５０μＬを添加し３７℃で９０分間シェイカーにて振盪した。その後さらにＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）を５０μＬを添加し３７℃で３０分間シェイカーにて振盪し、トリメチルシリル化させた。
（２）ＧＣＭＳ測定
ＧＣＭＳにはＧＣＭＳ−ＴＱ８０３０（島津製作所）を、ＧＣ用のキャピラリーカラムにはＤＢ−５（３０ｍｘ内径０．２５ｍｍｘ膜厚１．００μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。ＧＣの昇温条件は１００℃から３２０℃までを４℃／分の速度で上昇させた。注入口温度は２８０℃とし、キャリアガスにはヘリウムを用い、３９．０ｃｍ／秒の速度で流した。電子イオン化のエネルギーは１５０ｅＶとし、イオン源温度は２００℃で、スキャンするｍ／ｚの範囲は４５〜６００とした。サンプルは１μＬをインジェクションし、下記の条件で測定した。
心臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
脳＿Ｓｐｌｉｔ１；２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
腎臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
肝臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
膵臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
骨格筋＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
脂肪組織＿Ｓｐｌｉｔ１：３＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
血漿＿Ｓｐｌｉｔ１：１０＿検出器電圧＋０．１ｋＶ
脾臓＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．２ｋＶ
肺＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
精巣＿Ｓｐｌｉｔ１：１０＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
胸腺＿Ｓｐｌｉｔ１：２５＿検出器電圧＋０．３ｋＶ
（３）ＧＣＭＳデータの解析
データ解析ソフトであるＧＣＭＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒ．４．２とＧＣＭＳ代謝成分データベース（島津製作所）を用いて検索を行った。対象項目は図２８に記載の代謝物質とした。代謝物の同定のために、推測された保持時間と少なくとも２つの特異的ピーク（ターゲットイオン、確認イオン）のｍ／ｚの存在と比率を確認した。同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準（２−イソプロピルリンゴ酸）のピーク面積とサンプル量で補正した。
ＧＣＭＳによって検出された代謝物質に関し、心筋梗塞モデルマウスで検出された代謝物質の上記補正されたピーク面積の値をＳｈａｍのこの代謝物質に対応する値で除し、その値（［ＭＩ／Ｓｈａｍ］値ともいう）が１より大きい又は１より小さいものを、図２９に示した。なお、１つの代謝物質について複数種のトリメチルシリル化誘導体が存在する代謝物質については、複数種の誘導体合計の値をもとめた。
１−４．ＲＮＡの解析
（１）各組織からのＲＮＡ抽出（ＲＮＡｓｅｑ用）
凍結保存された各組織をＴＲＩｚｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、ＰＴ １０−３５ ６ＴＰｏｌｙｔｒｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＫＩＮＥＡＴＩＣＡ）にて組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて５分インキュベート後、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌに対して０．２ｍＬのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に１５秒間激しくボルテックスした。撹拌後３分室温でインキュベートし、４℃で１５分間１２，０００ｇで遠心し、ＲＮＡを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の７０％エタノールを加え撹拌後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｃｏｌｕｍｎ（Ｑｉａｇｅｎ）に７００μＬずつアプライしＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）標準プロトコルに従って精製ＲＮＡを回収した。回収したＲＮＡは１％アガロース電気泳動及びＮａｎｏｄｒｏｐにて品質及び濃度の確認を行った。
（２）ＲＮＡｓｅｑデータの取得
上記試料を使用してＲＮＡｓｅｑのデータを以下の手順で取得した。
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Ｎａｎｏｄｒｏｐ（分光光度計）を用いた濃度測定
・Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒによる濃度測定・品質の確認
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したＴｏｔａｌ ＲＮＡについて、５００〜１０００ｎｇのＴｏｔａｌ ＲＮＡをテンプレートとしてイルミナ社ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを用いて標準プロトコルに従い下記の要領でシーケンス用ライブラリ調製を行った。
（ａ）Ｏｌｉｇｏ−ｄＴビーズを用いたｐｏｌｙ（Ａ）−ＲＮＡの精製
（ｂ）ｐｏｌｙ（Ａ）−ＲＮＡ断片化
（ｃ）逆転写／２ｎｄ鎖ｃＤＮＡ合成
（ｄ）末端修復・３’Ａ付加
（ｅ）アダプターライゲーション
※アダプターには、各検体識別用のインデックスタグを含む。
（ｆ）ＰＣＲ増幅
（ｇ）ＡＭＰｕｒｅ ＸＰビーズによる精製・低分子除去（＜２００ｂｐ）
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ」を使用し、Ｓｉｎｇｌｅ−Ｒｅａｄ法 １００塩基読み取りにより塩基配列データを取得した。
（３）ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔ ｍａｐ作成
（３−１）次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Ｉｎｄｅｘ配列による振り分け：Ｉｎｄｅｘ情報による各サンプルデータの振り分けを行った。
（３−２）出力されたデータの２次解析
Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｉｓｅｑにて得られたデータファイル（Ｆａｓｔｑ形式）をローカルサーバーにダウンロードしたＧａｌａｘｙ（ｈｔｔｐｓ：／／ｕｓｅｇａｌａｘｙ．ｏｒｇ／）上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ９に各配列をマッピングするためにＢｏｗｔｉｅ２（ｈｔｔｐ：／／ｂｏｗｔｉｅ−ｂｉｏ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｂｏｗｔｉｅ２／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）を用いて解析した。Ｂｏｗｔｉｅ２で得られたＢＡＭファイルをＣｕｆｆｌｉｎｋｓ（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｌｅ−ｔｒａｐｎｅｌｌ−ｌａｂ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ／）にて解析することで遺伝子毎（図２５に示す各遺伝子）にＦＰＫＭ（ＲＰＫＭ）を算出した。
（３−３）ＲＮＡの分類
心筋梗塞モデルマウスでのＲＮＡ発現量（ＦＰＫＭ値）をＳｈａｍ手術マウスの対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値（以下、［ＭＩ／Ｓｈａｍ］ともいう）が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図３０）。３群のＲＮＡは、心筋梗塞モデルマウスにおいて、左冠動脈結紮後８週間以内に、被験器官（心臓、大脳、肺、腎臓、脂肪組織、肝臓、骨格筋、精巣、脾臓、胸腺、骨髄、膵臓、耳）において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。
さらに、ＲＮＡの解析を行った中で、ＭＩ／Ｓｈａｍが５より大きいＲＮＡ及び０．２より小さいＲＮＡについて、器官毎のＲＮＡ発現の経時的変化を図３１に示した。
（４）ｃＤＮＡ合成とリアルタイムＰＣＲによる相対的発現量定量
ＲＮＡの解析を行った中で、［ＭＩ／Ｓｈａｍ］が、より大きい、又はより小さい遺伝子を選択し、リアルタイムＰＣＲで発現を確認した（図３２）。
各組織から得られたＴｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇをｃＤＮＡ合成のテンプレートとしＯｌｉｇｏ ｄＴ２０プライマーを用いてＳｕｐｅｒｓｃｒｔｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の標準プロトコルに従いｃＤＮＡを合成した。合成されたｃＤＮＡを１０倍希釈したＴＥバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）にて２０倍希釈した後、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ Ｍａｓｔｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）の標準プロトコルに従い、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）にてリアルタイムＰＣＲを行いＣｐ値を測定した。各遺伝子で得られたＣｐ値はｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｅとしてβ２−ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）もしくはＭａｅａのＣｐ値と比較することでｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｅに対する各遺伝子の相対的発現量を定量し、［ＭＩ／Ｓｈａｍ］を求めた。リアルタイムＰＣＲで使用したプライマーペアは表１０−１〜表１０−３の通りである。ただし、Ｈｂａ−ａのプライマーセットではＨｂａ−ａ１とＨｂａ−ａ２をＰＣＲで区別することはできず、Ｈｂｂ−ｂのプライマーセットではＨｂｂ−ｂ１、Ｈｂｂ−ｂｓ及びＨｂｂ−ｂｔをＰＣＲで区別することはできないため、サンプル中にＨｂａ−ａ１とＨｂａ−ａ２、又はＨｂｂ−ｂ１、Ｈｂｂ−ｂｓ及びＨｂｂ−ｂｔが存在する場合には、発現量はその合計となる。
２．若年性認知症モデル
２−１．若年性認知症モデルマウス、及び器官摘出・血液採取
若年性認知症モデルマウスとしてＳＡＭＰ８／Ｔａ Ｓｌｃ（以下、「ＳＡＭＰ８」ともいう；日本ＳＬＣ株式会社）の雄を用い、コントロールマウスとしてＳＡＭＲ１／Ｔａ Ｓｌｃ（以下、「ＳＡＭＲ１」ともいう；日本ＳＬＣ株式会社）の雄を使用した。ＳＡＭ系マウスは、竹田俊男（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｈｙｐ．，５１，５６９−５７８，１９９６）で報告された老化促進モデルマウスである。
ＳＡＭＰ８及びＳＡＭＲ１のそれぞれの系統のマウスにおいて８週齢（早期）、１６週齢（中期）及び３２週齢（後期）の時点で各１０匹につきステップスルーテストを実施し、初期、中期、後期それぞれ６匹ずつマウスを選択した。
（１）ステップスルーテスト
１日目に馴化及び獲得試行を行い、２日目に再生試行を行った。各試行はシャトルボックス（室町機械）を用いて行った。シャトルボックスは片側が明室、もう片側が暗室の構造であり、２室の間に開閉式の仕切りがあり、暗室のみ通電を行った。
馴化ではマウスを明室に入れて、その１０秒後に仕切りを開けた。マウスが暗室に移動した直後に仕切りを閉め、１０秒間そのままにした。通電によるショックは与えなかった。
獲得試行ではマウスを明室に入れて、その１０秒後に仕切りを開けた。ここから潜時（暗室に移動するまでの時間）を最長３００秒まで測定した。マウスが暗室に移動した場合は速やかに仕切りを閉め。通電によるショック（０．２ｍＡ，３秒）を１回負荷した。３００秒経過しても、マウスが暗室に移動しない場合は、強制的に暗室に移動させて仕切りを閉め、通電によるショック（０．２ｍＡ，３秒）を１回負荷した。
再生試行では、マウスを明室に入れて、その１０秒後に仕切りを開けた。ここから潜時（暗室に移動するまでの時間）を最長３００秒まで測定した。
（２）動物の選択及び群分け
それぞれの系統と週齢のマウスについて、ステップスルーテストの再生試行の潜時の平均値を求めた。この平均値に再生試行の潜時が近い順に、それぞれ同じ動物種と週齢のマウスを６匹ずつ（ＲＮＡ抽出用に３匹、代謝物質抽出用に３匹）選抜した。同じ潜時の場合は、個体識別番号の小さいものを選抜した。
ステップスルーテストの結果を表６に示す。
（３）器官摘出・血液採取
代謝物質を抽出するために器官を採取するマウスについては、はじめに、イソフルラン麻酔下で開腹し、注射筒と注射針を用いて腹部大静脈より採血した。得られた血液は微量採血管（ＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ Ｔｕｂｅｓ ｗｉｔｈ Ｋ２Ｅ（Ｋ２ＥＤＴＡ））に採取した。遠心分離まで氷中にて保管し、遠心分離後、血漿分離した。得られた血漿は、−８０℃にて保存した。採血後、各器官を摘出するために、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、１４器官（心臓、脳、腎臓、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、胃、大腸、を摘出した。摘出した器官は、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後−８０℃にて保存した。
ＲＮＡを抽出するために器官を摘出するマウスについては，無麻酔下で頸椎を脱臼させ，安楽死させ、１６器官（筋肉、褐色脂肪、心臓、肺、胸腺、腎臓、肝臓、大腸、胃、脂肪組織（精巣上体周囲）、精巣、脾臓、膵臓、脳、耳、骨髄）を摘出し、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後−８０℃にて保存した。
２−２．代謝物質の測定
（１）代謝産物の抽出
脳、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、膵臓、精巣、胃、大腸、肝臓、腎臓、肺、心臓、骨格筋はジルコニア（Ｚｒ）ビーズ（５ｍｍ×５個、１０ｍｍ×１個）の入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に組織と内部標準物質（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＩＤ：３０４−１００２；ＨＭＴ）を含む５０％アセトニトリル（組織５０ｍｇに対して１５００μＬの割合）を入れ、シェイクマスターネオＶ．１．０（バイオメディカルサイエンス社）で破砕したものをサンプルとした（１，５００ｒｐｍ、６０秒間を３回）。
胸腺は、ジルコニア（Ｚｒ）ビーズ（５ｍｍ×１個、３ｍｍ×５個）の入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に組織と内部標準物質（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＩＤ：３０４−１００２；ＨＭＴ）を含む５０％アセトニトリル（組織５０ｍｇに対して１５００μＬの割合）を入れ、トミー精工、ＭＳ−１００Ｒで破砕した（１，５００ｒｐｍ、６０秒間を３回）。破砕が不十分な場合は、破砕されるまで行った。
破砕後のサンプルを、遠心（２，３００Ｘｇ４℃ ５分間）し、上清８００μＬを限外濾過ユニットカップ（ＵＦＣ３ＬＣＣＮＢ−ＨＭＴ、５ｋ；ＨＭＴ）（９，１００Ｘｇ４℃ ５時間）を用いて限外濾過した。限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、ＭｉｌｉＱ ５０μＬに再溶解し、測定に供した。
血漿は、サンプル５０μＬに内部標準物質（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＩＤ：３０４−１００２；ＨＭＴ）を含むメタノール４５０μＬ、クロロホルム５００μＬ、ＭｉｌｉＱ ２００μＬを加えて撹拌し、遠心（２，３００Ｘｇ４℃ ５分間）し、上清４００μＬを限外濾過（ＵＦＣ３ＬＣＣＮＢ−ＨＭＴ、５ｋ；ＨＭＴ）（９，１００Ｘｇ４℃ ５時間）した。限外濾過後のサンプルを減圧乾燥し、減圧乾燥物をＭｉｌｉＱ５０μＬに溶解し、測定に供した。
（２）ＣＥ−ＭＳ測定
ＣＥ−ＭＳには、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣＥ−ＴＯＦＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）をＣＥ用のキャピラリーカラムには、Ｆｕｓｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｉ．ｄ．５０μｍ×８０ｃｍを用いた。ＣＥ−の泳動用バッファーには、カチオン用；Ｃａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐ／ｎ：Ｈ３３０１−１００１；ＨＭＴ）、アニオン用Ａｎｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐ／ｎ：Ｉ３３０２−１０２３；ＨＭＴ）を用いた。
＜カチオン側測定条件＞
サンプル注入条件をＰｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ５０ｍｂａｒ，１０ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を２７ｋＶで電気泳動を行った。電子イオン化のエネルギーを４，０００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とした。サンプルは、５ｎＬをインジェクションした。
ＣＥ ｖｏｌｔａｇｅ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，２７ｋＶ
ＭＳ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＭＳ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：４，０００Ｖ
ＭＳ ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ ５０−１，０００
Ｓｈｅａｔｈ ｌｉｑｕｉｄ：ＨＭＴ Ｓｈｅａｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ（ｐ／ｎ：Ｈ３３０１−１０２０）
＜アニオン側測定条件＞
サンプル注入条件をＰｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ５０ｍｂａｒ，２５ｓｅｃ、ＣＥの泳動電圧を３０ｋＶで電気泳動を行った。電子イオン化のエネルギーを３，５００Ｖとし、スキャンする範囲を５０〜１０００とした。サンプルは、５ｎＬをインジェクションした。
ＣＥ ｖｏｌｔａｇｅ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，３０ｋＶ
ＭＳ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ Ｎｅｇａｔｉｖｅ
ＭＳ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：３，５００Ｖ
ＭＳ ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ ５０−１，０００
Ｓｈｅａｔｈ ｌｉｑｕｉｄ：ＨＭＴ Ｓｈｅａｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ（ｐ／ｎ：Ｈ３３０１−１０２０）
（３）ＣＥ−ＭＳデータの解析
図２８に示す代謝物質について解析を行った。検出されたピークは、自動積分ソフトウェアのＭａｓｔｅｒＨａｎｄｓ ｖｅｒ．２．１６．０．１５（慶應義塾大学開発）を用いて、シグナル／ノイズ（Ｓ／Ｎ）比が３以上のピークを自動抽出し、質量電荷比（ｍ／ｚ）、ピーク面積値、泳動時間（Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：ＭＴ）を用いて代謝物の同定を行った。対象項目は、ＨＭＴＣＥ−ＭＳアノテーションリストに記載の代謝物質とした。
同定された代謝産物はターゲットイオンのピーク面積を計測し、内部標準のピーク面積とサンプル量で補正した。
ＳＡＭＰ８の代謝産物のピーク面積をＳＡＭＲ１（コントロール）の代謝産物のピーク面積で除した値（［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］の値）を、図３３に示した。
２−３．ＲＮＡの解析
（１）各組織からのＲＮＡ抽出
凍結保存された各組織をＴＲＩｚｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、Ｃｅｌｌ ＤｅｓｔｒｏｙｅｒＰＳ１０００（Ｐｒｏ Ｓｅｎｓｅ ｉｎｃ）あるいは、ＰＴ １０−３５ ６Ｔ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＫＩＮＥＡＴＩＣＡ）にて組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて５分インキュベート後、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌに対して０．２ｍＬのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に１５秒間激しくボルテックスした。撹拌後３分室温でインキュベートし、４℃で１５分間１２，０００ｇで遠心し、ＲＮＡを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の７０％エタノールを加え撹拌後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｃｏｌｕｍｎ（Ｑｉａｇｅｎ）に７００μＬずつアプライしＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）標準プロトコルに従って精製ＲＮＡを回収した。回収したＲＮＡは１％アガロース電気泳動及びＮａｎｏｄｒｏｐにて品質及び濃度の確認を行った。
（２）ＲＮＡｓｅｑデータの取得
上記試料を使用してＲＮＡｓｅｑのデータを以下の手順で取得した。
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Ａｇｉｌｅｎｔ ２２００ ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎＳｙｔｅｍによる濃度測定・品質の確認
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したＴｏｔａｌ ＲＮＡについて、５００〜１０００ｎｇのＴｏｔａｌ ＲＮＡをテンプレートとしてイルミナ社ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを用いて標準プロトコルに従い下記の要領でシーケンス用ライブラリ調製を行った。
（ａ）Ｏｌｉｇｏ−ｄＴビーズを用いたｐｏｌｙ（Ａ）−ＲＮＡの精製
（ｂ）ｐｏｌｙ（Ａ）−ＲＮＡ断片化
（ｃ）逆転写／２ｎｄ鎖ｃＤＮＡ合成
（ｄ）末端修復・３’Ａ付加
（ｅ）アダプターライゲーション
※アダプターには、各検体識別用のインデックスタグを含む。
（ｆ）ＰＣＲ増幅
（ｇ）ＡＭＰｕｒｅ ＸＰビーズによる精製・低分子除去（＜２００ｂｐ）
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ４０００」を使用し、Ｐａｉｒｅｄ−Ｅｎｄ法 １００塩基読み取りにより塩基配列データを取得した。
（３）ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔ ｍａｐ作成
（３−１）次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Ｉｎｄｅｘ配列による振り分け：Ｉｎｄｅｘ情報による各サンプルデータの振り分けを行った。
（３−２）出力されたデータの２次解析
Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｉｓｅｑにて得られたデータファイル（Ｆａｓｔｑ形式）をローカルサーバーにダウンロードしたＧａｌａｘｙ（ｈｔｔｐｓ：／／ｕｓｅｇａｌａｘｙ．ｏｒｇ／）上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ１０に各配列をマッピングするためにＢｏｗｔｉｅ２（ｈｔｔｐ：／／ｂｏｗｔｉｅ−ｂｉｏ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｂｏｗｔｉｅ２／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）を用いて解析した。Ｂｏｗｔｉｅ２で得られたＢＡＭファイルをＣｕｆｆｌｉｎｋｓ（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｌｅ−ｔｒａｐｎｅｌｌ−ｌａｂ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ／）にて解析することで遺伝子毎（図２６に示す各遺伝子）にＦＰＫＭを算出した。
（３−３）ＲＮＡの分類
ＳＡＭＰ８のＲＮＡ発現量（ＦＰＫＭ値）をＳＡＭＲ１（コントロール）の対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値（以下、［ＳＡＭＰ８／Ｃｏｎｔｒｏｌ］ともいう）が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図３４）。３群のＲＮＡは、ＳＭＡＰ８が３２週齢になるまでにおいて、いずれかの被験器官で発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。
さらに、ＲＮＡの解析を行った中で、７群のＲＮＡについて、器官毎の経時的変化を図３５に示した。
３．神経膠腫モデル
３−１．神経膠腫モデルマウス、及び器官摘出・血液採取
７週齢の雄ＮＯＤ／ＳｈｉＪｉｃ−ｓｃｉｄ ＪＣＩマウスを、移植当日までに、バリカンを用いて頭部の毛刈りを無麻酔下で行った。三種混合麻酔液（（ｉ）塩酸メデトミジン、商品名：ドミトール、日本全薬工業株式会社、（ｉｉ）ミタゾラム、商品名：ドルミカム、アステラス、（ｉｉｉ）酒石酸ブトルファノール、商品名：ベトルファールＭｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社）の腹腔内投与により、動物を深麻酔に誘導した。
脳定位固定装置（型番：６８０１２、ＲＷＤ社）を用いて、動物の頭部を固定し、頭部の皮膚を切開して、頭蓋骨を露出させた。脳定位固定装置を操作して、移植部位の上部に位置する頭蓋骨上に注射針を触れさせて、印を付けた。歯科用ドリルを用いて、頭蓋骨の印の箇所に穴を開けた。
ヒト神経膠芽腫Ｕ８７−ＭＧの細胞懸濁液（移植細胞濃度：１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を充填したマイクロシリンジ（型番：８０３００、ハミルトン社）を脳定位固定装置に付属のＭａｎｕａｌ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（型番：６８６０６、ＲＷＤ社）に取り付けた。マイクロシリンジの針の周囲に付着した細胞懸濁液は拭取った。脳定位固定装置の電極ホルダーのダイアルを回し、マイクロシリンジの針先を移植部位の硬膜までゆっくりと下げた。硬膜を破り、脳脊髄液の流出を確認した後、そこからゆっくりと脳実質内３ｍｍの深さまで刺入した。Ｍａｎｕａｌ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｏｒのダイアルを回し、２μＬの細胞懸濁液を２分間かけて注入した。逆流がないこと、マイクロシリンジの目盛りが２μＬ進んだことを確認した。注入後、５分間保持した。その後、電極ホルダーのダイアルを逆方向にゆっくりと回し、マイクロシリンジの針を２分間かけて抜いた。マイクロシリンジの針を抜いた後、細胞懸濁液が認められる場合、滅菌ガーゼでふき取った。ナイロン製縫合糸で切開した部位を縫合した。塩酸アチパメゾール（商品名：アンチセダン、日本全薬工業（株））を腹腔内に投与して、麻酔から覚醒させて飼育ケージに戻した。なお、媒体移植群（コントロール）は細胞懸濁液の代わりに媒体であるＰＢＳのみを脳内に投与した。
移植３日目及び７日目に頚椎脱臼により動物を安楽死させ、１６臓器（筋肉、褐色脂肪、心臓、肺、腎臓、肝臓、大腸、胃、脂肪組織（精巣上体周囲）、精巣、脾臓、膵臓、左脳、右脳、耳、骨髄）及び血液を採取し、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後−８０℃にて保存した。
３−２．ＲＮＡの解析
各組織からのＲＮＡ抽出、ＲＮＡｓｅｑデータの取得、ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔｍａｐ作成、出力されたデータの２次解析は、上記「Ｉ．ｉＯｒｇａｎｓ」の２−１．及び２−３．にしたがった。
神経膠腫モデルマウスでのＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）をコントロール群マウスの対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値（以下、［Ｇｌｉｏｍａ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］ともいう）が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図３６）。３群のＲＮＡは、神経膠腫を移植してから７日目までに、被験器官において発現が認められる、すなわちＦＰＫＭの値が１以上となる遺伝子である。
さらに、ＲＮＡの解析を行った中で、７群のＲＮＡについて、器官毎の経時的変化を図３７に示した。
４．ヒト腫瘍患者
４−１．ヒト腫瘍患者、及び健常人からの皮膚の採取・血液採取
ヒト検体の採取は、国立病院機構呉医療センター・中国がんセンター倫理審査委員会の承認を得て実施された臨床研究「肺がん及び乳がん患者から採取した組織・体液の遺伝子発現解析」の中で実施した。
乳がん患者女性１名、肺がん患者男性１名から血液を採取した。また、乳がん患者女性２名、肺がん患者男性１名から皮膚を採取した。患者は、以下の基準に合致する者を選択した。
（選択基準）
（１）肺がん及び乳がんと診断され手術を施行予定の患者
肺がんは非小細胞肺がん臨床病期ＳｔａｇｅＩ〜ＳｔａｇｅＩＩの患者
乳がんは臨床病期ＳｔａｇｅＩ〜ＳｔａｇｅＩＩの患者
（２）本研究計画について十分理解し、本人による同意が可能な患者
（３）同意取得時における年齢が満２０歳以上の患者
（除外基準）
（１）研究者が被験者として適当でないと判断した患者
（２）ＨＢｓ抗原陽性者、ＨＢｃ抗体陽性者、ＨＣＶ抗体陽性者、ＨＩＶ感染者、
ＨＴＬＶ−１感染者、Ｓｙｐｈｉｌｉｓ陽性者
（３）過去にがんの既往のある患者
（４）心筋梗塞の既往のある患者
（５）糖尿病の既往のある患者
（６）腎臓疾患の既往のある患者
また健常人の女性５名から血液を採取した。また健常人の女性から胸部の皮膚は、ＢＩＯＰＲＥＤＩＣ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から入手した。
血液は、Ｔｅｍｐｕｓ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｔｕｂｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に３ｍＬを採取し、採取後直ちにチューブを激しく１０秒間振りまぜて血液と安定剤が均一に混合した後−２０℃で保管した。
皮膚は、使用時まで−８０℃で保管した。
３−２．ＲＮＡの解析
各組織からのＲＮＡ抽出、ＲＮＡｓｅｑデータの取得、ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔｍａｐ作成、出力されたデータの２次解析は、上記「Ｉ．ｉＯｒｇａｎｓ」の２−１．及び２−３．にしたがった。
乳がん患者の皮膚のＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）を健常人の皮膚の対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図３８）。３群のＲＮＡは、ＦＰＫＭの値が１以上となるＲＮＡである。
肺がん患者の皮膚のＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）を健常人の皮膚の対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図３９）。３群のＲＮＡは、ＦＰＫＭの値が１以上となるＲＮＡである。
なお健常人間でばらつきが大きかったＲＮＡについては、結果から除外した。より具体的には、一方の健常人のＦＰＫＭの値ともう一方の健常人のＦＰＫＭの値の比をとり、当該比が×０．７５〜×１．２５に入るＲＮＡについてグループ分けを行った。
ＦＣＧＲ３Ｂ、ＦＰＲ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＬＩＮＣ００２６０、ＬＯＣ２８６４３７、ＭＡＬＡＴ１、ＭＩＲ１１８４−１、ＭＩＲ１２４７、ＰＲＧ４、ＲＰＬ２１Ｐ４４、ＲＰＰＨ１、ＲＰＳ１５ＡＰ１０、ＳＣＡＲＮＡ４、ＳＮＯＲＡ３１、ＳＮＯＲＡ７７、ＺＢＴＢ２０は、皮膚において乳がん及び肺がん共に変動が大きかったため、癌のマーカーとなりうると考えられた。
また、乳がん患者の血液のＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）を健常人の血液の対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値を求めた。が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図４０）。３群のＲＮＡは、ＦＰＫＭの値が１以上となるＲＮＡである。
肺がん患者の血液のＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）を健常人の血液の対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値を求めた。この値が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図４１）。３群のＲＮＡは、ＦＰＫＭの値が１以上となるＲＮＡである。
なお健常人間でばらつきが大きかったＲＮＡについては、結果から除外した。より具体的には、健常人間で各ＲＮＡのＦＰＫＭの値の平均（ＡＶ）と標準偏差（ＳＤ）を求め、ＳＤ値をＡＶ値で除した値が０．２５より小さいＲＮＡについてグループ分けを行った。
ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＰ、ＬＯＣ２８３６６３、ＳＮＯＲＡ４０、ＴＣＮ２は、血液において乳がん及び肺がん共に変動が大きかったため、癌のマーカーとなりうると考えられた。
５．実施例
Ｒ−ｉＯｒｇａｎｓの理論にしたがって、特定器官以外の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子のパターンから、特定器官の疾患、及び病気が予測できることを実証するため、心筋梗塞モデル、若年性認知症モデル、神経膠腫モデルの各７群のＲＮＡに関し、病期毎に各器官でのＲＮＡの発現パターンの相関係数を求めた。相関係数は、スピアマンの順位相関法と、Ｚスコア法を改変して求めた。
また、２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数に基づいて類似度を求めた。
５−１．スピアマンの順位相関
解析ソフトＲの関数ｃｏｒ（ｍｅｔｈｏｄ＝”ｓｐｅａｒｍａｎ”）を使用して、計算した。結果を表７−１〜７−３に示す。
表７−１〜表７−３に示すように、同じ器官において、疾患が異なる場合、ρ値が、０．５５を下回ることが示された。また、同じ器官、同じ疾患であっても病期が異なる場合、ρ値が、０．７５を下回ることが示された。言い換えれば、標準データ１と被験データのρ値が０．５５以上であれば、被験データが標準データ１と同じ疾患を有すると判断することができ、標準データ１と被験データのρ値が０．７５以上であれば、被験データが標準データ１と同じ病期であると判断することができると考えられた。
５−２．Ｚスコア応用法
被験データの遺伝子発現量を標準データの遺伝子発現量で遺伝子毎に割り、その値をｌｏｇ２でスケーリングした。スケーリングした値をｘｉとした（ｉ＝１，…，遺伝子数）。値ｘ＿ｉについて、遺伝子全体での平均μ、分散σを求めた。
ここで、とある遺伝子ｉについてのｚスコアｚｉは下式で表される。
これは、遺伝子ｉのスケーリング値ｘｉが、遺伝子全体の平均からどれだけ離れているかを定量した値になる。ここでは、遺伝子ｉがどれだけ遺伝子全体に対して特異な発現変動をしているかを表している。この値は０に近ければ特異な発現変動をしていないことを表し、０から遠いほど特異な発現変動をしていることを表しす。このスケーリング値ｚｉの中央値（Ｚ’）をとることで、特異な発現変動をした遺伝子の程度を定量することができる。
解析には、Ｒを使用し数式１を計算するスクリプトを記述した。結果を表８−１〜８−３に示す。
表８−１〜表８−３に示すように、同じ器官において、疾患が異なる場合、ｚｉ値が、０．３５より大きくなることが示された。また、同じ器官、同じ疾患であっても病期が異なる場合、ｚｉ値が、０．１５を下回ることが示された。言い換えれば、標準データ１と被験データのｚｉ値が０．３５〜０の範囲であれば、被験データが標準データ１と同じ疾患を有すると判断することができ、標準データ１と被験データのｚｉ値が０．１５〜０の範囲であれば、被験データが標準データ１と同じ病期であると判断することができると考えられた。
５−３．２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数に基づく類似度の算出
２つの器官における器官連関指標因子のパターンの相関係数から、後述するＳＴＺ投与マウスと前述の心筋梗塞モデルマウスの器官連関指標因子のパターンの類似度を求めた。
心筋梗塞モデル（ｉ）の各病期における脂肪組織（ｍ）と骨髄（ｌ）の間の器官連関指標因子（ＲＮＡの発現量（ｊ））のパターンの相関係数をγｉｊｍｌとする。また、心筋梗塞モデル（ｉ）の個体数を（ｎ）とする。相関係数は上記スピアマンの順位相関にしたがって算出した。今回の解析ではｎは２である。
このときの脂肪組織と骨髄の間の器官連関指標因子のパターンの相関係数は確率モデルｐ（下式）で表す。
散である。）
後述するＳＴＺ投与モデルの脂肪組織と骨髄におけるＲＮＡの発現量のパターンについても、上記式を利用して、相関係数を求めた。この値を、
とする。
そのとき心筋梗塞モデルｉに対する相関
の尤度Ｌｉを以下の式で算出した。
脂肪組織と骨髄の２つの器官間について、心筋梗塞モデルとＳＴＺ投与モデルで尤度を求めた結果を表９−１に示す。
また、脂肪組織、骨髄、及び肝臓の３つの器官間でも、同様に心筋梗塞モデルとＳＴＺ投与モデルで尤度を求めた。はじめに心筋梗塞モデルの各病期における脂肪組織と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数、脂肪組織と肝臓の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数、肝臓と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数をそれぞれ求め、また、ＳＴＺ投与モデルの脂肪組織と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数、脂肪組織と肝臓の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数、肝臓と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数をそれぞれ求めた。
次に心筋梗塞モデルの病期毎に、心筋梗塞モデルにおける脂肪組織と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数とＳＴＺ投与モデルの脂肪組織と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数の尤度、心筋梗塞モデルにおける脂肪組織と肝臓の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数とＳＴＺ投与モデルの脂肪組織と肝臓の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数の尤度、及び心筋梗塞モデルの肝臓と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数、ＳＴＺ投与モデルの肝臓と骨髄の間のＲＮＡの発現量のパターンの相関係数の尤度を求めた。心筋梗塞モデルの病期毎にこれらの尤度の積を求めた。その値を表９−２に示す。
ＩＩ．Ｄ−ｉＯｒｇａｎ
１．成獣マウスにおけるＤ−ｉＯｒｇａｎｓ解析
１−１．ＳＴＺの投与と臓器の摘出
４週齢のオスＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒ Ｓｌｃマウスにストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の０．０１％クエン酸緩衝液溶液（ｐＨ４．５）を７５ｍｇ／ｋｇを３日間連続で腹腔内投与した（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ）。コントロール群には媒体の０．０１％クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を３日間連続で腹腔内投与した（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ）。
ＳＴＺまたは媒体投与後、翌日に臓器・組織（心臓、脳、腎臓、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、肝臓、肺、精巣、筋肉、膵臓、胸腺、骨髄、胃、大腸、耳（皮膚））を摘出した。
臓器・組織を摘出する動物は，解剖前日より一晩絶食にし、解剖当日にマウスの尾静脈を切皮し簡易血糖測定器を用いて血糖値を測定した後、翌日に、無麻酔科で頸椎脱臼して安楽死させ、臓器・組織を摘出し、湿重量を測定した後，液体窒素で速やかに凍結後−８０℃にて保存した。
ＳＴＺ投与後のマウスの血糖値を表１１に示した。
ここで、ＳＴＺを長期（１週間以上）投与すると高血糖（一型糖尿病モデル）になるので、本実施例では、高血糖になる以前での影響を各器官で測定した。したがって、本実施例での各器官での遺伝子発現変動は、すでに一般的に知られている高血糖による全身性の変化ではなく、抗がん剤としての作用を反映していると考えられる。
１−２．代謝物質の測定
代謝産物を脳、脂肪組織（精巣上体周囲）、褐色脂肪、脾臓、膵臓、精巣、胃、大腸、肝臓、腎臓、肺、心臓、骨格筋、胸腺、血漿から抽出した。代謝物質の抽出方法、ＣＥ−ＭＳ測定条件、及びＣＥ−ＭＳデータの解析は、上記「Ｉ．ｉＯｒｇａｎｓ」の２−１．及び２−２．にしたがった。測定結果を図４２に示した。
１−３．ＲＮＡの解析
各組織からのＲＮＡ抽出、ＲＮＡｓｅｑデータの取得、ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔｍａｐ作成、出力されたデータの２次解析は、上記「Ｉ．ｉＯｒｇａｎｓ」の２−１．及び２−３．にしたがった。
ＳＴＺを使用したＤ−ｉＯｒｇａｎｓでのＲＮＡ発現量（ＦＰＫＭ値）をコントロール群マウスの対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値（以下、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］ともいう）が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図４３）。
１−４．ｃＤＮＡ合成とリアルタイムＰＣＲによる相対的発現量定量
ＲＮＡの解析を行った中で、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］が、より大きい、又はより小さい遺伝子を選択し、リアルタイムＰＣＲで発現を確認した。
「Ｉ．ｉＯｒｇａｎｓ」の及び２−３．（４）にしたがってリアルタイムＰＣＲを行いＣｐ値を測定した。各遺伝子で得られたＣｐ値はｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｅとしてβ２−ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）もしくはＭａｅａのＣｐ値と比較することでｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｅに対する各遺伝子の相対的発現量を定量し、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］を求めた。リアルタイムＰＣＲで使用したプライマーペアは表１０−１〜表１０−３の通りである。
リアルタイムＰＣＲの結果を図４４に示した。
図４４に示された遺伝子の中で、Ｈａｍｐは、図３０に示される心筋梗塞モデル（中期：１Ｗ、耳：皮膚）でも変動が確認された。また、Ｓａａ１は、心筋梗塞モデル（中期：１Ｗ、心臓）においても変動が確認された。Ｈａｍｐは鉄代謝に関わることが既に報告されている（ｈｔｔｐ：／／ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／ＨＡＭＰ）。この遺伝子の発現が心臓で上昇しているということは、心臓で血中の鉄の心臓の細胞（心筋細胞、内皮細胞など）へのとりこみを上昇させる必要が発生している可能性が示唆される。したがって、ＳＴＺにより、心臓の細胞の鉄の量が減少、つまり心臓が局所的に貧血状態にある可能性があると考えられた。さらに、心臓がＨａｍｐの発現を上昇させ、足りない鉄分を心臓の細胞へ取り込もうとしていると考えられた。また、Ｓａａ１は炎症に関わることが報告されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６２８８）。ＳＴＺ投与マウスにおいて、この遺伝子の発現が肝臓で上昇しているということは、ＳＴＺにより、肝臓が炎症反応をおこしている可能性が高いと考えられた。
２．マウス胎児におけるＤ−ｉＯｒｇａｎｓ解析
２−１．ＳＴＺの投与と臓器の摘出
ＳＴＺを７５ｍｇ秤量し、０．０１Ｍクエン酸緩衝液溶液（ｐＨ４．５）１０ｍＬに氷冷下で溶解した。
妊娠１３日目のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒ Ｓｌｃ）に、用時調整した上記ＳＴＺ溶液を３日間連続で１日１回、腹腔内投与した（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ）。コントロール群には媒体の０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を３日間連続で１日１回、腹腔内投与した（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ）。
妊娠１６日目に、投薬群及びコントロール群のマウスを無麻酔下で頸椎脱臼によって安楽死させ、母体から胎児４匹づつを摘出し、液体窒素で凍結し保管した。
２−２．ＲＮＡの解析
（１）ＲＮＡの抽出
凍結保存された胎児をＴＲＩｚｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、ＰＴ １０−３５ ＧＴ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＫＩＮＥＡＴＩＣＡ）にて組織をホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて５分インキュベート後、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌに対して０．２ｍＬのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に１５秒間激しくボルテックスした。撹拌後３分室温でインキュベートし、４℃で１５分間１２，０００ｇで遠心し、ＲＮＡを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の７０％エタノールを加え撹拌後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｃｏｌｕｍｎ（Ｑｉａｇｅｎ）に７００μＬずつアプライしＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）標準プロトコルに従って精製ＲＮＡを回収した。回収したＲＮＡは１％アガロース電気泳動及びＮａｎｏｄｒｏｐにて品質及び濃度の確認を行った。
（２）ＲＮＡｓｅｑデータの取得
上記試料を使用してＲＮＡｓｅｑのデータを以下の手順で取得した。
ｉ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ＜Ｇ２９３９Ａ＞（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）による濃度測定・品質の確認
ｉｉ．サンプル調製
品質検定に合格したＴｏｔａｌ ＲＮＡについて、５００〜１０００ｎｇのＴｏｔａｌ ＲＮＡをテンプレートとしてＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ Ｓｔｒａｎｄ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＲＮＡライブラリ調製キットを用いて次世代シークエンサーＨｉＳｅｑ用ライブラリを以下の工程に従い調製した。詳細はキットのプロトコールにしたがった。
（ａ）Ｔｏｔａｌ ＲＮＡから、オリゴ（ｄＴ）磁性ビーズを用いて、ｐｏｌｙ（Ａ）ＲＮＡ（＝ｍＲＮＡ）を回収
（ｂ）ＲＮＡの断片化
（ｃ）ｃＤＮＡ合成
（ｄ）２本鎖ｃＤＮＡ合成
（ｅ）末端修復、リン酸化、Ａテイル付加
（ｆ）インデックス付アダプターのライゲーション
（ｇ）１３サイクルＰＣＲ
（ｈ）磁性ビーズによる精製
＜ライブラリ調製＞
試薬ｋｉｔ：ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ Ｓｔｒａｎｄ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＲＮＡライブラリ調製キット＜Ｇ９６９１Ａ＞（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）
試薬：Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ＜Ａ１４１０＞（Ｓｉｇｍａ社）
試薬：ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｇｒａｄｅ）＜Ｄ８４１８＞（Ｓｉｇｍａ社）
試薬：Ｎｕｃｌｅａｓｅ−ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ（ｎｏｔ ＤＥＰＣ−ｔｒｅａｔｅｄ）＜ＡＭ９９３０＞（Ａｍｂｉｏｎ社）
精製ｋｉｔ：ＡＭＰｕｒｅ ＸＰビーズ＜Ａ６３８８０＞（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社）
ｉｉｉ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサ「Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２０００」を使用し、Ｐｅａｒｅｄ−Ｅｎｄ法 １００塩基読み取りにより塩基配列データを取得した。
（ａ）シーケンス試薬の添加
（ｂ）１塩基伸長反応
（ｃ）未反応塩基の除去
（ｄ）蛍光シグナルの取り込み
（ｅ）保護基と蛍光の除去
２Ｃｙｃｌｅ…３Ｃｙｃｌｅ…とサイクルを繰り返し、１００ｃｙｃｌｅまで実施。
（ｆ）逆鎖（Ｒｅａｄ２）について、（ａ）〜（ｆ）を１００ｃｙｃｌｅまで実施
（２）ＲＮＡｓｅｑデータの解析とｈｅａｔ ｍａｐ作成
（２）−１．次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
ｉ．ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ｉｉ．フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。
ｉｉｉ．Ｉｎｄｅｘ配列による振り分け：Ｉｎｄｅｘ情報による各サンプルデータの振り分けを行った。
（２）−２．出力されたデータの２次解析
Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｉｓｅｑにて得られたデータファイル（Ｆａｓｔｑ形式）をローカルサーバーにダウンロードしたＧａｌａｘｙ（ｈｔｔｐｓ：／／ｕｓｅｇａｌａｘｙ．ｏｒｇ／）上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ１０に各配列をマッピングするためにＢｏｗｔｉｅ２（ｈｔｔｐ：／／ｂｏｗｔｉｅ−ｂｉｏ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｂｏｗｔｉｅ２／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）を用いて解析した。Ｂｏｗｔｉｅ２で得られたＢＡＭファイルをＣｕｆｆｌｉｎｋｓ（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｌｅ−ｔｒａｐｎｅｌｌ−ｌａｂ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ／）にて解析することで遺伝子毎にＦＰＫＭを算出した。
ＳＴＺを使用したＤ−ｉＯｒｇａｎｓでのＲＮＡ発現量（ＦＰＫＭ値）をコントロール群マウスの対応するＲＮＡの発現量（ＦＰＫＭ値）で除した値（以下、［ＳＴＺ／Ｃｏｎｔｒｏｌ］ともいう）が１より大きいか１より小さいＲＮＡを４群、１．５より大きいか０．６７より小さいＲＮＡを５群、２より大きいか０．５より小さいＲＮＡを６群、５より大きいか０．２より小さいＲＮＡを７群に分類した（図４５）。
１ 予測装置
２ 予測装置
３ 予測装置
４ 入力部
５ 表示部
６ 装置
１１ 被験データ取得部
１２ パターン類似度算出部
１３ 予測部
２１ 病期情報取得部
２２ 病期情報照合部
２３ パターン抽出部
２４ 予測部
３１ 被験データ取得部
３２ パターン類似度算出部
３３ 予測部
１００ システム
１０１ ＣＰＵ
１０２ メモリ
１０３ 記録部
１０４ バス
１０５ インタフェース部
１０９ 記録媒体
１１０ システム
１２０ システム
［配列表］

Claims (82)

  1. 下記の演算手段を有する、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する装置：
    前記特定器官以外の２種以上の器官の各々について、１種以上の疾患毎に又は１種以上の疾患の病期毎にあらかじめ決定された標準データ１の群を取得する標準データ取得手段、
    前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
    前記被験データと、前記標準データ１の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データ１とを比較して、前記被験データと前記標準データ１との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
    前記パターン類似度算出手段で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
    ここで、
    前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
    前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  2. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項１に記載の装置。
  3. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項１又は２に記載の装置。
  4. 請求項１に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との関係が、陽性対照量１と陰性対照量１との比率である、請求項１、２、及び３のいずれか一項に記載の装置。
  5. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
  6. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
  7. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
  8. コンピュータに実行させたときに、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
    前記特定器官以外の２種以上の器官の各々について、１種以上の疾患毎に又は１種以上の疾患の病期毎にあらかじめ決定された標準データ１の群を取得する標準データ取得処理、
    前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得処理、
    前記被験データと、前記標準データ１の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データ１とを比較して、前記被験データと前記標準データ１との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
    前記パターン類似度算出処理で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
    ここで、
    前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
    前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  9. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項８に記載のプログラム。
  10. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項８、又は９に記載のプログラム。
  11. 請求項８に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性対照量と陰性対照量との比率である、請求項８、９、及び１０のいずれか一項に記載のプログラム。
  12. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のプログラム。
  13. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のプログラム。
  14. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のプログラム。
  15. 下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する方法：
    （１）前記特定器官以外の２種以上の器官の各々について、１種以上の疾患毎に又は１種以上の疾患の病期毎にあらかじめ決定された標準データ１の群を取得する工程、
    （２）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データと、前記標準データ１の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データ１とを比較して、前記被験データと前記標準データ１との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
    （３）前記工程（２）において算出された、器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患であると決定する工程、及び／又は
    前記工程（２）において算出された、前記器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が、前記標準データ１に対応する特定疾患の病期であると決定する工程；
    ここで、
    前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
    前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  16. 前記工程（２）の前に、さらに下記の工程を含む、請求項１５に記載の方法：
    （ｉ）被験体の特定器官以外の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
    （ｉｉ）（ｉ）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
    （ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データを決定する工程。
  17. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項１５、又は１６に記載の方法。
  18. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項１５、１６、及び１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 請求項１５に記載の前記標準データ１の陽性対照量１と陰性対照量１との前記関係が、陽性対照量１と陰性対照量１との比率である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. 被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ１の作成方法であって、
    １種以上の疾患毎及び／又は１種以上の疾患の病期毎に、
    （Ａ）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定疾患の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
    （Ｂ）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
    （Ｃ）前記工程（Ａ）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
    （Ｄ）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程、
    を含む工程を実施する、方法。
  24. 請求項２３に記載の方法により作成される、被験体の特定器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ１。
  25. 下記の演算手段を有する、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する装置：
    前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得手段、
    前記病期情報取得手段が取得した病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合手段、
    前記病期情報照合手段で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出手段、及び
    前記パターン抽出手段で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
    ここで、
    前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  26. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項２５に記載の装置。
  27. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項２５、又は２６に記載の装置。
  28. 請求項２５に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の装置。
  29. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の装置。
  30. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の装置。
  31. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の装置。
  32. コンピュータに実行させたときに、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
    前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する病期情報取得処理、
    前記病期情報取得処理で取得された病期の情報と、標準データ２とを照合する病期情報照合処理、
    前記病期情報照合処理で得られた結果から、前記被験体における前記特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを抽出するパターン抽出処理、及び
    前記パターン抽出処理で得られた器官連関指標因子のパターンを指標にして、前記特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測処理；
    ここで、
    前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  33. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項３２に記載のプログラム。
  34. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項３２、又は３３に記載のプログラム。
  35. 請求項３２に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との前記関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項３２、３３、及び３４のいずれか一項に記載のプログラム。
  36. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
  37. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
  38. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプログラム。
  39. 下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体における当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測する方法：
    （ｉ）前記被験体の診断結果から、前記被験体における前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期の情報を取得する工程、
    （ｉｉ）前記工程（ｉ）で取得された前記病期の情報と、標準データ２を照合する工程、
    （ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で取得された照合結果に基づいて、標準データ２の中から前記病期の情報と対応する特定疾患の病期の標準データαを決定し、前記被験体の病期に対応する前記被験体における特定器官以外の１種以上の器官の器官連関指標因子のパターンを標準データαの中から抽出する工程、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で抽出された器官連関指標因子のパターンを公知の疾患、及び／又は前記疾患の病期における器官連関指標因子の情報と照合して、前記被験体の特定器官以外の器官の器官連関指標因子のパターンに対応する前記特定器官以外の器官の疾患の存在及び／又は当該疾患の病期を決定する工程、及び
    （ｖ）前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患を、前記被験体が罹患している可能性のある疾患であると、さらに決定する工程、及び／又は
    前記工程（ｉｖ）において決定された前記特定器官以外の器官の疾患の病期を、前記被験体が罹患している疾患の病期であるとさらに決定する工程；
    ここで、
    前記標準データ２は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量２」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量２」と称する）」との関係から、前記特定疾患の病期毎に、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  40. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項３９、又は４０に記載の方法。
  42. 請求項３９に記載の前記標準データ２の陽性対照量２と陰性対照量２との関係が、陽性対照量２と陰性対照量２との比率である、請求項３９、４０、及び４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記特定器官が心臓であり、前記特定疾患が心筋梗塞である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記特定器官が脳であり、前記特定疾患が認知症である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記特定疾患が腫瘍である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
  46. 下記の工程を含む、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために使用される、器官連関指標因子のパターンの標準データ２の作成方法：
    （Ａ’）ゴールデンスタンダードの陽性対照の前記特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の病期毎の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
    （Ｂ’）ゴールデンスタンダードの陰性対照の前記特定器官以外の器官由来の細胞又は組織における器官連関指標因子の量の情報を取得する工程；
    （Ｃ’）前記工程（Ａ’）で得られた「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量」と前記工程（Ｂ’）で得られた「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係（好ましくは比率）から、器官連関指標因子のパターンを決定する工程；及び
    （Ｄ’）前記器官連関指標因子のパターンを、前記特定疾患の各病期に対応付ける工程。
  47. 請求項４６に記載の方法により作成される、特定器官に疾患を有する被験体において当該特定器官以外の１種以上の器官の疾患の存在、及び／又は病期を予測するために用いる、器官連関指標因子のパターンの標準データ２。
  48. 下記の演算手段を有する、被験物質の効能又は副作用を予測する装置：
    あらかじめ決定された、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる標準データＹの群を取得する標準データ取得手段、
    前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記標準データＹの群から取得される前記被験データＸが由来する器官に対応する標準データＹとを比較して、前記被験データＸと前記標準データＹとの間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
    前記パターン類似度算出手段で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記被験データＸが由来する１種以上の器官以外の１又は複数の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段。
  49. 前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、請求項４８に記載の装置。
  50. 前記標準データＹが、
    Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項４８又は４９に記載の装置。
  51. 前記標準データＹが、
    Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項４８又は４９に記載の装置。
  52. 前記標準データＹが、
    Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項４８又は４９に記載の装置。
  53. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の装置。
  54. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の装置。
  55. コンピュータに実行させたときに、被験物質の効能又は副作用を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
    あらかじめ決定された、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる標準データＹの群を取得する標準データ取得処理、
    前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記標準データＹの群から取得される前記被験データＸが由来する器官に対応する標準データＹとを比較して、前記被験データＸと前記標準データＹとの間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出処理、及び
    前記パターン類似度算出処理で得られた、器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記被験データＸが由来する１種以上の器官以外の１又は複数の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測処理。
  56. 前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、請求項５５に記載のプログラム。
  57. 前記標準データＹが、
    Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
  58. 前記標準データＹが、
    Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
  59. 前記標準データＹが、
    Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項５５又は５６に記載のプログラム。
  60. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項５５から５９のいずれか一項に記載のプログラム。
  61. 前記器官連関指標因子が代謝物質の存在を含む、請求項５５から５９のいずれか一項に記載のプログラム。
  62. 請求項４８から５４のいずれか一項に記載の前記パターン類似度算出手段及び前記予測手段としてコンピュータを機能させるためのプログラム。
  63. 下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法：
    （１）あらかじめ決定された、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる標準データＹの群を取得する工程、
    （２）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記標準データＹの群から取得される前記被験データＸが由来する器官に対応する標準データＹとを比較して、前記被験データＸと前記標準データＹとの間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
    （３）前記工程（２）で得られた、器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記被験Ｘデータが由来する１種以上の器官以外の１又は複数の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する工程。
  64. 前記被験データＸが、「前記被験物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記標準データＹが、
    Ｙ１：「既に機能が知られている器官連関指標因子の量」からあらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
  66. 前記標準データＹが、
    Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
  67. 前記標準データＹが、
    Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである、請求項６３又は６４に記載の方法。
  68. 前記工程（２）の前に、さらに（ｉ）被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸの情報を取得する工程を含む、請求項６３から６７に記載の方法。
  69. 前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の被験データＸを決定する工程を含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記工程（ｉ）が、前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織より抽出された当該器官連関指標因子を同定、又は定量する工程を含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記工程（ｉ）の前に、さらに下記の工程を含む、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法：
    （ｉｉ）前記被験物質を用意する工程、
    （ｉｉｉ）前記個体を用意する工程、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で用意された前記個体に、前記工程（ｉｉ）で用意された前記被験物質を投与する工程、
    （ｖ）前記工程（ｉｖ）で前記被験物質が投与された前記個体から前記器官を摘出する工程、
    （ｖｉ）前記工程（ｖ）で摘出された前記器官より前記細胞又は組織を採取する工程。
  72. 前記器官連関指標因子がＲＮＡを含む、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記器官連関指標因子が代謝物質を含む、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測するために用いられる、器官連関指標因子のパターンの標準データＹの作成方法：
    （１）既存物質が投与された個体の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、陰性対照の器官由来の細胞又は組織から、及び／又は、疾患を有する陽性対照の個体の器官由来の細胞又は組織から、器官連関指標因子を抽出する工程、
    （２）前記工程（１）で抽出した器官連関指標因子を同定及び定量する工程、並びに
    （３）前記工程（２）で定量した当該器官連関指標因子の量から、器官連関指標因子の標準データＹを決定する工程。
  75. 被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データを得るために使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを搭載したマイクロアレイ。
  76. 請求項２、４、５、６、７、２６、２８、２９、３０、３１のいずれか一項に記載の装置に組み込まれるものである、請求項７５に記載のマイクロアレイ。
  77. 被験体の特定器官の疾患の存在、並びに／又は病期を予測する方法、及び／若しくは被験物質の効能又は副作用を予測する方法において、前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データを得るために使用される、明細書中「１．用語の説明」及び「８．マイクロアレイ及びキット」の項に記載の１〜８群からなる群より選択される少なくとも１つの群を検索可能なプローブを搭載したマイクロアレイを含むキット。
  78. 被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する予測装置と、
    当該装置からアクセス可能な記憶装置と、を備えるシステム：
    前記記憶装置は、前記特定器官以外の２種以上の器官の各々について、１種以上の疾患毎に又は１種以上の疾患の病期毎にあらかじめ決定された標準データ１の群を格納し、
    前記予測装置は、以下を含む：
    前記標準データ１の群を、前記記憶装置から取得する標準データ取得手段、
    前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データを取得する被験データ取得手段、
    前記被験データと、前記標準データ１の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データ１とを比較して、前記被験データと前記標準データ１との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
    前記パターン類似度算出手段で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記特定疾患の存在、及び／又は病期を予測する予測手段；
    ここで、
    前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
    前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  79. 被験物質の効能又は副作用を予測する予測装置と、
    前記予測装置からアクセス可能な記憶装置と、を備えるシステム：
    前記記憶装置は、あらかじめ決定された、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる標準データＹ２の群を格納し、
    前記予測装置は、以下を含む：
    前記標準データＹ２の群を、前記記憶装置から取得する標準データ取得手段、
    前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記標準データＹ２の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データＹ２とを比較して、前記被験データと前記標準データＹ２との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
    前記パターン類似度算出手段で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記被験データが由来する１種以上の器官以外の複数の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段；
    ここで、
    前記標準データＹ２が、
    Ｙ２：「既存物質が投与された個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  80. 被験物質の効能又は副作用を予測する予測装置と、
    前記予測装置からアクセス可能な記憶装置と、を備えるシステム：
    前記記憶装置は、あらかじめ決定された、被験物質の効能又は副作用を予測するための基準となる標準データＹ３の群を格納し、
    前記予測装置は、以下を含む：
    前記標準データＹ３の群を、前記記憶装置から取得する標準データ取得手段、
    前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記標準データＹ３の群から取得される前記被験データが由来する器官に対応する標準データＹ３とを比較して、前記被験データと前記標準データＹ３との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度算出手段、及び
    前記パターン類似度算出手段で得られた、前記器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記被験データが由来する１種以上の器官以外の複数の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する予測手段；
    ここで、
    前記標準データＹ３が、
    Ｙ３：「疾患を有する陽性対照の個体の器官における器官連関指標因子の量」と「陰性対照の同一の器官における器官連関指標因子の量」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンである。
  81. 下記の工程を含む、被験体の特定器官の疾患（以下、「特定疾患」と称する）の存在、及び／又は病期を予測する方法：
    （１）前記特定器官以外の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データと、前記被験データが由来する器官に対応して取得された標準データ１とを比較して、前記被験データと前記標準データ１との間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
    （２）前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患であると決定する工程、及び／又は
    前記工程（１）において算出された器官連関指標因子のパターンのそれぞれの類似度が「類似している」と決定された場合に、前記被験体が前記標準データ１に対応する特定疾患の病期であると決定する工程；
    ここで、
    前記被験データは、「前記被験体の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「被験量」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量」と称する）」との関係を表している、器官連関指標因子のパターンであり、
    前記標準データ１は、「前記特定疾患を有する陽性対照の前記特定器官以外の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陽性対照量１」と称する）」と「前記特定疾患を有さない陰性対照の前記特定器官以外の器官と同一の器官における器官連関指標因子の量（以下、「陰性対照量１」と称する）」との関係から、あらかじめ決定された器官連関指標因子のパターンであり、
    前記特定器官以外の器官は、血液、血清、血漿、尿及び糞便を含まず、
    前記特定疾患が肺疾患である場合、前記特定器官以外の器官から鼻腔上皮を除く。
  82. 下記の工程を含む、被験物質の効能又は副作用を予測する方法：
    （１）前記被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた、各器官における器官連関指標因子の被験データＸと、前記被験データが由来する器官に対応して取得された標準データＹとを比較して、前記被験データと前記標準データＹとの間の器官連関指標因子のパターンの類似度を算出する工程、及び
    （２）前記工程（１）で得られた器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の複数の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する工程
    （但し、前記１種以上の器官は、血液、血清、血漿、尿及び糞便を含まず、
    前記１種以上の器官が鼻腔である場合、被験データが由来する１種以上の器官以外の器官から肺及び気管支を除く）。
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