JP6592085B2 - レバプラザン塩酸塩の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は医薬品の分野に関し、具体的にはレバプラザン塩酸塩の調製方法に関する。
レバプラザン塩酸塩（Ｒｅｖａｐｒａｚａｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、化学名が２−（４−フルオロアニリン）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６−ジメチルピリミジン塩酸塩である。１９９５年に、韓国では該化合物が優れた抗分泌活性を有することを開示し、２００７年に、レバプラザン塩酸塩は韓国ＦＤＡの承認を受け、十二指腸潰瘍及び胃炎の治療に使われるようになった。該薬は次世代の可逆的プロトンポンプ阻害剤であり、全世界で唯一市販されているカリウムイオン競合型アシッドブロッカーでもあるため、さらなる注目を集めている。該薬は市販されてから合成プロセスルートが相次いで報道されており、現在までのレバプラザン塩酸塩の合成プロセスルートは主に下記の３種類がある。
方法１ 特許ＷＯ９６０５１７７に開示されている方法であって、合成ルートは下記の通りである。
ここで、２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチルピリミジン（２）を原料として塩化ホスホリルと反応させ、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチルピリミジン（３）を生成した後、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとアルキル化反応を行い、２−クロロ−４−（１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６−ジメチルピリミジン（４）を生成し、最後にさらに４−フルオロアニリンを用いてアルキル化反応を行い、塩酸により塩とし、レバプラザン塩酸塩を得る方法であるが、該方法は、３と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応過程において位置選択性の問題が存在するため、収率が低く、応用が制限されている。
方法２ 特許ＷＯ９８１８７８４に開示されている方法であって、合成ルートは下記の通りである。
ここで、４−フルオロアニリンを出発原料とし、先ずシアナミドと反応させて４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（５）を生成し、次いで２−メチルアセト酢酸エチルと環になり、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）を得、６をさらに塩化ホスホリルと反応させて４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）を得、７を１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させてレバプラザンを得、最後に塩化水素を用いて塩とし、最終生成物のレバプラザン塩酸塩が得られる。
方法３：中国新薬雑誌２０１３，２２（１４），１６９４−１６９６：合成ルートは下記の通りである。
ここで、硝酸グアニジンを出発原料とし、ナトリウムメトキシドの存在下で２−メチルアセト酢酸エチルと環化を行い、２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピリミジン（８）を生成し、塩化ホスホリルによる塩素化を行い、さらに１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させて２−アミノ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６−ジメチルピリミジン（１０）を生成し、最後に４−ブロモフルオロベンゼンと反応させてレバプラザンを生成し、さらに塩化水素を通して塩とし、レバプラザン塩酸塩を得る方法であるが、該プロセスは塩化ホスホリル及び無水酢酸などの蒸発除去が必要とされるため、工業的生産が制限されている。
３種類のプロセスルートを比較すると、特許ＷＯ９８１８７８４に開示されている方法の特異性がより一層強い。合成化学２００８，１６（４），４９０−２；中国医薬工業雑誌２００８，３９（５），３２１−３２４；中国広東薬学院の学術雑誌２００９，２５（２），１７３−１７４などはいずれも該プロセスルートを採用したうえ、それを最適化してきた。しかしながら、いずれも様々な不足が存在しており、例えば４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製について、ＷＯ９８１８７８４と合成化学ではいずれもＤＭＦ中で還流反応させ、反応後、イソプロパノールを加え、収率は６１．４％にすぎない。一方、中国医薬工業雑誌と中国広東薬学院の学術雑誌ではいずれも４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩をまずナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドと反応させた後、ピリジンの存在下で２−メチルアセト酢酸エチルと環になり、反応後塩酸を加えてｐＨ＝７に調整して生成物６を得る。４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製について、ＷＯ９８１８７８４、合成化学、及び中国医薬工業雑誌では、いずれも原料をＤＭＦに加え、８０〜８５℃で塩化ホスホリルを滴下し、反応後氷水を加えると共に、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１０以上に調整しており、生成物に多量のリン酸塩が含まれるため、中間体の品質に影響する。レバプラザン塩酸塩の調製過程において、文献ではいずれもエチレングリコールとｎ−ブチルアルコールを溶媒とし、トリエチルアミンの存在下で１３０℃で３０時間程度反応させ、反応後アセトンを加え、次いでさらに水を加えて２時間攪拌し、ろ過して固形物を得、固形物をジクロロメタン中に溶解させ、酸で洗浄、アルカリで洗浄、乾燥、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、さらに塩化水素を通すか或いは塩酸を加えて塩としており、合成プロセスには反応時間が長く、後処理が煩雑などの問題が存在する。
上記課題を解決するために、本発明は産業化しやすく、収率が高いレバプラザン塩酸塩の調製方法を提供する。
本発明は以下の技術方案によって実現されるものである。
本発明の特徴は、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製過程において、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱脱水するだけで得られることである。
本発明の特徴は、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製過程において、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱して得られることである。
本発明の特徴は、レバプラザン塩酸塩の調製過程において、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを塩基条件又は塩基を加えない条件下で原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱して得られることである。
具体的な方法は以下の通りである。
本発明のレバプラザン塩酸塩の調製方法は、
（１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルを反応器に加え、溶媒を加え、塩基（又は強塩基塩）を加えるか或いは塩基を加えずに原料の反応が完了するまで加熱して還流脱水し、降温、水を加えて攪拌、ろ過、水洗して得られるステップ、
（２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱還流し、冷却し、水を加え、直接分液するか或いは塩基でｐＨを調整した後に分液、水層を溶媒で抽出、有機層を合一、中性になるまで有機層を水洗、有機層を濃縮して得られるステップ、及び
（３）レバプラザン塩酸塩の調製：４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩を原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱し、エタノールと塩酸を加え、ろ過してレバプラザン塩酸塩が得られるか、或いは
４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに塩基を加え、溶媒中で加熱反応させ、反応完了後、少し冷却し、反応液に水とジクロロメタンを加え、攪拌、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、合一したジクロロメタン層を希塩酸と水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮、残留物をエタノールに溶解、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌晶析させ、レバプラザン塩酸塩が得られるステップを含む。
（１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルを反応器に加え、溶媒を加え、塩基（又は強塩基塩）を加えるか或いは塩基を加えずに原料の反応が完了するまで加熱して還流脱水し、降温、水を加えて攪拌、ろ過、水洗して得られるステップ、
（２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱還流し、冷却し、水を加え、直接分液するか或いは塩基でｐＨを調整した後に分液、水層を溶媒で抽出、有機層を合一、中性になるまで有機層を水洗、有機層を濃縮して得られるステップ、及び
（３）レバプラザン塩酸塩の調製：４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩を原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱し、エタノールと塩酸を加え、ろ過してレバプラザン塩酸塩が得られるか、或いは
４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに塩基を加え、溶媒中で加熱反応させ、反応完了後、少し冷却し、反応液に水とジクロロメタンを加え、攪拌、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、合一したジクロロメタン層を希塩酸と水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮、残留物をエタノールに溶解、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌晶析させ、レバプラザン塩酸塩が得られるステップを含む。
好ましくは、上記ステップ（１）〜（３）に記載の反応は気体の保護下で行われてもよく、上記気体はアルゴンガス又は窒素であり、窒素が好ましい。
本発明のステップ（１）では塩基を加えて反応させることが好ましく、具体的には、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩、２−メチルアセト酢酸エチル及び塩基は、モル仕込み比が１：１〜２：０〜２、好ましくは１：１．２〜１．６：０．５〜１である。
本発明のステップ（１）では塩基を加えず反応させてもよく、具体的には、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩及び２−メチルアセト酢酸エチルは、モル仕込み比が１：１〜２、好ましくは１：１．２〜１．６である。
上記ステップ（１）に記載の塩基又は強塩基塩に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドの１種又は１種以上が含まれるがそれに制限されず、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
上記ステップ（１）に記載の４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩は４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（F-C6H4NHC(NH2)NH・H2CO3）（１：１）又は４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）（F-C6H4NHC(NH2)NH・1/2H2CO3）であり、好ましくは、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩が４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）（F-C6H4NHC(NH2)NH・1/2H2CO3）であり、即ち４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（５）である。
上記ステップ（１）に記載の溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン及びシクロヘキサンから選択された任意の１種又は１種以上であり、好ましくはトルエンである。重量仕込み比が１：２〜２０、好ましくは１：４〜８である。前記重量仕込み比は、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と溶媒の重量比である。
上記ステップ（２）に記載の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルは、モル仕込み比が１：０．５〜２、好ましくは１：０．６〜１．０である。
上記ステップ（２）の反応に記載の溶媒にトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の１種又は１種以上が含まれるがそれに制限されず、好ましくはトルエン又はキシレンである。重量仕込み比が１：２〜２０、好ましくは１：３〜８である。前記重量仕込み比は４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と溶媒の重量比を指す。
生成物をより分離しやすくするために、ステップ（２）では原料の反応が完了した後に、好ましくは塩基でｐＨ調整した後に分液する。
上記ステップ（２）に記載の塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムの１種又は１種以上が含まれるがそれらに制限されず、好ましくは水酸化ナトリウムであり、塩基でｐＨを１〜１０、好ましくは２〜７に調整する。
本発明のステップ（２）には、加熱反応中の溶媒が極性溶媒例えばＤＭＦであるとき、反応完了後、非極性溶媒、例えばトルエンを加えることが必要とされ、次いで水を加え、塩基でｐＨを１〜１０、好ましくは２〜７に調整する場合もある。
本発明のステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製は以下の２つの場合に分けられる。
方法１は、上記４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩を溶媒で加熱反応させ、反応が完了した後にエタノールと塩酸を加えてレバプラザン塩酸塩が得られ、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、モル仕込み比が１：１〜２、好ましくは１：１．１〜１．５であることである。
方法２は、上記４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩に塩基を加え、溶媒中で加熱反応させ、反応が完了した後、反応液に水とジクロロメタンを加え、攪拌、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、合一したジクロロメタン層を希塩酸と水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮、残留物をエタノールに溶解、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌晶析させ、レバプラザン塩酸塩が得られ、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び塩基は、モル仕込み比が１：１〜２：０〜５であってもよく、好ましくは１：１．１〜１．５：１〜３であることである。
方法１は、上記４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩を溶媒で加熱反応させ、反応が完了した後にエタノールと塩酸を加えてレバプラザン塩酸塩が得られ、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、モル仕込み比が１：１〜２、好ましくは１：１．１〜１．５であることである。
方法２は、上記４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩に塩基を加え、溶媒中で加熱反応させ、反応が完了した後、反応液に水とジクロロメタンを加え、攪拌、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、合一したジクロロメタン層を希塩酸と水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮、残留物をエタノールに溶解、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌晶析させ、レバプラザン塩酸塩が得られ、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び塩基は、モル仕込み比が１：１〜２：０〜５であってもよく、好ましくは１：１．１〜１．５：１〜３であることである。
上記ステップ（３）に記載の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩は、その光学異性体（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであってもよく、それらの塩酸塩であってもよい。
上記ステップ（３）に記載の溶媒にエチレングリコール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサンの１種又は１種以上が含まれるがそれに制限されず、溶媒はエチレングリコール、グリセリン及びＤＭＦが好ましい。重量仕込み比が１：０．１〜１０、好ましくは１：０．５〜３である。前記重量仕込み比は、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と溶媒の重量比を指す。反応温度は１００〜１８０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。
上記ステップ（３）に記載の塩基にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンの１種又は１種以上が含まれるがそれに制限されず、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
上記ステップ（３）に記載のエタノールは濃度が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜８０％である。
有益な効果
１．生産コストが低く、試薬が節約できる。
ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製では、ナトリウムアルコキシド及びピリジンなどの有機塩基を加えて触媒する必要がなく、２−メチルアセト酢酸エチルをゆっくりと滴下する必要がなく、反応過程中で低沸点溶媒を蒸発させる必要がない。高価なＤＭＦを溶媒と使用せず、水と混和されかつリサイクルが難しい溶媒（ＤＭＦ、メタノール、エタノール）を使用せず、使用される溶媒は簡単な処理でもリサイクルができる。ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、少量の塩化ホスホリルでも反応を完成することができ、使用される溶媒はリサイクルができる。ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、少量の単一溶媒を使用し、触媒を加えなくてもよい。
ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製では、ナトリウムアルコキシド及びピリジンなどの有機塩基を加えて触媒する必要がなく、２−メチルアセト酢酸エチルをゆっくりと滴下する必要がなく、反応過程中で低沸点溶媒を蒸発させる必要がない。高価なＤＭＦを溶媒と使用せず、水と混和されかつリサイクルが難しい溶媒（ＤＭＦ、メタノール、エタノール）を使用せず、使用される溶媒は簡単な処理でもリサイクルができる。ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、少量の塩化ホスホリルでも反応を完成することができ、使用される溶媒はリサイクルができる。ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、少量の単一溶媒を使用し、触媒を加えなくてもよい。
２．調製方法が簡単で、ステップが少なく、高温で材料を滴下する必要がない。
ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製では、反応して生成された水を分離するだけで、生成された塩を熱いうちにろ過する必要がなく、ｐＨ値を調整する必要もない。反応が完了すると、生成物をろ過するだけでよい。ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、室温で材料を反応器に加え、高温８５℃で塩化ホスホリルを滴下する必要がない。反応液のｐＨ値を１０以上に調整する必要がなく、リン酸塩が生成物に含まれることを防ぐ。ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、塩基を加えず触媒する場合、反応が完了すると、エタノールを加えて希釈した後にそのまま塩酸を加えて塩とし、プロセスを簡素化し、工業的生産により一層適合する。塩基を加える場合、過量の塩基を希酸で中和するだけで、さらに塩基でジクロロメタン溶液を洗浄する必要がなく、プロセスステップを簡素化した。
ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製では、反応して生成された水を分離するだけで、生成された塩を熱いうちにろ過する必要がなく、ｐＨ値を調整する必要もない。反応が完了すると、生成物をろ過するだけでよい。ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、室温で材料を反応器に加え、高温８５℃で塩化ホスホリルを滴下する必要がない。反応液のｐＨ値を１０以上に調整する必要がなく、リン酸塩が生成物に含まれることを防ぐ。ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、塩基を加えず触媒する場合、反応が完了すると、エタノールを加えて希釈した後にそのまま塩酸を加えて塩とし、プロセスを簡素化し、工業的生産により一層適合する。塩基を加える場合、過量の塩基を希酸で中和するだけで、さらに塩基でジクロロメタン溶液を洗浄する必要がなく、プロセスステップを簡素化した。
３．反応時間が短い。
ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、混合溶媒と低沸点塩基を使用せず、反応時間が著しく短縮されるため、全反応時間もさらに短縮された。
ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製では、混合溶媒と低沸点塩基を使用せず、反応時間が著しく短縮されるため、全反応時間もさらに短縮された。
４．生成物の純度が高い。
ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、生成物が有機溶媒に溶解されるため、塩化ホスホリルが反応して生じるリン酸塩が水に溶解されて分離され、生成物に大量のリン酸塩が含まれることを防ぐ。ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製、ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製、ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製での生成物の純度はいずれも９９％以上に上り、最終生成物は性状が白色粉末である。
ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製では、生成物が有機溶媒に溶解されるため、塩化ホスホリルが反応して生じるリン酸塩が水に溶解されて分離され、生成物に大量のリン酸塩が含まれることを防ぐ。ステップ（１）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）の調製、ステップ（２）の４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）の調製、ステップ（３）のレバプラザン塩酸塩の調製での生成物の純度はいずれも９９％以上に上り、最終生成物は性状が白色粉末である。
以下は実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明をさらに制限するものではない。
実施例１：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン３６８ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、及び２−メチルアセト酢酸エチル１４．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末２０．１ｇを得る。生成物の収率が８６．３％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びクロロベンゼン３７２ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル６．１ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、分液、水層をクロロベンゼンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．８ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８．９ｇ、トリエチルアミン３０．３ｇ及びエチレングリコールモノメチルエーテル４５ｇを順に加え、攪拌加熱して１００〜１１０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．４ｇを得、生成物の収率が８５．４％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン３６８ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、及び２−メチルアセト酢酸エチル１４．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末２０．１ｇを得る。生成物の収率が８６．３％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びクロロベンゼン３７２ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル６．１ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、分液、水層をクロロベンゼンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．８ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８．９ｇ、トリエチルアミン３０．３ｇ及びエチレングリコールモノメチルエーテル４５ｇを順に加え、攪拌加熱して１００〜１１０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．４ｇを得、生成物の収率が８５．４％である。
実施例２：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１８４ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル３４．６ｇ及び水酸化ナトリウム７．６ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．８ｇを得る。生成物の収率が８７．６％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２３．３ｇ、及びトルエン１１７ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１０．７ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝４に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末２２．３ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２０．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４．１ｇ、及びエチレングリコール１６ｇを順に加え、攪拌加熱して１２０〜１３０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、７０％エタノールを加え、次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、７０％エタノールで洗浄して、白色粉末２８．７ｇを得、生成物の収率が８９．９％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１８４ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル３４．６ｇ及び水酸化ナトリウム７．６ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．８ｇを得る。生成物の収率が８７．６％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２３．３ｇ、及びトルエン１１７ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１０．７ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝４に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末２２．３ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２０．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４．１ｇ、及びエチレングリコール１６ｇを順に加え、攪拌加熱して１２０〜１３０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、７０％エタノールを加え、次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、７０％エタノールで洗浄して、白色粉末２８．７ｇを得、生成物の収率が８９．９％である。
実施例３：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１４７ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４０．４ｇ及び水酸化カリウム１１．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温し、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．６ｇを得る。生成物の収率が８７．１％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３５．０ｇ、及びトルエン１０５ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１３．８ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝１に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末３３．９ｇを得る。収率が８９．７％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２５．２ｇ、（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２３．９ｇ、及びグリセリン２５０ｇを順に加え、攪拌加熱して１１０〜１２０℃で反応させ、反応完了後、５０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、５０％エタノールで洗浄して、白色粉末３５．９ｇを得、生成物の収率が９０．０％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１４７ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４０．４ｇ及び水酸化カリウム１１．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温し、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．６ｇを得る。生成物の収率が８７．１％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３５．０ｇ、及びトルエン１０５ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１３．８ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝１に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末３３．９ｇを得る。収率が８９．７％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２５．２ｇ、（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２３．９ｇ、及びグリセリン２５０ｇを順に加え、攪拌加熱して１１０〜１２０℃で反応させ、反応完了後、５０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、５０％エタノールで洗浄して、白色粉末３５．９ｇを得、生成物の収率が９０．０％である。
実施例４：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にキシレン２９５ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４３．２ｇ及び水酸化バリウム１７．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４１．０ｇを得る。生成物の収率が８８．０％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３７．３ｇ、及びＤＭＦ７５ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１９．５ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、トルエンを加え、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝２に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末３５．８ｇを得る。収率が８８．８％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３５．２ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２４．７ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２７．１ｇ及び１，２−プロパンジオール３５ｇを順に加え、攪拌加熱して１３０〜１４０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末４７．８ｇを得、生成物の収率が８５．７％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にキシレン２９５ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）３６．８ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４３．２ｇ及び水酸化バリウム１７．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４１．０ｇを得る。生成物の収率が８８．０％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３７．３ｇ、及びＤＭＦ７５ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１９．５ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、トルエンを加え、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝２に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末３５．８ｇを得る。収率が８８．８％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン３５．２ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２４．７ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２７．１ｇ及び１，２−プロパンジオール３５ｇを順に加え、攪拌加熱して１３０〜１４０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末４７．８ｇを得、生成物の収率が８５．７％である。
実施例５：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１２９ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）６４．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル５６．１ｇ及び水酸化リチウム７．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末５９．７ｇを得る。生成物の収率が８５．３％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４６．６ｇ、及びキシレン１８６ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル２７．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ＝２に調整、分液、水層をキシレンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末４４．２ｇを得る。収率が８７．９％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４０．３ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２５．８ｇ及び１，３−プロパンジオール４０ｇを順に加え、攪拌加熱して１４０〜１５０℃で反応させ、反応完了後降温、エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、エタノールで洗浄して、白色粉末５７．１ｇを得、生成物の収率が８９．５％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１２９ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）６４．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル５６．１ｇ及び水酸化リチウム７．２ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末５９．７ｇを得る。生成物の収率が８５．３％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４６．６ｇ、及びキシレン１８６ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル２７．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ＝２に調整、分液、水層をキシレンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末４４．２ｇを得る。収率が８７．９％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４０．３ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２５．８ｇ及び１，３−プロパンジオール４０ｇを順に加え、攪拌加熱して１４０〜１５０℃で反応させ、反応完了後降温、エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、エタノールで洗浄して、白色粉末５７．１ｇを得、生成物の収率が８９．５％である。
実施例６：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にベンゼン４３０ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）４３．０ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４６．２ｇ及び炭酸ナトリウム４２．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．８ｇを得る。生成物の収率が８７．６％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２３．３ｇ、及びベンゼン９３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１５．３ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ＝５に調整、分液、水層をベンゼンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末２１．９ｇを得る。収率が８７．０％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２０．１ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１７．７ｇ、及びＤＭＦ２ｇを順に加え、攪拌加熱して１４０〜１５０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、１０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、１０％エタノールで洗浄して、白色粉末２８．３ｇを得、生成物の収率が８８．７％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にベンゼン４３０ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）４３．０ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル４６．２ｇ及び炭酸ナトリウム４２．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末４０．８ｇを得る。生成物の収率が８７．６％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２３．３ｇ、及びベンゼン９３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１５．３ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ＝５に調整、分液、水層をベンゼンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末２１．９ｇを得る。収率が８７．０％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン２０．１ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１７．７ｇ、及びＤＭＦ２ｇを順に加え、攪拌加熱して１４０〜１５０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、１０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、１０％エタノールで洗浄して、白色粉末２８．３ｇを得、生成物の収率が８８．７％である。
実施例７：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にクロロベンゼン５１６ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）６４．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル８６．４ｇ及びナトリウムメトキシド１５．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱し、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末６１．９ｇを得る。生成物の収率が８８．５％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４６．６ｇ、及びシクロヘキサン２３３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル３６．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化バリウム水溶液を滴下してｐＨ＝７に調整、分液、水層をシクロヘキサンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末４５．０ｇを得る。収率が８９．５％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４０．３ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３５．３ｇ、及びＤＭＳＯ２０ｇを順に加え、攪拌加熱して１５０〜１６０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、８０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、８０％エタノールで洗浄して、白色粉末５７．２ｇを得、生成物の収率が８９．７％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にクロロベンゼン５１６ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）６４．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル８６．４ｇ及びナトリウムメトキシド１５．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱し、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末６１．９ｇを得る。生成物の収率が８８．５％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４６．６ｇ、及びシクロヘキサン２３３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル３６．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化バリウム水溶液を滴下してｐＨ＝７に調整、分液、水層をシクロヘキサンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末４５．０ｇを得る。収率が８９．５％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
窒素の保護下で、反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン４０．３ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３５．３ｇ、及びＤＭＳＯ２０ｇを順に加え、攪拌加熱して１５０〜１６０℃で反応させ、反応が完了した後に降温、８０％エタノールを加える。次いで塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌して室温まで下げ、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、８０％エタノールで洗浄して、白色粉末５７．２ｇを得、生成物の収率が８９．７％である。
実施例８：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器にシクロヘキサン１５０ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）２１．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル１８．７ｇ及びナトリウムエトキシド３．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱し、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末２０．２ｇを得る。生成物の収率が８６．７％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１１．６ｇ、及びｎ−ヘキサン１１６ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１５．３ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化バリウム水溶液を滴下してｐＨ＝１０に調整、分液し、水層をｎ−ヘキサンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１１．０ｇを得る。収率が８７．３％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１０．１ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４．７ｇ、ピリジン９．４８ｇ及び１，４−ジオキサン１０ｇを順に加え、攪拌加熱して１００〜１１０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末１３．６ｇを得、生成物の収率が８５．１％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器にシクロヘキサン１５０ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：１）２１．５ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル１８．７ｇ及びナトリウムエトキシド３．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱し、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末２０．２ｇを得る。生成物の収率が８６．７％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１１．６ｇ、及びｎ−ヘキサン１１６ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル１５．３ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化バリウム水溶液を滴下してｐＨ＝１０に調整、分液し、水層をｎ−ヘキサンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１１．０ｇを得る。収率が８７．３％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１０．１ｇ、（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４．７ｇ、ピリジン９．４８ｇ及び１，４−ジオキサン１０ｇを順に加え、攪拌加熱して１００〜１１０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末１３．６ｇを得、生成物の収率が８５．１％である。
実施例９：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器にトルエン１８４ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル１８．７ｇ及び炭酸カリウム１３．８ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末１９．８ｇを得る。生成物の収率が８５．０％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びトルエン９３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル８．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝４に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．８ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０．４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０．３ｇ及びジメチルアセトアミド１０．６ｇを順に加え、攪拌加熱して１１５〜１２５℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．３ｇを得、生成物の収率が８４．９％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器にトルエン１８４ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル１８．７ｇ及び炭酸カリウム１３．８ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末１９．８ｇを得る。生成物の収率が８５．０％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びトルエン９３ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル８．６ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝４に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．８ｇを得る。収率が８８．６％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０．４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０．３ｇ及びジメチルアセトアミド１０．６ｇを順に加え、攪拌加熱して１１５〜１２５℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．３ｇを得、生成物の収率が８４．９％である。
実施例１０：レバプラザン塩酸塩の調製
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１４７ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル２０．２ｇ及び炭酸リチウム７．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末１９．７ｇを得る。生成物の収率が８４．５％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びトルエン１１２ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル９．８ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝５に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．９ｇを得る。収率が８９．０％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１１．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン７．９ｇ及びＮ−メチルピロリドン１０ｇを順に加え、攪拌加熱して１２０〜１３０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．４ｇを得、生成物の収率が８５．４％である。
１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器にトルエン１４７ｇ、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩（１：０．５）１８．４ｇ、２−メチルアセト酢酸エチル２０．２ｇ及び炭酸リチウム７．４ｇを順に加え、系内が還流するまで攪拌加熱、反応が完了するまで還流水分離状態を維持、降温、水を加えて３０分間攪拌、ろ過、ろ過ケーキを水で洗浄、乾燥して、白色固体粉末１９．７ｇを得る。生成物の収率が８４．５％である。
２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製
窒素の保護下で、反応器に４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１８．６ｇ、及びトルエン１１２ｇを順に加え、攪拌しながら塩化ホスホリル９．８ｇを加え、還流するまで加熱昇温させ、反応が完了するまで還流状態を維持、降温、氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝５に調整、分液、水層をトルエンで２回抽出、有機層を合一、水で洗浄、乾固するまで減圧濃縮して、淡黄色固体粉末１７．９ｇを得る。収率が８９．０％である。
３）レバプラザン塩酸塩の調製
反応器に４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン１５．１ｇ、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１１．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン７．９ｇ及びＮ−メチルピロリドン１０ｇを順に加え、攪拌加熱して１２０〜１３０℃で反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加え、水層を分離、水層をジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層を希塩酸及び水で洗浄、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物にエタノールを加えて溶解させ、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整、攪拌、冷却、ろ過して、白色粉末２０．４ｇを得、生成物の収率が８５．４％である。
Claims (12)
- レバプラザン塩酸塩の調製方法であって、
（１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルを反応器に加え、溶媒を加え、塩基又は強塩基塩を加えるか或いは塩基を加えずに原料の反応が完了するまで加熱して還流脱水し、降温、水を加えて攪拌、ろ過、水洗して得られるステップ、
（２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱還流し、冷却、水を加え、直接分液又は塩基でｐＨを調整した後に分液、水層を溶媒で抽出、有機層を合一、中性になるまで有機層を水洗し、有機層を濃縮して得られるステップ、及び、
（３）レバプラザン塩酸塩の調製：４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩を原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱し、冷却、エタノールと塩酸を加え、ろ過してレバプラザン塩酸塩が得られるステップを含み、
前記ステップ（１）において、溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン及びシクロヘキサンから選択された１種又は１種以上であり、
前記ステップ（２）において、溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン及びＤＭＦから選択された１種又は１種以上であり、
前記ステップ（３）において、溶媒はエチレングリコール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサンの１種又は１種以上であることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の調製方法。 - レバプラザン塩酸塩の調製方法であって、
（１）４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルを反応器に加え、溶媒を加え、塩基又は強塩基塩を加えるか或いは塩基を加えずに原料の反応が完了するまで加熱して還流脱水し、降温、水を加えて攪拌、ろ過、水洗して得られるステップ、
（２）４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジンの調製：４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）と塩化ホスホリルを原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱還流し、冷却、水を加え、直接分液又は塩基でｐＨを調整した後に分液、水層を溶媒で抽出、有機層を合一、中性になるまで有機層を水洗し、有機層を濃縮して得られるステップ、及び、
（３）レバプラザン塩酸塩の調製：４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに塩基を加え、原料の反応が完了するまで溶媒中で加熱し、水とジクロロメタンを加え、水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合一したジクロロメタン層を希塩酸と水で洗浄し、ジクロロメタン層を濃縮し、残留物をエタノールに溶解し、塩酸を加えてｐＨ＝１に調整し、攪拌晶析させ、レバプラザン塩酸塩が得られるステップを含み、
前記ステップ（１）において、溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン及びシクロヘキサンから選択された１種又は１種以上であり、
前記ステップ（２）において、溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン及びＤＭＦから選択された１種又は１種以上であり、
前記ステップ（３）において、溶媒はエチレングリコール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサンの１種又は１種以上であることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の調製方法。 - 前記ステップ（１）において、塩基又は強塩基塩を加える場合の塩基又は強塩基塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドの１種又は１種以上であり、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩：２−メチルアセト酢酸エチル：塩基は、モル仕込み比＝１：１〜２：０〜２であり、或いは前記ステップ（１）において塩基を加えない場合の、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エチルは、モル仕込み比＝１：１〜２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。
- 前記ステップ（１）において、４−フルオロベンゼングアニジン炭酸塩はF-C6H4NHC(NH2)NH・H2CO3或いはF-C6H4NHC(NH2)NH・1/2H2CO3であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記ステップ（２）において、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（６）：塩化ホスホリルは、モル仕込み比＝１：０．５〜２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。
- 前記ステップ（２）において、塩基でのｐＨ値の調整において、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムの１種又は１種以上であり、ｐＨ値が１〜１０であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。
- 前記ステップ（３）において、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩は、モル仕込み比＝１：１〜２であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- 前記ステップ（３）において、４−クロロ−２−（４−フルオロアニリン）−５，６−ジメチルピリミジン（７）：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩：塩基は、モル仕込み比＝１：１〜２：０〜５であることを特徴とする、請求項２に記載の調製方法。
- 前記ステップ（３）において、塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンの１種又は１種以上であることを特徴とする、請求項２又は８に記載の調製方法。
- 前記エタノールは濃度が１０％〜１００％であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の調製方法。
- 前記１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩酸塩は（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はそれらの塩酸塩であってもよいことを特徴とする、請求項７又は８に記載の調製方法。
- 前記ステップ（１）〜（３）において、反応は気体の保護下で行われてもよいことを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。
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