CN103373916B - 一种降血脂药物环丙贝特的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种降血酯药物环丙贝特的绿色制备方法，利用对羟基苯乙烯为原料，经过Bargellini,成环反应两步制备环丙贝特。该方法与传统方法相比具有反应步数少、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和总收率更高的优点，是一种全新工业化合成环丙贝特的方法。
Description
技术领域
本发明涉及降血脂药物的制备，具体地，涉及一种环丙贝特的绿色制备方法。
背景技术
环丙贝特(Ciprofibrate),又名氯环丙妥明，属于苯氧乙酸类降血脂药,作用强于氯贝丁酯，可显著降低极低密度和低密度脂蛋白水平，并且升高高密度脂蛋白水平同时还具有溶解纤维蛋白和阻止血小板聚集作用。化学名称为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，其结构式如下：
(I)
在CN1514819中公开了一种以化合物2,2-二氯环丙基苯为原料，经Friedel-Crafts酰化，与过氧酸作用进行Baeyer-Villiger重排，得酚酯，酚酯醇解后得到酚类化合物，再与a-溴代异丁酸酯反应制得环丙贝特。该方法在Friedel-Crafts酰化时用到三氯化铝，环境友好度较差；并且在BV重排时使用过氧酸，在工业生产时存在较大的危险隐患。
而在沈阳药科大学学报25(12),2008,929公开的一种环丙贝特的制备方法中，以苯乙烯为原料依次经成环、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger重排、醇解、Bargellini反应，合成环丙贝特。该方法虽然避免使用大量的过氧酸，但路线长，大大增加了生产周期。
在CN20120372500.9中，提到一种环保型的环丙贝特制备方法，其反应路 线为：
该方法虽然满足了环境友好的条件，但是反应步骤复杂、反应路线较长。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种反应步骤简洁且反应产率高效的环丙贝特的绿色制备方法。
本发明合成方法的过程可以概括如下：
本发明提供一种降血酯药物环丙贝特的绿色制备方法，包括以下步骤：
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
将对羟基苯乙烯溶于丙酮中，加入碱和氯仿，反应完全后，得到产物2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸；
（2）环丙贝特的制备
将步骤（1）中制得的2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶解，然后加入碱的水溶液、相转移催化剂和氯仿，反应完全后，得到产物环丙贝特；
优选地，步骤（1）中所述对羟基苯乙烯的用量与所述氯仿的用量比为1:1-1:3，所述对羟基苯乙烯与所述丙酮的质量比为1:3-1:10。
优选地，步骤（1）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钠和叔丁醇钾的一种或其混合物。
优选地，步骤（1）中所述碱与对羟基苯乙烯的物质的量比为1：1-5：1。
优选地，步骤（1）中所述的反应的温度为-10-70℃。
优选地，步骤(2)中所述的溶解2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的溶剂为水、二氯甲烷和1，4-二氧六环中的一种或其混合物。
优选地，步骤(2)中所述的反应温度为-5-70℃。
优选地，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或其混合物。
优选地，步骤（2）中所述碱的用量与所述2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的用量比为1：1-5：1。
优选地，步骤（2）中所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5、环糊精和聚乙二醇2000的一种或其混合物。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的环丙贝特的绿色制备方法，本方法的优点为：整个反应过程中仅用到常规的酸碱，以及常规的溶剂，酸碱中和后得到无害的氯化钠或者氯化钾，有机溶剂回收，无有害物质排放，环境友好度高，而且本反应步数少，生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，总收率更高，是一种全新工业化绿色合成环丙贝特的方法。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
向10L烧瓶中加入1kg对羟基苯乙烯，3L丙酮，1kg氢氧化钠，搅拌30min后，滴加1.5kg氯仿，滴加完毕后搅拌30min升温至70℃，反应完全后，蒸干溶剂，加4000ml水和3000ml二氯甲烷，水层用活性炭脱色后，用2mol/L的盐酸调节PH至2-3，析出白色产物，过滤收集固体得到2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸1.6kg，摩尔收率93%。1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、5.22(d,1H)、5.67(d,1H)、6.69(m,1H)、6.92(d,2H)、7.35(d,2H)。
（2）环丙贝特的制备
将653g2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶于900ml氯仿，加入500ml水，160gNaOH，11g四丁基溴化铵，室温搅拌30min后升温至40℃，反应完全后，补加500ml水，分液，水层用活性炭脱色，用6mol/L的盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，正己烷重结晶得到白色固体产物即环丙贝特（824g），收率90%。得到的环丙贝特熔点为mp114-115℃，熔点程较小，说明产品的纯度较高。1H-NMR（500MH，zCDCl3）δ:1.65(s,6H)、1.81(dd,1H)、1.98(dd,1H)、2.86(dd,1H)、6.93(d,2H)、7.18(d,2H)。
实施例2
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
向10L烧瓶中加入1kg对羟基苯乙烯，5L丙酮，1.8kg氢氧化钾，搅拌30min后，滴加2.0kg氯仿，滴加完毕后搅拌30min，控温30-40℃，反应完全后，蒸干溶剂，加5000ml水和3000ml二氯甲烷，水层用活性炭脱色后，用3mol/L的盐酸调节PH至2-3，析出白色产物，过滤收集固体得到2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸1.63kg，摩尔收率94.5%。1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、5.22(d,1H)、5.67(d,1H)、6.69(m,1H)、6.92(d,2H)、7.35(d,2H)。
（2）环丙贝特的制备
将653g2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶于1000ml氯仿，加入500ml水，280g氢氧化钾，20g苄基三乙基氯化铵，室温搅拌30min后升温至40℃，反应完全后，补加500ml水，分液，水层用活性炭脱色，用6mol/L的盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，正己烷重结晶得到白色固体产物即环丙贝特（834g），收率91.1%。得到环丙贝特熔点为mp114-115℃，其熔点程较小，说明环丙贝特纯度较高。1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、1.81(dd,1H)、1.98(dd,1H)、2.86(dd,1H)、6.93(d,2H)、7.18(d,2H)。
实施例3
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
向10L烧瓶中加入1kg对羟基苯乙烯，5L丙酮，控温0℃，分批加入3kg叔丁醇钾，搅拌30min后，控温0-10℃滴加2.0kg氯仿，滴加完毕后搅拌30min，控温30-40℃，反应完全后，蒸干溶剂，加入5000ml冰水后，再加入3000ml二氯甲烷，水层用活性炭脱色后，用3mol/L的盐酸调节PH至2-3，析出白色产物，过滤收集固体得到2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸1.63kg，摩尔收率94.5%。 1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、5.22(d,1H)、5.67(d,1H)、6.69(m,1H)、6.92(d,2H)、7.35(d,2H)。
（2）环丙贝特的制备
将653g2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶于1000ml氯仿，加入500ml水，20g18冠6，室温搅拌30min后，控温0-10℃，分批加入叔丁醇钾500g，加完后自然升至室温至反应完全，补加500ml水，分液，水层用活性炭脱色，用6mol/L的盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠， 滤液旋干，正己烷重结晶得到白色固体产物即环丙贝特（851g），收率93%。熔点为mp114-115℃。1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、1.81(dd,1H)、1.98(dd,1H)、2.86(dd,1H)、6.93(d,2H)、7.18(d,2H)。
实施例4
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
向10L烧瓶中加入1kg对羟基苯乙烯，6L丙酮，控温5℃，分批加入3kg叔丁醇钠，搅拌30min后，控温0-10℃滴加1.8kg氯仿，滴加完毕后搅拌30min，控温30-40℃，反应完全后，蒸干溶剂，加入5000ml冰水后，再加入3000ml二氯甲烷，水层用活性炭脱色后，用3mol/L的盐酸调节PH至2-3，析出白色产物，过滤收集固体得到2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸1.57kg，摩尔收率91.1%。 1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、5.22(d,1H)、5.67(d,1H)、6.69(m,1H)、6.92(d,2H)、7.35(d,2H)。
（2）环丙贝特的制备
将653g2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶于1000ml氯仿，加入500ml水，20g15冠5，室温搅拌30min后，控温0-10℃，分批加入叔丁醇钠500g，加完后自然升至室温至反应完全，补加500ml水，分液，水层用活性炭脱色，用6mol/L的盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，正己烷重结晶得到白色固体产物即环丙贝特（823.5g），收率90%。熔点为mp114-115℃。1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、1.81(dd,1H)、1.98(dd,1H)、2.86(dd,1H)、6.93(d,2H)、7.18(d,2H)。
实施例5
（1）2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸的制备
向10L烧瓶中加入1kg对羟基苯乙烯，5L丙酮，控温10℃，分批加入1.5kg 甲醇钠，搅拌30min后，控温0-10℃滴加2kg氯仿，滴加完毕后搅拌30min，控温30-40℃，反应完全后，蒸干溶剂，加入5000ml冰水后，再加入3000ml二氯甲烷，水层用活性炭脱色后，用3mol/L的盐酸调节PH至2-3，析出白色产物，过滤收集固体得到2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸1.59kg，摩尔收率92.3%。 1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、5.22(d,1H)、5.67(d,1H)、6.69(m,1H)、6.92(d,2H)、7.35(d,2H)。
（2）环丙贝特的制备
将653g2-甲基-2-（4-乙烯基苯氧基）丙酸溶于1，4-二氧六环500ml，氯仿500ml，水500ml，40g十四烷基三甲基氯化铵，室温搅拌30min后，控温0-10℃，分批加入甲醇钠250g，加完后自然升至室温至反应完全，补加500ml水，分液，水层用活性炭脱色，用6mol/L的盐酸调节PH至2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，正己烷重结晶得到白色固体产物即环丙贝特（819g），收率89.5%。熔点为mp114-115℃1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ:1.65(s,6H)、1.81(dd,1H)、1.98(dd,1H)、2.86(dd,1H)、6.93(d,2H)、7.18(d,2H)。
本发明提到的适当后处理，是指常规的后处理，例如：可以根据需要加入水；根据需要调节PH值至1-13（取决于产物的构成）；混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷等萃取来将各相分离；有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁等常见的干燥剂进行干燥；可以通过减压蒸馏的方法来处理得到产物，产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯，Rf值在硅胶上获得。
本发明实施例中得到环丙贝特产品的熔点mp为114-115℃，其熔点程较小，说明环丙贝特纯度较高。本发明提供的一种环丙贝特的绿色制备方法，利用对羟基苯乙烯为原料，经过Bargellini和成环反应两步制备环丙贝特。如实施例 中所提到的，该方法通过一些简单的中间反应，以2步反应总收率80%左右的收率（文献沈阳药科大学学报25(12),2008,929的收率为56.2%，CN1514819经4步反应，总收率为63%）得到通式（Ⅰ）2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，即环丙贝特，该方法与传统方法相比具有以下优点：反应步数少，生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高，是一种全新工业化合成环丙贝特的绿色方法。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种降血酯药物环丙贝特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-甲基-2-（4 -乙烯基苯氧基）丙酸的制备
将对羟基苯乙烯溶于丙酮中，加入碱和氯仿，反应完全后，得到产物2-甲基-2-（4 -乙烯基苯氧基）丙酸；
（2）环丙贝特的制备
将步骤（1）中制得的 2-甲基-2-（4 -乙烯基苯氧基）丙酸溶解，然后加入碱的水溶液、相转移催化剂和氯仿，反应完全后，得到产物环丙贝特。
2.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述对羟基苯乙烯的质量与所述氯仿的质量比为1:1-1:3，所述对羟基苯乙烯与所述丙酮的质量比为1:3-1:10。
3.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾的一种或其混合物。
4.根据权利要求1或3任意一项所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱与对羟基苯乙烯的物质的量比为1：1-5：1。
5.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应的温度为-10-70℃。
6.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶解2-甲基-2-（4 -乙烯基苯氧基）丙酸的溶剂为水、二氯甲烷和1，4-二氧六环中的一种或其混合物。
7.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应温度为-5-70℃。
8.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或其混合物。
9.根据权利要求8所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱的用量与所述2-甲基-2-（4 -乙烯基苯氧基）丙酸的物质的量之比为1：1-5：1。
10.根据权利要求1所述的一种环丙贝特的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5、环糊精和聚乙二醇2000的一种或其混合物。
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