CN108383712A - 一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种医药中间体2,4,5‑三甲氧基苯甲酸的合成方法，1,2,4‑三甲氧基苯、DMF、三氯氧磷、2,4,5‑三甲氧基苯甲醛、硝酸银、乙腈、过氧化氢、氧化锆和MCM‑41为主要原料，采用正硅酸四乙酯TEOS对MCM‑41沸石粉末进行短链改性，并在混合碱液中进行超声处理，硝酸镍和硝酸铝的金属离子骨架取代，形成具有催化活性和独特的空间三维骨架结构，本发明使用的中间体催化剂克服了传统苯甲醛的氧化反应剧烈带来的产物复杂、产物完全纯化困难等缺点，对2,4,5‑三甲氧基苯甲酸合成反应具有优异的催化效果。

Description

一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,属于医药合成技术领域。
背景技术
目前胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要病因，因此促胃肠动力药是目前治疗FD的主要药物。常用的促胃肠动力药有多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受体激动剂莫沙必利、西沙必利和胃动素受体激动剂，以及乙酰胆酯酶（AChE）抑制剂阿考替胺等。其中阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的FD治疗药物，2,4,5-三甲氧基苯甲酸是其重要的医药合成中间，性状为白色固体，中文别名为扁桃酸、苦杏仁酸等，英文名为2,4,5-trimethoxybenzoicacid，合成过程中氧化剂仍是芳香醛转化为芳香酸的有效物质，传统上主要选用重金属盐（如重铬酸钾、吡啶铬酸盐等）及过酸等作为氧化剂来实现的。但其不仅反应条件剧烈，氧化剂价格昂贵，且存在后处理复杂、产物完全纯化困难等缺点，同时还会造成环境污染，因此，需要寻找一条较为理想的制备对甲基苯甲酸的途径，为对甲基苯甲酸的工业化生产奠定了基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，该方法在优化条件下能催化2,4,5-三甲氧基苯甲醛氧化反应,具有较高的产物收率。
1、一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、向反应瓶中依次加入4.42g1,2,4-三甲氧基苯、10mlDMF，冰水浴，控制温度10℃，向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完毕，混合液加热到60℃搅拌1h；
步骤2、通过TLC中控反应，若反应完全，反应液倾入30ml冷水中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH=7，降温5℃，析晶30min，过滤，洗涤，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；
步骤4、反应完毕，反应液加入到50ml10%的冷碱液中搅拌，过滤不溶的物质，滤液用浓硫酸调节pH=3.5，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，用硫酸镁干燥，浓缩，用苯和石油醚重结晶，得白色晶体产物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。
所述的ZrO2/MCM-41纳米催化剂制备方法如下：
步骤1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后将活化沸石和乙醇的混合物转移到装有20ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入的10ml的TEOS，继续搅拌6min，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到短链改性剂改性的MCM-41滤饼；
步骤2、将0.8molZrO2加入到氢氧化钠1.5mol和无水碳酸钠1.2mol的混合碱溶液里超声30min，上述混合溶液在室温剧烈搅拌下加入50mL到含有硝酸镍0.75mol和硝酸铝0.25mol的盐溶液中得到悬浮液；
步骤3、将步骤1得到的短链改性剂改性的MCM-41滤饼35g重新分散到乙醇中,加入步骤2得到的80ml悬浮液,搅拌反应1h,过滤,乙醇洗涤三次,随后将制备的混合液置于烘箱中110℃脱溶剂2h,得到改性ZrO2/MCM-41催化剂。
有益效果：本发明提供了一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，采用正硅酸四乙酯TEOS对MCM-41沸石粉末进行短链改性，并在混合碱液中进行超声处理，硝酸镍和硝酸铝的金属离子骨架取代，形成具有催化活性和独特的空间三维骨架结构，对于2,4,5-三甲氧基苯甲醛有机分子的吸附具有较高的选择性，氧化锆负载催化剂克服了传统苯甲醛的氧化反应剧烈带来的产物复杂、产物完全纯化困难等缺点，反应体系温度控制在50℃，避免了过氧化氢分解导致的反应失活，促进了2,4,5-三甲氧基苯甲醛再混合碱反应体系中的充分氧化，合成工艺绿色环保且催化剂廉价易得，为对甲基苯甲酸的工业化生产奠定了基础。
具体实施方式
实施例1
一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、向反应瓶中依次加入4.42g1,2,4-三甲氧基苯、10mlDMF，冰水浴，控制温度10℃，向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完毕，混合液加热到60℃搅拌1h；
步骤2、通过TLC中控反应，若反应完全，反应液倾入30ml冷水中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH=7，降温5℃，析晶30min，过滤，洗涤，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；
步骤4、反应完毕，反应液加入到50ml10%的冷碱液中搅拌，过滤不溶的物质，滤液用浓硫酸调节pH=3.5，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，用硫酸镁干燥，浓缩，用苯和石油醚重结晶，得白色晶体产物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。
所述的ZrO2/MCM-41纳米催化剂制备方法如下：
步骤1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后将活化沸石和乙醇的混合物转移到装有20ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入的10ml的TEOS，继续搅拌6min，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到短链改性剂改性的MCM-41滤饼；
步骤2、将0.8molZrO2加入到氢氧化钠1.5mol和无水碳酸钠1.2mol的混合碱溶液里超声30min，上述混合溶液在室温剧烈搅拌下加入50mL到含有硝酸镍0.75mol和硝酸铝0.25mol的盐溶液中得到悬浮液；
步骤3、将步骤1得到的短链改性剂改性的MCM-41滤饼35g重新分散到乙醇中,加入步骤2得到的80ml悬浮液,搅拌反应1h,过滤,乙醇洗涤三次,随后将制备的混合液置于烘箱中110℃脱溶剂2h,得到改性ZrO2/MCM-41催化剂。
实施例2
步骤3、向反应瓶中依次加入10g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤3、向反应瓶中依次加入15g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤3、向反应瓶中依次加入20g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤3、向反应瓶中依次加入25g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤3、向反应瓶中依次加入30g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加4.2g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加2.1g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加11.0g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加13.5g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，1,2,4-三甲氧基苯、三氯氧磷质量比为1：3，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，1,2,4-三甲氧基苯、三氯氧磷质量比为1：1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，滴加30%盐酸溶液调节pH=2，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH=11，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：中间体合成的步骤3中，不再加入ZrO2/MCM-41纳米催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：中间体合成的步骤3中，加入MCM-41沸石取代改性催化剂用量不变，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤1中，不再加入TEOS短链改性；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤2中，不再加入硝酸镍和硝酸铝混合盐溶液；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤2中，硝酸镍和硝酸铝摩尔比为10:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤2中，硝酸镍和硝酸铝摩尔比位1:10，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对2,4,5-三甲氧基苯甲酸合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；在2,4,5-三甲氧基苯甲醛、过氧化氢质量比为2：1时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料2,4,5-三甲氧基苯甲醛、过氧化氢的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例2改变了1,2,4-三甲氧基苯、三氯氧磷的质量比，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明两种原料的配比对反应的收率影响很大；对照例3至对照例4调节溶液PH至酸性或碱性，效果依然不好，说明合成过程适合在中性条件下进行；对照例5至对照例6不再加入改性催化剂并用沸石MCM-41取代，使得产物得收率降低，反应效果明显变差，说明改性催化剂对反应的影响非常显著；对照例7至对照例10不再加入TEOS短链改性并改变硝酸镍和硝酸铝摩尔比，催化剂的活性结构发生变化，催化效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对2,4,5-三甲氧基苯甲酸合成反应具有优异的催化效果。

Claims (2)

1.一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、向反应瓶中依次加入1,2,4-三甲氧基苯、DMF，冰水浴，控制温度10℃，向溶液中滴加含三氯氧磷的DMF溶液，滴加完毕，混合液加热到60℃搅拌1h；
步骤2、通过TLC中控反应，若反应完全，反应液倾入30ml冷水中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH=7，降温5℃，析晶30min，过滤，洗涤，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；
步骤3、向反应瓶中依次加入2,4,5-三甲氧基苯甲醛、ZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和乙腈，室温下滴加30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；
步骤4、反应完毕，反应液加入到10%的冷碱液中搅拌，过滤不溶的物质，滤液用浓硫酸调节pH=3.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，用硫酸镁干燥，浓缩，用苯和石油醚重结晶，得白色晶体产物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于,
所述的ZrO2/MCM-41纳米催化剂制备方法如下：
步骤1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后将活化沸石和乙醇的混合物转移到装有20ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入的10ml的TEOS，继续搅拌6min，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到短链改性剂改性的MCM-41滤饼；
步骤2、将0.8molZrO2加入到氢氧化钠1.5mol和无水碳酸钠1.2mol的混合碱溶液里超声30min，上述混合溶液在室温剧烈搅拌下加入50mL到含有硝酸镍0.75mol和硝酸铝0.25mol的盐溶液中得到悬浮液；
步骤3、将步骤1得到的短链改性剂改性的MCM-41滤饼35g重新分散到乙醇中,加入步骤2得到的80ml悬浮液,搅拌反应1h,过滤,乙醇洗涤三次,随后将制备的混合液置于烘箱中110℃脱溶剂2h,得到改性ZrO2/MCM-41催化剂。
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