CN110167559A - 阿匹莫德组合物和将其用于治疗阿尔茨海默病中的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及利用阿匹莫德治疗阿尔茨海默病的方法以及相关的组合物和方法。

Description

阿匹莫德组合物和将其用于治疗阿尔茨海默病中的方法
发明领域
本公开涉及包含阿匹莫德的组合物和使用其的方法。
发明背景
阿匹莫德也被称为STA-5326，在下文中作“阿匹莫德”，被公认为IL-12和IL-23的强效转录抑制剂。参见例如Wada等人，Blood 109 (2007)：1156-1164。IL-12和IL-23通常由诸如B细胞和巨噬细胞的免疫细胞对抗原刺激的反应而产生的炎性细胞因子。自身免疫病症和特征为慢性炎症的其他病症部分地由这些细胞因子的不适当产生来表征。最近表明，在免疫细胞中，阿匹莫德对IL-12/IL-23转录的选择性抑制由阿匹莫德直接结合至磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)来介导。参见例如Cai等人，Chemistry and Biol. 20 (2013)：912-921。PIKfyve在Toll样受体信号传导中起一定作用，该信号传导在先天免疫中很重要。
淀粉样前体蛋白(APP)被蛋白酶加工，首先由β分泌酶(BACE1)并随后由γ分泌酶加工生成肽片段，所述肽片段包括40和42个氨基酸的肽，称作Aβ (Ab)，例如分别为Ab 1-40和Ab 1-42。在体外和体内将APP加工为Ab的研究中，已描述了APP基因中的几种家族性阿尔茨海默病相关突变和截短突变体。本公开涉及在哺乳动物中减少Ab形成的方法。
发明内容
在一个方面中，本公开提供一种用于在有需要的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的阿匹莫德组合物，所述组合物包含阿匹莫德，或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前体药物、类似物或衍生物。在实施方案中，阿匹莫德组合物包含阿匹莫德游离碱或二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的活性剂。所述至少一种另外的活性剂可为治疗剂或非治疗剂。所述至少一种另外的活性剂可以与阿匹莫德组合物一起的单一剂型、或以与阿匹莫德组合物分开的剂型来施用。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂选自胆碱酯酶抑制剂(Aricept、Exelon、Razadyne)、美金刚(Namenda)和它们的组合。在实施方案中，所述至少一种活性剂是被选定以改善阿匹莫德组合物的一种或更多种副作用的非治疗剂。在实施方案中，非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在实施方案中，非治疗剂选自吲哚洛尔和利培酮。在实施方案中，阿匹莫德组合物的剂型是口服剂型。在另一个方面中，阿匹莫德组合物的剂型适合于静脉内施用；通过单次注射或通过滴注袋来施用。
在实施方案中，受试者是人阿尔茨海默病患者。在实施方案中，需要用本公开的阿匹莫德组合物治疗的人阿尔茨海默病患者对其阿尔茨海默病是标准方案治疗无效的。
附图简述
图1A-1B是显示出阿匹莫德对来自APP野生型Hela细胞的Aβ40 (Aβ40) (图1A)和Aβ42(Aβ42) (图1B)的水平的效应的条线图。Aβ (Aβ)浓度用皮克(10-12克)每毫升(pg/mL)表示。
图2A-2B是显示出阿匹莫德(图2A)和DAPT (图2B)对C99 APP截短突变体(APPC99)突变细胞的效应的条线图。在APP C99细胞中，编码APP 695的最后99个氨基酸的C99片段在Aβ的主Asp+1位点模拟BACE1裂解的APP以生成C99。
图3是显示出疾病特征数据库的疾病类别组成的饼形图。
图4是显示出被XSum度量鉴别为阿匹莫德的潜在适应症的前几个显著性疾病的图表。阿尔茨海默病是在按药物-疾病得分对疾病分等级时的首要适应症。
发明详述
本公开提供了涉及将阿匹莫德用于在需要这种治疗的受试者、优选人受试者中治疗阿尔茨海默病的组合物和方法。本公开还提供了阿匹莫德敏感性的独特生物标记物。这类生物标记物可通过鉴别其阿尔茨海默病将对阿匹莫德疗法反应的患者而在治疗阿尔茨海默病中得到应用。另外，本公开提供了基于利用阿匹莫德和至少一种另外的治疗剂的组合疗法的用来治疗阿尔茨海默病的新颖治疗方法。本文所述的组合疗法利用了阿匹莫德的独特细胞毒性活性，当与其他抗阿尔茨海默病药剂组合时阿匹莫德被证明提供了协同效应。
如本文中所使用的术语“阿匹莫德”可指代阿匹莫德自身，或可涵盖阿匹莫德的药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物，如下文所述的。阿匹莫德的结构被示于式I中：
(I)
阿匹莫德的化学名称是2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)吗啉)，并且CAS号为541550-19-0。
阿匹莫德可例如根据美国专利号7,923,557和7,863,270以及WO 2006/128129中所述的方法来制备。
如本文中所使用的术语“药用可接受的盐”是由例如酸和本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的碱性基团形成的盐。例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及双羟萘酸(例如，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。在优选实施方案中，阿匹莫德的盐包含甲磺酸盐。术语“药用可接受的盐”还指代由具有诸如羧酸官能团的酸性官能团的本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)和药用可接受的无机或有机碱制备的盐。
合适的碱包括但不限于：诸如钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其他金属的氢氧化物；氨，和有机胺，诸如未取代或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或叁-(2-羟基-低级烷基胺)，诸如单-、双-或叁-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或叁-(羟甲基)甲胺，N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸，等等。术语“药用可接受的盐”还指代由具有诸如氨基官能团的碱性官能团的本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)和药用可接受的无机或有机酸制备的盐。合适的酸包括酸式硫酸盐、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、二硫化氢、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartratic acid)、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的盐可通过诸如Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use，P. Hemrich Stalil (编者)，Camille G. Wermuth (编者)，ISBN：3-90639-026-8，2002年8月中所描述方法的常规化学方法由母体化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)合成。通常，这类盐可通过使母体化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)与适当的酸于水中或有机溶剂中、或者于两者的混合物中反应来制备。
本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的一种盐形式可通过本领域技术人员众所周知的方法来转化为游离碱和任选地转化为另一种盐形式。例如，可通过使盐溶液经过含有胺固定相的柱(例如Strata-NH2柱)来形成游离碱。替代地，盐于水中的溶液可用碳酸氢钠处理以使盐分解并沉淀析出游离碱。然后，游离碱可使用常规方法与另一种酸化合。
如本文中所使用的术语“多晶型物”意指本公开的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的固体晶形或它们的复合物。同一化合物的不同多晶型物可展现不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)和溶解速率(可影响生物可利用性)。稳定性的差异可因化学反应性的变化(例如，差异氧化(differential oxidation)，使得剂型在由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时更迅速地变色)、或机械特性的变化(例如，随着动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物，片剂在存储时粉碎)或两者的变化(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下对分解更敏感)所致。多晶型物的不同物理性质可影响其加工。例如，由于例如其颗粒形状或粒度分布，一种多晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物或可能更难以过滤或洗涤除去杂质。
如本文中所使用的术语“水合物”意指本公开的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)或其盐，其还包括受非共价分子间力束缚的化学计量或非化学计量量的水。
如本文中所使用的术语“包合物”意指呈含有空间(例如，通道)的晶格形式的本公开的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)或其盐，所述空间具有截留于其内的客体分子(例如，溶剂或水)。
如本文中所使用的术语“前体药物”意指可在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应来提供本公开的化合物的本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的衍生物。前体药物可仅在生物条件下在这种反应后变得有活性，或它们可以其未反应形式而具有活性。在本公开中涵盖的前体药物的实例包括但不限于：包含生物可水解部分的本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的类似物或衍生物，所述生物可水解部分诸如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。前体药物的其他实例包括本文所公开的式中任一者的化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前体药物通常可使用众所周知的方法来制备，诸如由Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery (1995) 172-178，949-982 (Manfred E. Wolff编，第5版)所描述的那些方法。
另外，适合用于本公开中的方法中的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)中的一些具有一个或更多个双键，或者一个或更多个不对称中心。这类化合物可存在为外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、单个非对映体、非对映混合物以及顺式或反式或E-或Z-双异构形式。这些化合物的所有这类异构形式被明确包括在本公开中。本公开的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)还可以多种互变异构形式来表示，在这类情况下，本公开明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式(例如，可存在化合物的多种结构形式的迅速平衡)，本公开明确包括所有这类反应产物)。这类化合物的所有这类异构形式被明确包括在本公开中。本文所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的所有晶形被明确包括在本公开中。
如本文中所使用的术语“溶剂化物“或”药用可接受的溶剂化物”是由一种或更多种溶剂分子缔合至本文所公开的化合物中的一者(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。
如本文中所使用的术语“类似物”指的是结构上与另一种相似但在组成上略微不同(如用不同元素的原子替换一个原子，或存在特定的官能团，或用另一种官能团替换一种官能团)的化合物。因此，类似物是在功能和外观上、而非在结构或来源上与参考化合物相似或可比拟的化合物。如本文中所使用的术语“衍生物”指的是具有共有核心结构、并被如本文所述的各种基团取代的化合物。
在本文所述的本公开的某些实施方案中，阿匹莫德或者阿匹莫德的药用可接受的盐、水合物、包合物或前体药物，如上所述，可与一种或更多种另外的治疗剂组合提供。在实施方案中，阿匹莫德与依鲁替尼组合提供。在另一个方面中，阿匹莫德与维罗非尼组合提供。根据这些实施方案中的任何者，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物可以与一种或更多种另外的治疗剂相同的剂型、或以分开的剂型来提供。
治疗方法
本公开提供用于在有需要的受试者中对包括阿尔茨海默病的痴呆进行治疗的方法，所述方法通过向受试者施用治疗有效量的阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物来进行。本公开进一步提供阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物用于制备可用于治疗阿尔茨海默病的药剂的用途。
本公开还提供包括组合疗法的用于治疗阿尔茨海默病的方法。如本文中所使用的“组合疗法”或“协同疗法”包括与如本文所公开的至少一种另外的药剂一起施用本文所述的化合物、例如阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物，作为意图提供来自这些治疗性化合物的相互作用(co-action)的有益效果的特定治疗方案的部分。所述至少一种另外的药剂可为治疗剂或非治疗剂。组合的有益效果包括但不限于由治疗性化合物的组合所产生的药物动力学或药效学相互作用。组合的有益效果还可涉及与组合中的另一种药剂相关联的毒性、副作用或不利事件的减轻。“组合疗法”可为、但通常不意图涵盖施用这些治疗性化合物的两种或更多种，作为偶然和任意产生本公开的组合的分开的单一疗法方案的部分。
在组合疗法的情形下，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的施用可与一种或更多种另外的药剂的施用同时或相继进行。在另一个方面中，组合疗法的不同组分可以不同的频率施用。一种或更多种另外的药剂可在施用本公开的化合物之前(例如，在之前的5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时、或之后(例如，在之后的5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。
一种或更多种另外的药剂可被配制成与本公开的化合物以单一剂型共同施用，如本文中更详细描述的。一种或更多种另外的药剂可与包含本公开的化合物的剂型分开施用。当另外的药剂与本公开的化合物分开施用时，它可通过与本公开的化合物相同或不同的施用途径来施用。
优选地，包含本公开的化合物的组合物与一种或更多种另外的药剂组合施用在具有本公开的病症、疾病或病状的受试者中提供了协同反应。在这种情形下，术语“协同”指的是组合的效力比单独任一单一疗法的加性效应更有效。根据本公开的组合疗法的协同效应可容许相比于在组合外的至少一种药剂的剂量和/或频率而言，在组合中所述药剂使用更低剂量和/或更不频繁地施用。协同效应可表现在避免或减少与单独使用组合中任一疗法相关联的不利或不需要的副作用上。
“组合疗法”还涵盖本公开的化合物与非药物疗法(例如，外科手术或放射治疗)进一步组合施用。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗性化合物和非药物治疗的组合的相互作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当从治疗性化合物的施用中暂时（大概数日或甚至数周）去除非药物治疗时，有益效果仍得以实现。
在本文所述的方法的实施方案中，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物可在用于治疗阿尔茨海默病的方法中单独地或与至少一种另外的药剂组合施用。在实施方案中，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物和至少一种另外的药剂以单一剂型来施用。在另一个方面中，阿匹莫德和至少一种另外的药剂以分开的剂型来施用。在实施方案中，至少一种另外的药剂是治疗剂。在实施方案中，治疗剂用于治疗阿尔茨海默病，例如抗阿尔茨海默病药剂。在另一个方面中，阿匹莫德与不用于治疗阿尔茨海默病的至少一种另外的药剂组合施用，例如有助于减轻与组合疗法中施用的另一种活性剂、例如阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物相关联的毒性或不利事件的第二药剂。
在实施方案中，至少一种另外的药剂是减轻阿匹莫德的一种或更多种副作用的药剂，所述副作用选自恶心、呕吐、头痛、头晕、眩晕、困倦和紧张中的任何者。在该实施方案的一个方面中，另外的药剂是血清素受体、也被称为5-羟色胺受体或5-HT受体的拮抗剂。在一个方面中，另外的药剂是5-HT3或5-HT1a受体的拮抗剂。在一个方面中，药剂选自昂旦司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在另一个方面中，药剂选自吲哚洛尔和利培酮。
在实施方案中，至少一种另外的药剂是抗阿尔茨海默病药剂，其选自胆碱酯酶抑制剂(例如Aricept、Exelon、Razadyne)和美金刚(Namenda)。
在实施方案中，至少一种另外的药剂针对靶向疗法，其中治疗靶向于阿尔茨海默病的特定基因、蛋白或有助于阿尔茨海默病进展的组织环境。这种类型的治疗阻止阿尔茨海默病细胞的进展并同时限制对健康细胞的损伤。
术语“治疗有效量”指的是阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的量足以治疗疾病、病症或病状，改善疾病、病症或病状的症状，降低疾病、病症或病状的严重程度，或减少疾病、病症或病状的持续时间，或者增强或改善另一种疗法的治疗效果，或者预防已鉴别的疾病、病症或病状，或者展现可检测的治疗或抑制效果。所述效果可通过本领域已知的任何测定方法来检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康；病状的性质和程度；以及选定施用的疗法或疗法的组合。
有效量的阿匹莫德可施用每日一次、每日二至五次、每日至多两次或至多三次、或每日至多八次。在实施方案中，阿匹莫德按以下施用：每日三次，每日两次，每日一次，在3周周期中十四天给药(每日四次、每日三次或每日两次、或每日一次)和7天断药，在3周周期中至多五或七天给药(每日四次、每日三次或每日两次、或每日一次)和14-16天断药，或每两日一次，或一周一次，或每2周一次，或每3周一次。
诸如阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的化合物的有效量的范围可为约0.001 mg/kg至约1000 mg/kg，更优选0.01 mg/kg至约100 mg/kg，更优选0.1 mg/kg至约10 mg/kg；或其中范围的低端是介于0.001 mg/kg与900 mg/kg之间的任意量且范围的上端是介于0.1 mg/kg与1000 mg/kg之间的任意量的任意范围(例如，0.005 mg/kg与200 mg/kg，0.5 mg/kg与20 mg/kg)。如本领域技术人员所认识到的，取决于受治疗的疾病、施用途径、赋形剂使用以及与其他治疗性治疗共同使用、诸如使用其他药剂的可能性，有效剂量还将变化。参见例如美国专利号7,863,270，其以引用的方式并入本文。
在更具体的方面中，本公开的化合物(例如，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物)以每日30-300 mg(例如，每日30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300 mg)的剂量方案施用至少1周(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多周)。优选地，本公开的化合物以每日100-300 mg的剂量方案施用4或16周。替代地或相继地，本公开的化合物以每日两次100 mg的剂量方案施用8周、或任选52周。
如本文中所使用的“有需要的受试者”是患有疾病、病症或病状的受试者，或者相对于大规模人口而言患上疾病、病症或病状的风险升高的受试者。在优选方面中，有需要的受试者是患有阿尔茨海默病、或者相对于大规模人口而言患上阿尔茨海默病的风险升高的受试者。有需要的受试者可为对疾病或病症的当前可用疗法“无反应”或“治疗无效”者。在这种情形下，术语“无反应”和“治疗无效”指的是受试者对疗法的反应在临床上不足以减轻与疾病或病症相关联的一种或更多种症状。
“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、脊椎动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可交换使用。
本公开提供了用于治疗如本文所述的疾病、病症或病状的单一疗法。如本文中所使用的“单一疗法”指的是向有需要的受试者施用单一的活性或治疗性化合物。优选地，单一疗法将涉及施用治疗有效量的活性化合物。例如，利用本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的单一疗法可向需要治疗的受试者以治疗有效量施用。单一疗法可与组合疗法形成对比，在组合疗法中，施用多种活性化合物的组合，优选组合中的每种组分以治疗有效量存在。在一个方面中，利用本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的单一疗法在引起期望的生物效应上比组合疗法更有效。
如本文中所使用的“治疗(treatment、treating或treat)”描述了为对抗疾病、病状或病症而对患者进行的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物来减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或者消除疾病、病状或病症。
如本文中所使用的“预防(prevention、preventing或prevent)”描述了减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症发作，并且包括施用本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物来减少疾病、病状或病症的症状的发作、发展或复发。
如本文中所使用的术语“减轻”意指描述病症的病征或症状的严重程度降低的过程。重要的是，病征或症状可被减轻而非消除。在优选实施方案中，施用本公开的化合物导致病征或症状的消除，但消除并非必需的。有效剂量预期会降低病征或症状的严重程度。
如本文中所使用的术语“症状”被定义为对疾病、病、损伤或身体不适的某事的指征。症状被经受症状的个体所感觉或注意到，但可能并不容易被他人注意到。他人定义为非健康护理专业人员。
根据本文所述的方法治疗病症、疾病或病状可导致阿尔茨海默病进展速率的降低。优选地，在治疗之后，阿尔茨海默病进展速率相对于治疗前的数值降低至少5%；更优选地，阿尔茨海默病进展速率降低至少10%；更优选地，降低至少20%；更优选地，降低至少30%；更优选地，降低至少40%；更优选地，降低至少50%；甚至更优选地，降低至少50%；并且最优选地，降低至少75%。阿尔茨海默病进展速率可通过任何可再现的测量方法来测量。
如本文中所使用的术语“选择性”意指趋向于在一种群体中比在另一种群体中以更高的频率发生。相比较的群体可为细胞群体。优选地，本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物选择性作用于超增殖细胞而非正常细胞。本公开的化合物或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物选择性地起作用以调节一种分子靶标(例如，淀粉样前体蛋白)但不明显调节另一种分子靶标(例如，淀粉样前体蛋白)。本公开还提供了一种用于选择性抑制诸如β分泌酶(BACE-1)或γ分泌酶的酶的活性的方法。优选地，如果事件相比于群体B在群体A中超过两倍更频繁地发生，则事件相对于群体B而言在群体A中选择性发生。如果事件在群体A中超过五倍更频繁地发生，则事件选择性发生。如果事件在群体A中超过十倍更频繁地发生，则事件选择性发生；更优选地，超过五十倍；甚至更优选地，超过100倍；且最优选地，如与群体B相比，在群体A中超过1000倍更频繁地发生。
药用组合物和制剂
本公开提供了包含与至少一种药用可接受的赋形剂或载剂组合的一定量的阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物的药用组合物，其中所述量对治疗疾病或病症有效。在实施方案中，疾病或病症选自痴呆和阿尔茨海默病。
在实施方案中，阿匹莫德或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前体药物、类似物或衍生物与至少一种另外的药剂组合于单一剂型中。在实施方案中，药用组合物还包含抗氧化剂。
“药用组合物”是含有呈药用可接受的形式、适合于向受试者施用的本文所述的化合物的制剂。如本文中所使用的用语“药用可接受的”指的是在合理医学判断的范围内，适合于与人类和动物的组织接触使用，而不具有过度毒性、刺激、***反应或者其他问题或并发症，与合理的收益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物、载剂和/或剂型。
“药用可接受的赋形剂”意指可用于制备大体上安全、无毒和既不在生物学上又不以其他方式不合乎需要的药用组合物中的赋形剂，并且包括兽医用途以及人药用用途可接受的赋形剂。药用可接受的赋形剂的实例包括但不限于：无菌液体，水，缓冲盐水，乙醇，多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)，油，去污剂，悬浮剂，碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)，鳌合剂，低分子量蛋白，或它们的合适的混合物。
药用组合物可散装(in bulk)或以剂量单位形式提供。尤其有利的是以剂量单位形式配制药用组合物，以便于施用和剂量的均匀度。如本文中所使用的术语“剂量单位形式”指的是适合作为对受治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位含有经计算产生与所需药用载剂相关联的期望治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和待实现的具体治疗效果来规定并且直接取决于所述特性和治疗效果。剂量单位形式可为安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋、或气溶胶吸入器上的单级泵。
在治疗性应用中，在其他影响选定剂量的因素中，剂量视以下者变化：药剂，接收患者的年龄、体重和临床病状，以及施用疗法的临床医师或行医者的经验和判断。通常，剂量应为治疗有效量。剂量可以测量结果的每日mg/kg单位提供(其剂量可针对患者的以kg计的体重、以m2计的体表面积和以年计的年龄而调整)。有效量的药用组合物是提供如由临床医师或其他有资格的观测者所注意到的客观上可鉴别的改进的药用组合物。例如，减轻病症、疾病或病状的症状。如本文中所使用的术语“剂量有效方式”指的是药用组合物在受试者或细胞中产生期望生物效应的量。
例如，剂量单位形式可包括1纳克至2毫克，或0.1毫克至2克；或10毫克至1克，或50毫克至500毫克或1微克至20毫克；或1微克至10毫克；或0.1毫克至2毫克。
药用组合物可采取任何合适的形式(例如，液体、气溶胶、溶液、吸入剂、合剂(mists)、喷雾；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂等等)以通过任何所需的途径(例如，肺部、吸入、鼻内、口服、口腔含化、舌下、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸膜内、鞘内、透皮、经粘膜、直肠等等)来施用。例如，本公开的药用组合物可呈通过吸入或吹入(经过口或鼻)用于气溶胶施用的水溶液或粉末的形式，呈用于口服施用的片剂或胶囊的形式；呈适合于通过直接注射或通过添加至用于静脉输注的无菌输注液来施用的无菌水溶液或分散体的形式；或者呈用于透皮或经粘膜施用的洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液或栓剂的形式。
药用组合物可呈口服可接受剂型的形式，包括但不限于胶囊，片剂，口腔含化形式，糖锭，锭剂，以及呈乳液、含水悬浮液、分散体或溶液形式的口服液体。胶囊可含有本公开的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如药用可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、诸如晶体和微晶纤维素的粉末状纤维素、面粉、明胶、树胶等。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。还可添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式的口服施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用含水悬浮液和/或乳液时，本公开的化合物可悬浮或溶解于与乳化剂和/或悬浮剂组合的含油相中。需要时，可添加某些甜味和/或增香和/或着色剂。
药用组合物可呈片剂的形式。片剂可包含单位剂量的本公开的化合物，连同诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇的惰性稀释剂或载剂。片剂还可包含非糖来源的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙；或者纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；和淀粉，诸如玉米淀粉。片剂还可包含诸如聚乙烯吡咯烷酮的粘合和制粒剂，崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，诸如交联的羧甲基纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸酯)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)，抗氧化剂(例如BHT)，缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)，和诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物的泡腾剂。
片剂可为包衣片剂。包衣可为保护膜包衣(例如蜡或清漆)或被设计成控制活性剂释放、例如延迟释放(在摄入后的预定滞后时间之后释放活性剂)或在胃肠道中的特定位置处释放的包衣。后者可例如使用肠溶膜包衣、诸如以商标名Eudragit®出售的那些来实现。
片剂制剂可通过常规压缩、湿制粒法或干制粒法来制得，并且利用药用可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于：硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，月桂硫酸酯钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，海藻酸，金合欢胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，滑石，干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于：泊洛沙姆188，氯化苯甲烃铵，硬脂酸钙，鲸蜡硬脂醇，聚西托醇乳化蜡，失水山梨醇酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸镁铝，以及三乙醇胺。
药用组合物可呈硬或软明胶胶囊的形式。根据这种制剂，本公开的化合物可呈固体、半固体或液体形式。
药用组合物可呈适合于肠胃外施用的无菌水溶液或分散体的形式。本文中所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药用组合物可呈适合于通过直接注射或通过添加至用于静脉输注的无菌输注液来施用的无菌水溶液或分散体的形式，并且包含含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物、或者一种或更多种植物油的溶剂或分散介质。本公开的化合物作为游离碱或药理可接受盐的溶液或悬浮液可在水中适合地与表面活性剂混合来制备。合适的表面活性剂的实例在下文给出。分散体还可例如在甘油、液体聚乙二醇和二者于油中的混合物中制备。
用于本公开的方法中的药用组合物还可包含除了制剂中存在的任何载剂或稀释剂(诸如乳糖或甘露醇)以外的一种或更多种添加剂。所述一种或更多种添加剂可包含一种或更多种表面活性剂或者由一种或更多种表面活性剂组成。表面活性剂通常具有诸如脂肪酸的一个或更多个长脂族链，所述长脂族链使得表面活性剂能够直接***细胞的脂质结构以增强药物渗透和吸收。常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验性参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有更低HLB值的表面活性剂更疏水，并且在油中具有更高的溶解度，而具有更高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有更高的溶解度。因此，亲水表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，并且疏水表面活性剂通常是HLB值小于约10的那些。然而，这些HLB值只是一个指导，因为对于多种表面活性剂而言，取决于所选用于测定HLB值的经验性方法，HLB值可相差多达约8个HLB单位。
在用于本公开的组合物中的表面活性剂之中的是聚乙二醇(PEG)-脂肪酸以及PEG-脂肪酸单酯和二酯，PEG甘油酯，醇-油转酯化产物，聚甘油脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，固醇和固醇衍生物，聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇烷基醚，糖和其衍生物，聚乙二醇烷基酚，聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物，失水山梨醇脂肪酸酯，离子型表面活性剂，脂溶性维生素和其盐，水溶性维生素和其两亲性衍生物，氨基酸和其盐，以及有机酸和其酯和酸酐。
本公开还提供了包括用于本公开的方法中的药用组合物的包装和试剂盒。试剂盒可包括选自瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器的一种或更多种容器。试剂盒可进一步包括用于治疗和/或预防本公开的疾病、病状或病症的说明书中的一者或更多者、一个或更多个注射器、一个或更多个涂覆器、或适合于重构(reconstituting)本公开的药用组合物的无菌溶液。
除非有另外指示，否则本文中使用的所有百分数和比率以重量计。本公开的其他特征和优点从不同的实施例中显而易见。所提供的实施例例示出可用于实践本公开中的不同组分和方法学。实施例不限制要求保护的公开内容。基于本公开，本领域技术人员可鉴别和采用可用于实践本公开的其他组分和方法学。
实施例1：
淀粉样前体蛋白(APP)可被蛋白酶加工，首先由β分泌酶(BACE1)并随后由γ分泌酶加工生成肽片段，所述肽片段包括40和42个氨基酸的大小，称作Aβ (Ab)，例如Ab 1-40和Ab1-42。在体外和体内将APP加工为Ab的研究中，已描述了APP基因中的几种家族性阿尔茨海默病相关的突变和截短突变体。在此呈现的数据展现了在体外模型***中利用阿匹莫德处理时，Ab存在剂量依赖性的减少。简言之，使用两种构建物来生成Ab：(1)695个氨基酸的APP构建物中的APP瑞典/印第安纳双重突变体(APPSw-I)，组合了瑞典突变体APP K670N、M671L(Mullan M等人，A pathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in theAPP gene at the N-terminus of beta-amyloid. Nat Genet.，1992年8月；1(5)：345-7)和印第安纳突变APP V717F (Suzuki N等人，An increased percentage of long amyloidbeta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (betaAPP717) mutants. Science，1994年5月27日；264 (5163)：1336-40)；以及(2)编码APP 695的最后99个氨基酸的C99 APP截短突变体(C99)片段，该构建物在Aβ的主Asp+1位点模拟BACE1裂解的APP以生成C99。
用两种构建物(APPSw-I或C99)瞬时转染Hela细胞，并在转染后24小时(以允许有充足的时间产生Ab)，然后用按以下剂量的阿匹莫德(LAM-002)处理细胞两日：10000纳摩尔(nM)，1000 nM，100 nM，1 nM或DMSO。平行地，以包括1000 nm、100 nM、10 nM或1 nM的浓度将γ分泌酶抑制剂DAPT (N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)用作阳性对照。
收集细胞培养上清液并用蛋白酶抑制剂AEBSF (4-(2-氨乙基)苯磺酰氟盐酸盐)处理。然后，在Ab 40 ELISA测定法中测定上清液，并根据制造商的规程来进行数据分析。(SensoLyte抗人β淀粉样蛋白(1-40)定量ELISA，目录号AS-55551 Anaspec)，结果示于图1和2中。
图1显示出来自其中用APPSw-I双重突变体构建物转染之后用阿匹莫德(LAM-002)(左面板)或阳性对照DAPT (右面板)处理细胞的实验的数据。Ab浓度以皮克(10-12克)每毫升(pg/mL)示出。
图2显示出来自其中用APP C99突变体构建物转染之后用阿匹莫德(LAM-002) (左面板)或阳性对照DAPT (右面板)处理细胞的实验的数据。
两个实验均展现了利用阿匹莫德处理的Ab的剂量依赖性减少。
实施例2：鉴别阿尔茨海默病作为阿匹莫德的潜在适应症的计算方法
使用计算药物再利用方法来鉴别阿匹莫德的新颖适应症。分析的核心算法将不同浓度和时间点下多种细胞系中由阿匹莫德诱导的基因表达概况与多种疾病的基因表达特征进行了比较。为了进行这种比较，创建了由210种疾病表达特征组成的疾病数据库，其包含在不同组织类型中于对照/正常样本与患者样本之间显著变化的基因。数据库包含每种疾病的多个表达特征和多个疾病类别(图3)。
内部生成阿匹莫德基因表达概况。在不同浓度和时间点对七种不同的细胞系作出概况(profiled)(下表1)。选择这些细胞系是因为它们先前被报告捕获了广谱的药物干扰空间，并且已成功用于其他药物再利用项目中(Lamb J等人，The Connectivity Map:using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, anddisease. Science. 2006年9月29日；313 (5795)：1929-35，2006；Dudley JT等人，Computational repositioning of the anticonvulsant topiramate for inflammatorybowel disease. Sci Transl Med. 2011年8月17日；3 (96)；Jahchan NS等人，A drugrepositioning approach identifies tricyclic antidepressants as inhibitors ofsmall cell lung cancer and other neuroendocrine tumors. Cancer Discov. 2013年12月；3 (12)：1364-77)。
表1：利用七种不同癌细胞系内部生成的阿匹莫德表达概况
药物 细胞系 剂量(nM) 持续时间(hr)
LAM-002 A549 60 6
LAM-002 A549 60 12
LAM-002 A549 60 24
LAM-002 A549 300 12
LAM-002 A673 60 6
LAM-002 A673 300 6
LAM-002 AGS 60 6
LAM-002 AGS 60 12
LAM-002 AGS 300 12
LAM-002 HepG2 300 12
LAM-002 HT29 60 6
LAM-002 HT29 60 12
LAM-002 HT29 300 6
LAM-002 HT29 300 12
LAM-002 MCF7 60 6
LAM-002 MCF7 60 12
LAM-002 MCF7 60 24
LAM-002 MCF7 300 12
LAM-002 MCF7 300 24
LAM-002 VCAP 60 6
通过将对照/正常样本与疾病样本之间的表达概况进行比较，生成了疾病表达特征数据库。从NCBI基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus，GEO)中提取并人工整合(curated)这些概况。使用Bioconductor软件(https://bioconductor.org)的RankProd文库，以R计算疾病与对照样本之间的差异基因表达。仅具有低于0.05的错误发现率(FDR)的基因被视为统计学显著并被包括在疾病特征中。
简言之，针对按等级排列的药物表达概况查询每种疾病特征以定量地测量两个概况之间的相似性，并且分别对上调和下调基因集计算得分。这种分析提出，如果上调的疾病基因位于药物表达概况的底部(下调)且下调的疾病基因位于药物表达概况的顶部(上调)，则药物-疾病配对被视为是良好匹配。
最后，计算药物-疾病得分(dds)来测量药物和疾病表达概况的相似性，并且仅在比较给予显著性得分时该疾病被视为阿匹莫德的潜在适应症选项。使用三种不同的度量来比较药物和疾病表达概况：富集得分(ES)，极端和(XSum)和极端余弦(XCos) (Cheng J等人，Systematic evaluation of connectivity map for disease indications. GenomeMed. 2014年12月2日；6(12)：540)。
在对每种疾病概况计算药物-疾病得分(图4)之后，组合每种度量的结果，并根据显著性概况的百分数对疾病分等级。等级评定基于的基本原理是，由更高数值的显著性概况表示的疾病更可能是药物的真实适应症。
结果指示阿尔茨海默病处在阿匹莫德的前五个预测适应症内(下表2)，从而表明阿匹莫德可以是该疾病的治疗选项。
表2：根据跨三种度量的显著性概况的数值等级前几的疾病
疾病 显著性概况的%(N)
心肌病 75 (10)
阿尔茨海默病 67 (30)
细菌感染/脓毒性休克 67 (7)
克罗恩病 67 (3)
非霍奇金淋巴瘤 60 (8)

Claims (17)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗痴呆的方法，所述方法包括以在所述受试者的细胞中有效抑制淀粉样前体蛋白(APP)加工成Aβ(Ab)肽的量向所述受试者施用包含阿匹莫德的药用组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞是神经细胞。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述药用组合物是口服剂型。
4.如权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用至少一种另外的药剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一种另外的药剂是治疗剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述治疗剂是胆碱酯酶抑制剂。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述至少一种另外的药剂以与所述阿匹莫德相同的剂型来施用。
8.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述至少一种另外的药剂以与所述阿匹莫德不同的剂型来施用。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述方法有效减轻患者中阿尔茨海默病的至少一种症状，或有效延缓所述患者中阿尔茨海默病的进展。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述阿匹莫德是2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)吗啉)。
13.一种用于在细胞中抑制淀粉样前体蛋白(APP)加工成Aβ(Ab)肽的方法，所述方法包括使所述细胞与有效抑制APP加工成Ab肽的量的阿匹莫德接触。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述细胞在体外或体内。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述细胞是组织的一部分。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述组织是神经组织。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述阿匹莫德是2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)吗啉)。
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