CN109516957A - Nl-101多晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了NL‑101(即7‑[5‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]‑N‑羟基庚酰胺)的A、B、C三种结晶体和制备方法。三种晶体在制药和精制时的应用。

Description

NL-101多晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及NL-101(即7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]-N-羟基庚酰1)的多个结晶体及其制备方法。
背景技术
目前，组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计呈现多靶点趋势，即一个单一的药物分子兼具抑制组蛋白去乙酰化酶的活性和其它某一种酶或靶点的抑制活性。这种单一分子的多靶点药物相比较联合给药具有优势，包括可以有效克服各个药物组分存在不同溶解性、不同药代动力学参数等问题(Meunier,B.Acc.Chem. Res.2008,41,69.；Tsogoeva,S.B.Mini-Rev.Med.Chem.2010,10,773.)。
Vorinostat(SAHA)是默克公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(his-tone deacetylase；HDAC)的新型抗癌药物，该药于2006年10月6 日获得美国FDA批准上市，用于治疗T淋巴细胞瘤，该药是作为罕见病药品被 FDA批准的。Vorinostat(Ⅲ)的化学式为C14H20N2O3，CA登录号为 149647-78-9，化学结构为：
组蛋白去乙酰化酶晶体的主要结构特点包括：酶的活性部位呈口袋形状，且活性中心锌离子在约11深的“口袋”底部，“口袋”的最窄处仅7.5(Finnin, M.S.；Donigian,J.R.；Cohen,A.；et al.Nature 1999,401,188.)。根据上述结构特点，对市场现有的抗癌药物苯达莫司汀(化学式为C15H19Cl2N3O2，一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用)进行结构修饰，延长其末端的羧基链并改造成异羟肟酸结构，使其既保留苯达莫斯汀的药效团，具有DNA烷基化作用，又恰好能抑制组蛋白去乙酰化酶的活性(Chen,Y.；Chen,Y.W.O.Patent 2010/085377,2010.)。实验结果显示，结构修饰所得化合物为7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羟基庚酰胺(Ⅰ)(即NL-101)与已上市组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat(Ⅲ)具有相媲美的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，其对癌细胞的体外抑制效果比苯达莫斯汀(Ⅱ)要好几十至上百倍。
对苯达莫斯汀(Ⅱ)的结构修饰如下所示：
公开号为WO 2010085377、发明名称为“Hydroxamic Acid Derivatives”的专利公开了一种NL-101的合成方法，合成步骤如下所示：①将2,4-二硝基氯苯甲胺化，②胺化后得到的N-甲基-2,4-二硝基用钯碳还原为2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺，③还原产物与辛二酸酐反应得到8-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-8-氧代辛酸，④再用钯碳加氢还原硝基并环合得(1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑，⑤ (1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑的氨基部分再与环氧乙烷反应，并经二氯亚砜氯代，得到含氮芥结构的[1-甲基-2-(8'-辛酸)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，⑥[1-甲基-2-(8'-辛酸)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的羧基部分与氯甲酸乙酯反应，⑦再与羟胺反应则得到NL-101(Ⅰ)。
NL-101(即7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羟基庚酰)，用于治疗各种类型的肿瘤，所述的肿瘤为肺癌，头颈部癌，中枢神经***肿瘤，***癌，睾丸癌，大肠癌，胰腺癌，肝癌，胃癌，胆道癌，食道癌，胃肠道间质瘤，乳腺癌，***，卵巢癌，子宫癌，白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，膀胱癌，肾癌，肉瘤，间皮瘤，胸腺瘤，骨髓增生异常综合征，或骨髓增生性疾病。NL-101(即7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1- 甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羟基庚酰)结构式：
原料药的不同晶体，对制剂的制备以及制剂的稳定，生物利用度影响是非常大的，尤其是固体制剂。即使是其它形式制剂，也存在较大影响，比如溶解度，溶解速率等。
本发明对原料药NL-101的晶型进行了研究。
发明内容
本发明发现了原料药NL-101的一个结晶体A。
制备结晶体A所使用的溶剂有脂肪醇、芳香醇、有机胺类、醚类、酯类、硝基烷烃、烷烃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、水、吡啶、丙酮、THF、DMSO的一种或一种以上。
所述的脂肪醇指C1-4脂肪醇；芳香醇为苯甲醇，苯乙醇；有机胺类为 C1-4的伯胺和仲胺；醚类指甲叔醚、***、异丙醚、乙二醇二甲醚；酯类指C1-4 的酸与C2-4的醇生成的酯；硝基烷烃指C1-6的硝基烷烃，环烷烃；烷烃指C4-8 的脂肪烃与芳香烃；1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、水、吡啶、丙酮、THF、DMSO的一种或一种以上在使用混合溶剂1,4-二氧六环与甲醇精制NL-101，或者用乙醇与1,4-二氧六环精制NL-101，发现7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羟基庚酰(即NL-101)另外一个溶剂化合物结晶体B。
B结晶体在50℃热风加热14小时或者加热至110℃获得结晶体C。
三种结晶体之间可以转化，关系及转换条件见附图12。
对于三种结晶体主要采用了X-射线粉末衍射与差热分析扫描仪(DSC) 对其性质进行了鉴定。
X-射线粉末衍射仪(XRPD)
X-射线粉末衍射图谱用Bruker D8Advance diffractometer，铜靶Cu K radiation,(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂先检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 6。
差热分析扫描仪(DSC)
差热分析数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1-10毫克的样品放置于未加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
A结晶体XRD特征峰2θ数值如下：
熔点：176.5～177.5℃。
B结晶XRD特征峰2θ数值如下：
熔点：171.8℃左右分解(DSC法)。
C结晶体XRD特征峰2θ数值如下：
在175℃左右分解(DSC法)。
利用晶型来提纯原料药。
一种药物组合物，所述组合物使用了上述权利要求的NL-101的一种或以上结晶体的制备方法，以及至少一种赋形剂。
NL-101A、B、C三种结晶体在制药上的应用。
本发明所采用的溶剂代号说明
附图说明
1、附图1结晶体A的X-衍射图
2、附图2结晶体A的DSC图
3、附图3结晶体B的X衍射图
4、附图4结晶体B的DSC图
5、附图5结晶体C的X衍射图
6、附图6结晶体C的DSC图
7、附图7LYFS016-71P05-S01a
8、附图8LYFS016-71P05-S05a
9、附图9LYFS016-71P05-S06a
10、附图10LYFS016-71P05-S07a
11、附图11NL-101结构式
12、附图12是A晶型，B晶型，C晶型三种晶型转化以及转换需要条件图
实施例
实施例一制备结晶体A
在50ML单口玻璃反应瓶，加入磁珠，开电磁搅拌电源，投入N,N-二甲基甲酰胺16.10g(DMF15倍v/m NL-101粗品)，搅拌，热至70-80℃。将NL-101粗品1.13g加入反应瓶中，70-80℃搅拌15分钟后抽滤。滤液盐水冷却至≤0℃，搅拌12小时。过滤，滤饼放入真空干燥箱内，控制温度90～110℃。得到淡黄色固体，即为结晶体A。鉴定见附图1，附图2。
实施例二
3.0g NL-101使用足够量的溶剂超声，常温完全溶解清澈，过滤，滤液在 N2气流下吹，得到的固体经XRD(或DXR)检测。采用30种不同溶剂分别进行上述实验，挥发实验的(来样)初始晶型大多数为A。
实施例三
NL-101样品157.34mg加入1mL 1,4-二氧六环和1mL MeOH，一周之后补加样品100mgNL-101搅拌11天,再加1,4-二氧六环2ml搅拌12天，取样湿品直接XRD表征，(编号LYFS016-80P23-S01S23g-0227)，结果表明样品转为Form B(附图3)，取Form B采用TGA升温至115℃，之后降温至室温得到Form C(附图4)。
实施例四
混合溶剂晶浆实验：取～5mg NL-101样品，加入400μL甲醇和400μL第二种溶剂，溶剂比例1:1，室温下晶浆8天。直接抽滤或不抽滤直接烘干。实验结果列在表11。
实施例五
冷却结晶实验
取～10mgNL-101样品，加入小瓶中，于60℃水浴下加入甲醇约1mL超声至溶清，搅拌一段时间后，放置室温条件下降温(编LYFS016-71P13-S01i-1)，有固体析出后,抽滤，烘干后做XRD检测。结果为Form A。
实施例六
重结晶提纯
1.1228gNL-101样品，纯度数字为96.37％)，加40mL DMSO，搅拌体系溶清，加少量A型晶种，往体系滴加水55ml，搅拌30min，抽滤，烘干得固体1.067 克，收率95.02％，HPLC纯度为98.53％。

Claims (10)

1.一种NL-101的A结晶体。
2.权利要求1的A结晶体特征是类白色至浅黄色结晶性粉末，熔点：176.5～177.5℃(DSC法),XRD特征峰2θ数值如下：
3.权利要求1的A结晶体是NL-101(即7-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-羟基庚酰胺)在脂肪醇、芳香醇、有机胺类、醚类、酯类、硝基烷烃、烷烃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、水、吡啶、丙酮、THF、DMSO的一种或一种以上的溶剂中精制得到。
4.权利要求3所述的脂肪醇指C1-4脂肪醇；芳香醇为苯甲醇，苯乙醇；有机胺类为C1-4的伯胺和仲胺；醚类指甲叔醚、***、异丙醚、乙二醇二甲醚；酯类指C1-4的酸与C2-4的醇生成的酯；硝基烷烃指C1-6的硝基烷烃、环烷烃；烷烃指C4-8的脂肪烃与芳香烃；1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、水、吡啶、丙酮、THF、DMSO的一种或一种以上的溶剂中精制得到。
5.一种NL-101的B结晶体。
6.权利要求5的B结晶体特征是溶剂化合物，熔点：171.80℃左右分解(DSC法)，XRD特征峰2θ数值如下：
7.权利要求5的B结晶体是NL-101在甲醇与1,4-二氧六环或乙醇与1,4-二氧六环溶剂中制备得到。
8.一种NL-101的C晶体。
9.权利要求8的C结晶体特征，在174.32℃左右分解(DSC法)，XRD特征峰2θ数值如下：
10.NL-101A、B、C三种结晶体在制药上的应用及其在精制结晶体时的应用。
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