CN104245676A - 用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法 - Google Patents

用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物，和涉及用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法。

Description

用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法
本发明涉及新的3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物，和涉及用于制备3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物是活性杀真菌成分的有价值前体（参见WO 03/070705和WO 2008/013925）。
通常通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼类化合物反应来制备吡唑羧酸衍生物（参见WO 2009/112157和WO 2009/106230）。WO 2005/042468公开了一种通过使酰卤类化合物与二烷基氨基丙烯酸酯反应，随后与烷基肼类化合物进行环化来制备2-二卤酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777描述了一种通过使α,α-二氟胺类化合物在路易斯酸的存在下与丙烯酸衍生物反应，随后与烷基肼类化合物反应来制备3-二卤甲基吡唑-4-甲酸衍生物的方法。
通过使双全氟烷基二酮类化合物（例如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰基丙酮）与肼类化合物反应来制备3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物（参见Pashkevich等人，Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981)，26(1)，105-7），其中产率仅为27-40%。多氟烷基二酮类化合物的合成、分离和纯化是非常复杂的，因为这些化合物一般挥发性非常高并且毒性很高。3,5-双全氟烷基吡唑-4-甲酸酯类是未知的。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种方法，所述方法没有前述缺点并由此给出一种以高产率获得3,5-双(氟烷基)吡唑-4-甲酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的区域选择性路线。
上述目的通过一种用于制备通式(Ia)和(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法来实现，
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
X相互独立地是F、Cl、Br、I；
R2和R3相互独立地选自C1-C6-卤烷基；
R4选自H、Hal、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环；
其特征在于，在步骤A)中，通式(II)的α,α-二卤胺类化合物，
其中X为Cl或F，
与通式(III)的化合物反应，
其中R2和R3基团如上述所定义，和在步骤B)中进行与通式(IV)的肼类化合物反应，
其中R1如上所定义。
令人惊讶地，在本发明的条件下，可以制备具有良好产率和区域选择性以及高纯度的通式(I)的吡唑类化合物，因此根据本发明的方法克服了在现有技术中先前所述制备方法的上述缺点。
优选地，根据本发明的方法，其中对在通式(Ia)和(Ib)的化合物中的基团定义如下：
R1选自H、C1-12-烷基、CH2CN、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环。
特别优选地，根据本发明的方法，其中对在通式(Ia)和(Ib)的化合物中的基团定义如下：
R1选自H、CH3、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自COOH、(C=O)OR5。
一般定义
在本发明的内容中，除非另有不同定义，否则术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情形中，取代基可以相同或不同。
卤烷基：具有1-6个和优选1-3个碳原子的直链或支化的烷基基团（如上说明的那样），其中在这些基团中，一些或所有氢原子可以如上所述那样被卤素原子取代，例如（但不限于）C1-C3-卤烷基，诸如，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。此定义也适用于作为复合取代基（例如卤烷基氨基烷基等）的成分的卤烷基，除非在别处另有定义。优选被一个或多个卤素原子取代的烷基基团，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烷基基团是直链、支化或环状的饱和烃基团。定义C1-C12-烷基包括本发明中对烷基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔丁基、正-戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一基或正-十二基。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烯基基团是含有至少一个单不饱和度（双键）的直链、支化或环状的烃基团。定义C2-C12-烯基包括本发明中对烯基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1,3-二烯基或戊-1,3-二烯基。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则炔基基团是含有至少一个双不饱和度（三键）的直链、支化或环状的烃基团。定义C2-C12-炔基包括本发明中对炔基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如乙炔基(乙炔基（Acetylenyl）)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
环烷基:具有3-8个，优选3-6个碳环成员的单环饱和烃基团，例如（但不限于）环丙基、环戊基和环己基。此定义也适用于作为复合取代基的成分的环烷基，例如环烷基烷基等，除非在别处另有定义。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则芳基基团是可具有一个、二个或三个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基团。定义C6-18-芳基包括本发明中对具有5-18个骨架原子的芳基基团所定义的最宽范围，其中所述碳原子可被杂原子替换。具体地，此定义包括，例如苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-***-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-***-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-***-1-基、1-咪唑基、1,2,3-***-1-基、1,3,4-***-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则芳基烷基基团(芳烷基基团)是被芳基基团取代的烷基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架中可以具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-芳烷基基团包括本发明中对在骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的芳基烷基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如苯甲基和苯乙基。
在本发明上下文中，除非另有不同定义，否则烷基芳基基团(烷芳基基团)是被烷基基团取代芳基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架中可以具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-烷基芳基基团包括本发明中对在骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的烷基芳基基团所定义的最宽范围。具体地，此定义包括，例如甲苯基或2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基。
在本发明上下文中使用的术语“中间体”描述了在根据本发明方法中出现的和被制备用于进一步的化学处理并在其中被消耗或使用以便被转化为另一种物质的物质。中间体常常可以被分离和中间存储或在随后的反应步骤中不被在先分离地使用。术语“中间体”还包括通常不稳定和短暂存在的中间体，其在多阶段反应（阶段反应）中短暂出现并且在反应过程的能量曲线中可以将其归属为局部最小值。
本发明的化合物可以任选地以不同的可能异构体形式的混合物存在，特别是立体异构体，例如E和Z异构体，苏型和赤型异构体以及光学异构体，任选也可以是互变异构体的混合物。E和Z异构体二者都被公开和要求保护，苏型和赤型异构体，以及光学异构体，这些异构体的任意混合物，以及可能的互变异构体形式也被公开和要求保护。
示意图1中说明了所述方法：
本发明还提供通式(Ia)或(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物，
其中，
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO-(C1-12)-烷基；
X相互独立地是F、Cl、Br、I；
R2和R3选自C1-C6-卤烷基基团，
R4选自H、F、Cl、Br、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环。
在本发明优选的实施方案中，通式(Ia)和(Ib)中的基团如下所定义：
R1选自H、甲基、-CH2COOH、CH2COOR5、CH2CN、CH2CX3；
X相互独立地是F、Cl；
R2和R3选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R4选自H、Br、COOCH3、COOEt、COOC3H7、CN和CONMe2、CONEt2。
在本发明的一个特别优选实施方案中，通式(Ia)和(Ib)中的基团如下所定义：
R1选自H、CH2COOH、CH2COOMe、CH2CN，
R2和R3选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R4选自H、Br、COOH。
非常特别优选给出的通式(I)的化合物中：
R1=H；R2=R3=CF2H和R4=COOEt，或
R1=H；R2=R3=CF2H和R4=COOH，或
R1=CH2COOEt；R2=R3=CF2H和R4=COOEt。
方法说明
示意图2：
在根据本发明方法的一个实施方案中，在步骤A)中，通式(II)的α,α-二卤胺类化合物任选地在路易斯酸[L]的存在下首先与通式(III)的化合物反应。
通式(II)的优选化合物是1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺(TFEDMA)、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙基胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲基胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二乙基胺(Ishikawa试剂)、1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二甲基胺和1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二乙基胺(Yarovenko试剂)。
通式(II)的化合物被用作氨基烷基化试剂。优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺(TFEDMA)和1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙基胺，特别优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺。α,α-二卤胺类化合物例如TFEDMA和Ishikawa试剂是市售可得的或可制备的（参见Yarovenko等人, Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h或Petrov等人, J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31）。
Yagupolskii等人(Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6)显示，Yarovenko试剂 (FClCHCF2NEt2)与通式RCH2CN (R = CN、CO2Et)的腈类反应产生产率约为70%的通式(NC)RC=C(NEt2)CHFCl的衍生物。通式(III)的酮基化合物在此条件下不与通式(II)的α,α-二卤胺类化合物反应。
Petrov等人(J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206)显示，TFEDMA (HCF2CF2NMe2)与环状β-二酮类反应以转移二氟乙酰基基团。
在根据本发明方法的一个优选实施方案中，所述α,α-二卤胺首先与路易斯酸[L]（例如BF3、AlCl3、SbCl5、SbF5、ZnCl2）反应，然后以物质或溶于适当溶剂中的方式添加通式(III)的化合物和碱的混合物（参见WO 2008/022777）。
根据WO 2008/022777的教导，α,α-二卤胺类化合物与路易斯酸反应（通式(V)的亚胺鎓（Imminium）盐的制备）。根据本发明，在–20℃至+40℃的温度下，优选在–20℃至+30℃的温度下，更优选在–10℃至20℃下和在标准压力下实施该反应。由于α,α-二卤胺类的水解敏感性，反应在无水装置中在惰性气体气氛下进行。
反应时间不是关键的，而且可以根据批量大小和温度在几分钟至几小时之间的范围内选择反应时间。
根据本发明，1摩尔的路易斯酸[L]与等摩尔量的通式(II)的α,α-二卤胺反应。
氨基烷基化（与通式(II)的化合物反应）优选在碱的存在下进行。优选给出的有机碱类例如三烷基胺类、吡啶类、烷基吡啶类、磷腈类和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐类(Na2CO3、K2CO3)，和醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu或KF。
对于根据本发明的方法，1至5摩尔，优选1.5至4摩尔，最优选2至3.5摩尔的用于通式(III)的化合物的碱与等摩尔量的通式(II)的α,α-二卤胺反应。
优选选自如下的通式(III)的酮基化合物：4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸甲酯、4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯、4-氯-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯、1,1,1-三氟丙酮或4-氯-4,4-二氟-3-氧代丁腈类。
适合的溶剂例如是脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正-己烷、正-庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘，和卤化烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚类，例如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔-戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正-或异丁腈或苯甲腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜，或砜类，例如环丁砜。特别优选例如THF、乙腈类、醚类、甲苯、二甲苯、氯苯、正-己烷、环己烷或甲基环己烷，和非常特别优选例如乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
所形成的通式(VI)的中间体可以在环化步骤中与肼类化合物使用，而没有事先进行后处理。
可选地，中间体可通过适当的后处理步骤和任选的进一步纯化来分离和表征。
步骤B)环化
在-40℃至+80℃的温度下，优选在-10℃至+60℃的温度下，更优选在-10至50℃下和在标准压力下，在根据本发明的方法中，在步骤B)中通过与化合物(IV)的反应来实施环化。
反应时间不是关键的，可以根据批量大小在相对宽的范围内选择反应时间。
通常，环化步骤B)在不改变溶剂的情况下实施。
根据本发明，每1摩尔的通式(III)的化合物使用1至2摩尔，优选1至1.5摩尔的通式(IV)的肼类化合物。
优选地，根据本发明的方法的所有反应步骤在相同的溶剂中进行。在本发明上下文中，使用例如水合肼、甲肼类、乙肼类、苯肼类、叔-丁肼类、甲基-或乙基肼基乙酸酯盐酸盐类或肼基乙腈盐酸盐类。
所述通式(IV)的肼类化合物是市售可得的或可以，例如Niedrich等人在Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81；Carmi, A., Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46中所描述的那样来制备。
适合的溶剂是，例如脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正-己烷、正-庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘，和卤化烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔-戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈类，例如乙腈、丙腈、正-或异丁腈或苯甲腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜，或砜类，例如环丁砜。特别优选例如乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正-己烷、环己烷或甲基环己烷，和非常优选例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。在反应已经结束之后，例如除去溶剂并通过过滤分离产物，或者产物首先用水清洗和萃取，分离出有机相并在减压下除去溶剂。
然后可以将其中R4=COOR5的通式(I)的化合物转化为其中R4=COOH的通式(I)的吡唑酸类。
该转化通常在酸性或碱性条件下进行。
对于酸性水解，优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。可以通过添加催化剂来加速反应，所述催化剂例如是FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4。该反应也可以在不添加酸，仅在水中的情况下进行。
碱性水解在无机碱的存在下实施，所述无机碱例如是碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3和碱金属乙酸盐，例如NaOAc、KOAc、LiOAc，和碱金属醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu，或在有机碱的存在下实施，所述有机碱例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。优选无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
优选地，通过碱性水解的方式进行转化。
本发明的方法步骤优选在20℃至+150℃的温度范围内，更优选在30℃至+110℃的温度下，最优在30至80℃下进行。
本发明的方法步骤通常在标准压力下进行。然而，可选地，其也可以在真空下或在升高的压力下（例如在高压釜中与HCl水溶液的反应）进行。
反应时间可以根据批量大小和温度在1小时至几小时之间的范围内选择。
反应步骤可以在物质中或在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。适合的溶剂例如选自以下物质：水、醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，脂族和芳族烃类，例如正-己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，例如***、二苯基醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈类，例如甲腈、丁腈或苯腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或此类溶剂的混合物，其中特别优选水、乙腈、二氯甲烷和醇类(乙醇)。
本发明的化合物(Ia)和(Ib)用于制备活性杀真菌成分。
本发明还提供通式(VI)的化合物，
其中
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自(C=O)OR5；
R5和R6相互独立地选自C1-6-烷基。
以下实施例中进一步描述了根据本发明的方法，然而，不应以限制性的方式来解释这些实施例。
中间化合物(YI)的表征：
2-(2-氯-2,2-二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯:
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (0.12 ml，1.0 mmol)加入到TFEDMA (0.12 ml，1.0 mmol)在干燥二氯甲烷(1 ml)中的溶液中。在室温下搅拌该溶液15分钟之后，在减压下除去二氯甲烷。然后将残余物溶于全氘化的乙腈(1 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4-氯-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(0.20 g，1.0 mmol)加入到氟化钾(0.18 g，3.0 mmol)在CD3CN (2 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。然后在-30℃下，将第一个特氟龙烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中，该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过1H和13C NMR光谱分析。中间化合物(2-(2-氯-2,2-二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯)可以被表征为在3-(二甲基氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯的存在下的2:1的混合物(1H NMR)。
制备实施例
实施例1：
N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯:
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (0.62 ml，5.0 mmol)加入到TFEDMA (0.59 ml，5.0 mmol)在干燥二氯甲烷(5 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(5 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯  (0.73 ml，5.0 mmol)加入到氟化钾(0.88 g，15.0 mmol)在干燥乙腈(10 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入甲肼(0.32 ml，6.0 mmol)，混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1 - 8:2)纯化残余物。获得呈黄色油状物的N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯 (0.99 g，3.64 mmol，73%)。
实施例2：
如实施例1：除了使用吡啶代替氟化钾之外。产率为63%。
实施例3：
N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(3 ml)中的N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5 g，1.84 mmol)与8N 氢氧化钠水溶液(0.7 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(10 ml)中，并用***(10 ml)萃取。用1M HCl酸化至pH 1之后用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，和通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈黄色固体的N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸 (0.44 g，1.80 mmol，98%)。
实施例4：
N-H-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯:
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (0.31 ml，2.5 mmol)加入到TFEDMA (0.30 ml，2.5 mmol)在干燥二氯甲烷(2.5 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(2.5 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯 (0.37 ml，2.5 mmol)加入到氟化钾(0.44 g，7.5 mmol)在干燥乙腈(5 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入水合肼(0.15 ml，3.0 mmol)，和将混合物搅拌24小时。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1-7:3)纯化残余物。获得呈黄色油状物的N-H-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.48 g，1.88 mmol，75%)，其在静置时结晶。
实施例5：
如实施例3：除了使用吡啶代替氟化钾之外。产率为67%。
实施例6：
N-甲基-3,5-双(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (1.24 ml，10.0 mmol)加入到TFEDMA (1.20 ml，10.0 mmol)在干燥二氯甲烷(10 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(10 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯 (1.03 ml，10.0 mmol)加入到吡啶(1.6 ml，20.0 mmol)在干燥乙腈(20 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入甲肼(0.79 ml，15.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(10:0-8:2)纯化残余物。获得呈无色油状物的N-甲基-3,5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(1.75 g，6.89 mmol，69%)，其在静置时结晶。
实施例7：
N-甲基-3,5-双(二氟甲基)-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(3 ml)中的N -甲基-3,5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5 g，2.0 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(0.8 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(10 ml)中，并用***(10 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-甲基-3,5-二氟甲基-4-吡唑甲酸 (0.44 g，1.95 mmol，97%)。
实施例8：
N--H-3,5-双(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (1.85 ml，15.0 mmol)加入到TFEDMA (1.76 ml，15.0 mmol)在干燥二氯甲烷(15 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(15 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯  (1.55 ml，15 mmol)加入到氟化钾(2.61 g，45 mmol)在干燥乙腈(30 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入水合肼(1.1 ml，22.5 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1-7:3)纯化残余物。分离呈无色固体N-H-3,5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2.02 g，8.40 mmol，56%)。
实施例9：
如实施例8：除了使用吡啶代替氟化钾。产率29%。
实施例10：
N-甲基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (1.24 ml，10.0 mmol)加入到TFEDMA  (1.20 ml，10.0 mmol)在干燥二氯甲烷(10 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(10 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4-氯-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯 (2.0 g，10.0 mmol)加入到吡啶(2.42 ml，30.0 mmol)在干燥乙腈(20 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入甲肼(0.79 ml，15.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(10:0-8:2)纯化残余物。分离呈无色液体的N-H-甲基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2.07 g，7.18 mmol，72%)。
实施例11：
N-甲基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(3 ml)中的N-甲基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5 g，1.73 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(0.7 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(10 ml)中，并用***(10 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-甲基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸 (0.36 g，1.38 mmol，80%)。
实施例12：
N-H-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (0.62 ml，5.0 mmol)加入到TFEDMA   (0.59 ml，5.0 mmol)在干燥二氯甲烷(5 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(5 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4-氯-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(1.0 g，5.0 mmol)加入到吡啶(1.19 g，15 mmol)在干燥乙腈(10 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入水合肼(0.37 ml，7.5 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1-7:3)纯化残余物。分离呈淡黄色油状物的N-H-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.99 g，3.61 mmol，72%)。
实施例13：
N-甲基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (1.24 ml，10.0 mmol)加入到TFEDMA(1.20 ml，10.0 mmol)在干燥二氯甲烷(10 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(10 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,5,5,5-五氟乙酰乙酸乙酯(1.75 ml，10.0 mmol)加入到吡啶(2.42 ml，30.0 mmol)在干燥乙腈(20 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入甲肼(0.79 ml，15.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(10:0-8:2)纯化残余物。分离呈无色液体的N-甲基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯(2.42 g，7.52 mmol，75%)。
实施例14：
N-甲基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(3 ml)中的N-甲基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯(0.5 g，1.55 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(0.6 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(10 ml)中，并用***(10 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-甲基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸 (0.44 g，1.50 mmol，97%)。
实施例15：
N-H-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (1.24 ml，10.0 mmol)加入到TFEDMA(1.20 ml，10.0 mmol)在干燥二氯甲烷(10 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(10 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,5,5,5-五氟乙酰乙酸乙酯(1.75 ml，10.0 mmol)加入到吡啶(2.42 ml，30.0 mmol)在干燥乙腈(20 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入水合肼(0.74 ml，15.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(10:0-8:2)纯化残余物。分离呈无色油状物的N-H-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯(2.06 g，6.70 mmol，67%)。
实施例16:
N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3. (0.34 g，5 mmol)在乙腈 (0.76 ml)中的17%的溶液加入到TFEDMA(0.59 ml，5.0 mmol)在CH3CN (5 ml)中的溶液中。在室温下搅拌该溶液15分钟。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.73 ml，5.0 mmol)加入到氟化钾(0.88 g，15.0 mmol)在干燥乙腈(10 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入甲肼(0.32 ml，6.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1-8:2)纯化残余物。获得呈黄色油状物的N-甲基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(0.95 g)。
实施例17：
N-苯基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (2.5 ml，20.0 mmol)加入到TFEDMA (2.4 ml，20.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.8 ml，20.0 mmol)加入到吡啶(4.7 g，60.0 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入苯肼(3.0 ml，30.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈无色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(4.47 g，13.4 mmol，67%)。
实施例18：
N-苯基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(15 ml)中的N-苯基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(3.0 g，9.0 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(3.4 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸 (2.58 g，8.43 mmol，94%)。
实施例19：
N-苯基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (2.5 ml，20.0 mmol)加入到TFEDMA (2.4 ml，20.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4-氯-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(4.0 g，20.0 mmol)加入到吡啶(4.7 g，60.0 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入苯肼(3.0 ml，30.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈无色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯 (3.67 g，10.5 mmol，53%)。
实施例20：
N-苯基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(15 ml)中的N-苯基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(3.0 g，8.56 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(3.2 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-氯二氟甲基-4-吡唑甲酸 (2.74 g，8.49 mmol，99%)。
实施例21：
N-苯基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2 (2.5 ml，20.0 mmol)加入到TFEDMA (2.4 ml，20.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,5,5,5-五氟乙酰乙酸乙酯(3.5 ml，11.4 mmol)加入到吡啶(2.7 g，34.4 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入苯肼(2.0 ml，20.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈米黄色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯 (3.73 g，9.70 mmol，85%)。
实施例22：
N-苯基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(15 ml)中的N-苯基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯(3.0 g，7.81 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(3.0 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈无色固体的N-苯基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸 (2.71 g，7.61 mmol，98%)。
实施例23：
N-叔丁基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2  (2.7 ml，22.0 mmol)加入到TFEDMA (2.5 ml，22.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.8 ml，20.0 mmol)加入到吡啶(7.1 g，90.0 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。将叔丁基肼盐酸盐(3.74 g，30.0 mmol)加入到氢氧化钾(1.68 g，30 mmol)在甲醇(10 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟，然后将此混合物加入至预先制备的中间化合物(2-(2,2,2-三氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯)中，并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈黄色油状物的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(3.29 g，10.5 mmol，53%)。
实施例24：
N-叔丁基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(15 ml)中的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2.48 g，7.9 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(3.0 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈黄色固体的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸 (2.15 g，7.52 mmol，94%)。
实施例25:
N-叔丁基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯：
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2  (2.7 ml，22.0 mmol)加入到TFEDMA(2.5 ml，22.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4,5,5,5-五氟乙酰乙酸乙酯(4.68 g，20.0 mmol)加入到吡啶(7.1 g，90.0 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后在室温下逐滴加入叔丁基肼盐酸盐(3.74 g，30.0 mmol)，和将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈无色油状物的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯 (2.41 g，6.61 mmol，33%)。
实施例26：
N-叔丁基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(10 ml)中的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸乙酯(2.0 g，5.50 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(2.0 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈黄色固体的N-叔丁基-3-二氟甲基-5-五氟乙基-4-吡唑甲酸 (1.83 g，5.44 mmol，99%)。
实施例27：
N-叔丁基-3,5-双(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯:
在特氟龙烧瓶中在氩气下，将BF3.OEt2  (2.7 ml，22.0 mmol)加入到TFEDMA (2.5 ml，22.0 mmol)在干燥二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在减压下除去二氯甲烷之前，在室温下搅拌该溶液15分钟。然后将残余物溶于干燥的乙腈(20 ml)中。在第二个特氟龙烧瓶中，将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(2.8 ml，20.0 mmol)加入到吡啶(7.1 g，90.0 mmol)在干燥乙腈(40 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在-30℃下，将第一个烧瓶中的内含物逐滴加入此混合物中。在冷浴中使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。将叔丁基肼盐酸盐(3.74 g，30.0 mmol)加入到氢氧化钾(1.68 g，30 mmol)在甲醇(10 ml)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟，然后将此混合物加入至预先制备的中间化合物(2-(2,2-二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯)中，并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上用戊烷/***混合物(9:1)纯化残余物。分离呈橙色油状物的N-叔丁基-3,5-二(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯 (1.77 g，5.98 mmol，30%)。
实施例28：
N-叔丁基-3,5-双(二氟甲基)-4-吡唑甲酸:
将在乙醇(23 ml)中的N-叔丁基-3,5-二(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯(3.40 g，11.5 mmol)与8N氢氧化钠水溶液(4.3 ml)逐渐混合，并在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂；将残余物溶解在水(40 ml)中，并用***(20 ml)萃取。用6M HCl酸化至pH 1，接着用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。分离呈淡红色固体的N-叔丁基-3,5-二(二氟甲基)-4-吡唑甲酸(3.0 g，11.2 mmol，97%)。

Claims (11)

1.用于制备通式(Ia)和(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物的方法，
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
X相互独立地是F、Cl、Br、I；
R2和R3相互独立地选自C1-C6-卤烷基；
R4选自H、Hal、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环；
其特征在于，在步骤A)中，通式(II)的α,α-二卤胺类化合物，
其中X为Cl或F，
与通式(III)的化合物反应，
其中R2和R3基团如上述所定义，和在步骤B)中进行与通式(IV)的肼类化合物反应，
其中R1如上所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1选自H、C1-12-烷基、CH2CN、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1选自H、CH3、CH2COO-(C1-12)-烷基，和
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自COOH、(C=O)OR5。
4.通式(Ia)或(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑类化合物，
其中
R1选自H、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基、CH2CN、CH2CX3、CH2COOH、CH2COO-(C1-12)-烷基；
X相互独立地是F、Cl、Br、I；
R2和R3选自C1-C6-卤烷基，
R4选自H、F、Cl、Br、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或者其中R5和R6与它们所键接的氮原子一起可以形成五元或六元环。
5.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物，其特征在于，
R1选自H、甲基、CH2COOH、CH2COOR5、CH2CN、CH2CX3；
X相互独立地是F、Cl；
R2和R3选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R4选自H、Br、COOCH3、COOEt、COOC3H7、CN和CONMe2、CONEt2。
6.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物，其特征在于，
R1选自H、CH2COOH、CH2COOMe、CH2CN，
R2和R3选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R4选自H、Br、COOH。
7.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物，其特征在于，
R1=H；R2=R3=CF2H和R4=COOEt。
8.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物，其特征在于，
R1=H；R2=R3=CF2H和R4=COOH。
9.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物，其特征在于，
R1=CH2COOEt；R2=R3=CF2H和R4=COOEt。
10.通式(VI)的化合物，
其中
R2和R3相互独立地选自CF3、CF2H、CF2Cl；
R4选自(C=O)OR5；
R5和R6相互独立地选自C1-6-烷基。
11.根据权利要求4所述的通式(Ia)和(Ib)的化合物用于制备活性杀真菌成分的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107960078A (zh) * 2015-06-26 2018-04-24 拜耳作物科学股份公司 由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的取代的吡唑的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9765033B2 (en) 2013-05-22 2017-09-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Method for the production of 3,5-bis(fluoroalkyl)pyrazole derivatives
TWI647215B (zh) * 2013-11-11 2019-01-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 自α,α－二鹵胺製備３,５－雙鹵烷基吡唑衍生物之方法
US9701640B2 (en) 2014-03-24 2017-07-11 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives from α,α-dihaloamines and ketimines
EP3015458A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-04 Bayer CropScience AG Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives from a,a-dihaloamines and ketimines
KR102430607B1 (ko) * 2014-06-11 2022-08-08 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 케트이민의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸의 제조 방법
KR102430611B1 (ko) * 2014-06-11 2022-08-08 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 히드라존의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조 방법
WO2016128261A2 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Basf Se Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide
CN112351972A (zh) 2018-06-18 2021-02-09 拜耳公司 二取代的5(3)-吡唑羧酸酯及由烯醇酯和氟烷基氨基(far)试剂制备其的方法
CA3136189A1 (en) * 2019-04-06 2020-10-15 Trinapco, Inc. Sulfonyldiazoles and n-(fluorosulfonyl)azoles, and methods of making the same

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1294568A (zh) * 1999-02-15 2001-05-09 三井化学株式会 氟化剂及其制备和应用
JP2001192369A (ja) * 2000-01-12 2001-07-17 Mitsui Chemicals Inc フッ素含有複素環式芳香族化合物の製造方法および新規ピラゾール環化合物
US20040162282A1 (en) * 2002-06-12 2004-08-19 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法
CN101228156A (zh) * 2005-07-26 2008-07-23 杜邦公司 杀真菌甲酰胺
US20090042726A1 (en) * 2005-12-21 2009-02-12 Syngenta Limited Novel Herbicides
CN101506173A (zh) * 2006-08-25 2009-08-12 拜尔农作物科学股份公司 制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2004460A6 (es) * 1987-07-29 1989-01-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-5-bis-(halometil) pirazol
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008091594A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
JP2010083763A (ja) * 2008-09-29 2010-04-15 Mitsui Chemicals Inc ピラゾール誘導体およびその製造方法、ならびに殺菌剤

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1294568A (zh) * 1999-02-15 2001-05-09 三井化学株式会 氟化剂及其制备和应用
JP2001192369A (ja) * 2000-01-12 2001-07-17 Mitsui Chemicals Inc フッ素含有複素環式芳香族化合物の製造方法および新規ピラゾール環化合物
US20040162282A1 (en) * 2002-06-12 2004-08-19 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法
CN101228156A (zh) * 2005-07-26 2008-07-23 杜邦公司 杀真菌甲酰胺
US20090042726A1 (en) * 2005-12-21 2009-02-12 Syngenta Limited Novel Herbicides
CN101506173A (zh) * 2006-08-25 2009-08-12 拜尔农作物科学股份公司 制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. BECKER: "Zur Wanderung von Brom in β-Ketosaureestern und 1,3-Diketonen; Darstellung des 1,5-Dibrom-acetylacetons. 2. Mitteilung", 《HELV. CHIM. ACTA》 *
BECKER, A.: "Migration of bromine in β-keto acid esters and 1,3-diketones, and experiments on the preparation of a 1,3-cyclopentanedione", 《HELV. CHIM. ACTA》 *
BO LIU等: "Copper(II) Hydroxide Complexes of N-Heterocyclic Carbenes and Catalytic Oxidative Amination of Arylboronic Acids", 《ORGANOMETALLICS 》 *
HONG-BIN YU等: "A convenient synthesis of 3-polyfluoroalkyl pyrazoles and 6-polyfluoroalkyl pyrimidines from β-polyfluoroalkyl enaminones", 《J. FLUO. CHEM.》 *
IGOR I. GERUS等: "Reported, but Still Unknown." A Closer Look into 3,4-Bis- and 3,4,5-Tris(trifluoromethyl)pyrazoles", 《J. ORG. CHEM.》 *
IWATA, SATORU等: "Synthesis of (trifluoromethyl)pyrazoles via 1,3-dipolar cycloaddition reaction and their derivation to photochromic fulgides", 《NIPPON KAGAKU KAISHI》 *
JOSEPH C. SLOOP等: "Synthesis of fluorinated heterocycles", 《J. FLUO. CHEM.》 *
LAURA ITURRINO等: "Synthesis, cytostatic and trichomonacide activities of 3,5-bis-(halomethyl)pyrazoles", 《EUR. J. MED. GEM.》 *
MICHAEL D. THREADGILL等: "The reaction of 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentane-2,4-dione with hydrazines: a re-investigation", 《J. FLUO. CHEM.》 *
YAGUPOLSKII等: "Reaction of 1,1,2-trifluoro-2-chloroethyl-N,N-diethylamine with N,N-dichloroarene-sulfamides and some compounds with mobile hydrogen-atoms", 《ZH. ORGANICHESKOI KHIM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107960078A (zh) * 2015-06-26 2018-04-24 拜耳作物科学股份公司 由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的取代的吡唑的方法

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TW201336826A (zh) 2013-09-16
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