CN102762548B - 磷脂酰肌醇3-激酶的异吲哚啉酮抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作PI3K,尤其是PI3Kγ抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病,病症或障碍的治疗中使用该组合物的方法。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病的治疗中使用该组合物的方法。
发明背景
PI3K是催化肌醇环的3′-OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI3-磷酸盐[PI(3)P,PIP],PI3,4-二磷酸盐[PI(3,4)P2,PIP2]和PI3,4,5-三磷酸盐[PI(3,4,5)P3,PIP3]的脂质激酶家族。PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3作为各种胞内信号蛋白的补充位点,其依次形成信号复合物,从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。
迄今为止,已经鉴定出了8种哺乳动物的PI3K,包括四种I类PI3K。Ia类包括PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物,其包含与含SH2结构域的p85适配子亚基相关的催化亚基(p110α,p110β或p110δ)。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号传递被激活,并且涉及细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而,PI3Kα和PI3Kβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。
PI3Kγ是唯一的Ib类PI3K成员,由催化亚基p110γ组成,p110γ与p101调节亚基相关。PI3Kγ通过G蛋白偶合受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的βγ亚基的相连而得到调控。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达,并且涉及炎症和肥大细胞功能。因而,PI3Kγ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病,过敏反应和心血管疾病是有用的。
尽管许多PI3K抑制剂已经研发成功,但是仍然需要另外的化合物来抑制PI3K,以用于治疗各种病症和疾病,尤其是影响中枢神经***(CNS)的那些。因此,还需要研发另外的用作PI3K抑制剂的能渗透血脑屏障(BBB)的化合物。
发明概述
已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为PI3K,特别是PI3Kγ的抑制剂是有效的。因此,本发明的特征在于具有如下通式的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中A,B,C,D,E,X1,X2,R1,R2,R3和R4各自如本文所定义。
本发明还提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体,佐剂或赋形剂(vehicle)的药物组合物。这些化合物和药物组合物对于治疗各种疾病或减轻所述疾病严重性是有用的,所述疾病包括CNS的自身免疫性疾病和炎性疾病。
本发明提供的化合物和组合物对于PI3K在生物学和病理学现象中的研究,由这些激酶介导的胞内信号传导通道的研究和新型激酶抑制剂的对比评价也是有用的。
发明详述
定义和一般术语
除非另有说明,应当使用本文所用的下列定义。出于本发明的目的,化学元素的鉴别按照元素周期表,CAS版,和Handbook ofChemistry and Physics,第75版,1994进行。另外,有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999和“March′s Advanced OrganicChemistry”,第5版,Smith,M.B.和March,J.编辑,John Wiley &Sons,New York:2001,其全部内容通过引用并入本文。
画有确定的立体化学中心的化合物是立体化学纯的,但是具有仍然未确定的绝对立体化学。这样的化合物可以具有R或S构型。在那些其中这样的绝对归属已经测定的情况下,一个或多个手性中心在绘图中将被标记为R或S。
如本文所述,本发明的化合物可以如上文一般性描述的那样,或者例如对本发明具体的类,小类和具体化合物所例举的那样,任选地被一个或多个取代基取代。应当理解的是,短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言,术语“取代的”无论前面有无术语“任选”,都表示给定结构中的一个或多个氢原子被指定的取代基替代。除非另有说明,任选取代的基团可以在该基团的各个可取代的位置具有取代基。当任意给定结构中一个以上的位置可以被选自指定组的一个以上的取代基取代时,各个位置上的取代基可以相同或不同。
如本文所述,当术语“任选取代的”在一系列列举词之前,则所述术语适用于该列举中后面所有的可取代基团。例如,如果X是卤素,任选取代的C1-3烷基或苯基;则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样,如果术语“任选取代的”在列举词之后,除非另有说明,所述术语也适用于该列举中所有的可取代基团。例如:如果X是卤素,C1-3烷基或苯基,其中X任选地被JX取代,则C1-3烷基和苯基都可以任选地被JX取代。对于本领域普通技术人员显而易见的是,基团例如H,卤素,NO2,CN,NH2,OH或OCF3不包括在内,因为它们不是可被取代的基团。如果一个取代基或结构未加鉴别或没有定义为是“任选取代的”,则该取代基或结构是未取代的。
本发明所包括的取代基组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当经受允许其生产,检测,优选回收,精制的条件和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不发生改变的化合物。在一些实施方案中,稳定的化合物或化学上可行的化合物是指当在没有水分或其他化学反应性条件的存在下,在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上不改变的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的,取代或未取代的烃链,它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明,脂族基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中,脂族基团含有1-10个碳原子。在其他实施方案中,脂族基团含有1-8个碳原子。在其他实施方案中,脂族基团含有1-6个碳原子,而在其他实施方案中,脂族基团含有1-4个碳原子。适当的脂族基团包括但不限于直链或支链的,取代或未取代的烷基,烯基或炔基。脂族基团的进一步的实例包括甲基,乙基,丙基,丁基,异丙基,异丁基,乙烯基和仲-丁基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链的饱和碳链。本文所用的术语“亚烷基(alkylene)”表示饱和的二价直链或支链烃基团,例如亚甲基,亚乙基,亚异丙基等。本文所用的术语“亚烷基(alkylidene)”表示二价直链烷基连接基。本文所用的术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基团。本文所用的术语“炔基”表示含有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基团。
本文所用的术语“脂环族基”(或“碳环”)是指单环C3-C8烃或二环C8-C12烃,它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但不是芳族的,它具有与分子其余部分连接的单个连接点,并且其中所述二环***的任一个环为3-7元。适当的脂环族基团包括但不限于环烷基,环烯基和环炔基。脂族基团的进一步的实例包括环戊基,环戊烯基,环己基,环己烯基,环庚基和环庚烯基。
本文所用的术语“杂环”,“杂环基”,“杂脂环族基”或“杂环的”是指单环,二环或三环的环***,其中***中的至少一个环含有一个或多个杂原子,它们是相同或不同的,并且环***是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元,但其不是芳族的,并且它具有连接分子其余部分的单个连接点。在一些实施方案中,术语“杂环”,“杂环基”,“杂脂环族基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员,其中一个或多个环成员是独立地选自氧,硫,氮或磷的杂原子,并且***中的每一个环含有3-8个环成员。
杂环的实例包括但不限于以下单环:2-四氢呋喃基,3-四氢呋喃基,2-四氢噻吩基,3-四氢噻吩基,2-吗啉代,3-吗啉代,4-吗啉代,2-硫吗啉代,3-硫吗啉代,4-硫吗啉代,1-吡咯烷基,2-吡咯烷基,3-吡咯烷基,1-四氢哌嗪基,2-四氢哌嗪基,3-四氢哌嗪基,1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,1-吡唑啉基,3-吡唑啉基,4-吡唑啉基,5-吡唑啉基,1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,4-哌啶基,2-噻唑烷基,3-噻唑烷基,4-噻唑烷基,1-咪唑烷基,2-咪唑烷基,4-咪唑烷基,5-咪唑烷基;和下列二环:3-1H-苯并咪唑-2-酮,3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮,二氢吲哚基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,苯并四氢噻吩(benzothiolane),苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
本文所用的术语“杂原子”是指一个或多个氧,硫,氮,磷或硅,包括氮,硫或磷的任意氧化形式;任意碱性氮的季铵化形式;或杂环的可取代氮,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中的),NH(如在吡咯烷基中的)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中的)。
本文所用的术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的结构部分。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主碳链连接的如前文所定义的烷基。
术语“卤代烷基”,“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指烷基,烯基或烷氧基被一个或多个卤原子取代。术语“卤素”是指F,Cl,Br或I。
单独使用或者作为较大结构部分如“芳烷基”,“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”是指总计具有6-14个环成员的单环,二环或三环碳环环***,其中所述环***具有连接分子其余部分的单个连接点,***中的至少一个环是芳族的,并且其中***中的每一个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例包括苯基,萘基和蒽。
单独使用或者作为较大结构部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”是指总计具有5-14个环成员的单环,二环和三环环***,其中所述环***具有连接分子其余部分的单个连接点,***中的至少一个环是芳族的,***中的至少一个环含有一个或多个独立地选自氮,氧,硫或磷的杂原子,并且其中***中的每一个环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。
杂芳基环的进一步的实例包括以下单环:2-呋喃基,3-呋喃基,N-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,N-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,5-嘧啶基,哒嗪基(例如,3-哒嗪基),2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基(例如,5-四唑基),***基(例如,2-***基和5-***基),2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基(例如2-吡唑基),异噻唑基,1,2,3-噁二唑基,1,2,5-噁二唑基,1,2,4-噁二唑基,1,2,3-***基,1,2,3-噻二唑基,1,3,4-噻二唑基,1,2,5-噻二唑基,吡嗪基,1,3,5-三嗪基,和以下二环:苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,吲哚基(例如,2-吲哚基),嘌呤基,喹啉基(例如,2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基)和异喹啉基(例如,1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
在一些实施方案中,芳基(包括芳烷基,芳烷氧基,芳氧烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当的取代基包括:卤素;C1-4脂族基,-OH;-OR°;-SH°;-SR°;1,2-亚甲二氧基;1,2-亚乙二氧基;苯基(Ph);-O(Ph);-(CH2)1-2(Ph);-CH=CH(Ph);-NO2;-CN;-NH2;-NH(R°);-N(R°)2;-NHC(O)R°;-NR°C(O)R°;-NHC(S)R°;-NR°C(S)R°;-NHC(O)NH2;-NHC(O)NH(R°);-NHC(O)N(R°)2;-NR°C(O)NH(R°);-NR°C(O)N(R°)2;-NHC(S)NH2;-NHC(S)N(R°)2;-NHC(S)NH(R°);-NR°C(S)NH(R°);-NR°C(S)N(R°)2;-NHC(O)OR°;-NR°C(O)OR°;-C(O)OH;-C(O)OR°;-C(O)R°;-C(S)R°;-C(O)NH2;-C(O)NH(R°);-C(O)N(R°)2;-C(S)NH2;-C(S)NH(R°);-C(S)N(R°)2;-OC(O)NH2;-OC(O)NH(R°);-OC(O)N(R°)2;-OC(O)R°;-C(NOR°)H;-C(NOR°)R°;-S(O)2R°;-S(O)3R°;-S(O)3H;-S(O)2NH2;-S(O)2NH(R°);-S(O)2N(R°)2;-S(O)R°;-NHS(O)2R°;-NR°S(O)2R°;-N(OR°)R°;-(CH2)0-2NHC(O)R°;-L-R°;-L-N(R°)2;-L-SR°;-L-OR°;-L-(C3-10脂环族基),-L-(C6-10芳基),-L-(5-10元杂芳基),-L-(5-10元杂环基),氧代,C1-4卤代烷氧基,C1-4卤代烷基,-L-NO2,-L-CN,-L-OH,-L-CF3;或者在相同碳或者不同碳上的两个取代基与它们所连接的碳或者***的碳一起形成5-7元饱和,不饱和或部分饱和的环,其中L是C1-6亚烷基基团,其中至多3个亚甲基单元被-NH-,-NR°-,-O-,-S-,-C(O)O-,-OC(O)-,-C(O)CO-,-C(O)-,-C(O)NH-,-C(O)NR°-,-C(=N-CN),-NHCO-,-NR°CO-,-NHC(O)O-,-NR°C(O)O-,-S(O)2NH-,-S(O)2NR°-,-NHS(O)2-,-NR°S(O)2-,-NHC(O)NH-,-NR°C(O)NH-,-NHC(O)NR°-,-NR°C(O)NR°,-OC(O)NH-,-OC(O)NR°-,-NHS(O)2NH-,-NR°S(O)2NH-,-NHS(O)2NR°-,-NR°S(O)2NR°-,-S(O)-或-S(O)2-替代,且其中每次出现的R°独立地选自任选取代的C1-6脂族基,未取代的5-6元杂芳基或杂环,苯基或-CH2(Ph),或者,在相同取代基或不同取代基上两个独立出现的R°与各R°基所连接的原子一起形成5-8元杂环基,芳基或杂芳基环或3-至8-元环烷基环,其中所述杂芳基或杂环具有1-3个独立地选自氮,氧或硫的杂原子。R°的脂族基上的任选的取代基包括-NH2,-NH(C1-4脂族基),N(C1-4脂族基)2,卤素,C1-4脂族基,-OH,-O(C1-4脂族基),-NO2,-CN,-C(O)OH,-C(O)O(C1-4脂族基),-O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基,其中R°的各上述C1-4脂族基是未取代的。
在一些实施方案中,脂族基或杂脂族基,或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基或杂脂族基,或非芳族杂环的饱和碳上的适当取代基选自上述对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列举的那些,此外还包括下列基团:=O,=S,=NNHR*,=NN(R*)2,=NNHC(O)R*,=NNHC(O)O(烷基),=NNHS(O)2(烷基)或=NR*,其中各R*独立地选自氢或任选取代的C1-8脂族基。R*的脂族基上的任选的取代基选自-NH2,-NH(C1-4脂族基),-N(C1-4脂族基)2,卤素,C1-4脂族基,-OH,-O(C1-4脂族基),-NO2,-CN,-C(O)OH,-C(O)O(C1-4脂族基),-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4脂族基),-C(O)N(C1-4脂族基)2,-O(卤代-C1-4脂族基)和卤代(C1-4脂族基),其中R*的各上述C1-4脂族基是未取代的;或者相同氮上的两个R*和氮一起形成具有1-3个独立地选自氮,氧和硫的杂原子的5-8元杂环或杂芳基环。
在一些实施方案中,非芳族杂环的氮上的任选的取代基包括:-R+,-N(R+)2,-C(O)R+,-C(O)OR+,-C(O)C(O)R+,-C(O)CH2C(O)R+,-S(O)2R+,-S(O)2N(R+)2,-C(=S)N(R+)2,-C(=NH)-N(R+)2或-NR+S(O)2R+;其中R+是氢,任选取代的C1-6脂族基,任选取代的苯基,任选取代的-O(Ph),任选取代的-CH2(Ph),任选取代的-(CH2)1-2(Ph);任选取代的-CH=CH(Ph);或者未取代的具有1-4个独立地选自氧,氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环,或者在相同取代基或不同取代基上的2个独立出现的R+与各R+基所连接的原子一起形成5-8元杂环基,芳基或杂芳基环或3-8元环烷基环,其中所述杂芳基或杂环具有1-3个独立地选自氮,氧或硫的杂原子。R+的脂族基或苯环上的任选的取代基选自-NH2,-NH(C1-4脂族基),-N(C1-4脂族基)2,卤素,C1-4脂族基,-OH,-O(C1-4脂族基),-NO2,-CN,-C(O)OH,-C(O)O(C1-4脂族基),-O(卤代(C1-4脂族基))或卤代(C1-4脂族基),其中R+的各上述C1-4脂族基是未取代的。
如上文所述,在一些实施方案中,2个独立出现的R°(或R+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)可以与各变量所连接的原子一起形成5-8元杂环基,芳基或杂芳基环或3-8元环烷基环。2个独立出现的R°(或R+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)与各变量所连接的原子一起形成的示例性的环包括但不限于下列:a)2个独立出现的R°(或R+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)与同一原子相连,并且与该原子一起形成环,例如N(R°)2,其中2个R°与氮原子一起形成哌啶-1-基,哌嗪-1-基或吗啉-4-基;以及b)2个独立出现的R°(或R+,或任何其他在本文中有类似定义的变量)与不同原子相连,并且与这两个原子一起形成环,例如当苯基被2次出现的OR°取代时:这些2次出现的R°与它们所连接的氧原子一起形成稠合的6元含氧环:应当理解,2个独立出现的R°(或R+,或任意其他在本文中有类似定义的变量)和与各变量相连的原子一起时可以形成各种其他的环,以上详细描述的实例是非限制性的。
在一些实施方案中,烷基或脂族基链的亚甲基单元任选地被另一个原子或基团替代。这样的原子或基团的实例包括但不限于-NR°-,-O-,-S-,-C(O)O-,-OC(O)-,-C(O)CO-,-C(O)-,-C(O)NR°-,-C(=N-CN),-NR°CO-,-NR°C(O)O-,-S(O)2NR°-,-NR°S(O)2-,-NR°C(O)NR°-,-OC(O)NR°-,-NR°S(O)2NR°-,-S(O)-或-S(O)2-,其中R°如本文所定义。除非另有说明,上述可选择的替代形成了化学上稳定的化合物。任选的原子或基团的替代可以发生在链内或链的任一端;即,在连接点处和/或在末端处。两个任选的替代还可以在链内互相连接,只要它能产生化学上稳定的化合物即可。除非另有说明,如果替代发生在末端,则替代原子连接到末端的H上。例如,如果-CH2CH2CH3的一个亚甲基单元任选地被-O-替代,则所产生的化合物可以是-OCH2CH3,-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
如本文所述,在多环***内从一个取代基向一个环的中心所画的键(如下所示)代表该取代基在该多环***内的任一环中的任一可取代位置取代。例如,结构a代表了在结构b所示的任意位置上可能的取代。
这也适用于与任选的环***(可以用虚线表示)稠合的多环***。例如,在结构c中,X是环A和环B的任选取代基。
但是,如果多环***中的两个环分别具有由各环的中心画出的不同取代基,那么除非另有说明,各取代基仅代表与其连接的环上的取代基。例如在结构d中,Y仅是环A的任选的取代基,X仅是环B的任选的取代基。
本文所用的术语“保护基”是指意欲在合成操作过程中保护官能团例如醇,胺,羧基,羰基等免于发生不希望的反应的那些基团。常用的保护基在Greene和Wuts,Protective Groups In OrganicSynthesis,第3版(John Wiley & Sons,New York,1999)中公开,将其通过参考引入本文。氮保护基的实例包括酰基,芳酰基或氨基甲酰基基团例如甲酰基,乙酰基,丙酰基,新戊酰基,叔丁基乙酰基,2-氯乙酰基,2-溴乙酰基,三氟乙酰基,三氯乙酰基,邻苯二甲酰基,邻硝基苯氧基乙酰基,α-氯丁酰基,苯甲酰基,4-氯苯甲酰基,4-溴苯甲酰基,4-硝基苯甲酰基和手性助剂,例如保护或未保护的D,L或D,L-氨基酸,例如丙氨酸,亮氨酸,苯丙氨酸等;磺酰基基团例如苯磺酰基,对甲苯磺酰基等;氨基甲酸酯基团例如苄氧羰基,对氯苄氧羰基,对甲氧基苄氧羰基,对硝基苄氧羰基,2-硝基苄氧羰基,对溴苄氧羰基,3,4-二甲氧基苄氧羰基,3,5-二甲氧基苄氧羰基,2,4-二甲氧基苄氧羰基,4-甲氧基苄氧羰基,2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基,3,4,5-三甲氧基苄氧羰基,1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基,α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基,二苯甲氧羰基,叔丁氧羰基,二异丙基甲氧羰基,异丙氧羰基,乙氧羰基,甲氧羰基,烯丙氧羰基,2,2,2,-三氯乙氧羰基,苯氧羰基,4-硝基苯氧羰基,芴基-9-甲氧羰基,环戊氧羰基,金刚烷氧羰基,环己氧羰基,苯硫基羰基等,芳烷基基团例如苄基,三苯甲基,苄氧基甲基等,和甲硅烷基基团例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基是甲酰基,乙酰基,苯甲酰基,新戊酰基,叔丁基乙酰基,丙氨酰基,苯磺酰基,苄基,叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
本文所用的术语“前体药物”是指这样一种化合物,它在体内转化为式I的化合物或者列于表1中的化合物。这种转化可以通过例如前体药物形式在血液中水解或者在血液或组织中酶促转化为母体形式来完成。本发明化合物的前体药物可以是例如酯。可以在本发明中用作前体药物的酯是苯基酯,脂族基(C1-C24)酯,酰氧基甲酯,碳酸酯,氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如,包含OH基的本发明的化合物可以在其前体药物形式中的该位置上被酰化,形成其前体药物形式。其他前体药物形式包括磷酸酯,例如,那些由母体化合物上的OH基磷酸化而形成的磷酸酯。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,和Judkins等人,Synthetic Communications 26(23):4351-4367,1996中提供了对前体药物的全面讨论,将它们分别通过参考引入本文。
除非另有说明,本文所描绘的结构也意指包括该结构的所有异构(例如对映异构,非对映异构和几何异构(或构象异构))形式;例如各不对称中心的R和S构型,(Z)和(E)双键异构体,以及(Z)和(E)构象异构体。因此,本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构体混合物,非对映异构体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明,本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外,除非另有说明,本文所描绘的结构也意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如,除了氢被氘或氚置换或者碳被13C-或14C-富集的碳置换以外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。这类化合物可用作例如分析工具,生物学试验中的探针,或具有改良的治疗学特性的PI3K抑制剂。
本发明化合物的描述
在一个方面中,本发明的特征在于具有式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X1为N或CH;
X2为N,CH或C-CH3;
R1选自苯基环,5-6元杂芳基环,吡啶酮环,或9-10元稠合二环杂芳基或杂环基环系,其中所述环或环系各自任选地被1或2次独立出现的R1a取代,并且所述杂芳基或杂环基环各自具有1,2或3个选自氮,氧或硫的杂原子;
R1a为氯,氟,C1-8脂族基,-(CH2)0-2C3-6脂环族基,具有至多2个选自氮,氧或硫的杂原子的-(CH2)0-2-5-6元杂环基,-CN,-C(O)C1-4脂族基,-C(O)NH(C1-4脂族基),-C(O)N(C1-4脂族基)2,-C(O)OC1-4脂族基,-S(O)2NH(C1-4脂族基),-S(O)2N(C1-4脂族基)2,或-S(O)2C1-4脂族基,其中所述R1a的脂族基或脂环族基的至多3个非相邻碳原子可以被-O-,-S-或-N(R1b)-代替,并且其中所述R1a的脂族基,脂环族基或杂环基各自任选且独立地被至多4次出现的JR取代;
JR各自独立地为氟,氧代,-(CH2)0-2CN,-(CH2)0-2CF3,-C(O)R1b,-C(O)N(R1b)2,-C(O)O(R1b),-N(R1b)2,-N(R1b)C(O)R1b,-(CH2)0-2OR1b,苯基,或5-6元杂芳基,4-6元杂环基,或9-11元稠合二环杂芳基或杂环基,所述杂芳基或杂环基环各自具有至多3个选自氮,氧或硫的原子,其中所述脂环族基,苯基,杂芳基或杂环基各自任选地被至多2个R1c取代;
R1b各自独立地选自氢,C1-8脂族基,-(CH2)0-1C3-6脂环族基,具有至多2个选自N或O的杂原子的-(CH2)0-1C4-6杂环基,或2个R1b与它们所键合的原子一起形成5-6元杂环基环,其中脂族基,脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子或至多2个-OH,-C1-2烷基或-OC1-2烷基基团取代;
R1c各自独立地为氟,氯,C1-4脂族基,-(CH2)0-2OH,-CN,-C(O)C1-4脂族基或-C(O)OC1-4脂族基;
R2为氢,F,Cl,CF3,C1-2脂族基,C3-4脂环族基,-N(CH3)2,-N(CH2)3,-OCF3,-OCHF2或-OC1-2脂族基;
R3为氢,C1-6脂族基,C3-6脂环族基,具有1或2个选自N或O的原子的C4-7杂环基,-(CH2)0-1CF3,-OH,-OC1-6脂族基,-OC3-6脂环族基,杂环基中具有1个氧原子的-OC3-6杂环基,-O(CH2)2OC1-2脂族基,或-OC1-2烷基C(O)OC1-3脂族基或苄基;和
R4为氢或C1-6烷基;或R3和R4与它们所键合的碳一起形成3-6元脂环族基环,具有至多2个选自N或O的原子的3-6元杂环基环,或C2烯基,其中所述R3,R4,或R3和R4一起时的脂族基,脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子,或至多2个C1-2烷基,-C(O)C1-4烷基,-C(O)OC1-4烷基,-OH或-OC1-2烷基基团取代;
A为N或CRA;
B为N或CRB,或A=B为硫原子;
C为N或CRC;
D为N或CRD;
E为N或CRE,其中A,B,C,D或E中不超过2个为N;
RA为氢,CH3或OCH3;
RB为氢,F,Cl,C1-3脂族基,-(CH2)0-1CF3,-(CH2)0-1CHF2或-O(CH2)0-1CF3;
RC为氢,F,Cl,C1-3脂族基,-(CH2)0-1CF3,-(CH2)0-1CHF2,N(R1b)2,-OH,-O(CH2)0-1CF3或-OC1-8脂族基,其中所述脂族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替;
RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4脂族基,-C(O)N(R1b)2,-CN,-C(RD1)=N-OR1b,-N(R1b)2,-N(RD1)C(O)C1-4脂族基,-N(RD1)C(O)苯基,-N(RD1)S(O)2C1-4脂族基,-N(RD1)S(O)2N(R1b)2,-N(RD1)S(O)2苯基-OH,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-4脂族基,-S(O)C1-4脂族基,-S(O)2C1-4脂族基或-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基,脂环族基或杂环基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,并且所述RD的脂族基,脂环族基或苯基各自可以被至多5个氟原子取代;或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环;
RD1各自独立地为氢或C1-2烷基;和
RE为氢,F,Cl,-NHC(O)C1-8脂族基,-OH,-OC1-2脂族基,-(CH2)0-1CF3,-(CH2)0-1CHF2,C1-3脂族基,C3-4脂环族基,N(R1b)2,氮杂环丁烷-1-基。
在一个实施方案中,化合物具有式I并且RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,-(CH2)0-1CF3,-C(O)N(R1b)2,-CN,-N(R1b)2,-NHC(O)C1-8脂族基,-OH,-O(CH2)0-1CF3,-O(CH2)0-1CHF2,-O(CH2)0-1CH2F,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-8脂族基,-S(O)2C1-8脂族基,-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基,脂环族基或杂环基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环;R3为氢,C1-6烷基,C3-6环烷基,-(CH2)0-1CF3,-OH,-OC1-6烷基,-OC3-6环烷基,杂环基中具有1个氧原子的-OC3-6杂环基,-O(CH2)2OC1-2烷基或-OC1-2烷基C(O)OC1-3烷基或苄基;和R4为氢或C1-6烷基;或R3和R4与它们所键合的碳一起形成3-6元环烷基环,具有1个氧原子的3-6元杂环基环,其中所述R3,R4或R3和R4一起时的烷基,环烷基或杂环基各自任选地被至多2个F,C1-2烷基或-OC1-2烷基取代。
在另一个实施方案中,化合物具有式I并且R1b各自独立地选自氢,C1-4脂族基或C3-6脂环族基;RB为氢,F,Cl,-OCF3,-OC1-2脂族基,-CF3或C1-2脂族基;RC为氢,F,Cl,C1-3脂族基,-(CH2)0-1CF3,-N(R1b)2,-OH,-OCF3或-OC1-8脂族基;RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,(CH2)0-1CF3,-C(O)NHC1-8脂族基,-CN,-N(R1b)2,-NHC(O)C1-8脂族基,-OH,-OCF3,-OCHF2,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-8脂族基,-S(O)2C1-8脂族基,-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环;RE为氢,F,Cl,-NHC(O)C1-8脂族基,-OH,-OCF3,-OC1-2脂族基,CF3,C1-2脂族基,C3-4脂环族基,N(CH3)2,氮杂环丁烷-1-基;R2为氢,F,Cl,CF3,C1-2脂族基,C3-4脂环族基,-N(CH3)2,-N(CH2)3,-OCF3或-OC1-2脂族基;和R3为氢,C1-2烷基,-OH,-OC1-2烷基,-O(CH2)2OC1-2烷基或-OC1-2烷基C(O)OC1-2烷基;和R4为氢或C1-2烷基。
在一个实施方案中,化合物具有式II:
或其药学上可接受的盐,其中:
X1为CH或N;
R1选自苯基环,5-元杂芳基环,6-元杂芳基环,或9-或10-元稠合二环杂芳基或杂环基环系,其中所述环或环系各自任选地被1或2次独立出现的R1a取代,并且所述杂芳基或杂环基环各自具有1,2或3个选自氮,氧或硫的杂原子;
R1a为氯,氟,C1-6脂族基,C3-6脂环族基,-CN,-C(O)R1b,-C(O)N(R1b)2,-C(O)O(R1b)或-OR1b,所述脂族基团或脂环族基团各自任选地被至多3次出现的JR取代;
JR各自独立地为氟,氧代,-CN,-C(O)R1b,-C(O)N(R1b)2,-C(O)O(R1b),-N(R1b)2,-N(R1b)C(O)R1b,-OR1b,或具有至多3个选自氮,氧或硫的原子的5-元杂芳基或杂环基;
R1b各自独立地选自氢,C1-4脂族基或C3-6脂环族基;
R2为氢,F,Cl,CF3或CH3;
B为N;
C为CRC,其中RC为氢,氟,氯,C1-3脂族基,CF3,-OCF3或-OC1-2脂族基;和
D为CRD,其中RD为氟,氯,C1-3脂族基,CF3,-OCF3或-OC1-2脂族基。
在式II化合物的一个实施方案中,X1为N。
在式II化合物的一个实施方案中,R2为CH3。
在进一步的实施方案中,是取代的吡啶-3-基。
在另一个方面,本发明的特征在于具有式I-A的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
R1为
其中
R1a为-C1-4烷基,任选且独立地被-CN,至多3个F原子,或至多2个CH3,-OC1-2烷基或-OH基团取代;
R2为C1-2烷基;
R3为氢,-OH,-OC1-4烷基或C1-4烷基,任选地被至多2个-OH基团取代;
R4为氢或CH3,或R3和R4一起形成任选地被至多2个OH基团取代的C3-6环烷基环,或任选地被C1-4烷基,-C(O)C1-4烷基或C(O)O C1-4烷基取代的具有1个氧或氮原子的4-6元杂环基环;
RC为氢,F,C1-2烷基或-OC1-2烷基;和
RD为-ORD1,-C(O)N(RD1)RD2,-S(O)2N(RD1)RD2,-S(O)1-2RD2,-N(RD1)S(O)2RD2或-N(RD1)S(O)2N(RD1)RD2,其中
RD1为氢或C1-2烷基,且RD2为C1-4烷基,-(CH2)0-1C3-6环烷基,或具有至多2个氧或氮原子的-(CH2)0-1C4-6杂环基,各个烷基,环烷基或杂环基任选地被至多3个F原子或至多2个-OH基团取代。
在一个实施方案中,R1a为C1-2烷基,任选地被至多3个氟原子取代。
在另一个实施方案中,R1a为C1-4烷基,任选地被CN取代。
在另一个实施方案中,R2为CH3。
在另一个实施方案中,R3和R4中的至少一个不为氢。
在进一步的实施方案中,R3和R4各自为CH3。
在另一个进一步的实施方案中,R3和R4一起形成具有1个氧或氮原子的4-6元杂环基环,任选地被C1-4烷基,-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代。
在对于式I,II或I-A的任意化合物的另一个实施方案中,R1为5-元杂芳基环,具有1-3个选自N,O或S的杂原子,且任选地被1或2个R1a基团取代。实例包括任选取代的吡唑-4-基,吡唑-3-基,咪唑-4-基,1,2,3-***-4-基,1,2,4-***-3-基,1,2,5-***-3-基,1,3-噻唑-4-基,1,3-噻唑-2-基,1,2-噻唑-5-基,1,2-异噁唑-3-基环系。
在另一个实施方案中,R1选自
在另一个实施方案中,R1为
在仍然另一实施方案中,R1为
在另一个实施方案中,R1选自
在仍然另一个实施方案中,R1为
在对于式I,II或I-A的任意化合物的一个实施方案中,
R1为
R2为CH3;
R3为氢,C1-2烷基,OH或OCH3;
R4为氢或CH3;
RC为氢;和
RD为-OC1-2烷基或-OC3-5环烷基,各自任选地被至多3个氟原子取代。
在进一步的实施方案中,R1为1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基。
在对于式I,II或I-A的任意化合物的一个实施方案中,R1为6-元杂芳基环,具有1-3个氮原子并且任选地被1或2个R1a基团取代。在进一步的实施方案中,R1为任选取代的吡啶环。
在进一步的实施方案中,
R1为
R2为CH3;
R3为氢,C1-2烷基,OH或OCH3;
R4为氢或CH3;
RC为氢,F,Cl,C1-3脂族基,(CH2)0-1CF3,-OCF3或-OC1-8脂族基;和
RD为-C(O)NHC1-8脂族基。
在另一个实施方案中,R1选自
在对于式I,II或I-A的任意化合物的一个实施方案中,RD为-C(O)OH,-C(O)N(R1b)2,-CN,-S(O)2C1-8脂族基或-S(O)2N(R1b)2。
在另一个实施方案中,RC和RD各自独立地为氢,氟,氯,C1-3脂族基,CF3,-OCF3,-OCHF2或-OC1-2脂族基,其中RC和RD中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中,RC为氢且RD为-OC1-3烷基,任选地被至多3个F原子取代。在进一步的实施方案中,RC为氢且RD为-OCH3,-OCH2CH3,-OCF3,-OCH2CF3,OCHF2或OCH2CHF2。
在另一个实施方案中,RC和RD各自为-OCH3。
在一个实施方案中,选自:
在另一个实施方案中,R3和R4与居于其间的碳原子一起形成4-6元杂环基环,具有1个选自N或O的原子。
在另一个实施方案中,本发明的特征在于选自表1中所列化合物的化合物。
本发明的特征还在于包含本发明化合物和药学上可接受的载体,佐剂或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中,该组合物包括选自用于治疗多发性硬化的药物,抗炎剂,免疫调节剂或免疫抑制剂的治疗剂。这样的另外的治疗剂的实例包括β干扰素,格拉默,那他珠单抗或米托蒽醌。
在另一个实施方案中,本发明的特征在于在患者中通过给予所述患者式I,II或I-A的化合物或其药物组合物来抑制PI3K激酶活性的方法。在进一步的实施方案中,相对于PI3K-α,PI3K-β或PI3K-γ选择性抑制PI3K-γ。在进一步的实施方案中,相对于PI3K-α,PI3K-β和PI3K-γ选择性抑制PI3K-γ。
在另一个实施方案中,本发明的特征在于在患者中通过给予所述患者式I,II或I-A的化合物或其药物组合物来治疗疾病或病症或者减轻所述疾病或病症严重性的方法,所述疾病或病症选自脑或脊髓的自身免疫性疾病或炎性疾病,所述脑或脊髓的自身免疫性疾病或者炎性疾病选自多发性硬化,癫痫,帕金森病,阿尔茨海默病,亨廷顿病或肌萎缩性侧索硬化。
在进一步的实施方案中,所述疾病或病症是多发性硬化。
在另一个实施方案中,治疗的方法包括将本发明的化合物或组合物和另外的治疗剂给予患者,其中所述另外的治疗剂适于待治疗的疾病,并且与化合物或组合物一起作为单一剂型给予,或作为多重剂型的一部分分开给予。这样的另外的治疗剂的实例是那些用于治疗多发性硬化的治疗剂,如β干扰素,格拉默,那他珠单抗或米托蒽醌。
本发明的特征还在于在体外抑制生物样品中PI3K-γ激酶活性的非治疗方法,所述方法包括使所述生物样品与式I,II或I-A的化合物或含有所述化合物的组合物接触。
本发明化合物的组合物,制剂和给药
在另一个实施方案中,本发明提供了包含本文所述任何式或类别的化合物的药物组合物。在进一步的实施方案中,本发明提供了包含表1的化合物的药物组合物。在进一步的实施方案中,该组合物另外包含另外的治疗剂。
根据另一个实施方案,本发明提供了一种包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体,助剂或赋形剂的组合物。在一个实施方案中,本发明组合物中化合物的量为使得能有效地可测量地抑制生物样品或患者中的PI3K,尤其是PI3Kγ的量。在另一个实施方案中,本发明组合物中化合物的量为使得能有效地可测量地抑制PI3Kα的量。在一个实施方案中,配制本发明的组合物,用于向需要该组合物的患者的给药。在进一步的实施方案中,配制本发明的组合物,用于口服给予患者。
本文所用的术语“患者”是指动物,优选哺乳动物,最优选人。
同样可以理解的是,某些本发明化合物可以以游离形式存在而用于治疗,或者在合适的情况中,作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明,药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前体药物,盐,酯,这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物,其一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供本文其他部分所述的化合物或其代谢物或残留物。本文所用的术语“其抑制活性的代谢物或残留物”是指其代谢物或残留物也是PI3K抑制剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类和低等动物组织接触而没有过分毒性,刺激,过敏反应等的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域公知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐,通过参考引入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机和有机酸与碱衍生的盐。药学上可接受的无毒性酸加成的盐为与无机酸或有机酸形成的氨基的盐,所述无机酸例如盐酸,氢溴酸,磷酸,硫酸和高氯酸,所述有机酸例如乙酸,草酸,马来酸,酒石酸,柠檬酸,琥珀酸或丙二酸,或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,硫酸氢盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,柠檬酸盐,环戊烷丙酸盐,二葡糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基乙磺酸盐,乳糖酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一烷酸盐,戊酸盐等。由适当的碱产生的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也包括如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化产物。通过这类季铵化作用可以得到水或油可溶或可分散的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁等。适当的话,其他的药学上可接受的盐包括利用抗衡离子例如卤离子,氢氧根,羧酸根,硫酸根,磷酸根,硝酸根,C1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵盐,季铵盐和胺阳离子盐。
如上所述,本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体,佐剂或赋形剂,本文所用的载体,佐剂,赋形剂包括适合于期望的特定剂型的任意的和所有的溶剂,稀释剂或其他液体赋形剂,分散剂或助悬剂,表面活性剂,等渗剂,增稠剂或乳化剂,防腐剂,固体粘合剂,润滑剂等。在Science and Practice Pharmacy,第21版,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,和Encyclopedia Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中,公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术,将它们的内容都通过参考引入本文。除了与本发明的化合物不相容(例如产生任何不良的生物学效应或者其它以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用)的任何常规载体介质,其使用都涵盖在本发明的范围内。
能够作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白(例如人血清白蛋白),缓冲物质(例如磷酸盐),甘氨酸,山梨酸或山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物,水,盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐),胶体二氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸酯,蜡类,聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,羊毛脂,糖类(例如乳糖,葡萄糖和蔗糖),淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉),纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和醋酸纤维素;西黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;赋形剂例如可可脂和栓剂用蜡;油类例如花生油,棉籽油;红花油;芝麻油;橄榄油;玉米油和大豆油;二醇例如丙二醇或聚乙二醇;酯类,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;林格液;乙醇;和磷酸盐缓冲液,以及其他无毒的可相容的润滑剂,例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁;根据制剂人员的判断,在组合物中也可以存在着色剂,释放剂,包衣剂,甜味剂,调味剂和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可经口服,胃肠外,通过吸入型喷雾,局部,直肠,鼻,颊,***内或通过植入物储库来施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下,静脉内,肌内,关节内,滑膜内,胸骨内,鞘内,眼内,肝内,内部创口,硬膜外,脊柱内和颅内注射或输注技术。优选地,将该组合物经口服,腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术,使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂为水,林格液和等渗氯化钠溶液。另外,一般可以使用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。
为此,可以采用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。在注射剂的制备中可以使用脂肪酸,例如油酸及其甘油酯衍生物,还可以使用例如天然的药学上可接受的油类,例如橄榄油或蓖麻油,特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液也可以包含长链醇类稀释剂或分散剂,例如羧甲基纤维素或在药学上可接受的剂型包括乳剂和混悬液的配制中常用的类似的分散剂。其他常用的表面活性剂,例如吐温类,司盘类和其它制备药学上可接受的固体,液体或其他剂型中常用的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型来口服,包括但不限于胶囊,片剂,水性混悬液或溶液。在口服的片剂的情况下,常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也可以加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服,有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬液时,将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要,也可以加入某些甜味剂,调味剂或着色剂。
可替代地,本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂形式用于直肠给药。这些栓剂可以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备,所述赋形剂在室温下是固体,但在肠温下是液体,因此会在直肠中融化而释放出药物。这种物质包括可可脂,蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用,特别是当治疗的目标包括通过局部施用而容易接近的区域或器官(包括眼,皮肤或下肠道)的疾病时更是如此。用于各区域或器官的适当的局部用制剂是容易制备的。
下肠道的局部施用可以通过直肠栓剂配方(见上)或以适当的灌肠剂配方来完成。也可以使用局部用透皮贴剂。
对于局部使用,该药学上可接受的组合物可以配制成包含混悬或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适当的软膏。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油,液体矿脂,白凡士林,丙二醇,聚氧乙烯,聚氧丙烯化合物,乳化蜡和水。可替代地,该药学上可接受的组合物可以配制成包含混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适当的洗剂或乳剂。适当的载体包括但不限于矿物油,脱水山梨糖醇单硬脂酸酯,聚山梨酯60,十六烷基酯蜡,鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol),2-辛基十二烷醇,苯甲醇和水。
对于眼用,可以将该药学上可接受的组合物配制成例如在等渗,调节了pH的无菌盐水或其他水溶液中的微粒化混悬液,或优选配制为在等渗,调节了pH的无菌盐水或其他水溶液中的溶液,含有或不含有防腐剂例如苯扎氯铵。可替代地,对于眼用,该药学上可接受的组合物可以配制到软膏例如凡士林中。本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻用喷雾剂或吸入剂来施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术来制备,可以用苯甲醇或其他适当的防腐剂,提高生物利用度的吸收促进剂,氟碳类和/或其他常用的增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
最优选地,本发明的药学上可接受的组合物配制成用于口服给药。
用于口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂,微乳,溶液,混悬液,糖浆和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂;增溶剂和乳化剂,例如乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲酰胺,油类(特别是棉籽油,花生油,玉米油,胚油,橄榄油,蓖麻油和芝麻油),甘油,四氢糠醇,聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外,该口服组合物还可以包括助剂,例如湿润剂,乳化剂与助悬剂,甜味剂,矫味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如无菌注射的水性或油性混悬液)可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液,混悬液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水,林格液,U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,一般使用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此,可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸,例如油酸。
可注射制剂可以在使用前进行灭菌,例如通过细菌截留性过滤器过滤,或者掺入灭菌固体组合物形式的灭菌剂,其中该灭菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌的水或其他无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用,经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率,而后者又取决于晶体大小和晶型。可替代地,将化合物溶解或混悬在油类介质中,实现了胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收。可注射的储库型制剂可以通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质,可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型(长效型)可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或***给药的组合物优选是栓剂,它们可通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂,聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备,所述无刺激性的赋形剂或载体在环境温度下是固体,但是在体温下是液体,因此在直肠或***腔中融化,释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊,片剂,丸剂,粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合,所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增量剂,例如淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露糖醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素,藻酸盐,明胶,聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖和***胶,c)润湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂,碳酸钙,马铃薯或木薯淀粉,海藻酸,某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解迟延剂,例如石蜡,f)吸附促进剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯,h)吸附剂,例如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,例如滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊,片剂和丸剂,剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂,并使用赋形剂例如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子聚乙二醇等。片剂,锭剂,胶囊,丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成具有包衣和外壳,例如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂,并使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式,并含有一种或多种如上所述的赋形剂。片剂,锭剂,胶囊,丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和外壳,例如肠溶衣,释放控制性包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。在这些固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂,例如蔗糖,乳糖或淀粉混合。在正常情况下,这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊,片剂和丸剂,这些剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明的化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂,糊剂,乳剂(霜剂),洗剂,凝胶剂,粉剂,溶液,喷雾剂,吸入剂或贴剂。根据需要,在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂,滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外,本发明涵盖透皮贴剂的使用,它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明的化合物优选配制成单位剂型,以利于给药并保持剂量的均匀性。本文所用的短语“单位剂型”是指适合所要治疗的患者的药物的物理分离单元。但是,应当理解,本发明的化合物和组合物的每日总剂量是由主治医师在合理的医学判断范围内确定的。任何特定的患者或生物体的具体有效剂量水平取决于很多因素,包括所要治疗的疾病和疾病的严重性;所使用的具体化合物的活性;所使用的具体组合物;患者的年龄,体重,一般健康状况,性别和饮食;给药时间,给药途径和所使用的具体化合物的***速率;治疗的持续时间;与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物,以及医学领域公知的类似因素。
可以与载体物质混合来生产单一剂型中的组合物的本发明化合物的量各不相同,取决于所治疗的宿主,具体的给药方式。优选,应当配制组合物使得可以将0.01-100mg/kg体重/天剂量的抑制剂给予接受这些组合物的患者。
根据所要治疗或预防的具体病症或疾病,也可以在本发明的组合物中存在治疗或预防该病症时通常会采用的另外的治疗剂。在本文中使用时,治疗或预防一种具体疾病或病症时通常会施用的另外的治疗剂被认为是“适合所要治疗的疾病或病症的”。下文中提供了另外的治疗剂的实例。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量不超过通常它在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的含量。优选地,在本发明公开的组合物中存在的另外的治疗剂的含量是其通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50%-100%。
本发明化合物和组合物的应用
在本发明的一个方面,本发明特征在于治疗患者脑或脊髓中PI3K介导的病症或疾病或者减轻所述病症或疾病严重性的方法。本文所用的术语“PI3K介导的疾病”是指其中已知PI3K亚型起作用的任何疾病和其他有害病症。在一个实施方案中,PI3K亚型为PI3Kγ。
因此,在一个实施方案中,本发明特征在于治疗PI3Kγ介导的中枢神经***疾病的方法。这样的疾病包括但不限于中枢神经***的炎性疾病和与自身免疫相关的疾病。因此,本发明提供了治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法,所述疾病或病症选自患者的中枢神经***的自身免疫性疾病或炎性疾病,该方法包括将本发明的化合物或组合物给予所述患者。
在进一步的实施方案中,本发明化合物选择性抑制PI3Kγ-亚型。在一个实施方案中,本发明化合物在体外试验中以至少20倍的选择性相对于PI3Kα亚型选择性抑制PI3Kγ-亚型。在另一个实施方案中,本发明的PI3Kγ选择性化合物在体外试验中以至少3倍的选择性相对于各个α,β和δ亚型选择性抑制γ亚型。在另一个实施方案中,本发明的PI3Kγ选择性化合物在体外试验中以至少5倍的选择性相对于各个α,β和δ亚型选择性抑制γ亚型。在仍然另一个实施方案中,本发明的PI3Kγ选择性化合物在体外试验中以至少10倍的选择性相对于各个α,β和δ亚型选择性抑制γ亚型。
在另一个实施方案中,本发明提供了治疗中枢神经***的炎性或自身免疫性疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法。在另一个实施方案中,本发明提供了治疗中枢神经***的炎性或自身免疫性疾病或病症的症状或减轻所述疾病或病症的症状严重性的方法。在另一个实施方案中,本发明提供了治疗神经炎症的方法。这样的疾病或病症包括但不限于多发性硬化,横贯性脊髓炎,进行性多灶性脑白质病,脑膜炎,脑炎,脊髓炎,脑脊髓炎,颅内或椎管内脓肿,颅内静脉窦的静脉炎或血栓性静脉炎,帕金森病,阿尔茨海默病,亨廷顿病,匹克病,肌萎缩性侧索硬化,HIV-I型痴呆,额颞叶痴呆,外伤性脑或脊髓损伤。
还已经报导了PI3Kγ在特征在于居留细胞(resident cell)如小胶质细胞(microglia)的活化的疾病或障碍中是重要的。参见Jin等人,2010,Biochemical and Biophysical Research Communications399:458-464。小胶质细胞可能加强对血-脑屏障(BBB)完整性的损害并且通过释放活性氧或促炎细胞因子或其他神经毒素危害神经元存活(survaival)。抑制小胶质细胞的活化可以在缺血性中风以及其他神经血管障碍如多发性硬化之后保护脑。
本发明的化合物或组合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起给予,其中另外的治疗剂适用于待治疗的疾病,并且另外的治疗剂和本发明的化合物或组合物一起作为单一剂型给予,或作为多重剂型的一部分与本发明化合物或组合物分开给予。另外的治疗剂可以与本发明的化合物同时或不同时给予。在后者情况中,给予可以是按照例如6小时,12小时,1天,2天,3天,1周,2周,3周,1个月或2个月错开进行。
可以与本发明的化合物联合使用的化治剂或其他抗增殖剂的非限制性实例包括紫杉烷类,芳香酶抑制剂,蒽环类,微管靶向药物,拓扑异构酶毒性药物,靶向单克隆或多克隆抗体,分子靶或酶的抑制剂(例如,激酶抑制剂)或胞苷类似物。在一个实施方案中,另外的治疗剂是安吖啶,阿那曲唑,天冬酰胺酶,AvastinTM(贝伐珠单抗),硫唑嘌呤,比卡鲁胺,博来霉素,喜树碱,卡莫司汀,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,阿糖胞苷(araC),柔红霉素(daunonibicin),放线菌素D,多柔比星(阿霉素),表柔比星,埃博霉素,依托泊苷,依西美坦,氟达拉滨,5-氟尿嘧啶(5-FU),氟他胺,GemzarTM(吉西他滨),GleevecTM(伊马替尼(ima褐色ib)),HerceptinTM(曲妥珠单抗),伊达比星,异环磷酰胺,干扰素,白细胞介素,伊立替康,来曲唑,亮丙瑞林,洛莫司汀,洛伐他汀,氮芥,甲地孕酮,美法仑,6-巯基嘌呤,甲氨蝶呤(MTX),美满霉素(minosine),丝裂霉素,米托蒽醌,诺维本,诺考达唑,铂衍生物,例如顺铂,卡铂和奥沙利铂,雷洛昔芬,他莫昔芬,TaxotereTM(多西他赛),TaxolTM(紫杉醇),替尼泊苷,托泊替康,肿瘤坏死因子(TNF),长春碱,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨,或ZoladexTM(戈舍瑞林)。另外的化疗剂还可以是细胞因子,例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一个实施方案中,本发明的化合物,或其药学上可接受的盐,前体药物,代谢物,类似物或衍生物可以结合手术,放疗,或与标准化疗组合一起施用,标准化疗组合例如但不限于,CMF(环磷酰胺,甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶),CAF(环磷酰胺,多柔比星和5-氟尿嘧啶),AC(多柔比星和环磷酰胺),FEC(5-氟尿嘧啶,表柔比星和环磷酰胺),ACT或ATC(多柔比星,环磷酰胺和紫杉醇),或CMFP(环磷酰胺,甲氨蝶呤,5-氟尿嘧啶和***)。
另外的治疗剂还包括可用于治疗多发性硬化(MS)的那些治疗剂,例如,β干扰素(例如Avonex和Rebif),格拉默(Copaxone),Tysabri(那他珠单抗),Betaseron(IFN-β)和米托蒽醌。
本发明提供了一种抑制生物样品中PI3K激酶活性的方法,该方法包括将生物样品与本发明的化合物或组合物接触。本文所用的术语“生物样品”是指活生物体外的样品,包括但不限于细胞培养物或其提取物;得自哺乳动物的活检材料或其提取物;和血液,唾液,尿液,粪便,***,泪液或其他体液或其提取物。生物样品中的激酶活性,特别是PI3K激酶活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这些目的的实例包括但不限于生物标本贮藏和生物检验。在一个实施方案中,抑制生物样品中PI3K激酶活性的方法限定于非治疗方法。
本发明化合物的制备
本文所用的所有缩写,符号和规定的含义与当代的科学文献中所用的那些一致。参见,例如Janet S.Dodd,ed.,ACS Style Guide:A Manual Authors and Editors,第2版,Washington,D.C.:AmericanChemical Society,1997。以下定义描述了本文所用的术语和缩写:
一般合成方法
一般可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员公知的其他方法制备本发明的化合物。
实施例1.式I的化合物的一般制备
可以如在反应方案1路线A-K中所示制备式I的化合物,其中A,B,C,D,E,X1,X2,R1和R2各自如说明书中其他地方所描述,并且R3和R4各自为H。如在反应方案的路线A中所示,对于其中X为CH的式I的化合物,将式A1的芳基卤用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)处理,得到式A2的溴烷基化合物。随后溴烷基化合物与式A3的胺的反应生成式A4的5-卤代异吲哚啉酮。式A4的化合物与式A5的硼酸或硼酸酯在适当的钯催化剂存在下的反应生成其中X1和X2各自为CH的式I的化合物。由芳基或杂芳基卤制备硼酸酯或硼酸的方法描述在BoronicAcids,ISBN:3-527-30991-8,Wiley-VCH,2005(Dennis G.Hall,编者)中。在一个实例中,卤素为溴,并且硼酸酯通过使芳基或杂芳基溴与4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应来制备。在随后的偶合反应中,这样形成的硼酸酯或硼酸可以与芳基或杂芳基卤在1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯-钯二氯甲烷(dppfPdCl2)存在下反应。
如在路线B中所示的,上面概述的步骤顺序可以改变,这样式A1的化合物首先与A5的化合物反应,随后形成烷基溴A7,然后将烷基溴与式A 3的胺反应,得到其中X为CH且R5为氢的式I的化合物。
如在路线C中所示,为了制备其中X1为N的式I的化合物,式A8化合物可以与1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷(triazinane)-2,4,6-三酮反应,形成式A9的氯烷基化合物。然后将式A9的化合物用氧化剂如间氯过苯甲酸处理,形成式A10的N-氧化物,将其随后用三氯氧磷处理,得到式A11的吡啶基氯。式A11的化合物与式A 3的胺的反应生成式A12的5-氯氮杂异吲哚啉酮。式A12的化合物与式A5的硼酸或硼酸酯在适当的钯催化剂存在下的反应生成式I的化合物,其中X1为N和X2为CH或C-CH3。
如在路线D中所示,其中X1为CH或N,X2为N且R3和R4各自为氢的式I的化合物还可以与路线C所描述的类似的方式制备。
其中X1为CH,X2为N且R3和R4各自为氢的式I的化合物可以如在路线E中所示制备。因此,式R1-NH2的胺与卤代甲基乙炔反应,得到式A18的化合物,其可以然后与羧基乙炔类反应,得到式A19的化合物。与乙氧基羰酰异氰酸酯(ethyl carbonisocyanatidate)在氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)存在下反应,得到式A20的化合物。乙氧基酯进行酸性水解和脱羧,之后通过三氯氧磷形成氯吡啶,得到式A21的化合物。与式A4的硼酸酯在催化交叉-偶合条件下反应,得到式I的化合物。
其中芳基或杂芳基卤用于引入R1的式I的化合物可以如在路线F中所示制备。因此,式A23的酰胺(通过式A22的化合物的氨解制备)与芳基氯,芳基溴,芳基碘或芳基三氟甲磺酸酯在铜或钯催化剂存在下反应,得到式I的化合物。
如在路线G中所示,其中R1为取代的吡唑的式I的化合物也可以通过式A25的化合物在碱性条件下与式R1a-X的烷基化试剂反应来制备,其中X为卤素或磺酸酯离去基团。
如在路线H中所示,式A26的吡咯并吡啶二酮与还原剂如Zn/乙酸的反应得到式A27的醇。这些醇可以随后用烷基化试剂(例如,L为离去基团,如磺酸酯或卤素,并且R3′为脂族基,脂环族基或杂环基)在碱存在下烷基化,生成式A28的化合物。式A28的化合物然后用氧化剂如间氯过苯甲酸处理,形成式A29的N-氧化物,将其随后用三氯氧磷处理,得到式A30的吡啶基氯。与式A5的硼酸酯或硼酸在Pd-介导的交叉偶合反应中反应,生成式I的化合物,其中R3为醚连接的结构部分并且R4为氢。当存在对映异构体或非对映异构体的混合物时,这样的混合物可以通过拆分方法如超临界流体色谱法分离。
如在路线I中所示,式A26的吡咯并吡啶二酮与格式试剂反应,随后具有式A31的中间体化合物脱水和氢化,得到式A32的化合物。式A32的化合物然后用氧化剂如间氯过苯甲酸处理,形成式A33的N-氧化物,将其随后用三氯氧磷处理,得到式A34的吡啶基氯。与式A5的硼酸酯或硼酸在Pd-介导的交叉偶合反应中反应,生成式I的化合物,为对映异构体的混合物。这样的混合物可以通过拆分方法如超临界流体色谱法分离。
如在路线J中所示,其中R3或R4均不为氢的式I的化合物可以通过用强非亲核性碱处理式A35的化合物,随后与至少两种烷基化试剂的等价物反应来制备。
如在反应方案1的路线K中所示,其中R3和R4与介于其间的碳形成环的式I的化合物可以通过用强非亲核性碱处理式A35的化合物,随后与双-烷基化试剂的等价物反应来制备。
以下有代表性的实施例提供本发明化合物的详细制备。
实施例2.3-乙氧基-2-甲氧基-5-溴吡啶(化合物2004)的制备
如在步骤反应方案2的2-i中所示出的,在室温下向NaH(4.0g,60%,在矿物油中,0.1mol)在100mL DMF中的混悬液中添加10mL绝对乙醇(4.6g,0.1mol)/DMF溶液。析出氢气之后,将反应混合物在室温下搅拌30分钟,并在60℃下将所得到的乙醇盐溶液转移到3,5-二溴吡啶(11.84g,0.05mol,得自Aldrich Chemical Co.)在100mL DMF中的溶液中。在60℃下将反应搅拌4小时,然后改变到室温。添加盐水和乙酸乙酯并将有机物分配,用MgSO4干燥,过滤,并将挥发物在减压下除去。将所得到的粗物质通过硅胶色谱法纯化,所期望产物用20%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到3-溴-5-乙氧基吡啶(化合物2001,4.25g,42%收率):1H NMR(CDCl3)δ8.3(dd,2H),7.4(d,1H),4.12(q,2H),1.45(t,3H)。3-苄基氧基-5-溴吡啶通过类似的方法制备:1H NMR(CDCl3)δ8.33(d,2H),7.5-7.35(m,6H),5.15(s,2H)。
可作为选择的,如在反应方案2的步骤2-ii中所示出的,将3-溴-5-羟基吡啶(100mg,0.57mmol,得自Aldrich Chemical Co.)用DMF(3mL)稀释。添加碳酸钾(158.8mg,1.15mmol),随后添加溴乙烷(62.6mg,42.6μL,0.57mmol)。将混合物升温至60℃并且搅拌过夜。冷却之后,将混合物溶于乙酸乙酯并用2M NaOH洗涤,随后用水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥,过滤,并将挥发物在减压下除去。将所得到的粗3-溴-5-乙氧基吡啶(化合物2001)未进行进一步纯化使用。以下化合物通过类似的方法制备:3-溴-5-丙氧基吡啶,ESMS(M+H)218.19/216.19;3-溴-5-丁基吡啶,ESMS(M+H)230.22/232.22;3-溴-5-(环己基甲氧基)吡啶,ESMS(M+H)270.2/272.22;3-(2-氟乙氧基)-5-溴吡啶,ESMS(M+H)220.14/222.14;3-(2,2-二氟乙氧基)-5-溴吡啶;和3-(2-乙基丁氧基)-5-溴吡啶,ESMS(M+H)258.33/256.33。
如在反应方案2的步骤2-iii中所示出的,在室温下将3-氯过苯甲酸(9.426g,42.06mmo l)添加到在200mL DCM中的3-溴-5-甲氧基吡啶(4.25g,21mmol)中。将反应搅拌过夜并将混合物用200mL 2N NaOH和2×200mL盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥,过滤并将挥发物在减压下除去,得到3-溴-5-乙氧基吡啶,1-氧化物(化合物2002,4.4g):1H NMR(CDCl3):δ8.05(s,1H),7.9(s,1H),7.0(s,1H),4.12(q,2H),1.45(t,3H)。
如在反应方案2的步骤2-iv中所示出的,在室温下将三氯氧磷(48.02g,403.6mmol)添加到在700mL DCM中的3-溴-5-乙氧基吡啶,1-氧化物(4.4g,20.18mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加盐水之后,将有机物分配,用MgSO4干燥,过滤,并将滤液在减压下浓缩。产物通过经硅胶垫过滤浓缩物并用乙酸乙酯洗脱所述硅胶垫来纯化。将挥发物在减压下除去,得到5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(化合物2003,4.3g,85.6%):1H NMR(CDCl3)δ8.1(s,1H),7.32(s,1H),4.15(q,2H),1.6(t,3H)。
如在反应方案2的步骤2-v中所示出的,将40.51mL 25%MeONa/MeOH溶液添加到5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(4.3g,17.27mmol)中。将反应混合物回流2小时。冷却之后,将乙酸乙酯和盐水添加到混合物中。有机相用MgSO4干燥,过滤,并在减压下蒸发。经过硅胶色谱法纯化之后,得到5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基吡啶(化合物2004,2.1g,50%收率):1H NMR(CDCl3)δ7.8(s,1H),7.15(s,1H),4.1(q,2H),4.0(s,3H),1.5(t,3H)。以下化合物通过类似的方法合成:5-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基吡啶:1H NMR(CDCl3)δ7.7(s,1H),7.1(s,1H),4.55-4.5(m,1H),3.9(s,3H),1.3(d,6H);5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基吡啶:ESMS(M+H)232,234;5-溴-3-甲氧基-2-丙氧基吡啶:ESMS(M+H)246,248;5-溴-2-异丙氧基-3-甲氧基吡啶:ESMS(M+H)246,248;5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲氧基吡啶:ESMS(M+H)268,270;5-溴-2,3-二乙氧基吡啶:ESMS(M+H)246,248;5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-3-乙氧基吡啶:ESMS(M+H)282,284;5-溴-3-乙氧基-2-丙氧基吡啶:ESMS(M+H)260,262;5-溴-3-乙氧基-2-异丙氧基吡啶:ESMS(M+H)260,262;5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶:ESMS(M+H)250,252;5-溴-2-甲氧基-3-丙氧基吡啶:ESMS(M+H)246,248;5-溴-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶:ESMS(M+H)262,264;5-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶:1H NMR(CDCl3)δ7.9(d,1H),7.2(d,1H),6.1(tt,1H),4.4(q,2H),4.2(td,2H),1.4(t,3H);5-溴-2-乙氧基-3-异丙氧基吡啶:1H NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),7.1(d,1H),4.4(m,1H),4.3(q,2H),1.3(m,9H);5-溴-3-丁氧基-2-甲氧基吡啶:ESMS(M+H)260,262;5-溴-2-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶:ESMS(M+H)286,288;和5-溴-2-乙氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶:ESMS(M+H)300,302。
还通过类似于反应方案2中所示的方法制备的是:5-甲氧基-3-溴吡啶,5-二氟甲氧基-3-溴吡啶,2-氨基-3-二氟甲氧基-5-溴吡啶,2,3-二甲氧基-5-溴吡啶,2-乙氧基-3-甲氧基-5-溴吡啶,2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-5-溴吡啶,2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基-5-溴吡啶,2-(2-丙氧基乙氧基)-3-甲氧基-5-溴吡啶,2-(2-乙氧基丁氧基)-3-甲氧基-5-溴吡啶,2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-甲氧基-5-溴吡啶,2,3-二乙氧基-5-溴吡啶,2-甲氧基-3-丙氧基-5-溴吡啶,2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-溴吡啶,2-甲氧基-3-(2-丁氧基乙氧基)-5-溴吡啶,2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5-溴吡啶,2-甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-溴吡啶,和2-甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-溴吡啶。
实施例3(a).5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶(化合物2010)的制备
如在反应方案3(a)的步骤3(a)-i中所示出的,将2-氯-3-羟基吡啶(化合物2005,2.0g,15.4mmol,得自Aldrich Chemical Co.)与氯二氟乙酸钠(4.71g,30.9mmol,得自Lancaster Synthesis,Inc.)和无水碳酸钾(2.56g;18.5mmol)一起溶于40mL DMF和5.0mL水。将反应混合物在油浴中在100℃下加热2小时。添加另一当量的氯二氟乙酸钠和1.2当量的碳酸钾并持续加热额外的2.0小时。该时间之后,将反应冷却并将挥发物在减压下除去。将残留物分配在盐水和乙酸乙酯之间,并将有机物用盐水再洗涤1次,用Na2SO4干燥,过滤,并将挥发物在减压下除去。产物通过硅胶色谱法纯化,用己烷/DCM-DCM梯度洗脱,得到2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶,为白色固体(化合物2006,2.0g,72%收率):ESMS(M+H)180;1H NMR(CDCl3)δ8.05(m,1H),7.45(m,1H),6.90(m,1H),6.60(t,1H;J=75Hz),4.01(s,3H)。
如在反应方案3(a)的步骤3(a)-ii中所示出的,将过量的钠金属溶于20mL无水甲醇,并且添加在无水甲醇中的2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(2.0g,11.1mmol)。将反应混合物在密封容器中在100℃下搅拌6小时。将挥发物在减压下除去并将残留物分配在EtOAc和盐水之间。盐水用EtOAc萃取并将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤,并将挥发物在减压下除去。产物通过硅胶色谱法(DCM)纯化,得到3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶,为无色油(化合物2007,1.1g,56%产率:ESMS(M+H)176。
如在反应方案3(a)的步骤3(a)-iii中所示出的,将3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶(270mg,1.54mmol)溶于5mL DCM并且添加在庚烷中的BBr3(540μL;1275mg;4.10mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌10分钟,使其回流,并且然后搅拌额外的4小时。将混合物冷却并添加水以使反应猝灭。将pH用碳酸氢钠调节到7-8,将有机物分配,并将水层用NaCl饱和,并用DCM再萃取2次。将有机物合并,过滤,并将挥发物在减压下除去。产物通过硅胶色谱法(DCM-5%MeOH/DCM梯度)纯化,得到3-(二氟甲氧基)吡啶-2-醇,为白色固体(化合物2008,986mg,97%收率):ESMS(M+H)162。
如在反应方案3(a)的步骤3(a)-iv中所示出的,将3-(二氟甲氧基)吡啶-2-醇(986mg;6.12mmol)溶于25mL冰乙酸并添加乙酸钠(79mg;9.6mmol)。将混合物在冰浴中冷却并经过10分钟添加在10mL冰乙酸中的溴(780μL;1.63g;10.22mmol)。将反应在10-15℃搅拌30分钟。将挥发物在减压下除去并将残留物分配在盐水/饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯之间。气体析出停止之后,将有机和水层分离并将水溶液用EtOAc萃取额外3次。将有机物合并,过滤,并将挥发物在减压下除去。将残留物通过硅胶色谱法(开始DCM至10%MeOH/DCM梯度,然后1∶1 EtOAc/己烷)纯化2次,得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-醇,为淡黄色粉末(化合物2009,810mg,55%收率):ESMS(M+H)241.9/243.9;1H NMR(CDCl3)δ13.2(br m,1H),7,44(d,1H,J=2.1Hz),7.18(d,1H,J=2.1Hz),6.92(t,1H,J=75Hz)。
如在反应方案3(a)的步骤3(a)-v中所示出的,将5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-醇(300mg;1.25mmol)溶于5mL氯仿。添加碳酸银(690mg;2.5mmol)和甲基碘(780μL;1.77g;12.5mmol),并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤,将其用额外的CHCl3洗涤。将滤液在减压下浓缩,得到一种油,其通过硅胶色谱法纯化,得到5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶,为白色固体(化合物2010,250mg,78%收率):ESMS(M+H)254/256;1H NMR(CDCl3)δ8.08(d,1H,J=2.1Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),6.60(t,1H,J=75Hz),3.98(s,3H)。
实施例3(b).5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基吡啶(化合物2011)和5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(化合物2012)的制备
如在反应方案3(b)的步骤3(b)-i中所示出的,将5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(1.0g,4.5mmol,以与化合物2003在实施例2中相同的方式由3-溴-5-甲氧基吡啶起始制备)用乙醇钠/乙醇溶液(5.05mL,21%w/v,13.5mmol)处理,并将反应混合物在100℃下微波辐射20分钟。添加水并将乙醇在减压下蒸发。将所得到的水溶液用DCM和***萃取,随后将合并的萃取物用MgSO4干燥。过滤之后,将挥发物在减压下除去,得到5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基吡啶(化合物2011),0.72g,69%收率):ESMS(M+H)232.32/234.23。如在反应方案3(b)的步骤3(b)-ii中所示出的,将化合物2012(ESMS(M+H)218.32/220.23)以与化合物2011相同的方式使用在甲醇中的甲醇钠代替在乙醇中的乙醇钠来制备。
实施例4(a).3-乙氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2014)的制备
如在反应方案4(a)的步骤4(a)-i中所示出的,将碘乙烷(13.69g,7.021mL,87.75mmol)添加到在200mL DMF中的5-溴-2-甲基吡啶-3-醇(5.5g,29.25mmol)和K2CO3(12.13g,87.75mmol)中。将混合物在70℃下搅拌过夜,并将饱和NaHCO3添加到混合物中。将混合物用EtOAc(3x)萃取,并将合并的有机物用水(3x)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥之后,将混合物过滤并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(30%EtOAc,在己烷中)纯化,得到5-溴-3-乙氧基-2-甲基吡啶(化合物2013,4.6g,65%收率):ESMS(M+H)216.18;1H NMR(CDCl3)δ8.14(d,J=1.9Hz,1H),7.20(d,J=1.8Hz,1H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
如在反应方案4(a)的步骤4(a)-ii中所示出的,将5-溴-3-乙氧基-2-甲基吡啶(4.16g,19.25mmol),4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.866g,23.10mmol)和KOAc(5.668g,57.75mmol)混合在200mL二噁烷中。将混合物用N2脱气1h,然后添加1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯-钯·二氯甲烷(162.6mg,0.1925mmol),并将混合物在80℃下在N2下加热16小时。冷却至室温后,添加MTBE到混合物中,然后将其通过Florisil将溶剂在减压下除去,得到灰色固体,将其与己烷研磨,得到3-乙氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2014,4.05g,80%收率):1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,J=1.1Hz,1H),7.40(s,1H),4.03(d,J=7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.46(t,J=7.0Hz,3H),1.37(s,12H)。
实施例4(b).N-乙基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(化合物2016)的制备
如在反应方案4(b)的步骤4(b)-i中所示出的,将HATU(8.194g,2.55mmo l)和DI PEA(5.570g,7.507mL,43.10mmol)添加到5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(5g,21.55mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将所得到的溶液搅拌10分钟,随后添加盐酸乙胺(1.757g,2.196mL,21.55mmo l)。将所得到的溶液在室温搅拌5小时。向反应混合物中添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机层分离并用无水硫酸钠干燥,过滤,并在减压下浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法(0-2%甲醇,在二氯甲烷中,梯度)纯化,得到5-溴-N-乙基-2-甲氧基烟酰胺,为灰白色固体(化合物2015,3.4g):1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.20-8.13(m,1H),3.95(s,3H),3.35-3.23(m,2H),1.11(t,J =7.2Hz,3H)。
如在反应方案4(b)的步骤4(b)-ii中所示出的,向密封管中装入双(二频哪醇合)二硼(Bis(dipinacolato)diboron)(3.332g,13.12mmol),二氯-双(三环己基正膦基)钯(484.2mg,0.6560mmol),KOAc(3.863g,39.36mmol)和2-甲基四氢呋喃(52.46mL)。将混合物脱气10min,然后在油浴中在125℃加热12h。通过HPLC确认反应完全。通过经florisil过滤进行后处理,并真空浓缩。研磨黄色油与己烷,得到产物,为灰白色固体。真空下过滤收集,并在高真空下干燥至恒定质量(4.7g)。1H NMR(300MHz,DMSO)d 8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.35-3.25(m,2H),1.26(s,12H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例5.2-[4-[5-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]吡唑-1-基]]乙腈(化合物3)的制备
如在反应方案5的步骤5-i中所示出的,将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(化合物2018,2.08g,6.75mmo l;使1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮与NBS反应制备),1H-吡唑-4-胺(561mg,6.75mmol)和DIEA(873mg,1.18mL,6.75mmol)合并在DMF(7.78mL)中,并在110℃加热90min。将反应混合物用MeOH(60mL)稀释并将所得到的白色结晶固体通过过滤收集,并在真空下干燥,得到5-溴-2-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物2019,1.21g,4.35mmol,64%收率):ESMS(M+H)279.99。
如在反应方案5的步骤5-ii中所示出的,将5-溴-2-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(1.2g,4.32mmol)与在DMF(10mL)中的碳酸铯(1.69g,5.18mmol)合并在密封管中,并将氮气鼓泡通过溶液5分钟。添加2-碘乙腈(1.08g,468μL,6.47mmol)并将所述管密封,在油浴中加热至110℃18小时。添加额外的碘乙腈(0.5mL)并将反应混合物加热额外的24小时。将反应混合物倾入H2O/EtOAc并将所得到的深棕色固体通过过滤收集。将固体用MeOH洗涤并且然后用***洗涤,得到2-[4-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)吡唑-1-基]]乙腈(化合物2020,920mg,2.9mmol,67%收率):ESMS(M+H)319.04;1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.92(m,2H),7.70(m,2H),5.53(s,2H),4.88(s,2H)。
如在反应方案5的步骤5-iii中所示出的,将2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶[化合物2021,376mg,1.42mmol;使5-溴-2,3-二甲氧基吡啶与4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应制备],2-[4-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)吡唑-1-基]]乙腈(450mg,1.42mmol)和碳酸铯(925mg,2.84mmol)溶于在密封管中的DMSO(7.5mL)中。将氮气鼓泡通过溶液5分钟,添加dppfPdCl2(141mg,0.17mmol),并将容器密封。将反应混合物加热至100℃50min。冷却之后,将混合物倾入EtOAc/H2O,将所得到的深色固体物质过滤掉,并将有机物通过florisil柱。将滤液在减压下浓缩成固体,将残留物悬浮在MeOH中,并将固体通过过滤收集,得到2-[4-[5-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]吡唑-1-基]]乙腈,为固体(化合物3,323mg,57%收率):ESMS(M+H)376.28;1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.84(m,2H),7.64(d,J=1.7Hz,1H),5.55(s,2H),4.93(s,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H)。
实施例6.2-(4-(5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物48)的制备
如在反应方案6的步骤6-i中所示出的,将2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,920mg,3.47mmol),4-溴-2,6-二甲基-苯甲酸甲基酯(844mg,3.47mmol)和Cs2CO3(2.26g,6.94mmol)溶于在密封管中的DMSO(12mL)。将氮气鼓泡通过溶液5分钟,添加dppfPdCl2(141mg,0.174mmol),并将容器密封。将反应混合物在90℃在氮气氛下加热60分钟。冷却之后,将混合物倾入EtOAc/水。将有机物用水,盐水洗涤,通过Florisil柱,并在减压下浓缩,得到固体。将固体悬浮在MeOH中并通过过滤收集,得到4-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-2,6-二甲基-苯甲酸甲基酯(化合物2022,310mg)。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到额外的400mg化合物2022(总收率710mg,2.4mmol,68%收率)。该化合物在随后的反应中原样使用。
如在反应方案6的步骤6-ii中所示出的,将化合物2022(710mg,2.36mmol)溶于CCl4(20mL)和K2CO3(651mg,4.71mmol),并添加NBS(461mg,2.59mmol)和过氧化苯甲酰(57mg,0.24mmol)。将反应混合物加热至回流4小时。冷却至室温之后,将反应混合物过滤并将固体用CCl4洗涤。将滤液在减压下浓缩成油并通过硅胶色谱法纯化,得到2-(溴甲基)-4-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-6-甲基-苯甲酸甲酯(化合物2023,685mg,约70%纯)。该化合物在随后的反应中原样使用。
如在反应方案6的步骤6-iii中所示出的,将1H-吡唑-4-胺(149mg,1.79mmol),2-(溴甲基)-4-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-6-甲基-苯甲酸甲基酯(680mg,1.79mmol)和DI EA(231mg,312μL,1.79mmol)合并在DMF(5mL)中,加热至90℃6小时,并经16小时冷却至室温。将反应混合物溶于EtOAc/水,并将有机层用水,盐水洗涤,干燥,并在减压下浓缩,得到泡沫。将泡沫在DCM/MeOH中重结晶。将所得到的固体通过过滤收集,用DCM洗涤,并在真空下干燥,得到5-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物2024,115mg)。将得自重结晶的滤液在减压下浓缩并将残留物通过硅胶色谱法(20-100%EtOAc/己烷)纯化,得到额外的88mg化合物2024(总收率203mg,0.66mmol,32%收率):ESMS(M+H)351.26;1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.10(m,2H),7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,2H),4.83(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),2.72(s,3H)。
如在反应方案6的步骤6-iv中所示出的,将5-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(88mg,0.25mmol)溶于DMF(2mL)与Cs2CO3(123mg,0.38mmol)。添加2-溴乙腈(45mg,0.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用MeOH/H2O/EtOAc稀释并将所得到的白色固体通过过滤收集;顺序地用水,MeOH和Et2O洗涤;并在真空下干燥,得到2-(4-(5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物48,30mg,0.077mmol,29%收率):ESMS(M+H)390.29;1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.68-7.53(m,2H),5.53(s,2H),4.85(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),2.72(s,3H)。
实施例7.2-(4-(7-氯-5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物58)的制备
如在反应方案7的步骤7-i中所示出的,将2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(503mg,1.9mmol),4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸甲基酯(500mg,1.9mmol)和Cs2CO3(1.24g,3.8mmol)合并在密封管中的DMSO(7mL)中。将氮气鼓泡通过溶液5分钟,添加dppfPdCl2(78mg,0.1mmol),并将容器密封。将反应混合物在90℃在氮气氛下加热60分钟。冷却之后,将混合物倾入EtOAc/水。将有机层用水,盐水洗涤,通过Florisil柱,并在减压下浓缩。将所得到的油通过硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到2-氯-4-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-6-甲基-苯甲酸甲基酯(化合物2025,367mg,1.14mmol,60%收率):ESMS(M+H)322.12。
如在反应方案7的步骤7-ii中所示出的,将2-氯-4-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-6-甲基-苯甲酸甲基酯(365mg,1.13mmol)溶于CCl4(20mL)并添加NBS(162mg,0.907mmol)。将反应混合物加热至回流3小时,在该时间添加K2CO3(150mg)和额外的NBS(60mg)。将反应混合物加热额外的6小时。在该时间,HPLC分析指明约30%起始物质(化合物2025)已经转化为化合物2026。添加额外的NBS(60mg)并将反应混合物回流额外的6小时,随后使混合物在室温静置过夜。在该时间,HPLC分析指明约50%起始物质已经转化为产物。将反应混合物过滤,用CCl4洗涤,并将滤液在减压下浓缩,得到粗2-(4-(7-氯-5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物2026),为油,将其在随后的反应中原样使用。
如在反应方案7的步骤7-iii中所示出的,将得自步骤7-ii的化合物2026溶于DMF(5mL)并添加2-(4-氨基吡唑-1-基])乙腈(100mg,0.82mmol)和DIEA(226mg,304μL,1.75mmol)。将反应混合物加热至80℃4小时,冷却至室温,并使其静置过夜。将混合物倾入EtOAc/水(1∶1160mL)。将有机层用水洗涤,干燥,并在减压下浓缩,得到残留物,其在用MeOH(20mL)处理时固化。将固体通过过滤收集,溶于EtOAc(30mL),并加热至回流。冷却至室温之后,结晶产物通过过滤收集,在真空中干燥,得到2-(4-(7-氯-5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物58,68mg,0.17mmol,15%收率):ESMS(M+H)410.3;1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),7.97(m,2H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),5.56(s,2H),4.90(s,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例8.2-(4-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物25)的制备
如在反应方案8的步骤8-i中所示出的,根据国际专利申请No.WO2006/095159的方法,将2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(5.92g,32.6mmol)在三氯氧磷(45mL)中的混合物在90℃加热1小时。冷却之后,将反应混合物在减压下浓缩并添加冰水到残留物中,随后添加28%氢氧化铵以调节pH至7。将所得到的白色固体通过过滤收集,用冰水洗涤,并在高真空下干燥,得到6-氯-2-甲基烟酸乙基酯(化合物2027,6.18g,94.7%收率):ESMS(M+1)200.19;1H NMR(CDCl3)δ8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.42(t,J=7.4,3H)。
如在反应方案8的步骤8-ii中所示出的,将6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙基酯(化合物2027,4.0g,20mmol),2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,5.84g,22mmol),Pd(PPh3)4(1.15g,1mmol)和碳酸钠(6.37g,60mmol)在乙腈/水(3∶1,90mL)中的混合物在90℃在氮气氛下加热4小时。冷却之后,将挥发物在减压下除去并将残留物溶于DCM。用水洗涤之后,将有机相干燥(Na2SO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/己烷)纯化,得到5′,6′-二甲氧基-6-甲基-2,3′-联吡啶-5-甲酸乙基酯(化合物2028,5.8g,95.7%收率):ESMS(M+1)303.41;1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,2H),3.93(s,3H),2.83(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
如在反应方案8的步骤8-iii中所示出的,向化合物2029(4.4g,14.6mmol)在CCl4(75mL)中的溶液中添加2,2′-偶氮双(异丁腈)(AIBN,239mg,1.46mmol)和NBS(1.7g,9.55mmol)。将混合物在80℃下在氮气氛下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(20%EtOAc/己烷)纯化,得到起始物质和5′,6′-二甲氧基-6-溴甲基-2,3′-联吡啶-5-甲酸乙基酯(化合物2029,4.44g,约60%纯)的化合物:ESMS(M+1)381.4,383.19。产物在随后的反应中原样使用。
如在反应方案8的步骤8-iv中所示出的,在0℃将上述混合物(化合物2029,2.2g,约60%纯)在DMF(40mL)中的溶液经过2小时逐滴添加至2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基])乙腈(844mg,6.9mmol)和碳酸钠(732mg,6.9mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中。添加完全之后,将反应混合物在0℃搅拌2小时并在80℃下加热15小时。添加额外的碳酸钠(732mg)并将反应混合物在90℃加热额外的7小时。冷却之后,将混合物倾入水,形成沉淀。将固体通过过滤收集,用甲基叔丁基醚洗涤,并在高真空下干燥,得到2-(4-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-1H-吡唑-1-基])乙腈(化合物25,450mg)。
实施例9.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物88)的制备
如在反应方案9的步骤9-i中所示出的,将4,6-二羟基-2-甲基吡啶-3-甲酸乙基酯(Accla Biochem Inc.)悬浮在50mL POCl3中并在氮气氛下加热至90℃5小时。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将冰添加到深色油中,搅拌,随后添加乙酸乙酯和水。将有机物用水,盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤之后,将挥发物在减压下除去并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,得到4,6-二氯-2-甲基烟酸乙基酯,为淡黄色油(化合物2030,62%收率):ESMS(M+H)234/236/238;1H NMR(CDCl3)δ7.27(s,1H),4.4(quart,2H),2.55s,3H),1.41(t,3H)。
如在反应方案9的步骤9-ii中所示出的,将化合物2030(500mg,2.14mmol)和2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,566mg,2.14mmol)溶于10mL DME并用氮气吹扫5分钟。添加四三苯基膦钯(0)(250mg,0.2136mmol),同时保持氮气流动。添加饱和2M K2CO3水溶液(2.2mL)(用氮气吹扫)并将混合物至70℃加热1.5小时。将挥发物在减压下除去并将残留物用水和2mL 1.0N HCl处理。沉淀形成,将其分配在EtOAc和水之间。将有机物用水,盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并将挥发物在减压下除去。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM-25%EtOAc/DCM)纯化,得到4-氯-5′,6′-二甲氧基-6-甲基-2,3′-联吡啶-5-甲酸乙基酯(化合物2031,650mg,90%收率),为白色-米色固体:ESMS(M+1)337/339;1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,1H J=2Hz),7.77(d,1H,J=2Hz),7.56(s,1H),4.48(quart,2H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),2.63(s,3H),1.43(t,3H)。
如在反应方案9的步骤9-iii中所示出的,将化合物2031(650mg,1.93mmol)溶于无水甲醇,并向其中添加3.0mL新鲜制备的2.54M甲醇钠。将反应在氮气氛下在60℃下加热16小时。冷却至室温之后,将挥发物在减压下除去并将残留物分配在水和EtOAc之间。将有机物用水,盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并将挥发物在减压下除去。通过硅胶色谱法纯化,得到4,5′,6′-三甲氧基-6-甲基-2,3′-联吡啶-5-甲酸乙基酯(化合物2032,200mg,32%收率),为白色固体:ESMS(M+1)319;1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,1H,J=2Hz),7.8(d,1H,J=2Hz),7.06(s,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.94(s,3H)。
如在反应方案9的步骤9-iv中所示出的,将化合物2032(200mg,0.628mmol)和NBS(112mg,0.63mmol)添加到15mL CCl4中并将溶液用氮气吹扫5分钟。添加过氧化苯甲酰(20mole%)并将反应混合物在65℃在氮气下加热16小时。添加额外当量的NBS和0.3当量过氧化苯甲酰并将加热持续额外的1小时。添加作为酸清除剂的碳酸钾(1.0g)并将加热持续额外的24小时。将反应混合物冷却并通过棉塞过滤并将挥发物在减压下除去。将残留物溶于DCM并通过硅胶柱,将其用额外的DCM洗脱。用EtOAc洗脱回收粗产物,其进一步通过硅胶色谱法(DCM-1:1EtOAc/DCM)纯化,得到6-(溴甲基)-4,5′,6′-三甲氧基-2,3′-联吡啶-5-甲酸乙基酯(化合物2033,87mg白色固体:ESMS(M+1)397/399。
如在反应方案9的步骤9-v中所示出的,将化合物2033(100mg,0.252mmol),1-(2,2,2-三氟乙基)-4-氨基吡唑(42mg,0.25mmol)和DIEA(65mg,0.5mmol)溶于4mL DMF并在110℃加热3小时。将反应混合物冷却,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机物用水,盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过硅胶柱,将其用5%EtOH/EtOAc洗脱。将滤液通过硅胶色谱法(5%MeOH/DCM-7.5%MeOH/DCM)纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物88,11mg,9%收率),为米色固体:ESMS(M+1)450。
实施例10.4-氯-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物82)和2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-乙基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物182)的制备
如在反应方案10的步骤10-i和10-i i中所示出的,以与化合物2032转化为化合物88类似的方式,将化合物2031转化为化合物82。
如在反应方案10的步骤10-iii中所示出的,将4-氯-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物82,75mg,0.165mmol)和脱气的2M碳酸钠水溶液(826uL,1.65mmol]悬浮在10mL甲苯中。将反应混合物用氮气吹扫5分钟并添加四三苯基膦钯(0)(38mg,0.033mmol],随后添加2M三乙基硼酸酯在THF(992μL,1.0mmol)中的溶液。将反应容器密封并在80℃加热14小时。将反应混合物冷却并将挥发物在减压下除去。将残留物溶于EtOAc/DCM 1∶1并过滤。滤液在减压下浓缩。产物通过制备型薄层色谱法纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-乙基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物182,1.1mg):ESMS(M+1)448。
实施例11.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物238)的制备
如在反应方案11的步骤11-i中所示出的,将2,5-二甲基烟酸(化合物2034,519mg,3.43mmol)溶于在微波小瓶中的1,1,1-三乙氧基乙烷(5.57g,6.29mL,34.3mmol)。将反应混合物加热至150℃5分钟。用30mL DCM稀释之后,将有机物用10mL饱和NaHCO3洗涤。将有机层通过相分离器,并且然后在减压下浓缩,得到2,5-二甲基烟酸乙基酯(化合物2035,390mg,63%收率),为黄色油:ESMS(M+1)179.89;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J=1.9Hz,1H),7.98(d,J=1.9Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.31(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
如在反应方案11的步骤11-ii中所示出的,将化合物2035(354mg,1.98mmol)和1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(689mg,2.96mmol)合并在DCM(1.8mL)中。在室温搅拌18小时之后,将混合物用20mL饱和碳酸钠和20mL二氯甲烷稀释。将有机物分离,用饱和碳酸钠洗涤,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到2-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙基酯(化合物2036,465mg),为淡黄色油:ESMS(M+1)213.86。
如在反应方案11的步骤11-iii中所示出的,将化合物2036(465mg,2.18mmol)置于40ml小瓶中,用DCM(4.35mL)稀释,并且在室温与搅拌下添加3-氯过苯甲酸(m-CPBA,551mg,2.39mmol)。18小时之后,将混合物用30mL DCM稀释,用饱和碳酸钠洗涤(3×5mL),并用盐水洗涤。将有机物通过相分离器并在减压下浓缩至干,得到乙基2-(氯甲基)-3-(乙氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(化合物2037,318mg,1.38mmol,63%收率):ESMS(M+1)230.14。该物质在随后的反应中原样使用。
如在反应方案11的步骤11-iv中所示出的,将化合物2037(318mg,1.385mmol)溶于三氯氧磷(4.25g,2.58mL,27.7mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至90℃18小时。在减压下将混合物浓缩至干,用5mL DCM稀释,并用5mL水洗涤。将有机物通过相分离器并将挥发物在减压下除去。通过硅胶色谱法纯化,得到6-氯-2-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙基酯(化合物2038,78mg,0.314mmol,22.7%):ESMS(M+1)248.17;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),5.00(s,2H),4.51-4.23(m,2H),2.38(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
如在反应方案11的步骤11-v中所示出的,将化合物2038(76mg,0.306mmol)溶于1mL DMF并逐滴添加至1H-吡唑-4-胺(63.6mg,0.766mmol)和DI EA(59.4mg,801μL,0.46mmol)在1mLDMF中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌2小时,并且然后在80℃加热过夜。添加10mL甲醇之后,将混合物冷却,得到固体。将固体通过过滤收集并用3mL甲醇洗涤。将固体在高真空下干燥过夜,得到2-氯-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2039,35mg,0.141mmol,46%收率)。ESMS(M+1)249.08。
如在反应方案11的步骤11-vi中所示出的,将2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2028,45mg,0.169mmol),1M碳酸钠(281μL,0.281mmo l)和化合物2039(35mg,0.141mmol)溶于3mL DMF中成为淤浆。将混合物用氮气脱气30分钟并添加Pd(PPh3)4(32.5mg,0.028mmol)。将混合物用氮气脱气另外的5分钟,并且然后在80℃下在密封小瓶中加热18小时。添加额外的甲醇,随后用DCM稀释。将有机物用饱和Na2CO3溶液洗涤,通过相分离器,并在减压下浓缩至干。产物通过反相HPLC(10-90%乙腈/水)纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物238,18.8mg,0.052mmol,37%收率);ESMS(M+1)352.26;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=11.8Hz,3H),7.97(d,J=1.9Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),2.54(s,3H)。
实施例12.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物135)的制备
如在反应方案12的步骤12-i中所示出的,向化合物2021(111mg,0.42mmol),碳酸钠(97mg,0.91mmol)和2-氯-4-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2040,104mg,0.42mmol;以与化合物2039在实施例11步骤11-v中的制备类似的方式由6-氯-2-(氯甲基)-4-甲基烟酸乙基酯制备)在DMF/乙腈/水(1∶1∶0.5)中的脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(50mg,0.04mmol)。将反应混合物在密封管中在90℃加热48小时。添加水(5mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤之后,收集固体,用MeOH和EtOAc洗涤,在EtOAc中超声化,然后通过过滤收集,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物135,100mg,66%收率),为浅绿色固体:ESMS(M+H)352.4;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.54(d,J=1.9Hz,1H),8.29-7.66(m,4H),4.90(s,2H),3.93(d,J=10.5Hz,6H),2.72(s,3H)。
实施例13.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2043)的制备
如在反应方案13的步骤13-i中所示出的,将6-氯-2-(氯甲基)-4-甲基烟酸乙基酯(化合物2041,5.11g,20.6mmol;以与化合物2038在实施例11中的制备类似的方式由2,5-二甲基烟酸制备)溶于甲醇(30.6mL)。添加7M氨/MeOH(21.3mL,149mmol),随后添加氢氧化铵(18.7g,20.8mL,533mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜,通过过滤收集所形成的沉淀,并在高真空下干燥,得到2-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2042,2.6g,14.2mmol,69%收率):ESMS(M+1)183.29;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.44(d,J=0.5Hz,1H),4.35(s,2H),2.60(s,3H)。
如在反应方案13的步骤13-ii中所示出的,将2-氯-4-甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(2.54g,13.91mmol),1M碳酸钠(27.82mmol)和2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.43g,16.7mmol)在DMF(216mL)中淤浆化。将反应混合物用氮气吹扫30分钟。添加Pd(PPh3)4(1.607g,1.391mmol)并将氮气吹扫持续另外的5分钟。将反应混合物然后在80℃下加热16小时。将混合物用1L乙酸乙酯和350mL饱和NaHCO3稀释。沉淀在分液漏斗中形成,将其通过过滤收集并用EtOAc,水和***洗涤。在高真空下将固体干燥过夜,得到2-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2043,3.82g,13.38mmol,96%收率):ESMS(M+H)286.29;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.06-7.82(m,2H),4.41(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例14.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(5-甲基噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物252)的制备
如在反应方案14的步骤14-i中所示出的,将2-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2044,100mg,0.37mmol;如在实施例13步骤13-i中所示出的通过化合物2029的氨解制备),2-碘-5-甲基-噻吩(99mg,54μL,0.44mmol)和碳酸铯(240mg,0.737mmol)称重到小螺旋盖试管中。将反应混合物用氮气吹2mL)萃取。将有机物浓缩并将粗残留物通过制备型硅胶薄层色谱法(100%EtOAc)纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物346,11.2mg,50%收率),为白色固体::ESMS(M+H)447.87;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=1.9Hz,1H),8.24-8.08(m,2H),7.84(dd,J=19.0,4.1Hz,3H),4.75(q,J=8.3Hz,2H),4.08(t,J=17.3Hz,6H),1.72(s,6H)。
实施例16.(S)-2-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物354)和(R)-2-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物355)的制备
如在反应方案16的步骤16-i中所示出的,在0℃向2,2,2-三氟乙醇(26.54g,19.33mL,265mmol)和吡啶(20.99g,21.46mL,265mmol)在DCM(120mL)中的溶液中通过滴液漏斗经45分钟时间添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰基酯(74.85g,44.6mL,265mmol)在DCM(150mL)中的溶液。添加完成之后将反应混合物搅拌额外的15分钟然后用水(400mL)猝灭。将有机物用水(400mL)洗涤,用MgSO4干燥,并过滤,得到三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(化合物2045),将其原样使用。如在反应方案16步骤16-ii中所示出的,将化合物2045的溶液经25min时间添加至在冰-水浴中冷却的4-硝基-1H-吡唑(25g,221.1mmol)在DMF(200mL)与K2CO3(61.11g,442.2mmol)中的溶液中。一旦添加完成,将冷却浴除去并将反应混合物在23℃搅拌16小时。将有机物用水(500mL)洗涤并将含水洗涤物用DCM(150mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥,过滤,并在减压下浓缩。将所得到的含DMF的浓缩物用1∶1EtOAc∶己烷(500mL)稀释,用水(3×250mL),盐水(200mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩,得到4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑(化合物2046,40.4g,207.1mmol,93.65%收率),为褐色固体:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.31(s,1H),8.17(s,1H),4.79(q,J=9Hz,2H)。
如在反应方案16的步骤16-iii中所示出的,向化合物2046(40.4g,207.1mmol)在Parr瓶中的EtOH(600mL)溶液中添加钯(10g,9.397mmol)(Pd/C,10wt%干基,湿的,Degussa型)。将混合物置于50p.s.i.氢气下并在23℃震摇40分钟。将反应混合物通过Corning0.22μm PES膜并将滤液浓缩,得到1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-胺(化合物2047,33.94g,205.6mmol,99.24%收率),为澄清微红色油:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.26(s,1H),7.10(s,1H),4.59(q,J=9Hz,2H),2.95(br s,2H)。ESMS(M+H)165.97。
如在反应方案16的步骤16-iv中所示出的,在23℃向在THF(204.6mL)中的化合物2047(7.16g,43.36mmol)中添加呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(6.465g,43.36mmol),随后添加DMAP(52.97mg,0.4336mmol)。将反应混合物在50℃搅拌。3小时之后,添加乙酸酐(8.853g,8.182mL,86.72mmol)并将反应混合物在70℃下加热另外的1.5小时。冷却之后,将反应混合物浓缩并将残留物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液(各自100mL)之间。水层用DCM(50mL)萃取并将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物由热EtOAc/己烷重结晶,得到6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H)-二酮(化合物2048,6.07g,20.49mmol,47.27%)为黄色针状物:ESMS(M+H)297.23;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.05(m,1H),8.32(s,1H),8.31(s,1H),8.26(m,1H),7.70(m,1H),4.79(q,J=9Hz,2H)。
如在反应方案16的步骤16-v中所示出的,在-78℃下在氮气氛下向在THF(500mL)中的化合物2048(5.69g,19.21mmol)中缓慢添加甲扫15分钟。添加CuI(14.0mg,0.074mmol)和N,N′-二甲基乙烷-1,2-二胺(6.5mg,7.8μL,0.073mmol)并用氮气吹扫另外的5分钟。将所述管密封并将内容物在100℃下加热18小时。冷却至室温之后,将反应混合物用20mL水稀释,并将沉淀物通过过滤收集。将固体用水洗涤,用甲醇洗涤,并且然后溶于6mL DMSO。通过反相HPLC纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(5-甲基噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物252,31.6mg,0.084mmo l,23%收率):ESMS(M+H)368.01;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.30-8.12(m,2H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=3.7Hz,1H),6.67(dd,J=3.7,1.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),2.42(d,J=0.7Hz,3H)。
实施例15.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物311)的制备
如在反应方案15的步骤15-i中所示出的,向2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物115,20mg,0.047mmol,以与在实施例8中所示出的类似的方式使化合物2029与1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺反应制备)在DMF(500μL)中的溶液中添加碘甲烷(17mg,0.119mmol),随后添加NaH(6mg,60%w/w,在矿物油中)。将反应在室温搅拌2小时,用饱和水溶液NaHCO3(1mL)猝灭并用DCM(3×基镁溴化物(16.95g,16.46mL,1.4M溶液,在1∶3THF∶甲苯中,23.05mmol)。在-78℃搅拌1小时之后,将反应升温至0℃,并搅拌额外的1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭。搅拌15分钟之后,将混合物在减压下部分浓缩,并分配在水(150mL)和EtOAc(200mL)之间。将有机物用盐水(150mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到7-羟基-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2049,5.77g,18.48mmol,96.2%收率),为黄色固体:ESMS(M+H)313.23;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.73(m,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),8.00(m,1H),7.40(m,1H),4.73(q,J=9Hz,2H),1.84(s,3H)。
如在反应方案16的步骤16-vi中所示出的,在23℃向在DCM(170mL)中的化合物2049(5.77g,18.48mmol)中添加Et3N(7.48g,10.30mL,73.9mmol),随后添加甲磺酰氯(MsCl,3.18g,2.15mL,27.7mmol)。搅拌20分钟之后,添加EtOH(6mL)并持续搅拌10分钟,以便使任何过量的MsCl猝灭。将反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液(300mL)和DCM(50mL)之间。将水层用DCM(150mL)萃取,并将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并与EtOH(200mL)合并。将所得到的溶液(含7-亚甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮,化合物2050)在减压下浓缩至大约100mL,并用额外的EtOH(250mL)稀释。添加Pd/C(10wt%干基,湿的,Degussa型,2.85g)并将反应混合物在氢气氛下搅拌1小时,如在反应方案16的步骤16-vii中所示出的。分析显示起始物质未完全转化为产物,因此将混合物过滤,用新鲜的催化剂(3.0g)处理,然后在氢气氛下在23℃下搅拌90分钟。催化剂通过过滤除去并将所得到的溶液在减压下浓缩,得到7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2051,5.532g,18.67mmol,100%收率):ESMS(M+H)297.23;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.80(m,1H),8.28(s,1H),8.19(m,1H),7.76(s,1H),7.47(m,1H),4.98(q,J=6Hz,1H),4.76(q,J=9Hz,2H),1.70(d,J=6Hz,3H)。NMR分析显示小量的过还原物质,但是将粗产物在随后的反应中原样使用。
如在反应方案16的步骤16-viii中所示出的,向化合物2051(5.532g,18.67mmol)在CHCl3(58.20mL)中的溶液中添加m-CPBA(6.903g,28.00mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2天。将反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM(各自100mL)之间并将水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-15%MeOH,在DCM中)纯化,得到7-甲基-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶1-氧化物(化合物2052,3.47g,11.11mmol,59.5%收率),为白色固体:ESMS(M+H)313.23;1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(dd,J=3,6Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=9Hz,1H),7.69(t,J=6Hz,1H),5.36(q,J=6Hz,1H),5.00(q,J=9Hz,2H),1.74(d,J=6Hz,3H)。
如在反应方案16的步骤16-ix中所示出的,在85℃向在CHCl3(10mL)中的化合物2052(3.47g,11.11mmol)中添加POCl3(17.04g,10.36mL,111mmol)。在85℃下2.5小时之后,将反应混合物用甲苯(30mL)处理并且然后浓缩,得到深紫色玻璃状油,将其分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液(各自300mL)之间。观察到不溶性深色物质。将水层用DCM(3×150mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-80%Et OAc,在己烷中)纯化,得到2-氯-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2053,1.20g,3.64mmol,32.8%收率),为褐色固体:ESMS(M+H)331.19;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.26(s,1H),8.13(d,J=9Hz,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),4.95(q,J=6Hz,1H),4.75(q,J=9Hz,2H),1.70(d,J=6Hz,3H)。
如在反应方案16的步骤16-x中所示出的,向化合物2053(366mg,1.107mmol),2-乙氧基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(371mg,1.328mmol),Na2CO3(352mg,3.32mmol)和Pd(PPh3)4(64mg,0.055mmol)中添加DMF(12mL),随后添加水(3mL)。将反应容器排空,置于氢气氛下,并升温至100℃(砂浴)。18小时之后,将反应混合物分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将有机物用水(2×80mL),盐水(80mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物溶于热的EtOAc(20mL),然后用己烷(20mL)处理。在23℃静置2.5h之后将所得到的沉淀通过过滤收集并在在真空中干燥,得到(S)-2-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物354)和(R)-2-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物355)(347mg,0.7583mmol,68.50%)的混合物,为淡白色针状物:ESMS(M+H)448.39;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.44(d,J=3Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),7.93(d,J=3Hz,1H),7.86(d,J=9Hz,1H),7.77(s,1H),5.03(q,J=6Hz,1H),4.77(q,J=9Hz,2H),4.61(q,J=6Hz,2H),4.04(s,3H),1.76(d,J=6Hz,3H),1.52(t,J=6Hz,3H)。这两个化合物通过在Whelk-O-1(Regis Technologies,Inc.)柱上使用DMF作为改性剂的超临界流体色谱法分离,得到单独的对映异构体。
实施例17.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物256)的制备
如在反应方案17的步骤17-i中所示出的,在23℃向在AcOH(30mL)中的6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H)-二酮(化合物2048,2.32g,7.832mmol)中添加Zn(2.561g,39.16mmol)。在23℃搅拌20分钟之后,将反应混合物通过玻璃料过滤,并将滤液浓缩。将残留物溶解/悬浮在热的EtOH(40mL)中。将所得到的混合物冷却,用Et2O(50mL)处理。将所得到的沉淀通过过滤收集并将母液在减压下浓缩并将所得到的固体由热的EtOH(20mL)和Et2O重结晶,得到额外的7-羟基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2055,1.61g,总计),为黄色固体:ESMS(M+H)299.26;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.83(dd,J=3,6Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(dd,J=3,9Hz,1H),7.94(s,1H),7.61(dd,J=6,9Hz,1H),7.13(d,J=9Hz,1H),6.21(d,J=9Hz,1H),5.20(q,J=9Hz,2H)。
如在反应方案17的步骤17-ii中所示出的,在23℃向化合物2055(1.16g,3.890mmol)在DCM(20mL)和THF(10mL)中的溶液/混悬液中添加TEA(1.58g,2.17mL,15.56mmol),随后添加MsCl(668mg,452μL,5.84mmol)。起始物质经10分钟时间溶于溶液。1小时之后,添加甲醇(10mL)。搅拌额外的2小时之后,将混合物在减压下浓缩。将残留物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液(各自100mL)之间并将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-100%EtOAc,在己烷中)纯化,得到7-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2056,0.82g,2.63mmol,67.5%收率),为白色固体:ESMS(M+H)313.29;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.89(dd,J=3,6Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(dd,J=3,9Hz,1H),8.05(s,1H),7.54(dd,J=6,9Hz,1H),6.15(s,1H),4.76(q,J=9Hz,2H),3.12(s,3H)。
如在反应方案17的步骤17-iii中所示出的,向化合物2056(0.82g,2.63mmol)在CHCl3(10mL)中中溶液中添加mCPBA(777mg,3.15mmol)。将反应在23℃搅拌5分钟,升温至59℃(砂浴),在59℃搅拌24小时,然后在23℃搅拌额外的3天。通过中压硅胶色谱法(0-15%MeOH,在DCM中)纯化,得到7-甲氧基-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶1-氧化物(化合物2057,628mg,1.91mmol,73%收率),为白色固体:ESMS(M+H)329.23;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.49(dd,J=2,6Hz,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.71(m,2H),6.52(s,1H),5.21(q,J=9Hz,2H),3.18(s,3H)。
如在反应方案17的步骤17-iv中所示出的,向化合物2057(620mg,1.89mmol)中添加CHCl3(3.5mL),随后添加POCl3(5.79g,3.52mL,37.8mmol)。将反应混合物加热至90℃(砂浴)。1.8小时之后,添加甲苯(10mL),然后将溶液在减压下浓缩以除去过量的POCl3。将残留物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液(各自100mL)之间,并将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,在减压下浓缩,并将残留物通过中压硅胶色谱法(0-65%EtOAc,在己烷中)纯化,得到2-氯-7-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2058,275mg,0.79mmol,42%收率),为澄清的油:ESMS(M+H)347.18;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.23(s,1H),8.13(d,J=9Hz,1H),8.02(s,1H),7.57(d,J=9Hz,1H),6.08(s,1H),4.76(q,J=9Hz,2H),3.18(s,3H)。
如在反应方案17的步骤17-v中所示出的,向化合物2058(293mg,0.85mmol),2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(269mg,1.01mmol),Na2CO3(179mg,1.69mmol)和Pd(PPh3)4(98mg,0.085mmol)中添加DMF(10mL),随后添加水(2mL)。将反应容器排空,置于氮气氛下,然后升温至110℃(砂浴)。16小时之后,将反应混合物分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将有机物用水(70mL),盐水(70mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物溶解/悬浮在EtOAc(7mL)中并在水浴中在50℃下搅拌加热40分钟。将所得到的混合物用己烷(5mL)处理并在50℃搅拌额外的5分钟。冷却至23℃之后,所得到的固体通过过滤收集并用1∶1(EtOAc∶己烷,5mL)洗涤,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物256),为对映异构体混合物:ESMS(M+H)450.44;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.57(d,J=3Hz,1H),8.35(s,1H),8.27(s,2H),7.99(d,J=3Hz,1H),7.93(s,1H),6.40(s,1H),5.22(q,J=9Hz,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.13(s,3H)。
实施例18.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物336)的制备
如在反应方案18的步骤18-i中所示出的,向在CHCl3(80mL)和MeOH(40mL)中的7-羟基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2055,4.35g,14.6mmol)中添加mCPBA(5.39g,21.9mmol)。搅拌24小时之后,添加额外的mCPBA(1.26g,7.30mmol)。搅拌额外的16小时之后,将所得到的沉淀通过过滤收集并用DCM(10mL)和Et2O(20mL)洗涤,得到7-羟基-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶1-氧化物(化合物2059,2.49g),为白色固体:ESMS(M+H)315.25;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.44(d,J=6Hz,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.65(m,2H),7.43(d,J=9Hz,1H),6.41(d,J=9Hz,1H),5.20(q,J=9Hz,2H)。
如在反应方案18的步骤18-ii中所示出的,向在MeCN(10mL)中的化合物2059(312mg,0.99mmol)中添加K2CO3(686mg,4.96mmol),随后添加POCl3(761mg,463μL,4.96mmol)。将反应混合物在氮气氛下回流24小时,并且然后通过玻璃料过滤。将滤液在减压下浓缩,然后分配在DCM(60mL),水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间。将水层用DCM(50mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-60%EtOAc,在己烷中)纯化,得到2,7-二氯-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2060,150mg,0.43mmol,43%),为白色固体:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.14(s,1H),8.07(d,J=9Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(d,J=9Hz,1H),6.50(s,1H),4.69(q,J=9Hz,2H)。
如在反应方案18的步骤18-iii中所示出的,向在DMF(6mL)中的化合物2060(180mg,0.5127mmol)中添加2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,163mg,0.62mmol),Na2CO3(217mg,2.05mmol),Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)和2-甲氧基乙醇(1.5mL,19.0mmol)。将反应容器排空,置于氮气氛下,然后升温至100℃(砂浴)。16小时之后,将反应混合物分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将有机物在减压下浓缩并将残留物溶于DMSO(5mL),并通过反相HPLC(10-90%含水MeCN与0.1%TFA缓冲液)纯化,得到2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物336,55mg),为白色冻干物:ESMS(M+H)494.39;1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(d,J=3Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),8.13(d,J=9Hz,1H),8.08(d,J=3Hz,1H),8.00(s,1H),6.29(s,1H),4.99(q,J=9Hz,2H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.66(m,1H),3.53(m,3H),3.29(s,3H)。
实施例19.2-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)乙酸甲基酯(化合物307)的制备
如在反应方案19的步骤19-i中所示出的,向7-羟基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2055,1.75g,5.87mmol)和2-三苯基正膦亚基乙酸甲基酯(2.06g,6.16mmol)中添加甲苯(23mL)和THF(12mL)。将反应混合物加热至回流并保持在回流2.5小时。冷却之后,将反应混合物在减压下浓缩并将残留物通过中压硅胶色谱法(0-7.5%EtOH,在DCM中)纯化,得到2-(5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)乙酸甲基酯(化合物2061,2.25g,6.35mmol),为澄清油:ESMS(M+H)355.29。产物包含小量的三苯基膦氧化物,但是在随后的反应中原样使用。
如在反应方案19的步骤19-ii中所示出的,向在CHCl3(32mL)中的化合物2061(2.08g,5.89mmol)中添加mCPBA(2.17g,8.80mmol)并将反应混合物回流2小时,冷却,并在减压下浓缩。将所得到的残留物通过中压硅胶色谱法(0-12%EtOH在DCM中)纯化,得到7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶1-氧化物(化合物2062,1.31g,3.55mmol,60%收率),为白色固体:ESMS(M+H)371.35;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.48(d,J=6Hz,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J=6Hz,1H),7.63(t,J=3Hz,1H),5.63(m,1H),5.21(q,J=9Hz,2H),3.56(dd,J=3,15Hz,1H),3.36(s,3H),3.16(dd,J=6,15Hz,1H)。
如在反应方案19的步骤19-iii中所示出的,向化合物2062(1.06g,2.86mmol)中添加POCl3(13.17g,8.00mL,85.9mmol)。将反应混合物在90℃(砂浴)加热2.5小时,随后在减压下除去POCl3。将残留物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM(各自100mL)之间并将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-100%EtOAc,在己烷中)纯化,得到2-(2-氯-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)乙酸甲基酯(化合物2063,378mg,0.97mmol,34%收率),为白色固体:ESMS(M+H)389.33;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(d,J=9Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(s,1H),7.51(d,J=9Hz,1H),5.30(m,1H),4.76(q,J=9Hz,2H),3.62(s,3H),3.10(m,2H)。
如在反应方案19的步骤19-iv中所示出的,向化合物2063(375mg,0.965mmol),2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,307mg,1.16mmol),Na2CO3(205mg,1.93mmol),Pd(PPh3)4(112mg,0.0965mmol)中添加DMF(12mL),随后添加水(2.5mL)。将反应容器排空,置于氮气氛下,然后升温至110℃(砂浴)。18小时之后,将反应混合物冷却并分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将有机物用盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并在减压下浓缩。将残留物悬浮在热的EtOAc(20mL)中并在60℃下搅拌45min,得到均一混悬液,使其在23℃静置24小时。将所得到的固体通过过滤收集,溶于温热的DMSO(50mL)中并通过0.45微米PTFE膜(注射器式过滤器)过滤。将滤液用水(5mL)处理并将所得到的沉淀通过过滤收集,用水(10mL)洗涤,悬浮在温热MeCN(5mL)中并用水(5mL)处理。将所得到的混悬液冷冻并冻干,得到2-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)乙酸甲基酯(化合物307,195mg,0.38mmol,39%收率),为白色固体:ESMS(M+H)491.86;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.56(d,J=3Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J=9Hz,1H),8.19(d,J=9Hz,1H),7.99(d,J=3Hz,1H),7.89(s,1H),5.51(m,1H),5.21(q,J=9Hz,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.46(s,3H),3.26(dd,J=3,15Hz,1H),3.03(dd,J=6,15Hz,1H)。
实施例20.6-(1-(2-(1H-吡唑-1-基])乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物171)的制备
如在反应方案20的步骤20-i中所示出的,将2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮[化合物70,100mg,0.2964mmol,以与在实施例12中制备化合物135所示的类似的方式由2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮和2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021)制备]和碳酸铯(193mg,0.593mmol)称重到装有搅拌子的conical微波小瓶中。添加DMF(1.05mL),随后添加1-(2-氯乙基)吡唑(77mg,0.593mmol)。将小瓶密封并在120℃加热15分钟。添加水(3mL)并将所得到的沉淀通过过滤收集,并用5mL洗涤水。将滤液在减压下浓缩。将收集的固体和由滤液浓缩得到的残留物各自用DMSO稀释,直到溶解并通过反相HPLC纯化,得到6-(1-(2-(1H-吡唑-1-基])乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物171,22mg,0.05mmol,17%收率):ESMS(M+H)432.0;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,2H),7.95-7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),6.12(t,J=2.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.50(s,4H),3.88(s,3H),3.85(s,3H)。
实施例21.6-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(化合物243)的制备
如在反应方案21的步骤21-i中所示出的,在氮气氛下向含1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-胺(2.01g,12.2mmol)和碳酸钾(3.364g,24.34mmol)的圆底烧瓶中添加DMF(15mL),随后添加3-溴丙-1-炔(1.45g,1.09mL,12.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加水和EtOAc并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水,水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤,并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚∶Et OAc,1∶1)纯化,得到N-(丙-2-炔基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(化合物2064,1.19g,48%收率),为橙色固体:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32(1H,s),7.16(1H,s),4.62(2H,q),3.81(2H,dd),3.20(1H,t),2.27(1H,t)。
如在反应方案21的步骤21-ii中所示出的,向化合物2064(1.19g,5.88mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.28g,3.07mL,17.6mmol),丁-2-炔酸(544mg,6.47mmol)和DMAP(36mg,0.29mmol)。将反应混合物在冰-浴中冷却,添加EDCI(1.05g,6.76mmol),并在3分钟之后将冷却浴除去。在室温下搅拌反应混合物18小时之后,添加水和DCM并将层分离。水层用DCM萃取并将合并的有机物用盐水,水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚∶EtOAc,1∶1)纯化,得到N-(丙-2-炔基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丁-2-炔酰胺(化合物2065,650mg,41%收率),为白色固体:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.18(1H,s),7.77(1H,s),7.71(1H,s),7.69(1H,s),4.78(2H,d),4.76-4.63(2H,m),4.46(2H,d),2.40(1H,t),2.27(1H,t),2.13(2H,s),1.83(2H,s)。
如在反应方案21的步骤21-iii中所示出的,在氮气下在室温下经25mi n的时间向N-(氧代亚甲基)氨基甲酸乙基酯(385mg,345μL,3.34mmol)和Cp*RuCl(cod)(21mg,0.056mmol)在干燥1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中添加化合物2065(303mg,1.11mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中的溶液。将反应混合物在65℃加热1小时,然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚∶EtOAc,1/1梯度至0/1)纯化,得到3,6-二氧代-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸乙基酯(化合物2066,179mg,41%收率),为白色固体:1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.28(1H,s),7.84(1H,d),6.52(1H,s),5.18(2H,q),4.75(2H,s),4.51(2H,q),2.67(2H,s),1.36(2H,t)。
如在反应方案21的步骤21-iv中所示出的,在室温下向化合物2066(614mg,1.58mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加HCl(6M,10mL)。将反应混合物在回流下加热过夜并且然后在减压下浓缩。向残留物添加三氯氧磷(15mL,161mmol)并将反应混合物在氮气氛下在95℃加热3小时。冷却并在减压下浓缩混合物之后,添加冰,随后在30分钟后添加EtOAc。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机物用盐水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤,并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚∶EtOAc,1∶1)纯化,得到6-氯-4-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(化合物2067,356mg,68%),为白色固体:ESMS(M+H)330.90。
如在反应方案21的步骤21-iv中所示出的,将化合物2067(129mg,0.390mmol)和化合物2021(134mg,0.51mmol)溶于DMF和碳酸钠(1M,0.780mmol)并将氮气通过溶液30分钟。添加四三苯基膦钯(0)(23mg,0.020mmol)并将反应混合物用氮气吹扫额外的5min,然后在110℃加热过夜。将反应冷却至室温之后,添加EtOAc和水。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机物干燥(硫酸钠),用硅藻土过滤,并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化,得到6-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(化合物243,137mg;77%收率),为白色固体。
实施例22.2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物254)的制备
如在反应方案22的步骤22-i中所示出的,将装有冷凝器的1L圆底烧瓶中装入2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10.0g,52.1mmol),2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2021,13.81g,52.1mmol),Pd(PPh3)4(3.01g,2.60mmol),Na2CO3(16.56g,156mmol),二噁烷(250mL)和水(100mL)。将烧瓶排空1分钟,并将混合物在N2气氛下置入。将混合物在110℃加热16小时,该时间之后沉淀形成。将反应混合物冷却并转移至分液漏斗。添加Na2CO3(200mL 10wt%水溶液),随后添加水(100mL)和EtOAc(500mL)。沉淀/乳化持续,大部分位于水层。将水层分离,用EtOAc(300mL)洗涤,并且然后小心地用浓HCl(~50mL)酸化至pH 2。将所得到的沉淀通过过滤收集并用水(50mL)洗涤。将湿固体在EtOH(200mL)帮助下转移至1L烧瓶,然后蒸发至干。将固体残留物溶解/悬浮于EtOAc(120mL),然后用己烷(120mL)处理。将所得到的固体通过过滤收集,用己烷(50mL洗涤),并在减压下干燥,得到2-氯-6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸(化合物2068,11.99g,78%收率),为淡白色固体:ESMS(M+H)295.27;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.72(s,1H),8.49(d,J=1.98,1H),8.30(d,J=8.08,1H),8.15(d,J=8.11,1H),7.88(d,J=1.98,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H)。
如在反应方案22的步骤22-ii中所示出的,在23℃向1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-胺(化合物2047,5.78g,35.0mmol),2-氯-6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸(化合物2068,9.38g,31.8mmol)和HBTU(13.28g,35.0mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加DIEA(12.35g,16.64mL,95.52mmol)。将反应混合物搅拌2h并且然后分配在EtOAc(400mL)和水(400mL)之间。将有机层分离,用水(400mL),10%Na2CO3(300mL)水溶液,盐水(300mL),合并的盐水和2N HCl(300mL,20mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层然后用EtOAc(150mL)和EtOH(70mL)稀释,升温至75℃并搅拌,得到澄清溶液。将溶液用MgSO4处理并在仍然温热时过滤。在减压浓缩下之后,将残留物溶解/悬浮于EtOAc(200mL)并在80℃下旋转1h,得到均一的混悬液。添加己烷(200mL)并将所得到的混悬液静置在23℃14h。将沉淀通过过滤收集,用己烷(100mL)洗涤,得到2-氯-6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2069,11.32g,80%收率),在真空中干燥之后为白色固体:ESMS(M+H)442.50;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.86(s,1H),8.49(d,J=1.89,1H),8.25(s,1H),8.16(m,2H),7.88(d,J=1.89,1H),7.66(s,1H),5.16(q,J=9.10,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
如在反应方案22的步骤22-iii中所示出的,将250mL Parr容器装入2-氯-6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2069,5.00g,11.32mmol),PdCl2(CH3CN)2(147mg,0.566mmol)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(378mg,0.792mmol)。将氮气鼓泡通过混合物3min,然后添加三乙胺(5.727g,7.888mL,56.60mmol),随后添加乙炔基(三甲基)硅烷(3.34g,4.80mL,34.0mmol)。将容器密封并升温至100℃。14小时之后,将反应混合物冷却至23℃并分配在EtOAc(300mL)和水(300mL)之间。将有机层分离,用水(300mL),饱和NaHCO3水溶液(200mL),盐水(300mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法纯化:0-100%EtOAc,在己烷中),得到3.7g褐色固体。将固体溶于EtOAc(15mL,热的,70℃),然后用己烷(30mL)处理。将所得到的混悬液旋转并通过冰-水浴冷却40min,然后沉淀通过过滤收集,用己烷(30mL)洗涤,得到6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2070,3.14g,55%),为淡黄色固体:ESMS(M+H)504.63;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.69(s,1H),8.54(d,J=8.44,1H),8.36(d,J=1.96,1H),8.28(s,1H),7.87(d,J=1.93,1H),7.83(d,J=8.48Hz,1H),7.62(s,1H),4.71(q,J=8.33,2H),4.11(s,3H),4.03(s,3H)。
如在反应方案22的步骤22-iv中所示出的,在23℃向6-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2070,540mg,1.07mmol)在EtOH(18.5mL)中的溶液逐滴添加EtONa(165μL,1.3M溶液,在EtOH中,0.214mmol)。25min之后,将所得到的淤浆冷却至0℃,并且在0℃搅拌10min之后,将淤浆过滤,并收集固体,用冰-冷EtOH(3×10mL)洗涤,得到2-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-7-亚甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2071,436mg,93%),真空干燥后为淡黄色固体:ESMS(M+H)432.52;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.38(d,J=1.96,1H),8.15(d,J=8.13,1H),7.88(d,J=1.98,1H),7.84(s,1H),7.82(d,J=8.16Hz,1H),7.74(s,1H),5.86(d,J=1.89,1H),5.11(d,J=1.89,1H),4.72(q,J=8.32,2H),4.05(s,3H),3.96(s,3H)。
如在反应方案22的步骤22-v中所示出的,向2-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-7-亚甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物2071,436mg,1.01mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg,10wt%干基,湿的,Degussa型)。将反应容器排空,并且然后置于H2气氛(气球)下。搅拌2.5h之后,将反应混合物通过二氧化硅垫过滤,并用THF(80mL)洗涤。将所得到的滤液在减压下浓缩并将残留物用EtOAc(6mL)处理。加热至回流之后,得到均一混悬液,添加己烷(10mL)。将所得到的混悬液冷却至0℃(冰-水浴),保持在0℃5min,并将沉淀通过过滤收集,得到2-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(化合物254,300mg,68%),为浅棕褐色固体:ESMS(M+H)434.44;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.57(d,J=3Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J=9Hz,1H),8.18(d,J=9Hz,1H),8.00(d,J=3Hz,1H),7.97(s,1H),5.22(m,3H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),1.60(d,J=6Hz,3H)。
实施例23.2′-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4′-甲基-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-5′(6′H)-酮(化合物651)的制备
如在反应方案23的步骤23-i中所示出的,在室温下将1,2-二溴乙烷(369.3mg,169.4μL,1.966mmol)添加到2-氯-4-甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(500mg,1.512mmol,由1-(2,2,2-三氟乙基)-4-氨基吡唑与化合物2041的反应制备)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中,随后添加NaH(133mg,3.326mmol,60wt%分散液,在矿物油中)。在室温下将反应混合物搅拌30min,冷却至0℃并用饱和NaHCO3(10mL)猝灭。将反应混合物用DCM(3x10mL)萃取并将有机物合并,过滤,并在减压下浓缩。粗残留物通过中压硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到2′-氯-4′-甲基-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-5′(6′H)-酮(化合物2073,250mg,47%收率):ESMS(M+H)358.0。
如在反应方案23的步骤23-ii中所示出的,将乙酸钾(20.64mg,0.2103mmol)和Pd(PPh3)4(16.20mg,0.01402mmol)添加到化合物2073(50mg,0.1402mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物2074,49.44mg,0.2103mmol)在DMF(383.6μL)和H2O(127.9μL)中的溶液中。将溶液脱气并且然后在微波中加热至100℃1小时。将反应浓缩并将残留物通过中压硅胶色谱法(0-100%EtOAc/己烷)纯化,得到2′-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4′-甲基-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-5′(6′H)-酮(化合物651,30mg,47%收率),为白色固体:ESMS(M+H)430.59。
使用适当的中间体(如果需要的话保护起来),通过类似的方法还制备了化合物832,833,957和966。该方法还作为实施例15中所描述方法的可供替代的方法用于化合物311的制备。
实施例24.2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]螺[吡咯并[3,4-b]吡啶-7,3′-四氢呋喃]-5-酮(化合物972)的制备
如在反应方案24的步骤24-i中所示出的,在0℃通过注射器经30秒将三甲基甲硅烷基氰化物(4.241g,5.700mL,42.75mmol)添加到1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-胺(7.059g,42.75mmol)和四氢呋喃-3-酮(3.68g,42.75mmol)在AcOH(45mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢升温至23℃。搅拌16小时之后,将混合物添加到1∶1氢氧化铵∶冰(200mL)中并用DCM(2×200mL)萃取。将有机物干燥(硫酸镁),过滤并浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-100%EtOAc,在己烷中)纯化,得到3-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]氨基]四氢呋喃-3-腈(化合物2075,3.66g,14.07mmol,32.91%收率),为棕色油:ESMS(M+H)261.32;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.47(s,1H),7.46(s,1H),4.68(q,J=9,2H),4.06(m,4H),2.42(m,3H)。
如在反应方案24的步骤24-ii中所示出的,在0℃向丁-2-炔酸(833.6mg,9.915mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(1.325g,1.312mL,9.915mmol)。搅拌40分钟之后,将反应混合物冷却至-78℃并添加3-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]氨基]四氢呋喃-3-腈(化合物2075,1.72g,6.610mmol)和DIEA(2.563g,3.454mL,19.83mmol)在DCM(12mL)中的溶液。将反应混合物升温至0℃(冰-水浴),并且1小时之后将混合物升温至23℃。在23℃下30min之后,将反应混合物分配在水和EtOAc(各自100mL)之间。将有机物分离(存在不溶性沉淀),用水然后盐水(各自100mL)洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-80%EtOAc/己烷)纯化,得到N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]丁-2,3-二烯酰胺(化合物2076,1.48g),为黄色油:ESMS(M+H)327.20;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(s,1H),7.63(s,1H),5.57(t,J=6,1H),5.19(d,J=6,2H),4.77(q,J=9,2H),4.00(m,4H),2.50(m,1H),2.30(m,1H)。
如在反应方案24的步骤24-iii中所示出的,在23℃向丙二酸二叔丁基酯(3.579g,3.705mL,16.55mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(496.4mg,12.41mmol)。搅拌20分钟之后,添加化合物2076(2.70g,8.275mmol)在THF(50mL)中的溶液。1小时之后,将反应用饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭,并分配在水和EtOAc(各自150mL)之间。将有机物分离,用含1N HCl(10mL水溶液)的盐水(200mL)洗涤,用盐水(150mL)洗涤,干燥(硫酸镁),过滤并在减压下浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-100%EtOAc,在己烷中)纯化,得到中间体4′-甲基-2′,5′-二氧代-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1′,2′,4,5,5′,6′-六氢-2H-螺[呋喃-3,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-3′-甲酸叔丁基酯(2.03g,4.334mmol),为淡黄色固体:ESMS(M+H)469.31;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.80(br s,1H),8.16(s,1H),7.80(s,1H),5.17(q,J=9,2H),4.18(d,J=12,1H),3.90(m,2H),3.75(m,1H),2.45(m,1H),2.44(s,3H),2.33(m,1H),1.52(s,9H)。
如在反应方案24的步骤24-iv中所示出的,在23℃将4′-甲基-2′,5′-二氧代-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1′,2′,4,5,5′,6′-六氢-2H-螺[呋喃-3,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-3′-甲酸叔丁基酯(2.00g,4.270mmol)溶于DCM(25mL),并添加TFA(25mL)。30分钟之后,将反应混合物用甲苯(80mL)处理并在减压下浓缩,得到4′-甲基-2′,5′-二氧代-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1′,2′,4,5,5′,6′-六氢-2H-螺[呋喃-3,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-3′-甲酸(化合物2077,1.776g,4.307mmol,52.37%总收率),为淡白色固体:ESMS(M+H)413.32;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.50(br s,1H),8.16(s,1H),7.79(s,1H),5.17(q,J=9,2H),4.15(d,J=12,1H),3.99(m,2H),3.85(m,1H),2.63(s,3H),2.55(m,1H),2.35(m,1H)。
如在反应方案24的步骤24-v中所示出的,向化合物2077(1.77g,4.293mmol)在MeCN(10mL)中的混悬液中添加LiOH二水合物(270.2mg,6.440mmol),随后添加水(10mL)。搅拌5分钟之后,添加NBS(802.4mg,4.508mmol)。添加NBS之后总计40min后,将反应混合物分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将水层用1N HCl水溶液(8mL)处理,得到白色沉淀。将所得到的混悬液浓缩并将残留物吸收在热的EtOH(25mL)中,得到混悬液,将其用水(25mL)处理并在23℃静置2h。然后将沉淀通过过滤收集并用水(20mL)洗涤。在减压下干燥固体,得到3′-溴-4′-甲基-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-2′,5′(1′H,6′H)-二酮(化合物2078,1.65g,3.690mmol,85.94%收率),为淡白色固体:ESMS(M+H)447.17;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.20(br s,1H),8.14(s,1H),7.78(s,1H),5.17(q,J=9,2H),4.14(d,J=9,1H),3.98(m,2H),3.83(m,1H),2.59(s,3H),2.49(m,1H),2.32(m,1H)。
如在反应方案24的步骤24-v i中所示出的,在23℃向化合物2078(1.65g,3.690mmol)在EtOH(50mL)中的混悬液中添加三乙胺(1.120g,1.543mL,11.07mmol),随后添加Pd/C(430mg,0.4041mmol)(10wt%干基,Degussa型,湿)。将反应容器排空并将反应气氛用氢气置换。搅拌16小时之后,将反应混合物用MeOH和DCM(各自50mL)处理,并且然后经硅藻土过滤,其随后用4∶1DCM∶MeOH(100mL)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩,得到4-甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]螺[1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7,3′-四氢呋喃]-2,5-二酮,为白色固体(化合物2079,2g,三乙胺杂质),将其在随后的反应中原样使用:ESMS(M+H)369.30;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.16(s,1H),7.80(s,1H),6.34(br s,1H),5.17(q,J=9,2H),4.13(d,J=12,1H),3.93(m,3H),2.45(s,3H),2.30(m,2H)。
如在反应方案24的步骤24-vii中所示出的,向化合物2079(1.359g,3.69mmol,基于在步骤24-vi中起始物质100%转化的估计的质量)在DCM(30mL)中的溶液/混悬液中添加DIEA(1.431g,1.929mL,11.07mmol),随后添加N-(5-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)-甲磺酰胺(Commin′s试剂,1.594g,4.059mmol)。将反应混合物在<10分钟中变成均匀。搅拌3h之后,添加额外的Commin′s试剂(400mg)并将反应混合物搅拌额外的90分钟。将混合物浓缩,直接装到在DCM(15mL)中的硅胶色谱柱上,并且通过中压硅胶色谱法(0-50%EtOAc,在己烷中)纯化。回收的产物被Commin′s试剂污染,因此将其溶于DCM(100mL),用饱和碳酸氢钠(100mL)水溶液洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,并在减压下浓缩,得到三氟甲磺酸4′-甲基-5′-氧代-6′-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,5′,6′-四氢-2H-螺[呋喃-3,7′-吡咯并[3,4-b]吡啶]-2′-基酯(化合物2080,1.757g,3.436mmol,93.14%),为黄色油:ESMS(M+H)501.24;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),5.22(q,J=9,2H),4.24(d,J=12,1H),4.07(m,1H),3.90(m,2H),2.74(s,3H),2.39(m,2H)。
如在反应方案24的步骤24-viii中所示出的,将微波反应容器装入化合物2080,3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(121.4mg,0.5164mmol),碳酸钠(136.8mg,1.291mmol),DMF(5mL)和水(2.5mL)。将氮气流通过反应混合物5min,然后添加Pd(PPh3)4(24.87mg,0.02152mmol)。将氮气鼓泡通过混合物另外的3分钟,并且然后将反应容器用塞子密封并加热至105℃(砂浴)。在该温度16小时之后,将反应混合物分配在EtOAc和水(各自100mL)之间。将有机物分离,用盐水洗涤(50mL),干燥(硫酸镁),过滤并浓缩。将残留物通过中压硅胶色谱法(0-8%EtOH在DCM中)纯化,得到粗产物,其溶解/悬浮于热的EtOAc(2mL),用己烷(3mL)处理,并在23℃静置30分钟。将所得到的沉淀通过过滤收集并在减压下干燥,得到2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]螺[吡咯并[3,4-b]吡啶-7,3′-四氢呋喃]-5-酮(化合物972,87mg,0.1866mmol,43%收率),为淡白色固体:ESMS(M+H)460.35;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.93(d,J=3,1H),8.36(d,J=3,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),8.01(dd,J=3,3,1H),7.88(s,1H),5.16(q,J=9,2H),4.19(d,J=9,1H),4.05(m,3H),3.88(s,3H),2.66(s,3H),2.36(m,2H)。
使用适当的中间体,通过类似的方法制备化合物978和989。
表1提供了式I的化合物的分析表征数据(空白格表示未进行测试)。
表1
本发明化合物的生物分析
实施例25.PI3K抑制试验
使用来自Beckman Coulter的Biomek FX,将10个100%DMSO中2.5倍连续稀释的本发明化合物各1.5μL加入到96孔聚苯乙烯平板[Corning,Costar Item No.3697]的单个孔中(后面称为“测试孔”)。一个测试孔还含有1.5μL不合化合物的DMSO。另一个孔在DMSO中含有已知能完全抑制酶的浓度的抑制剂(后面称为“背景孔”)。使用Titertek Multidrop,将50μL反应混合物[100mM HEPES pH 7.5,50mM NaCl,10mM DTT,0.2mg/mL BSA,60μM磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸酯diCl6(PI(4,5)P2;Avanti Polar Lipids,Cat.No.840046P)和目标PI3K亚型(亚型的浓度参见表3)]加入到各个孔中。将50μL ATP混合物[20mM MgCl2,6μM ATP(100μCi/μmol 33P-ATP)]加入到各个孔中,以启动反应,然后将各个孔在25℃下培养30分钟。各个孔的最终浓度为50mM HEPES 7.5,10mM MgCl2,25mM NaCl,5mM DTT,0.1mg/mLBSA,30μM PI(4,5)P2,3μM ATP和目标PI3K亚型(参见表3)。各个孔中最终化合物浓度为10μM-1nM。
表2
PI3K亚型浓度 | PI3K-α | PI3K-β | PI3K-γ | PI3K-δ |
反应混合物中的酶浓度 | 4nM | 20nM | 4nM | 4nM |
最终酶浓度 | 2nM | 10nM | 2nM | 2nM |
在培养后,各个孔中的反应通过加入50μL终止溶液[30%TCA/水,10mM ATP]淬灭。然后将各个淬灭的反应混合物转移到96孔玻璃纤维滤板中[Corning,Costar Item No.3511]。将滤板真空过滤,然后用150μL的5%TCA/水在改良的Bio-Tek Instruments ELX-405自动平板洗涤器中洗涤3次。将50μL闪烁液体加入各个孔中,并将滤板在Per kin-Elmer TopCountTM NXT液体闪烁计数器上读数,从而获得代表抑制值的33P-数。
从各个测试孔获得的数值中减去背景孔的数值,将数据拟合入Morrison和Stone,Comments Mol.Cell Biophys.2:347-368,1985中描述的竞争紧密结合Ki等式中。
以下的每一个化合物对于PI3K-γ抑制具有小于0.1微摩尔的Ki:1,3,6,10,12,16,18-20,24-26,34-36,38,44,46-48,51-59,64,66-68,70-73,77-82,85-109,113-119,122-124,126,128-133,135-136,138-141,143-156,158,161,165-166,170,172,174-176,178,181-187,194,198-201,204-219,221-223,225-227,229-230,234,236-237,239,241,243-247,250-273,275-285,287-312,315,317,320-322,324-328,330-332,336-340,342-347,363,365-366,368-388,388-389,391-407,和409-411,412-424,426-437,439-455,457-461,463-464,466,468-472,474-478,480-481,483-495,497,499-506,508-573,576-584,587-607,609,612,614-616,618-623,625-658,661,664,666-672,674-681,683-685,687-688,690-695,698-706,708-710,712-730,732-740,742-749,754-758,760-762,764-770,772-779,781-787,789-801,802-803,810-818,822-825,829-833,835-838,840,843-871,873,875-893,896,899-900,902-906,909-911,913-916,918-933,935-943,945-950,952-956,958-984,986-999。
以下的每一个化合物对于PI3K-γ抑制具有0.1微摩尔至0.49微摩尔的Ki:2,5,7,9,13-15,17,22,23,27-33,37,39-43,45,49-50,60-63,65,69,74-76,83,110,112,120,125,127,134,137,142,157,159-160,162,164,167-168,171,173,177,179-180,188-193,196-197,202-203,224,228,231-232,240,242,248,286,313,316,318-319,329,333-335,341,348,364,367,390,408,425,456,462,465,467,473,479,482,496,507,574-575,585-586,608,611,613,617,624,660,662,686,689,696,697,707,711,731,741,750,771,780,802,809,819,820-821,834,839,872,874,894-895,897-898,901,907-908,912,934,944,951,和957。
以下的每一个化合物对于PI3K-γ抑制具有0.5微摩尔至2.5微摩尔的Ki:4,11,21,84,111,121,163,169,195,220,233,235,238,249,274,314,323,610,659,663,665,673,682,751,759,763,826,841,842,917,和985。
实施例26.小神经胶质细胞活化实验
从Jackson Laboratory(Maine,US)购买雌性C57Bl/6J小鼠(7周龄)。使动物在自由接近喂鼠饲料(rodent chow)和水的标准实验室条件下(12小时光照周期)适应环境1周。所有操作程序均按照National Institute of Health Guidelines for the care and Useof Laboratory Animals并被IACUCC批准。内毒素脂多糖(LPS)(E.coli 011:B4,cat# 437627)购自Calbiochem。将LPS以0.05mg/ml的浓度溶于PBS缓冲液,并以冷冻的等分部分储存。在研究开始时,使小鼠连续3天接受腹膜内(i.p.)注射LPS(0.5mg/kg)。用VRT化合物治疗性处理与第2次LPS给药一起开始,并且在整个研究中保持。化合物每天通过管饲法口服给药2次,总计4次给药。在最后的LPS注射后24小时以及最后的VRT给药后2小时,将动物通过CO2窒息处死。
处死后,将脑快速地除去并在10%中性缓冲***中固定。然后将脑在自动化处理器(Shandon Excelsior ES,Thermo Scientific)中进行常规组织学处理并包埋在石蜡中。使用以1∶800的稀释度预稀释的Iba1抗体(Wako chemical USA),在Ventana Benchmark System(Ventana Medical Systems Inc,Tucson,AZ)中在5μm断片上进行IHC分析。使用3,3′-二氨基联苯胺(DAB)作为生色底物并将玻片用苏木精复染色。
使用Aperio ScanScope Slide Scanner(Aperio Technologies,Vista,CA)捕获数字图像。图像以20x光学放大倍率捕获,并且使用软件Definiens Developer XD进行分析。考虑到当与静止小胶质细胞对比时活化细胞的显著形态学特征,建立算法以计数活化的小胶质细胞。化合物效力以活化小胶质细胞相对于空白对照(vehicle control)在数量上的百分比减少来计算。对于化合物271,在10mg/kg b.i.d.剂量下观察到39%的减少。对于化合物568,在3次独立的实验中,在10mg/kg b.i.d.剂量下观察到44-60%的活化小胶质细胞数量的减少。对于化合物410,在3次独立的实验中,在5mg/kg b.i.d.剂量下观察到23-33%的活化小胶质细胞数量的减少。
尽管为清楚理解的目的已经通过示例和实施例在一定程度上详细描述了上述本发明,但是显而易见,本领域技术人员根据本发明的教导可以在不脱离待批权利要求精神或范围的情况下对本发明进行一些改变和变型。
Claims (17)
1.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐,其中:
X1为N;
X2为CH;
R1为吡唑-4-基,其任选地被1或2次独立出现的R1a取代;
R1a为氯,氟,C1-8脂族基,-(CH2)0-2C3-6脂环族基,具有至多2个选自氮,氧或硫的杂原子的-(CH2)0-2-5-6元杂环基,-CN,-C(O)C1-4脂族基,-C(O)NH(C1-4脂族基),-C(O)N(C1-4脂族基)2,-C(O)OC1-4脂族基,-S(O)2NH(C1-4脂族基),-S(O)2N(C1-4脂族基)2,或-S(O)2C1-4脂族基,其中所述R1a的脂族基或脂环族基的至多3个非相邻碳原子可以被-O-,-S-或-N(R1b)-代替,并且其中所述R1a的脂族基,脂环族基或杂环基各自任选且独立地被至多4次出现的JR取代;
JR各自独立地为氟,氧代,-(CH2)0-2CN,-(CH2)0-2CF3,-C(O)R1b,-C(O)N(R1b)2,-C(O)O(R1b),-N(R1b)2,-N(R1b)C(O)R1b,-(CH2)0-2OR1b,苯基,或5-6元杂芳基,4-6元杂环基,或9-11元稠合二环杂芳基或杂环基,所述杂芳基或杂环基环各自具有至多3个选自氮,氧或硫的原子,其中所述苯基,杂芳基或杂环基各自任选地被至多2个R1c取代;
R1b各自独立地选自氢,C1-8脂族基,-(CH2)0-1C3-6脂环族基,具有至多2个选自N或O的杂原子的-(CH2)0-1C4-6杂环基,或2个R1b与它们所键合的原子一起形成5-6元杂环,其中脂族基,脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子或至多2个-OH,-C1-2烷基或-OC1-2烷基基团取代;
R1c各自独立地为氟,氯,C1-4脂族基,-(CH2)0-2OH,-CN,-C(O)C1-4脂族基或-C(O)OC1-4脂族基;
R2为氢或C1-2脂族基;
R3为氢,C1-6脂族基,C3-6脂环族基,具有1或2个选自N或O的原子的C4-7杂环基,-(CH2)0-1CF3,-OH,-OC1-6脂族基,-OC3-6脂环族基,杂环基中具有1个氧原子的-OC3-6杂环基,-O(CH2)2OC1-2脂族基,或-OC1-2烷基C(O)OC1-3脂族基或苄基;和
R4为氢或C1-6烷基,其中R3和R4中的至少一个不为氢;或R3和R4与它们所键合的碳一起形成3-6元脂环族基环,具有至多2个选自N或O的原子的3-6元杂环基环,或C2烯基,其中所述R3,R4,或R3和R4一起时的脂族基,脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子,或至多2个C1-2烷基,-C(O)C1-4烷基,-C(O)OC1-4烷基,-OH或-OC1-2烷基基团取代;
A为CRA,其中RA为氢;
B为N;
C为CRC;
D为CRD;
E为CRE,其中RE为氢;
RC为氢,F,Cl,C1-3脂族基,-(CH2)0-1CF3,-(CH2)0-1CHF2,N(R1b)2,-OH,-O(CH2)0-1CF3或-OC1-8脂族基,其中所述脂族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替;
RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4脂族基,-C(O)N(R1b)2,-CN,-C(RD1)=N-OR1b,-N(R1b)2,-N(RD1)C(O)C1-4脂族基,-N(RD1)C(O)苯基,-N(RD1)S(O)2C1-4脂族基,-N(RD1)S(O)2N(R1b)2,-N(RD1)S(O)2苯基,-OH,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-4脂族基,-S(O)C1-4脂族基,-S(O)2C1-4脂族基或-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,并且所述RD的脂族基,脂环族基或苯基各自可以被至多5个氟原子取代;或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环;和
RD1各自独立地为氢或C1-2烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基;
R2为CH3;
R3和R4各自为CH3;和
RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,-(CH2)0-1CF3,-C(O)N(R1b)2,-CN,-N(R1b)2,-NHC(O)C1-4脂族基,-OH,-O(CH2)0-1CF3,-O(CH2)0-1CHF2,-O(CH2)0-1CH2F,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-4脂族基,-S(O)2C1-4脂族基,-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基;
RC为氢,F,Cl,C1-3脂族基,-(CH2)0-1CF3,-N(R1b)2,-OH,-OCF3或-OC1-8脂族基;
RD为氢,氟,氯,C1-4脂族基,(CH2)0-1CF3,-C(O)NHC1-8脂族基,-CN,-N(R1b)2,-NHC(O)C1-4脂族基,-OH,-OCF3,-OCHF2,-OC1-8脂族基,-O(CH2)0-1C3-6脂环族基,-SC1-4脂族基,-S(O)2C1-4脂族基,-S(O)2N(R1b)2;其中所述RD的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替,或RD和RC与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环;
R2为CH3;和
R3和R4各自为CH3。
4.权利要求1的化合物,具有下式:
或其药学上可接受的盐,其中
R1为
其中
R1a为-C1-4烷基,任选且独立地被-CN,至多3个F原子,或至多2个CH3,-OC1-2烷基或-OH基团取代;
R2为C1-2烷基;
R3为氢,-OH,-OC1-4烷基或C1-4烷基,任选地被至多2个-OH基团取代;
R4为氢或CH3,其中R3和R4中的至少一个不为氢,或R3和R4一起形成任选地被至多2个OH基团取代的C3-6环烷基环,或任选地被C1-2烷基,-C(O)C1-4烷基或C(O)O C1-4烷基取代的具有1个氧或氮原子的4-6元杂环基环;
RC为氢,F,C1-2烷基或-OC1-2烷基;且
RD为-ORD1,-C(O)N(RD1)RD2,-S(O)2N(RD1)RD2,-S(O)1-2RD2,-N(RD1)S(O)2RD2或-N(RD1)S(O)2N(RD1)RD2,其中
RD1为氢或C1-2烷基,并且RD2为C1-4烷基,各个烷基任选地被至多3个F原子或至多2个-OH基团取代。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为C1-2烷基,任选地被至多3个氟原子取代。
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为C1-4烷基,任选地被CN取代。
7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为CH3。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自为CH3。
9.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和R4一起形成具有1个氧或氮原子的4-6元杂环基环,任选地被C1-2烷基,-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为
R2为CH3;
R3为氢,C1-2烷基,OH或OCH3;
R4为氢或CH3;
RC为氢;且
RD为-OC1-2烷基或-OC3-5环烷基,各自任选地被至多3个氟原子取代。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基。
12.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自为-OCH3。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中RD为-C(O)OH,-C(O)N(R1b)2,-CN,-S(O)2C1-4脂族基或-S(O)2N(R1b)2。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自独立地为氢,氟,氯,C1-3脂族基,CF3,-OCF3,-OCHF2或-OC1-2脂族基,其中RC和RD中的至少一个不为氢。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中RC为氢且RD为-OC1-3烷基,任选地被至多3个F原子取代。
16.化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自
17.药物组合物,包含权利要求1或权利要求4的化合物和药学上可接受的载体,佐剂或赋形剂。
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UA110688C2 (uk) * | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
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MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
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JP2018531266A (ja) * | 2015-10-22 | 2018-10-25 | セルビタ エス.エー. | ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
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WO2017107089A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
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WO2017107087A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6, 7-dihydro-5h-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-oneallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
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WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
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WO2018218070A2 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
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WO2018226545A1 (en) * | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Azabicyclo[4.1.0]heptane allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
JP6647738B2 (ja) | 2017-06-12 | 2020-02-14 | 矢崎総業株式会社 | 電池パック |
WO2019000236A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
WO2019000238A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
WO2019000237A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
EP3774782A2 (en) * | 2018-04-06 | 2021-02-17 | Black Belt TX Ltd | Atf6 inhibitors and uses thereof |
PE20210920A1 (es) | 2018-05-04 | 2021-05-19 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas |
BR112020022373A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | sais de um inibidor de fgfr |
WO2020102150A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
US11396502B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-07-26 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
WO2020102198A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
KR20210150491A (ko) | 2019-04-10 | 2021-12-10 | 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 저해제 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CR20220169A (es) | 2019-10-14 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021222556A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Relay Therapeutics, Inc. | PI3K-α INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
MX2023004931A (es) * | 2020-11-20 | 2023-05-17 | Hefei Inst Physical Sci Cas | Derivados de dihidroisoquinolinona e isoindolinona y usos de los mismos. |
WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN118302427A (zh) * | 2021-12-02 | 2024-07-05 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 稠环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
KR102670554B1 (ko) * | 2022-01-04 | 2024-05-30 | 주식회사 이노보테라퓨틱스 | 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물 |
WO2023168378A1 (en) * | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Synnovation Therapeutics, Inc. | Pi3ka inhibitors |
WO2024051784A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 上海璎黎药业有限公司 | 一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用 |
WO2024153238A1 (zh) * | 2023-01-20 | 2024-07-25 | 南京再明医药有限公司 | 四环化合物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101208301A (zh) * | 2005-06-29 | 2008-06-25 | 帕劳制药股份有限公司 | 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物 |
CN101421237A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-04-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 增效亲代谢性谷氨酸受体的异吲哚酮 |
CN101500995A (zh) * | 2006-03-17 | 2009-08-05 | 美国政府卫生与公共服务部 | 用于治疗脊髓型肌萎缩和其它用途的1-氧代-异吲哚啉化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57134467A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyridine derivative and its preparation |
EP1633710A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-03-15 | Abbott Laboratories | Isoindolin-1-one compounds as kinase inhibitors |
CN1934094A (zh) | 2004-03-05 | 2007-03-21 | 万有制药株式会社 | 二芳基取代杂环5元环衍生物 |
SE0400970D0 (sv) * | 2004-04-14 | 2004-04-14 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
TW200613272A (en) * | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
GB0504753D0 (en) | 2005-03-08 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200804281A (en) * | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
EP2142544B8 (en) * | 2007-04-11 | 2013-07-03 | Exelixis, Inc. | Pyrido [2, 3-d]pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer |
SG181917A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-08-30 | Vertex Pharma | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101208301A (zh) * | 2005-06-29 | 2008-06-25 | 帕劳制药股份有限公司 | 作为p38激酶抑制剂的双环衍生物 |
CN101421237A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-04-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 增效亲代谢性谷氨酸受体的异吲哚酮 |
CN101500995A (zh) * | 2006-03-17 | 2009-08-05 | 美国政府卫生与公共服务部 | 用于治疗脊髓型肌萎缩和其它用途的1-氧代-异吲哚啉化合物 |
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