CN102822164A - 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的水合多晶形的制备 - Google Patents
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Abstract
本技术提供一种4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无水晶形II型以及单水合晶形S型的制备方法。
Description
技术领域
本技术是关于一种制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无水和水合晶形的方法。
背景
以下描述用以帮助读者理解。在此提供任何信息或引用参考文献都不是承认其为本技术的现有技术。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮具有式I所示的结构：
式I的化合物抑制多种蛋白激酶，比如像酪氨酸受体蛋白激酶抑制剂。因而，式I化合物及其盐类可用于抑制血管生成和治疗癌症，如多发性骨髓瘤(MM)、急性髓细胞性白血病(AML)、***癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌和黑色素瘤。该化合物及其盐类包括单乳酸盐的制备和应用在下面这些资料里有描述：美国专利号6,605,617、6,774,237、7,335,774、7,470,709，美国专利申请序列号10/982,757、10/982,543、10/706,328，PCT申请公布WO2006/127926（公布日2006年11月30日）、WO2009/115562(公布日2009年9月24日)，各自通过引用全文纳入本文。
式I的化合物的单乳酸盐以多种晶形存在，包括如单水合的B型和无水的II型。同成分的物质（包括其水合物和溶剂化物）以不同晶格排列结晶时出现多晶形，这种不同的晶格排列造成了与特定晶形相对应的不同热动力学和物理性质。由于多晶形的物理性质可明显改变而且可能影响药物的生物学性质（如生物利用度），能够可靠地制备一种极少含有或不含有其他晶形污染的药物如式I化合物显得很重要。本发明的目的在于提供这样一种制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的多晶形形式的工艺流程。
发明内容
本技术是指4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无水和水合晶形的制备方法。一方面是提供制备式I化合物的乳酸盐的一种单水合晶形B型的方法，
其包括：加热式I化合物游离碱与乳酸、或者式I化合物乳酸盐的某种晶形、或者式I化合物乳酸盐多晶形混合物在某溶液中形成的悬液，该溶液至少含有两种溶剂，所述溶液的水活度在约0.3到约0.6，例如是约8重量%(wt%)到约16重量%(wt%)水的乙醇溶液，如约9wt%到约15wt%、约10wt%到约15wt%、约10wt%到约14wt%、约10wt%到约13wt%、约12wt%到约14wt%、约11wt%到约15wt%、约12wt%到约15wt%、13wt%水的乙醇溶液，加热温度约为20°C至70°C，例如至少约60°C，例如55°C、68°C或50°C，或约30°C至70°C、约40°C至70°C、约50°C至70°C、约55°C至65°C；并从溶液中分离出基本纯的B型结晶，采用的温度是大约20°C至70°C，或者至少约50°C，或者约50°C至70°C，或者55°C，或者60°C，或者65°C。
在本发明范围内，必须理解工艺中不同步骤尽管被单独描述，但可以被组合在一起。
无水和/或水合形式的形成极大程度上取决于成盐时的水活度。水活度是水的活度系数和水组分中水的摩尔分数的乘积。水活度在固态稳定性中所起的作用被广为认可，例如文献：Zhu,H.和Grant,D.J.;Int.I.Pharm.,1996,139,33-43所述。通过溶剂化物法则同样被认可的是，高水活度水合物比无水形式更加稳定，参见文献Variankaval N.等,Organic ProcessResearch and Development 2007,11,229-236。
根据本发明，制备过程包括：加热式I化合物游离碱与乳酸在溶液中形成的悬液，例如其水活度为约0.3到约0.6，该水活度可通过约8重量%(wt%)到约16重量%(wt%)水的乙醇溶液来调节，加热采用的温度为至少约20°C至大约70°C，如30°C至70°C，约40°C至70°C，约50°C至70°C，如50°C；并在大约20°C至70°C的、如约至少约50°C的温度下，从溶液中分离出基本纯的B型结晶。
本发明所述的“溶液”是指至少两种溶剂的混合物，例如：水与乙醇的混合物。
本发明工艺中使用的溶液含有至少两种溶剂，其中之一可以是水。溶液不能只有水作为溶剂。本领域的技术人员应该认识到本发明进一步的实施方案，如组合不同的适当溶剂形成溶液以达到本发明实施方案之一的水活度，所述溶液用于制备悬液。
本发明中的术语“悬液”是指材料如式I化合物的游离碱和乳酸，或者是式I化合物乳酸盐多晶形的混合物，在前述溶液中混合而形成的悬浮液。
水活度低于0.3或高于0.6时形成B型或许是可行的，但并不能认为该工艺是稳妥的，因为可能会出现水合物和无水物的混合物。
乳酸或杂质的影响可能会改变水活度的数值，但在水活度范围中不作考虑。
在B型制备方法的一些实施方案中，乳酸是D,L-乳酸。在其他实施方案中，乳酸是解聚乳酸。一些实施方案中，悬液含有每摩尔当量式I化合物对应的约1到约3摩尔当量的乳酸。
在B型制备方法的一些实施方案中，溶液包含约12wt%到约14wt%水的乙醇溶液，作为调节水活度至0.3-0.6的范围的例子。
在B型制备方法的一些实施方案中，悬液被加热到约20°C至约70°C的温度范围，或者是约55°C至约65°C，如悬液被加热到至少大约60°C的温度。
制备B型的方法还包括对分离出的B型结晶进行干燥，如在减压条件下。在一些实施方案中，结晶在大约30°C至大约60°C的温度范围内进行干燥。
在B型制备方法的一些实施方案中，悬液含有每摩尔当量式I化合物对应的约1.5到约2.5摩尔当量的解聚D,L-乳酸；该溶液具有约0.3到约0.6的水活度，如该溶液含有约12wt%到约14wt%水的乙醇溶液；该悬液加热到至少约60°C至大约70°C的温度范围；在至少约60°C的温度下从溶液中分离基本纯的B型结晶。
本发明B型的制备方法中，分离到的结晶可含有至少95重量%的B型。
另一方面，本技术提供制备式I化合物乳酸盐无水晶形II型的制备方法。此方法包括加热非II型的式I化合物乳酸盐和乳酸在不加水的C1-4醇中的悬液，加热温度为至少约40°C，而后在至少为约30°C的温度下从溶液中分离出基本纯的II型结晶。在另一些实施方案中，在至少约40°C或至少约50°C的温度下从溶液中分离基本纯的II型结晶。另一些实施方案里，式I化合物的乳酸盐是无水的A型或单水合的B型。
制备II型的方法的一些实施方案里，乳酸是D,L-乳酸。一些实施方案中，乳酸的量是每摩尔当量式I化合物对应大约1到大约1.2摩尔当量乳酸。
制备B型的一个实施方案中，水活度可用C1-4醇来调节，如用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇，或者其中的两种或更多种的混合物来调节。在一个实施方案中，醇是无水乙醇。
在制备II型的一个实施方案中，悬液被加热到约40°C至约120°C温度范围。另一实施方案中，悬液被加热到约40°C至约70°C温度范围。
制备B型的方法还包括对分离出的II型结晶进行干燥，如在减压条件下。在一些实施方案中，结晶在大约30°C至大约60°C的温度范围内进行干燥。
上述发明内容只是示范性的，不在任何意义上构成限制。除了上面的示范性方面、实施方案和特性描述，通过参考附图和以下详述可以明显看出本发明的其它方面、实施方案和特征。
附图简要说明
图1展示了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐单水合物的B型晶形的FTIR谱图。
图2显示了无水型4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的II型晶形的FTIR谱图。
发明详述
本技术提供式I化合物乳酸盐单水合晶形B型的制备方法，以及式I化合物乳酸盐无水晶形II型的制备方法。本方法可靠地制备基本纯的B型和II型晶形。本发明的一个优势是制备纯的或基本纯的B型可起始于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的任何晶形或多晶形混合物。
制备式I化合物乳酸盐单水合晶形B型的本发明方法包括加热式I化合物游离碱与乳酸在水的乙醇溶液中形成的悬液。式I化合物的游离碱可按已知方法制备，如按WO2006/127926(实施例1，步骤A-C)中所描述。本发明方法中，式I化合物在乙醇/水溶液中不能完全溶解，而是呈泥浆状。因而含水乙醇的量必须足够大以使化合物在加热过程中悬浮。虽然溶剂的确切量并非关键，但使用较大量如每mmol化合物2-10ml即可采用典型的搅拌形式（如搅拌桨、搅拌锚等）方便地使化合物悬浮。只要能保持化合物呈悬浮状态，可采用更小或更大的溶剂量。
本发明方法中可采用商品级的D,L-乳酸。商品级乳酸含有乳酸的二聚体、三聚体及更高级多聚体。B型是单乳酸盐。二聚体或更高级多聚体乳酸存在下式I化合物不会以盐的形式析出结晶。因而，尽管不是必须的，乳酸可进行解聚处理以提高乳酸单体在试剂中的百分比。解聚可采用任何适合的方法进行，比如将乳酸在水中加热到100°C保持20-24小时，或按需保持更长时间。
本发明方法中典型的是每摩尔当量的式I化合物游离碱对应至少1摩尔当量的乳酸。但使用摩尔过量的乳酸可能有利。因此在一些实施方案里，每摩尔当量式I化合物对应的乳酸用量在从约1摩尔当量到约3摩尔当量的范围，或者是从约1.5摩尔当量到约2.5摩尔当量的范围，或者是约2摩尔当量。不作理论上的考量，据信过量的乳酸可稳定反应体系的pH并推动反应向前进行。
令人惊讶的是，发现控制反应中水的量（以及温度）对可靠地获得基本纯的B型及其良好的收率很重要。于是为了避免产生式I化合物乳酸盐的无水晶形或其二水合物或更高级水合物，仅可采用相当窄范围的水，例如水活度，如约8wt%到约16wt%水的乙醇溶液（以水和乙醇的总重量计算）。一些实施方案中，水在溶液，例如乙醇溶液中的用量范围在9wt%到约15wt%，约10wt%到约15wt%，约10wt%到约14wt%，约10wt%到约13wt%，约11wt%到约15wt%，约12wt%到约15wt%，约12wt%到约14wt%，或约为13wt%。
为准确控制反应中水的量，在确定加水量之前，应该将存在于反应试剂和溶剂中而被带入的水份考虑在内。例如，乙醇本身的含水量必须了解。简单起见可采用不含水的乙醇如无水乙醇。只要已知并考量了其中的含水量，也可以使用变性乙醇（如含甲苯作为变性剂）。同样，反应中用到的乳酸也可能是重要的水的来源。商品级乳酸可能含有如大约15wt%的水。解聚乳酸含水量可高达65-67wt%。因此当使用解聚乳酸时，乙醇里只能加入很少量的水以达到该反应的正确=百分比。
下表显示在60°C下水/乙醇混合液中水活度相关性的例子，熟知本领域人员都知晓此相关性系通过计算机计算得到，此处采用的软件是aspen batch plus。
出乎意料，结合水量控制的同时对反应温度的控制也极大地影响到生成B型的纯度。例如在反应温度为30°C或更低时，如室温下，会产生多种晶形或者是非B型晶形的混合物，即使只用了上述有限量的水。因此在本方法中，较为有利的悬液加热温度范围是约20°C至70°C，如至少约50°C，至少约55°C，至少约60°C。在一些实施方案里，加热悬液的温度范围在约50°C至约70°C，或是约55°C至约65°C，或者约68°C。为了使乳酸盐达到生成B型的平衡，悬液加热适当维持一段时间，如约4小时到约12小时，约6小时到约10小时，或大约8小时。
令人惊讶的是，本方法中对温度控制的需求一直延伸到分离步骤。如果在过滤前让反应溶液冷却下来会导致沉淀出不希望的晶形。因此制备B型的方法还包括在至少约为50°C、至少约为55°C、至少约为60°C或至少约为65°C的温度下从溶液中分离出基本纯的B型结晶。B型结晶可通过标准的过滤方法方便地从反应混合物中分离出来。为在过滤期间尽量减少混合物的冷却，可将滤器（如过滤垫、过滤棉、烧结漏斗或带滤纸的吸滤漏斗）预加热到与反应混合物相同或相似的温度。B型结晶也可通过离心热反应混合物来分离。
制备B型的方法还可包括对分离到的B型结晶进行干燥。干燥可采取常压或减压（如压力范围在约20mbar到约200mbar，约50mbar到约150mbar，或大约为100mbar）方式。结晶干燥可在室温或升温条件下进行，例如在约30°C到约60°C、或约30°C到约50°C、或约40°C的温度下进行。干燥过程可持续约4小时到约24小时，典型是约8小时到约12小时。
可以理解，熟知本领域的技术人员可通过结合或更改上述披露的任何条件，以便根据手头特定应用优化所述方法。例如，本方法中一些实施方案里，悬液中含有每摩尔当量式I化合物对应约1.5到约2.5摩尔当量的解聚D,L-乳酸；所述溶液中含有约12wt%到约14wt%水的乙醇溶液；所述悬液被加热到至少约60°C到约70°C；在至少约60°C的温度下从溶液中分离基本纯的B型结晶。
本发明制备B型的方法可提供基本纯的B型。“基本纯的B型”的意思是，分离的结晶含至少90wt%的B型（即：10wt%或更少的杂质、式I化合物的无定形或其他晶形）。本方法的一些实施方案中，分离的结晶含有至少95wt%、至少96wt%、至少97wt%、至少98wt%或至少99wt%的B型。一些实施方案中获得了纯的B型。
另一方面，本技术提供式I化合物乳酸盐无水晶形II型的制备方法。此方法包括加热式I化合物乳酸盐和乳酸在不加水的C1-4醇中所形成的悬液，加热温度为至少约30°C。本方法可使用任何非II型的式I化合物的单乳酸盐，包括但不仅限于：无水的A型(WO 2006/127926，实施例1)或单水合的B型。本方法中可采用D,L-乳酸，如商品级D,L-乳酸。乳酸也可任选为解聚型的。
与前述制备B型的方法中式I化合物游离碱类似，式I化合物乳酸盐不能完全溶解于C1-4醇而是呈泥浆状。因而C1-4醇的量必须足够大以使盐在加热时悬浮，但其量不必大到可溶解大部分的盐。与前面一样，溶剂的确切量并非关键，采用较大的量如每mmol化合物2-10ml时，采用典型的搅拌形式（如搅拌桨、搅拌锚等）可方便地使化合物悬浮。只要能保持化合物呈悬浮状态，可采用更小或更大的溶剂量。
制备II型的方法中可采用一定范围的乳酸量。例如，每摩尔当量式I化合物对应的乳酸用量范围可在约1摩尔当量到约2摩尔当量，或者约1摩尔当量到约1.5摩尔当量，或者约1摩尔当量到约1.2摩尔当量。当然本方法也可以采用每摩尔当量式I化合物乳酸盐少于1摩尔当量的乳酸。一个实施方案里加入的乳酸量是约0.05摩尔当量到0.9摩尔当量。一些实施方案中，加入的乳酸量是约0.1到约0.5摩尔当量，或者约0.1到约0.2当量。
在制备II型的本方法中，溶剂是C1-4醇，通常不加水。一些实施方案中C1-4醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇。一个实施方案里，醇是无水乙醇。尽管反应中不宜加入水，但本领域技术人员应知晓本方法中用到的溶剂可能会带入少量水分。一些实施方案中，反应混合物里总的水含量少于约5%。一些实施方案中，反应混合物里总的水含量少于约4%、少于约3%、少于约2%或少于约1%。
本方法中，式I化合物乳酸盐与乳酸在C1-4醇里形成的悬液被加热到至少约40°C，至少约50°C，或至少约60°C。一些实施方案里，悬液被加热到约40°C至约120°C温度范围。还可选择将悬液加热到约40°C至约70°C温度范围，或约50°C至约70°C。
为获得式I化合物乳酸盐的II型无水晶形，悬液要适当加热一段时间。例如，悬液加热时间在约1小时到约100小时。一些实施方案中，悬液加热时间在约10小时到约40小时，或者从约15小时到约25小时。为了形成悬液，可搅拌反应混合物。搅拌速率可调节到足以保证反应物的有效混合。因此在一个实施方案里采用了约100到约500rpm的搅拌速率。一些实施方案里，悬液搅拌速率在约100到约300rpm，在另一实施方案里是大约200rpm。
本发明制备II型的方法还包括了在至少约30°C的温度下将基本纯的II型结晶从溶液里分离出来。分离时也可采用高一点的温度，如至少约40°C，至少约50°C，至少约55°C，至少约60°C，或至少约65°C。从温热的反应混合物中分离结晶可有助于避免生成不希望的晶形，特别是在反应溶剂里含有些许水的情况下。从悬液中分离II型结晶可通过任何领域内已知的适当方式进行，如以适当的过滤介质进行过滤或离心。为在过滤期间尽量减少混合物的冷却，可将滤器（如过滤垫、过滤棉、烧结漏斗或带滤纸的吸滤漏斗）预加热到与反应混合物相同或相似的温度。
制备II型的方法还包括干燥分离的II型结晶。干燥可采取常压或减压（如压力范围在约20mbar到约200mbar，约50mbar到约150mbar，或大约为100mbar）方式。结晶干燥可在室温或升温条件下进行，例如在约30°C到约60°C，或约30°C到约50°C或约40°C的温度下进行。干燥过程可持续一段适当的时间，如约1小时到约24小时，或约4小时到约24小时，典型是约8小时到约12小时。
用本文提供的制备II型的方法可提供基本纯的II型。“基本纯的II型”的意思是，分离的结晶含至少90wt%的II型（即：10wt%或更少的杂质、式I化合物的无定形或其他晶形）。本方法的一些实施方案中，分离的结晶含有至少95wt%、至少96wt%、至少97wt%、至少98wt%或至少99wt%的II型。一些实施方案中，剩余的式I化合物乳酸盐以无定形，或一种或多种其它晶形（包括溶剂化物和水合物）如A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型和/或I型的形式存在。组合物中不同晶形的量可通过常规的光谱法如X射线粉末衍射、DSC等方法来测定。
本技术可用以下非限定性的实施例进一步说明。
实施例
实施例1：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐单水合晶形（B型）的制备
一个500ml的配有冷凝器、温度探头、氮气进口和机械搅拌的双夹套反应器，充入氮气。反应器中投入15.0g的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮游离碱，该物料可按照WO2006/127926实施例1中步骤A-C（第63-71页）的描述来制备。反应器中投入20.0g解聚D,L-乳酸（含37%乳酸，其中的92%是乳酸单体，以及含63%的水；它通过将85wt%的D,L-乳酸在100°C水中搅拌20-24小时制得）、160g无水乙醇和12g水。混合物剧烈搅拌(100rpm)形成棕色的混悬液，并外部加热至60°C超过1小时（内部温度58°C）。一达到60°C温度立即向悬液中加入B型晶种(0.12g)。悬液在该温度下搅拌8小时。本实施例中的水活度为0.52，该数值是根据第7页的表来确定的。
热悬液然后用经预热的(65°C)滤器过滤。滤饼用反应器的淋洗液（乙醇/水,13g/2g）洗两遍。拿到的黄色固体在真空箱内100mbar、40°C条件下干燥8-12小时，最终收得13.5g（70%）的黄色结晶固体（纯度>98%；单晶形>98%）。产物与WO2006/127926中实施例10的B型分析结果相符，包括XRPD和FTIR分析（见下）。
实施例2：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐无水晶形（无水的II型）的制备
一个500ml的配有冷凝器、温度探头、氮气进口和机械搅拌的双夹套反应器，充入氮气。反应器中投入15.0g的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮游离碱，该物料可按照WO2006/127926实施例1中步骤A-C（第63-71页）的描述来制备。反应器中投入8.3g浓D,L-乳酸（含85%乳酸和15%水）、160g无水甲苯。混合物剧烈搅拌(100rpm)形成棕色的混悬液，并外部加热至60°C超过1小时（内部温度58°C）。一达到60°C温度立即向悬液中加入II型晶种(0.12g)。悬液在该温度下搅拌4小时。本实施例中的水活度接近于0，针对反应器内水的分数包括浓D,L-乳酸中含有的水，根据第7页的表计算得到的水活度是0.06。
热悬液然后用滤器过滤。滤饼用淋洗反应器的乙醇洗两遍。拿到的黄色固体在真空箱内100mbar、40°C条件下干燥8-12小时，最终收得14.5g(70%)的黄色结晶固体（纯度>98%；单晶形>98%）。产物与WO2009/115562中描述的无水II型分析结果相符，见其中的图1。
实施例3：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐无水晶形（无水的II型）的制备
参照以上实施例1制备的30.0g 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐和1.0g的85%乳酸在无水乙醇（200g）中形成的悬液，加热到60°C。60°C下以200rpm速率持续搅拌20小时。过滤热悬液，结晶在真空(100mbar)下40°C干燥8小时。收率：28g黄色粉末（93%）。产物与WO2009/115562中描述的II型分析结果相符，包括XRPD分析，参见WO2009/115562中的图1。
实施例4：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐单水合晶形（B型）的制备
参照以上实施例1制备的5.0g 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐和3.0g的解聚乳酸在无水乙醇（27g）/水（3g）中形成的悬液，加热到65°C。65°C下以150rpm速率持续搅拌20小时。以前面例子描述的相同计算方式，本实施例的水活度是0.56。60°C温度下过滤热悬液，结晶在真空(100mbar)下40°C干燥8小时。收率：4.15g黄色粉末（83%）。产物与WO2006/127926中实施例10的单水合B型分析结果相符，包括XRPD分析，参见WO2006/127926的图6。
实施例5：从多晶形混合的乳酸盐制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的单水合晶形（B型）
一个500ml的配有冷凝器、温度探头、氮气进口和机械搅拌的双夹套反应器，充入氮气。反应器中投入30.0g 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐（多晶形的混合物，或“不希望的”晶形）、3.0g解聚D,L-乳酸（含37%乳酸，其中的92%是乳酸单体，以及含63%的水；它通过将85wt%的D,L-乳酸在100°C水中搅拌20-24小时制得）、165g无水乙醇和14g水。混合物剧烈搅拌(100rpm)形成棕色的混悬液，并外部加热至60°C超过1小时(内部温度58°C)。一达到60°C温度立即向悬液中加入B型晶种(0.24g)。悬液在该温度下搅拌8小时。以前面相同计算方法，本实施例中的水活度约为0.41。
热悬液然后用经预热的(65°C)滤器过滤。滤饼用反应器的淋洗液(乙醇/水，13g/2g)洗两遍。拿到的黄色固体在真空箱内100mbar、40°C条件下干燥8-12小时，最终收得26.7g(89%)的黄色结晶固体（纯度>98%；单晶形>98%）。产物与WO2006/127926的实施例10和/或图6中B型的XRPD和FTIR分析结果相符。
实施例6：X射线粉末衍射
采用CuKα辐射来进行4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的B型（单水合）和II型（无水）晶形的X射线粉末衍射（XRPD）分析。该技术得到的峰位标准误是±0.2°θ。B型的XRPD图形与WO 2006/127926中图66显示的相符，相对最强的2-θ峰如表1中所列。II型的XRPD图形与WO 2009/115562中图1显示的相符，相对最强的2-θ峰如表2中所列。下表中2-θ角数值与WO 2006/127926实施例10中数值呈0.1或0.2的差异，这对于熟知本领域的人而言是可以理解的，因为这处于测试中可接受的差异范围内。
表1.B型最显著的峰
表2.II型最显著的峰
实施例7：FTIR
液体石蜡中的样品夹在两块KBr板中进行4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的B型（单水合）和II型（无水）晶形的FT-IR分析。采用该技术得到的峰位标准误是±2cm-1。图1显示一个代表性的B型FT-IR谱图，图2显示一个代表性的II型FT-IR谱图。表3列出了两种晶形的特征吸收带。
表3
熟知本领域的技术人员都可以理解，无论出于什么目的，特别用于提供文字说明时，本文披露的所有范围也包括所有可能的子范围以及子范围的组合。任何列出的范围可以很容易地被认定为充分的描述，从而可以将其范围分解为二等分、三等分、四等分、五等分、十等分，等等。作为非限定性的实施例，在此讨论的每个范围可以很容易地分解成低值部分的三分之一，中值部分的三分之一，和高值部分的三分之一，等等。同样对于熟知本领域的人来说应该理解的是，所有类似“高达”、“至少”、“大于”、“小于”这样的文字，不仅包含了提及的数值，还指向了以上讨论到的进一步分解出的子范围。最后，熟知本领域的人应理解，一个范围涵盖了每一个单独的成员。因而，例如，具有1-3个原子的基团，是指有1个、2个或3个原子的基团。类似的，具有1-5个原子的基团是指具有1个、2个、3个、4个或5个原子的基团，等等。
所有公开发表、专利申请、获批专利及其他本发明所引用的资料通过引用纳入本文，就如同于每一件单独的公开发表、专利申请、获批专利或其他资料，均具体地单独得被完整地包括在此作为参考那样。如果参考资料中采用的定义如果与本公开中的定义有冲突，则排除引用的这类参考资料文本中的定义。
尽管列举和描述了一些具体实施方案，但应该理解，凭借本领域一般技术所作的改变和修饰，不能脱离本发明权利要求所界定的范围。
Claims (15)
1.一种制备式I化合物乳酸盐的单水合晶形B型的方法，
所述方法包括：
在至少20°C至70°C的温度下加热式I化合物游离碱与乳酸、或者式I化合物乳酸盐的某种晶形、或者式I化合物乳酸盐的多晶形混合物在溶液中形成的悬液，其中所述溶液含有至少两种溶剂且具有约0.3到约0.6的水活度；和
在至少约20°C至70°C的温度下从所述溶液里分离基本纯的B型结晶。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳酸是D,L-乳酸。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述乳酸是解聚乳酸。
4.权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所述悬液含有每摩尔当量式I化合物对应的大约1到大约3摩尔当量的乳酸。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶液含有一种或多种C1-4醇。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于，所述C1-4醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇，或者其中的两种或更多种的混合物。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述醇是无水乙醇。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶液含有约8wt%到约16wt%水的乙醇溶液。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶液里含有约12wt%到约14wt%水的乙醇溶液。
10.权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于，将所述悬液加热到约50°C至约70°C的温度范围。
11.权利要求1-10中任意一项所述的方法，其特征在于，所述分离结晶的操作在约50°C至约60°C的温度下进行。
12.权利要求1-11中任意一项所述的方法，其进一步包括，在减压条件下干燥分离的B型结晶。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于，所述结晶在约30°C至约60°C的温度下干燥。
14.权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述悬液含有每摩尔当量式I化合物对应的大约1.5到大约2.5摩尔当量的解聚D,L-乳酸；
所述溶液含有约12wt%到约14wt%水的乙醇溶液；
将所述悬液加热到至少约60°C至约70°C的温度范围；和
在至少约60°C的温度下从所述溶液中分离基本纯的B型结晶。
15.权利要求1-14中任意一项所述的方法，其特征在于，分离的结晶含有至少95wt%的B型。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046590A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Chiron Corporation | Methods for synthesizing quinolinone compounds |
| CN101218228A (zh) * | 2005-05-23 | 2008-07-09 | 诺瓦提斯公司 | 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式 |
Family Cites Families (1)
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