CN102816118A - 催化合成吡唑解草酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种催化合成(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯的方法，其包括：A、重氮化：用2,4-二氯苯胺、盐酸和亚硝酸钠进行重氮反应，得到苯胺的重氮盐；B、氯代乙酰乙酸乙酯的合成：用乙酰乙酸乙酯和硫酰氯进行氯化得到氯代乙酰乙酸乙酯；C、2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯的合成：使用步骤A得到的重氮盐和步骤B得到的氯代乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下反应得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯；D、环合：用步骤C得到的2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯进行环合反应，得到(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯。本发明工艺简单，原料易得，产物收率高。

Description

催化合成吡唑解草酯的方法
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯的催化合成方法。 
背景技术
(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯，其结构式为 
Figure BDA00001761240300011
据EP0635996报道，以2,4-二氯苯胺为原料，首先制得中间体2,4-二氯苯肼，再与草酰氯单乙酯生成偶氮，再与五氯化磷氯化得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯，然后与甲基丙烯酸乙酯进行Michael加成反应，再用碱环合得到目的物。 
Figure BDA00001761240300012
Figure BDA00001761240300021
该工艺复杂，收率低。 
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，提供一种(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯的合成方法，其包括以2,4-二氯苯胺为起始原料，重氮化形成重氮盐，再和乙酰乙酸乙酯氯化的产物氯代乙酰乙酸乙酯反应得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯，得到的2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯直接和甲基丙烯酸乙酯环合得到目的物。 
本发明的目的可以通过以下措施达到： 
一种催化合成(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯的方法，其包括如下步骤： 
A、重氮化：用2,4-二氯苯胺、盐酸和亚硝酸钠进行重氮反应，得到苯胺的重氮盐，反应式如下： 
在步骤A中，使用2,4-二氯苯胺、盐酸和亚硝酸钠进行重氮反应制备出苯胺的重氮盐水溶液，其反应温度在-10℃～10℃之间，优选-10℃～0℃。该反应溶剂为水。其中2,4-二氯苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：0.9～1.5。本发明中所采用的盐酸的浓度一般在36%-38%左右。 
B、氯代乙酰乙酸乙酯的合成：用乙酰乙酸乙酯和硫酰氯进行氯化得到氯代乙酰乙酸乙酯，反应式如下： 
Figure BDA00001761240300032
在步骤B中，使用乙酰乙酸乙酯和硫酰氯进行氯化制备氯代乙酰乙酸乙酯，其中乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1:0.9～1.1，优选1：1～1.05，反应温度为-10℃～20℃之间，优选0℃～10℃。 
C、2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯的合成：使用步骤A得到的重氮盐和步骤B得到的氯代乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下反应得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯（式II），反应式如下： 
Figure BDA00001761240300033
在步骤C中，可直接使用重氮盐水溶液和氯代乙酰乙酸乙酯在催化剂醋酸钠的催化下，反应得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯。所使用的溶剂选自醇类溶剂、水，优选甲醇和/或水。重氮盐和氯代乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:0.9～1.2，优选1:1～1.1，催化剂醋酸钠使用量为氯代乙酰乙酸乙酯摩尔数的6～10倍，优选：7～9倍；反应温度在0℃～40℃，优选,5℃～30℃。 
D、环合：用步骤C得到的2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯（式II）与甲基丙烯酸乙酯进行环合反应，得到(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯，反应式如下： 
在步骤D中，使用2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯在三乙胺和碳酸氢钾催化和阻聚剂（少量）存在的情况下环合制备目标产物，其中2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1～6，优选1:2～4.5，三乙胺和碳酸氢钾加入量为适量，一般情况下，三乙胺的用量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的1～10%，碳酸氢钾的用量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的20～50%，阻聚剂的用量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的0.1～1%。本步反应温度在30℃～80℃范围内，优选,40℃～60℃。阻聚剂为苯酚类阻聚剂或自由基类阻聚剂，如2,5-二叔丁基对苯二酚或对苯二酚等。 
本发明工艺简单，原料易得，产物收率高，易工业化生产，所得产品质量高，避免了使用毒性大危险性强的五氯化磷。 
具体实施方式
实施例1，氯代乙酰乙酸乙酯的合成 
在反应瓶中加入1mol乙酰乙酸乙酯，开启搅拌，降温，待物料温度降至0℃，开始滴加1.05mol硫酰氯，滴加过程始终保持温度0-5℃，滴加时间2小时，滴加完毕后，保温0.5小时，取样中控，三乙酯残留≤0.2%反应即为结束。升温至80℃，保温1小时。保温结束后冷至50℃下，再加水100ml，搅拌半小时后，静止分层，有机层水洗至中性，得到氯代乙酰乙酸乙酯，含量98%，收率97%。 
实施例2，2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯的合成 
在反应瓶中投入盐酸350ml和水400ml，开搅拌，再投入100g2、4-二氯苯胺，冷至0℃以下（-10℃以上），开始滴加亚硝酸钠水溶液（44g亚硝酸钠，100ml水），滴加时间2-2.5小时。整个滴加过程保证料温在-5～0℃之间。生成的重氮盐待用。 
在另一个反应瓶中投入600ml甲醇和200ml水，在搅拌下投入400g醋酸钠，再加入110g氯代三乙酯（即氯代乙酰乙酸乙酯）。降温至15℃，开始滴加重氮液，整个滴加时间约1小时。滴加结束，则保温3小时，保温结束，出料，抽滤，分析，得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯171g，含量95%，收率94.9%。熔点：95∽98℃。 
实施例3，环合 
在反应瓶中投入500g甲基丙烯酸乙酯和450g（95%）2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯，再加入三乙胺10g和2，5-二叔丁基对苯二酚2g，升温至60℃开始滴加碳酸氢钾溶液（150g碳酸氢钾溶于550mL水），约3小时滴完。滴加结束，保温2.5小时，静止30分钟，分出下层废水。开始升温，高真空脱溶，脱溶结束，加甲醇350mL，降温，待温度到-5℃，离心，得到505g产品，含量95.2%，收率88%。熔点：50∽52℃。实施例4，氯代乙酰乙酸乙酯的合成 
在反应瓶中加入1mol乙酰乙酸乙酯，开启搅拌，降温，待物料温度降至5℃，开始滴加1.02mol硫酰氯，滴加过程始终保持温度0-5℃，滴加时间3小时，滴加完毕后，保温1小时，取样中控，三乙酯残留≤0.2%反应即为结束。升温至80℃，保温1小时。保温结束后冷至50℃下，再加水100ml，搅拌半小时后，静止分层，有机层水洗至中性，得到氯代乙酰乙酸乙酯，含量97.5%，收率96.8%。 
实施例5，2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯的合成 
在反应瓶中投入盐酸320ml和水400ml，开搅拌，再投入100g 2、4-二氯苯胺，冷至0℃以下（-10℃以上），开始滴加亚硝酸钠水溶液（50g亚硝酸钠，100ml水），滴加时间2小时。整个滴加过程保证料温在-5～0℃之间。生成的重氮盐待用。 
在另一个反应瓶中投入600ml甲醇和200ml水，在搅拌下投入450g醋酸钠，再加入120g氯代三乙酯。降温至15℃，开始滴加重氮液，整个滴加时间约1小时。滴加结束，则保温3小时，保温结束，出料，抽滤，分析，得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯169g，含量95.5%，收率95.1%。熔点：95∽98℃。 
实施例6，环合 
在反应瓶中投入600g甲基丙烯酸乙酯和450g（95%）2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯，再加入三乙胺18g和对苯二酚2g，升温至60℃开始滴加碳酸氢钾溶液（160g碳酸氢钾溶于550mL水），约3小时滴完。滴加结束，保温2.5小时，静止30分钟，分出下层废水。开始升温，高真空脱溶，脱溶结束，加甲醇350mL，降温，待温度到-5℃，离心，得到509g产品，含量95.6%，收率90.1%。熔点：50∽52℃。 

Claims (10)

1.一种催化合成(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
A、重氮化：用2,4-二氯苯胺、盐酸和亚硝酸钠进行重氮反应，得到苯胺的重氮盐，
Figure FDA00001761240200011
B、氯代乙酰乙酸乙酯的合成：用乙酰乙酸乙酯和硫酰氯进行氯化得到氯代乙酰乙酸乙酯，
C、2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯的合成：使用步骤A得到的重氮盐和步骤B得到的氯代乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下反应得到2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯，
Figure FDA00001761240200013
D、环合：用步骤C得到的2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯进行环合反应，得到(RS)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3,5-二羧酸二乙酯，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，重氮反应的温度为-10℃～10℃，反应溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，2,4-二氯苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：0.9～1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B中，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1:0.9～1.1，氯化反应温度为-10℃～20℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤B中，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1：1～1.05，氯化反应温度为0℃～10℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，所述催化剂为醋酸钠；步骤C中反应的溶剂选自醇类溶剂或水，反应温度为0℃～40℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤C中，反应的溶剂为甲醇和/或水，反应温度为5℃～30℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤C中，重氮盐和氯代乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:0.9～1.2，催化剂醋酸钠使用量为氯代乙酰乙酸乙酯摩尔量的6～10倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D中，2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯在三乙胺和碳酸氢钾的催化下和阻聚剂的存在下环合反应；所述氯腙与甲基丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1～6；所述阻聚剂为苯酚类阻聚剂或自由基类阻聚剂；环合反应温度为30℃～80℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D中，2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯的摩尔比为1:2～4.5；三乙胺的质量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的1～10%，碳酸氢钾的质量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的20～50%；阻聚剂的质量为所述2-氯-2-（2,4-二氯苯腙基）-乙醛酸乙酯质量的0.1～1%，所述阻聚剂为2,5-二叔丁基对苯二酚或对苯二酚；环合反应温度为40℃～60℃。
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