WO2024051784A1 - 一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

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许祖盛
夏林
李向前
杨浩然
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上海璎黎药业有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound, its pharmaceutical composition and applications.
  • the PI3K/AKt/mTOR signaling pathway is one of the many mechanisms that regulates cell cycle and apoptosis. Dysregulation of a component in the pathway can cause tumorigenesis.
  • Receptor tyrosine kinase regulates the activation of the PI3K/AKt signaling pathway under the activation of growth factors, including insulin-like growth factors (IGF), epidermal growth factor (Epidermal) Growth Factor (EGF) and hepatocyte growth factor (HGF) activate RTK through phosphorylation of tyrosine residues.
  • IGF insulin-like growth factors
  • Epidermal epidermal growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • PI3K binds to phosphorylated tyrosine residues and activates the catalytic subunit of PI3K. After activation of the catalytic subunit p110 ⁇ of type IA PI3K, PI3K is activated by binding to p85 ⁇ , thereby further phosphorylating phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) into phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3 ). As an important second messenger and mediator, PIP3 recruits AKt from the cytoplasm to the cell membrane by interacting with the PH domain of AKt.
  • AKt phosphorylation of 3-phosphatidylinositol-dependent protein kinase 1 (phosphatidylinositol-dependent kinase 1, PDK1) and 3-phosphatidylinositol-dependent protein kinase 2 (phosphatidylinositol-dependent kinase 2, PDK2) respectively Thr308 site and Ser473 site, which are necessary conditions for AKt activation. Fully activated AKt regulates cell proliferation, apoptosis and other processes through its upstream and downstream regulation. Dysregulation of the PI3K signaling pathway is involved in almost all human cancers.
  • PIK3CA (encoding the PI3K catalytic subunit ⁇ ) is one of the commonly mutated oncogenes in human tumors. Studies have found that about 2-5% of human solid tumors have mutations in the oncogene PIK3CA, and the proportions of mutations in colon cancer, glioblastoma, gastric cancer, breast cancer and lung cancer are about 32%, 27%, respectively. Among other gastrointestinal tumors, the mutation rate is 11% in esophageal squamous cell carcinoma and 6% in esophageal adenocarcinoma.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the existing technology lacks effective drugs as PI3K inhibitors for clinical treatment.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound, its pharmaceutical composition and application. This inhibitor has the potential to treat and/or prevent a variety of PI3K-related diseases.
  • the present invention solves the above technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salts, its solvates, its pharmaceutically acceptable salt solvates, its crystal form, and its stereoisomerism. Form, its tautomer or its isotopic compound:
  • Z is N or C
  • E is N, C or CH
  • X is CH, CR X or N
  • Y is -C(O), CR Y or N;
  • Q is CH or N
  • a is a single bond or double bond
  • Y is -C(O)- or N;
  • Y is CR Y or N;
  • R 1 is -L 1 -R 1A ;
  • L 1 is a connecting bond, and
  • R 1A is a C 6-20 aryl group, a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1C , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1D
  • a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, S and N; each R 1C and R 1D are independently halogen, C 1-6 alkyl, -COOH or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • R 2 is -L 2 -R 2A ;
  • L 2 is a connecting bond, -NH-, -NH-C(O)- or -NH-C(O)CHOH-,
  • R 2A contains 1-3 heteroatoms,
  • the heteroatoms are selected from 8-10 membered bicyclic heteroaryls of O, S and N, and are substituted by one or more R 2C1 and contain 1-3 heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from 8-10 members of O, S and N.
  • Bicyclic heteroaryl C 6-20 aryl substituted by one or more R 2C2 , C 8 substituted by one or more R 2C3 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N -10 benzoheterocyclenyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms substituted by one or more R 2C4 , the heteroatoms are selected from O, S and N, or substituted by one or more R 2C5 substituted C 8-10 benzocycloalkenyl;
  • R 2C1 , R 2C2 , R 2C3 , R 2C4 and R 2C5 are independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or R 2C11 substituted C 1-6 alkyl;
  • R 2C11 is halogen or hydroxyl;
  • R 3 is -L 3 -R 3A ;
  • L 3 is a connecting bond,
  • R 3C is independently deuterium, halogen or -NR 3C1 R 3C2 ;
  • R 3C1 and R 3C2 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • the heteroatoms are selected from O, S and N 4-10 membered heterocycloalkyl, substituted by one or more R YA2 containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N, substituted by one or more R YA3 containing 1-4 heteroatoms atom, the heteroatom is selected from the 5-6 membered heteroaryl group of O, S and N, containing 1-3 heteroatoms, the heteroatom is selected from the 8-10 membered bicyclic heteroaryl group of O, S and N, surrounded by one or multiple R
  • R YA1 , R YA2 , R YA3 , R YA4 and R YA5 are independently halogen, hydroxyl, cyano, -NH 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, containing 1-4 heteroatoms , the heteroatom is selected from 4-10 membered heterocycloalkyl of O, S and N, -NH 2 , C 3-8 cycloalkyl, C 6-20 aryl or R YA11 substituted C 1-6 alkyl; R YA11 is halogen or phenyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic ring, containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, N, and S.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, its stereoisomerism
  • certain groups have the following definitions, and the definitions of unmentioned groups are as described in any of the above schemes (this paragraph is hereinafter referred to as "in a certain scheme" ").
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, Its stereoisomer, its tautomer or its isotope compound, the structure of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I is represented by formula II:
  • E is N or C
  • X is N or CH
  • R 1 is -L 1 -R 1A ;
  • L 1 is a connecting bond, and
  • R 1A is a C 6-20 aryl group, a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1C , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1D
  • a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, S and N; each R 1C and R 1D are independently halogen, C 1-6 alkyl, -COOH or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • R 2 is -L 2 -R 2A ;
  • L 2 is a connecting bond, -NH-, -NH-C(O)- or -NH-C(O)CHOH-,
  • R 2A contains 1-3 heteroatoms,
  • the heteroatoms are selected from 8-10 membered bicyclic heteroaryls of O, S and N, and are substituted by one or more R 2C1 and contain 1-3 heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from 8-10 members of O, S and N.
  • Bicyclic heteroaryl C 6-20 aryl substituted by one or more R 2C2 , C 8 substituted by one or more R 2C3 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N -10 benzoheterocyclenyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms substituted by one or more R 2C4 , the heteroatoms are selected from O, S and N, or substituted by one or more R 2C5 substituted C 8-10 benzocycloalkenyl;
  • R 2C1 , R 2C2 , R 2C3 , R 2C4 and R 2C5 are independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or R 2C11 substituted C 1-6 alkyl;
  • R 2C11 is halogen or hydroxyl;
  • R 3 is -L 3 -R 3A ;
  • L 3 is a connecting bond,
  • R 3C is independently deuterium, halogen or -NR 3C1 R 3C2 ;
  • R 3C1 and R 3C2 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R YA1 , R YA2 , R YA3 , R YA4 and R YA5 are independently halogen, hydroxyl, cyano, -NH 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, containing 1-4 heteroatoms , the heteroatom is selected from 4-10 membered heterocycloalkyl of O, S and N, -NH 2 , C 3-8 cycloalkyl, C 6-20 aryl or R YA11 substituted C 1-6 alkyl; R YA11 is halogen or phenyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic ring, containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, N, and S.
  • n 0, 1 or 2.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula II its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, Among its stereoisomers, its tautomers or its isotopic compounds, the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula II is defined as scheme 1, scheme 2, scheme 3, scheme 4 or scheme 5:
  • E is N or C
  • X is CH
  • R 1 is -L 1 -R 1A ;
  • L 1 is a connecting bond, and
  • R 1A is a C 6-20 aryl group, a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1C , or a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1D
  • a 5-12 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, S and N; each R 1C and R 1D are independently halogen, C 1-6 alkyl, -COOH or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • R 2 is -L 2 -R 2A ;
  • L 2 is a connecting bond, -NH- or -NH-C(O)-,
  • R 2A contains 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl, substituted by one or more R 2C1 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl, substituted by one or more C 6-20 aryl substituted by R 2C2 , or containing 1-3 heterogens substituted by one or more R 2C3 substituents, heteroatoms selected from O, S and N C 8-10 benzoheterocyclenyl;
  • R 2C1 , R 2C2 and R 2C3 are independently halogen, hydroxyl or R 2C11 substituted C 1-6 alkyl;
  • R 2C11 is halogen;
  • R 3 is -L 3 -R 3A ;
  • L 3 is a connecting bond,
  • R 3A is a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 3C ;
  • R 3C is independently deuterium, halogen or -NR 3C1 R 3C2 ;
  • R 3C1 and R 3C2 are independently C 1-6 alkyl
  • R YA1 , R YA2 , R YA3 , R YA4 and R YA5 are independently halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from 4-10 membered heterocycloalkyl, -NH 2 , C 3-8 cycloalkyl, C 6-20 aryl or R YA11 substituted C 1-6 alkyl from O, S and N; R YA11 is halogen or phenyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from O, N and S 4-10 membered ring alkenes, or containing 1-3 heteroatoms independently selected from 5-12 membered heteroaromatic rings of O, N and S;
  • n 0, 1 or 2;
  • E is N, CH or C
  • X is N or CH
  • R 1 is -L 1 -R 1A ;
  • L 1 is a connecting bond,
  • R 1A is a C 6-20 aryl group, a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1C ;
  • R 1C is halogen, C 1- 6 alkyl or halogen substituted C 1-6 alkyl;
  • R 2 is -L 2 -R 2A ;
  • L 2 is a connecting bond, -NH-, -NH-C(O)- or -NH-C(O)CHOH-,
  • R 2A contains 1-3 heteroatoms,
  • the heteroatoms are selected from 8-10 membered bicyclic heteroaryls of O, S and N, and are substituted by one or more R 2C1 and contain 1-3 heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from 8-10 members of O, S and N.
  • Bicyclic heteroaryl C 6-20 aryl substituted by one or more R 2C2 , C 8 substituted by one or more R 2C3 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N -10 benzoheterocyclenyl, or 5-6-membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms substituted by one or more R 2C4 , and the heteroatoms are selected from O, S and N;
  • R 2C1 , R 2C2 , R 2C3 and R 2C4 are independently halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkyl substituted by R 2C11 ;
  • R 2C11 is halogen or hydroxyl;
  • R 3 is -L 3 -R 3A ;
  • RYA1 , RYA2 , RYA3 , RYA4 and RYA5 are independently halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from 4 of O, S and N -10-membered heterocycloalkyl, -NH 2 , C 3-8 cycloalkyl, C 6-20 aryl or C 1-6 alkyl substituted by R YA11 ;
  • R YA11 is halogen or phenyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic ring, containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are independently selected from O, N, and S.
  • n 0, 1 or 2;
  • E is N or C
  • X is CH
  • R 1 is -L 1 -R 1A ;
  • L 1 is a connecting bond,
  • R 1A is a C 6-20 aryl group, a C 6-20 aryl group substituted by one or more R 1C ;
  • R 1C is halogen or C 1- 6 alkyl;
  • R 2 is -L 2 -R 2A ;
  • L 2 is a connecting bond, -NH- or -NH-C(O)-,
  • R 2A contains 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl, substituted by one or more R 2C1 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl, substituted by one or more R 2C2 substituted C 6-20 aryl, C 8-10 benzoheterocyclenyl substituted by one or more R 2C3 containing 1-3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N;
  • R 2C1 , R 2C2 and R 2C3 are independently halogen, hydroxyl, or C 1-6 alkyl substituted by R 2C11 ;
  • R 2C11 is halogen;
  • n 0;
  • R Y is -L Y -R YA ;
  • L Y is a connecting bond, -NH- or -NH-C(O)-;
  • R YA is hydrogen, halogen, cyano, -N 3 , hydroxyl, -B(OH) 2 , -COOH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R YA1 , -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms selected from O, S and N 4-10 membered heterocycloalkyl, substituted by one or more R YA2 containing 1-4 heteroatoms, heteroatoms selected from O, S and N 4-10 membered heterocycloalkyl, containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from 5-6 of O, S and N 5-6-membered heteroaryl, substituted by one or more R YA3 containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from
  • RYA1 , RYA2 , RYA3 , RYA4 and RYA5 are independently halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from 4 of O, S and N -10-membered heterocycloalkyl, -NH 2 , C 3-8 cycloalkyl, C 6-20 aryl or C 1-6 alkyl substituted by R YA11 ;
  • R YA11 is halogen or phenyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from O, N and S 4-10 membered ring alkenes, or containing 1-3 heteroatoms independently selected from 5-12 membered heteroaromatic rings of O, N and S;
  • E is N, CH or C
  • X is N or CH
  • L 1 , L 3 and L X are all connecting keys
  • R 1A is R 1D substituted by r 1 R 1C ;
  • R 1C is halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by halogen;
  • R 1D is C 6-20 aryl;
  • L 2 is a connecting bond, -NH-C(O)- or -NH-;
  • R 2A is R 2D substituted by r 2 R 2C ;
  • R 2C is C 1-6 alkyl substituted by halogen, hydroxyl or one or more halogens;
  • R 2D is C 6-20 aryl group, containing 1-3 Heteroatom, heteroatom is independently selected from O, N and S 5-10 membered heteroaryl, or C 8-10 benzocycloalkenyl;
  • R 3A is R 3B , or R 3D substituted by r 3 R 3C ;
  • R 3B is halogen;
  • R 3C is halogen or hydroxyl;
  • R 3D is C 1-6 alkyl;
  • L Y is a connecting bond, C 1-6 alkylene group, -NH- or -O-;
  • RYA is RYB , or RYD replaced by r 5 RYCs ;
  • R YB is hydrogen, halogen, cyano, -N 3 , -OR, -B(OR) 2 , -C(O)OR, -C(O)NR 2 or -C(O)R;
  • R YC is a 4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms, which are independently selected from O, S and N, C 3-8 cycloalkyl, halogen, -NR 2 , C 1-6 Alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens,
  • R YD is a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N, and 8-10 heteroaryls containing 1-3 heteroatoms selected from O, S and N
  • Each R is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and optionally substituted C 1-6 alkyl; wherein, the substitution in "optionally substituted” is one or more of the following groups: Substitution: halogen;
  • Ring A is a benzene ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from O, N and S, or a 4-10-membered ring olefin containing 1-3 heteroatoms independently selected from O, N and 5-12 membered heteroaromatic rings of S;
  • r 1 , r 2 , r 3 , r 4 , r 5 and r 6 are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2.
  • X is N or CH.
  • R 2C1 , R 2C2 , R 2C3 , R 2C4 , R 2C5 , RYA , RYA1 , RYA2 , RYA3 , RYA4 and RYA5 refers to C 3-8 cycloalkyl
  • the C 3-8 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, for example, cyclopropyl.
  • R 1A , R 2A , RYA1 , RYA2 , RYA3 , RYA4 and RYA5 refer to C 6-20 aryl
  • the C 6-20 aryl is phenyl base or naphthyl.
  • R 2A and R YA are each independently a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N, the "containing 1-6 "4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N, 5-6-membered heteroaryl" is "containing 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O and N, 5-6-membered heteroaryl",
  • R 2A and R YA are each independently an 8-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N, the "containing 1 -3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl" is [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyridyl Indazolyl Indolyl, isoquinolinyl, benzothienyl or benzimidazolyl
  • a is a double bond
  • Y is CR Y
  • E is N, C, or CH.
  • X is N or CH.
  • Z is C.
  • E is N or C.
  • R 1A is "a 5-12-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from O, S and N" substituted by one or more R 1D
  • the The mentioned R 1A is a "5-6 membered heteroaryl group containing 1-2 heteroatoms independently selected from N" substituted by one or more R 1D , for example, substituted by one or more R 1D Pyridyl.
  • R 2A is an 8-10-membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms
  • the heteroatoms are selected from O, S and N, substituted by one or more R 2C1 "containing 1- 3 heteroatoms
  • the heteroatoms are selected from O, S and N 8-10 membered bicyclic heteroaryl
  • the "8-10-membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N" refers to the 9-10-membered bicyclic heteroaryl containing 1-2 heteroatoms, and the heteroatoms are N.
  • group for example, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl or benzothiazolyl.
  • R 2A is "C 8-10 benzoheterocyclenyl with 1-3 heteroatoms selected from O, S and N" substituted by one or more R 2C3
  • the "C 8-10 benzoheterocyclenyl group with 1-3 heteroatoms selected from O, S and N” is an 8-10 membered benzoheterocycle containing 1-2 N Alkenyl, preferably indolinyl, for example,
  • R 2A is a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms substituted by one or more R 2C4
  • the heteroatoms are selected from O, S and N.
  • R 2C4 substituted 5-6-membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S and N is "5-6-membered heteroaryl containing 1-2 N", for example , pyridyl.
  • R 2A is a C 8-10 benzocycloalkenyl group substituted by one or more R 2C5
  • the C 8-10 benzocycloalkenyl group is a C 9-10 benzocycloalkenyl group.
  • Alkenyl for example, indanyl.
  • R YA is "a 4-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N", "containing" substituted by one or more R YA2 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 4-10 membered heterocycloalkyl", said “contains 1-4 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S and N 4- "10-membered heterocycloalkyl” is "4-6-membered heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O and N", for example, oxetanyl, azetidinyl, pyridyl Pyryl or morpholinyl.
  • R YA is "5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N", "containing 1" substituted by one or more R YA3 -4 heteroatoms
  • the heteroatoms are selected from the 5-6 membered heteroaryl group of O, S and N"
  • the heteroatoms are selected from the 5-6 membered group of O, S and N
  • One-membered heteroaryl is "a 5-6-membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O and N"
  • R YA is "8-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from O, S and N", "containing” substituted by one or more R YA4
  • 1-3 heteroatoms are selected from 8-10 membered bicyclic heteroaryl groups of O, S and N
  • the “contains 1-3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from 8 O, S and N -10-membered bicyclic heteroaryl” is "9-10-membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms N,” for example, indazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, 3H- Imidazo[4,5-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, 5H-pyrrole[3,2-D]pyrimidinyl, 7-azaindolyl or [1,2, 4]Triazolo[1,5-a]pyridyl.
  • RYA1 , RYA2 , RYA3 , RYA4 and RYA5 are independently C 1-6 alkyl groups substituted by RYA11 .
  • RYA11 is halogen
  • the C 1-6 alkyl groups substituted by RYA11 are halogen substituted.
  • R1 is For example,
  • R2 is For example, Another example,
  • R Y is hydrogen, -CN, -N 3 , -F, Br, -OH, -NH 2 , -B(OH) 2 , -COOH, -CONH 2 , -COOMe, -CH 3 , -OCH 3 ,
  • n 0, 1, or 2.
  • Q is CH.
  • X is CH and Y is CR Y .
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I has any of the following structures:
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is any of the following compounds:
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I its pharmaceutically acceptable salt, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt solvate, its crystal form, Among its stereoisomers, its tautomers or its isotopic compounds, the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by Formula I is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains substance A and pharmaceutical excipients; the substance A is a therapeutically effective amount of the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I, a pharmaceutically acceptable Salts, solvates thereof, solvates of pharmaceutically acceptable salts thereof, crystal forms thereof, stereoisomers thereof, tautomers thereof or isotopic compounds thereof.
  • the present invention also provides the use of substance A in the preparation of PI3K inhibitors.
  • the substance A is the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic compound shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salts, and its solvates. , solvates of its pharmaceutically acceptable salts, crystal forms, stereoisomers, tautomers or isotopic compounds thereof.
  • the present invention also provides the use of substance A in the preparation of medicines, which are used to treat or prevent PI3K-mediated diseases;
  • the substance A is the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I. , its pharmaceutically acceptable salts, its solvates, its pharmaceutically acceptable salt solvates, its crystal forms, its stereoisomers, its tautomers or its isotopic compounds.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts of compounds of the present invention prepared with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • base addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, zinc salts, bismuth salts, ammonium salts, and diethanolamine salts.
  • acid addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in pure solution or a suitable inert solvent.
  • a salt included in The pharmaceutically acceptable acid, and the inorganic acid includes but is not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, etc.
  • the pharmaceutically acceptable acids include organic acids, and the organic acids include but are not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartaric acid, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, sugar acid, formic acid, ethanesulfonic acid, pamoic acid (i.e.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions. For example, acetone and 1-propen-2-ol can transform into each other through the rapid movement of hydrogen atoms over oxygen and onto the alpha carbon.
  • isotopic compound refers to a compound in which one or more atoms are replaced by one or more atoms with a specific atomic mass or mass number.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S and 36Cl).
  • Isotopic compounds of the invention can generally be prepared according to the methods described herein by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 3-8 cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • C 1-6 alkyl is preferably C 1-4 alkyl, further methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens means "C 1-2 alkyl substituted by one or more halogens", for example, trifluoromethyl or difluoromethyl.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the specified number of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and It is similar to an alkyl group.
  • cycloalkyl and “carbocycle” refer to a saturated cyclic group with a specified number of carbon atoms (such as C 3 to C 6 ), consisting only of carbon atoms, which is a single ring or a bridged ring. Or spiral ring.
  • Cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • aryl refers to an aromatic group composed of carbon atoms, with each ring possessing aromatic properties. For example phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3) and a specified heteroatom species (among N, O and S) with a specified number of ring atoms (e.g., 5 to 12 members).
  • one or more) cyclic groups which are monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic (in compliance with Huckel's rule).
  • the heteroaryl group is connected to other segments in the molecule through an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, and the like.
  • heterocyclyl refers to a group having a specified number of ring atoms (eg, 3 to 8 members), a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, or 3), A cyclic group specifying a heteroatom species (one or more of N, O, and S), which is a monocyclic, bridged, or spirocyclic ring, and each ring is saturated.
  • Heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidinyl, and the like.
  • hydroxy refers to a -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is: the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound, its pharmaceutical composition and application.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound has a better inhibitory effect on various disease cells mediated by PI3K. It is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by PI3K.
  • room temperature refers to the ambient temperature, which is 10°C-35°C. Overnight refers to 8-15 hours. Reflux refers to the solvent reflux temperature under normal pressure.
  • 6-bromoindoline compound 1, 500 mg, 2.52 mmol
  • acetic acid dissolve it in 3 mL acetic acid, place it on an ice bath, then add potassium cyanate (410 mg, 5.05 mmol), and continue under the ice bath.
  • the reaction was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, it was diluted with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve compound 13 (30 mg, 0.09 mmol) in acetonitrile (2 mL), add pyridine (0.015 mL, 0.181 mmol), replace with N2 , cool to 0°C, and add 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzyl Acid chloride (25 mg, 0.109 mmol), react at room temperature for 1 hour. Dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. Compound YL003 (13 mg, 27.5%) was prepared by HPLC.
  • Dissolve compound 18 (40 mg, 0.139 mmol) in dichloromethane (5 mL), add pyridine (0.056 mL, 0.694 mmol), replace with N2 , cool to 0°C, add compound 1C (41 mg, 0.208 mmol), and react at room temperature 0.5 Hour. Dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. Compound YL004 (13 mg, 27.5%) was prepared by HPLC.
  • Dissolve compound 23 (70 mg, 0.21 mmol) in dichloromethane (5 mL), add pyridine (0.034 mL, 0.419 mmol), replace with N2 , cool to 0°C, and add 3-fluoro-5-(trifluoromethyl) Benzoyl chloride (57 mg, 0.252 mmol), react at room temperature for 1 hour. Dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. Compound YL005 (44 mg, 40.05%) was prepared by HPLC.
  • Dissolve compound 29 (3.85g, 12.538mmol) in acetic acid (40mL), add sodium cyanoborohydride (2.36g, 37.614mmol), react at room temperature for 2 hours, and then add sodium cyanoborohydride (2.36g, 37.614mmol). , react at room temperature for 2h. Spin the reaction solution to dryness, pour it into ice-cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane.
  • Dissolve compound 34 (140 mg, 0.350 mmol) in dichloromethane (10 mL), add pyridine (0.056 mL, 0.694 mmol), replace with N2 , cool to 0°C, and add 3-fluoro-5-(trifluoromethyl) Benzoyl chloride (118.9 mg, 0.525 mmol), react at room temperature for 5 hours. Dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane.
  • Compound YL010 was chiral separated by SFC to obtain compounds YL010-P1 and YL010-P2.
  • YL007 (100mg, 0.170mmol), potassium acetate (50.17mg, 0.511mmol), pinacol diborate (108.18mg, 0.426mmol), dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphine)diocene Iron] palladium (12.47 mg, 0.017 mmol), put it into the reaction bottle, dissolve it in 1,4-dioxane (1 mL), protect it with nitrogen, raise the temperature to 100°C, react for two hours, and add potassium acetate (16.72 mg , 0.170mmol), pinacol diborate (43.2mg, 0.170mmol) and dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium (12.47mg, 0.017mmol), continue the reaction for two hours, reverse phase purification (mobile phase: water/acetonitrile 1/0 to 2/1). Compound YL019 (13 mg, 13.83%)
  • Butylphosphine)-3,6-dimethoxy-2'-4'-6'tri-1-propyl-1,1'-diphenyl (5 mg, 0.01mmol), methanesulfonic acid-2- (Di-tert-butylphosphino)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl(2-amino-1,1'-biphenyl Phen-2-yl)palladium (II) (8 mg, 0.01 mmol), reacted at 100°C overnight. The reaction solution was spun to dryness and purified through reversed-phase column to obtain compound YL025 (9 mg).
  • Butylphosphine)-3,6-dimethoxy-2'-4'-6'tri-1-propyl-1,1'-diphenyl (3 mg, 0.006 mmol), methanesulfonic acid-2- (Di-tert-butylphosphino)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl(2-amino-1,1'-biphenyl Phen-2-yl)palladium (II) (5 mg, 0.006 mmol), reacted at 100°C overnight. The reaction liquid was spun to dryness, and compound YL026 (11 mg) was prepared.
  • Dissolve 32-1 (3.5g, 17.67mmol) in dichloromethane (50mL), add triethylamine (7.4mL, 53.01mmol), di-tert-butyl dicarbonate (7.71g, 35.34mmol), DMAP (0.22g ,1.767mmol), react at room temperature overnight. Dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 32-2 (1.9g, 0.882mmol) in methanol (10mL), DMF (10mL), add triethylamine (2.2mL, 15.93mmol), Pd(dppf)Cl 2 (0.47g, 0.637mmol), CO Replace and react at 100°C overnight. Spin the reaction solution to dryness and dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 22-1 (40mg, 0.077mmol) in DMF (2mL), add 35-1 (26.17mg, 0.189mmol), EDCI (30mg, 0.153mmol), HOBt (21mg, 0.153mmol), stir at room temperature overnight, and react.
  • the solution was diluted with ethyl acetate and water.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases were combined, washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness to prepare compound YL035 (3.5 mg).
  • Dissolve 38-1 (150 mg, 0.698 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), replace with N 2 , cool to 0°C, add NaH (42 mg, 1.047 mmol, 60%), return the reaction solution to room temperature and stir for 0.5 hours, add SEM- Cl (174.5 mg, 1.047 mmol), react at room temperature for 2 hours. Quench with saturated aqueous ammonium chloride solution and dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 38-3 (50 mg, 0.062 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), add TBAF (1 mL), and react at 80°C for 4 hours. Dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Combine the organic phases, wash with water, wash with saturated sodium chloride, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, evaporate to dryness, and purify through column (mobile phase: dichloromethane/methanol 1/0 to 10/1) to obtain compound YL038 (12 mg, 28.5%).
  • Dissolve 20-1 (1g, 1.704mmol) in DMSO (7mL), add potassium carbonate (710mg, 5.113mmol), L-proline (80mg, 0.682mmol), CuI (60mg, 0.341mmol), and replace with N2 , add ammonia water (2.13g, 17.04mmol), keep at 100°C overnight, and the reaction solution is diluted with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 22-1 (50mg, 0.096mmol) in dichloromethane (1mL), add 40-1 (90.5mg, 0.478mmol), TEA (0.04mL, 0.287mmol), condensation agent HATU (91.3mg, 0.287mmol), 50% in EA), stirred at room temperature for 2 h, and the reaction solution was diluted with dichloromethane and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane.
  • Dissolve 40-2 (50 mg, 0.074 mmol) in dichloromethane (2.1 mL), add trifluoroacetic acid (0.7 mL), stir at room temperature for 1 hour, add saturated sodium bicarbonate solution dropwise to the reaction solution to adjust to neutrality.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane and water.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane.
  • Dissolve 22-1 (50mg, 0.096mmol) in dichloromethane (1mL), add 41-1 (103mg, 0.478mmol), TEA (0.04mL, 0.287mmol), HATU (91.3mg, 0.287mmol, 50% in EA), stirred at room temperature for 2 h, and the reaction solution was diluted with dichloromethane and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane.
  • Dissolve 42-2 (3.85g, 12.538mmol) in acetic acid (30mL), add sodium cyanoborohydride (1.17g, 18.56mmol), and react at room temperature overnight. Spin the reaction solution to dryness, pour it into ice-cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and dilute with methylene chloride and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. Combine the organic phases, wash with water, wash with saturated sodium chloride, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, evaporate to dryness, and purify through column (mobile phase: petroleum ether/ethyl acetate 1/0 to 3/1) to obtain compound 42- 3 (0.7g, 36.6%).
  • Dissolve 42-6 (300mg, 0.758mmol) in 1,4-dioxane (7mL), add 37-2 (446mg, 1.516mmol), cesium carbonate (494mg, 1.516mmol), Xantphos (87.8mg, 0.152 mmol), Pd 2 (dba) 3 (69.4 mg, 0.076 mmol), react at 100°C overnight. Dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 44-2 (100mg, 0.152mmol) in 1,4-dioxane (2.5mL), water (0.5mL), add potassium carbonate (42mg, 0.305mmol), 44-3 (49.4mg, 0.305mmol) ), Pd(dppf)Cl 2 (11.2 mg, 0.015 mmol), stir at 100°C for 2 hours, and dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 45-6 (100mg, 0.298mmol) in 1,4-dioxane (2mL), add 37-2 (175mg, 0.596mmol), cesium carbonate (194mg, 0.596mmol), Xantphos (34.8mg, 0.06 mmol), Pd 2 (dba) 3 (27.3 mg, 0.03 mmol), react at 100°C overnight. Dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 46-1 (190 mg, 1.152 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), replace with N2 , add NaH (69 mg, 1.73 mmol, 60%) at 0°C, return the reaction solution to room temperature and stir for half an hour, add 2-(tri Methylsilyl)ethoxymethyl chloride (288 mg, 1.73 mmol), stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and diluted with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 46-2 (100mg, 0.152mmol) in 1,4-dioxane (2.5mL), water (0.5mL), add potassium carbonate (63mg, 0.457mmol), 44-2 (54mg, 0.183mmol) , Pd(dppf)Cl 2 (11.2 mg, 0.015 mmol), stir at 100°C for 1 hour, and dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Dissolve 46-3 (90 mg, 0.152 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), add TBAF (1.2 mL), stir at 70°C for 4 hours, and dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Combine the organic phases, wash with water, wash with saturated sodium chloride, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, evaporate to dryness, purify through column (mobile phase: dichloromethane/methanol 1/0 to 20/1) and prepare compound YL046 ( 27mg,36.36%).
  • Example 53 Synthetic route of compounds YL053-P1 and YL053-P2
  • the obtained solid was prepared and purified (Welch Xtimate C18, 21.2*250mm, 10um, water (10mM ammonium bicarbonate)/acetonitrile, flow rate 30mL/min, column temperature 25°C, detection wavelength 254nm) to obtain the white solid target compound YL054 (8.2mg, 16%).
  • the synthesis method refers to the synthesis of compound 39.
  • Compound 53-1 can be synthesized by replacing 3-chloro-5-fluorobenzoyl chloride with 5-trifluoromethylbenzoyl chloride.
  • Example 65 Synthetic route of compounds YL065-P1 and YL065-P2
  • reaction solution was cooled to room temperature, added with saturated ethylenediaminetetraacetic acid solution, stirred at room temperature for 1 hour, and diluted with ethyl acetate and water.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • Combine the organic phases wash with saturated sodium chloride aqueous solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and purify with automatic column instrument (Biotage) (mobile phase: petroleum ether/ethyl acetate 100/45 to 100/50).
  • Biotage automatic column instrument
  • Example 70 Synthetic route of compound YL070
  • YL007 Separation of YL007 (89.5mg), the separation conditions are: instrument: SFC-150 (Waters); chromatographic column: OJ-H 4.6*100mm 5um; mobile phase: CO 2 /MeOH [0.2% NH 3 (7M in MeOH) ]; flow rate: 3.0mL/min; back pressure: 2000psi; detection wavelength: 214nm; column temperature: 40°C.
  • Available YL079-P1 retention time 0.707 minutes, 33.0mg
  • YL079-P2 Retention time 1.449 minutes, 29.6 mg
  • LC-MS(ESI) m/z 588.0(M+H) + ;
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (7.80mg, 0.009mmol), 1,4-dioxane (2.5mL), toluene (0.5mL), under nitrogen protection, react at 110 degrees Celsius for 30 minutes, then It was cooled to room temperature, and compound YL007 (50 mg, 0.085 mmol), 4-fluoro-1H-pyrazole (22.00 mg, 0.256 mmol), and potassium phosphate (54.26 mg, 0.256 mmol) were added. Under nitrogen protection, the reaction was continued for 3 hours at 110 degrees Celsius.
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (7.80mg, 0.009mmol), 1,4-dioxane (2.5mL), toluene (0.5mL), under nitrogen protection, react at 110 degrees Celsius for 30 minutes, then Cool it to room temperature, add compound YL007 (50mg, 0.085mmol), 5-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (35.04mg, 0.256mmol), potassium phosphate (54.26mg, 0.256 mmol). Under nitrogen protection, the reaction was continued for 3 hours at 110 degrees Celsius.
  • the target compound YL090 (18 mg) was obtained as a light yellow solid.
  • Example 101 Synthetic route of compounds YL101-P1 and YL101-P2
  • Dissolve 101-1 (2.5g, 4.268mmol) in DMF (15mL), add zinc cyanide (1g, 8.536mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (0.74g, 0.64mmol), and stir at 100°C overnight. Dilute with ethyl acetate and water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • compound 103-1 (9640 mg, 39.993 mmol), potassium carbonate (16581.10 mg, 119.979 mmol), and N,N-dimethylformamide (80 mL) were added in sequence. This was cooled to 0 degrees Celsius and methyl iodide (12.983 mL, 159.973 mmol) was added. Then the temperature was raised to 50 degrees Celsius and the reaction was carried out overnight.
  • 2-Amino-6-cyanopyridine (compound 106-1, 15g, 125.91mmol) was dissolved in dichloromethane (60mL) and methanol (60mL), and tetrabutylammonium tribromide (69.82g, 144.8mmol) was added ), react at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and water.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the crude product obtained is prepared and purified (Boston pHlex ODS, 21.2*250mm, 10um, water (0.05% ammonium bicarbonate)/acetonitrile, The flow rate was 30 mL/min, the column temperature was 25°C, and the detection wavelength was 254 nm) to obtain the white solid target compound YL115 (20 mg, purity: 99.2%, yield: 4.80%).
  • the crude product obtained is automatically purified by column instrument (Biotage) (mobile phase: petroleum ether/ethyl acetate 100/12 to 100/20) to obtain the product and by-products, structure

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Abstract

提供了一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用。所述含氮杂环化合物的结构如式I所示。所述含氮杂环化合物对PI3K介导的多种疾病细胞均有较佳的抑制作用，有望治疗和/或预防由PI3K介导的多种疾病。

Description

一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用
本申请要求申请日为2022年9月9日的中国专利申请202211102124.1和申请日为2023年2月10日的中国专利申请202310108466.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用。
背景技术
癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的多发病和常见病。PI3K/AKt/mTOR信号通路是调节细胞周期和细胞凋亡的众多机制之一，通路中的一个组件失调可引起肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTK)在生长因子的激活下调控PI3K/AKt信号通路的活化，这些生长因子包括***(Insulin-like Growth Factors，IGF)、表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)及肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)，通过磷酸化酪氨酸残基激活RTK。而PI3K与磷酸化的酪氨酸残基结合后激活PI3K的催化亚基。IA型PI3K的催化亚基p110α激活后，通过结合p85α使PI3K活化，从而进一步磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为重要的第二信使和介导因子，通过与AKt的PH结构域相互作用招募AKt从细胞质到细胞膜上。介导AKt的膜转位、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶2(phosphatidylinositol-dependent kinase 2，PDK2)分别磷酸化Thr308位点和Ser473位点，这是AKt激活的必备条件。完全激活的AKt通过其对上下游的调控进而调节细胞增殖、凋亡等过程。PI3K信号通路失调几乎涉及所有人类癌症。PIK3CA(编码PI3K催化亚单位α)是人类肿瘤中常见的突变致癌基因之一。研究发现，约2-5％的人类实体肿瘤中存在癌基因PIK3CA的突变，其突变的比例在结肠癌、成胶质细胞瘤、胃癌、乳腺癌和肺癌中分别约为32％、27％、25％、8％和4％，在其他消化道肿瘤中，食管鳞癌突变率为11％，食管腺癌为6％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有技术缺乏有效药物作为PI3K抑制剂用于临床治疗，为此，本发明提供了一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用。该抑制剂有望治疗和/或预防PI3K相关的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
其中，Z为N或C；
E为N、C或CH；
X为CH、CRX或N；
Y为-C(O)、CRY或N；
Q为CH或N；
a为单键或双键；
当a为单键时，Y为-C(O)-或N；
当a为双键时，Y为CRY或N；
R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基或被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基；R2C1、R2C2、R2C3、R2C4和R2C5独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素、C1-6烷基、＝O或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基，或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
R3C1和R3C2独立地为氢或C1-6烷基；
RY和Rx独立地为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2-6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个 RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5、
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、-NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
n为0、1、2、3或4。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，所述的如式I所示的含氮杂环化合物的结构如式II所示：
其中，E为N或C；
X为N或CH；
R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基或被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基；R2C1、R2C2、R2C3、R2C4和R2C5独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素、C1-6烷基、＝O或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基，或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
R3C1和R3C2独立地为氢或C1-6烷基；
RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2- 6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5、
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、-NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
n为0、1或2。
在某一方案中，所述的如式II所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物中，所述的如式II所示的含氮杂环化合物的定义为方案1、方案2、方案3、方案4或方案5：
方案1：
E为N或C；
X为CH；
R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-或-NH-C(O)-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、或被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原 子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基；R2C1、R2C2和R2C3独立地为卤素、羟基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素；
R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为C1-6烷基或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基；
R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
R3C1和R3C2独立地为C1-6烷基；
RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2- 6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5或
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1- 6烷基；RYA11为卤素或苯基；
环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
n为0、1或2；
方案2：
E为N、CH或C；
X为N或CH；
R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基；R1C为卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、或、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基；R2C1、R2C2、R2C3和R2C4独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素或＝O，或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、 -B(OH)2、-COOH、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-COORYA5、
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
n为0、1或2；
方案3：
E为N或C；
X为CH；
R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基；R1C为卤素或C1-6烷基；
R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-或-NH-C(O)-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基；R2C1、R2C2和R2C3独立地为卤素、羟基、或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素；
n为0；
RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-B(OH)2、-COOH、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6 元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-COORYA5或
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
方案4：
其中，E为N、CH或C；
X为N或CH；
L1、L3和LX均为连接键；
R1A为被r1个R1C取代的R1D；R1C为卤素、C1-6烷基或被卤素取代的C1-6烷基；R1D为C6-20芳基；
L2为连接键、-NH-C(O)-或-NH-；
R2A为被r2个R2C取代的R2D；R2C为卤素、羟基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；R2D为C6-20芳基、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-10元杂芳基，或，C8-10苯并环烯基；
R3A为R3B、或，被r3个R3C取代的R3D；R3B为卤素；R3C为卤素或羟基；R3D为C1-6烷基；
LY为连接键、C1-6亚烷基、-NH-或-O-；
RYA为RYB、或，被r5个RYC取代的RYD；
RYB为氢、卤素、氰基、-N3、-OR、-B(OR)2、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)R；
RYC为含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4-10元杂环烷基、C3-8环烷基、卤素、-NR2、C1-6烷基、或，被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、
RYD为含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3-7元杂环烷基或C3-8环烷基；
每个R独立选自氢、C1-6烷基、被任意取代的C1-6烷基；其中，所述的“被任意取代的”中的取代被以下任意基团中的一个或多个取代：卤素；
环A为苯环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或，含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1、2或3；
n为0、1或2。
在某一方案中，X为N或CH。
在某一方案中，当R1、R1C、R1D、R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、R2C11、R3A、R3C、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4、RYA5和RYA11的定义提到卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如，环丙基。
在某一方案中，当R1C、R1D、R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、R3A、R3C1、R3C2、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C1-6烷基或-OC1-6烷基时，所述的C1-6烷基为为C1-4烷基，进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R1A、R2A、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基或萘基。
在某一方案中，当R2A和RYA各自独立地为含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基时，所述的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O和N的5-6元杂芳基”，例如，1H-四唑基吡唑基 吡啶基恶唑基
在某一方案中，当R2A和RYA各自独立地为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基时，所述的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶基吲唑基吲哚基、异喹啉基、苯并噻吩基或苯并咪唑基
在某一方案中，a为双键，Y为CRY，E为N、C或CH。
在某一方案中，X为N或CH。
在某一方案中，Z为C。
在某一方案中，E为N或C。
在某一方案中，当R1A为被一个或多个R1D取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基”时，所述的R1A为被一个或多个R1D取代的“含有1-2个杂原子，杂原子独立选自N的5-6元杂芳基”，例如，被一个或多个R1D取代的吡啶基。
在某一方案中，当R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”时，所 述“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为含有1-2个杂原子，杂原子为N的9-10元双环杂芳基，例如，苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或苯并噻唑基。
在某一方案中，当R2A为被一个或多个R2C3取代的“有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基”时，所述含“有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基”为含有1-2个N的8-10元苯并杂环烯基，优选为吲哚啉基，例如，
在某一方案中，当R2A为被一个或多个“R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”时，所述“R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-2个N的5-6元杂芳基”，例如，吡啶基。
在某一方案中，当R2A为被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基时，所述的C8-10苯并环烯基为C9-10苯并环烯基，例如，茚满基。
在某一方案中，当LY为-NH-C(O)-时，C端与RYA相连。
在某一方案中，当RYA为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”、被一个或多个RYA2取代的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”，所述“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”为“含有1-2个杂原子，杂原子选自O和N的4-6元杂环烷基”，例如，氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡喃基或吗啉基。
在某一方案中，当RYA为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”、被一个或多个RYA3取代的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”时，所述“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O和N的的5-6元杂芳基”，例如，吡啶基、嘧啶基、吡唑基、四氮唑基、三氮唑基、吡咯基、咪唑基或噁唑基。
在某一方案中，当RYA为“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”、被一个或多个RYA4取代的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”时，所述“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为“含有1-3个杂原子N，的9-10元双环杂芳基”，例如，吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、5H-吡咯[3,2-D]嘧啶基、7-氮杂吲哚基或[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基。
RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为RYA11取代的C1-6烷基，RYA11为卤素时，所述RYA11取代的C1-6烷基为卤素取代的C1-2烷基，例如，三氟甲基或二氟甲基。
在一些实施方案中，R1为 例如，
在一些实施方案中，R2为 例如， 又例如，
在某一方案中，RY为氢、-CN、-N3、-F、Br、-OH、-NH2、-B(OH)2、-COOH、-CONH2、-COOMe、-CH3、-OCH3、
在某一方案中，R3为F、-Me、-Et、-CD3、或＝O，或两个与所连接的碳原子形成环丙烷或苯环。
在某一方案中，n为0、1或2。
在某一方案中，Q为CH。
在某一方案中，X为CH，Y为CRY。
在某一方案中，为 例如， 式中各基团的定义如前所述。
在某一方案中，为 例如，
在某一方案中，为 式中各基团的定义如前所述。
在某一方案中，为 式中各基团的定义如前所述。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一结构：








在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一化合物:
在下述条件下保留时间为5.153分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为5.581分钟分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为4.512分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为5.408分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为4.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝60/40；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为5.012分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝60/40；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为4.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为5.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为0.707分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；柱温：40℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为1.449分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；柱温：40℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为3.245分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OD 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝65/35；流速：100.0mL/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
在下述条件下保留时间为3.456分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OD 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝65/35；流速：100.0mL/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间0.56分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为1.21分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)； 色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为0.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为0.8分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为1.74分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为3.45分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)； 色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为1.08分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为2.32分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为0.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为0.84分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为2.32分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在下述条件下保留时间为3.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备PI3K抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防PI3K介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C3-8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“C1-6烷基”优选为C1-4烷基，进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
术语“被一个或多个卤素取代的C1-6烷基”是指“被一个或多个卤素取代的C1-2烷基”，例如，三氟甲基或二氟甲基。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“环烷基”、“碳环”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的环状基团，其为单环、桥环或螺环。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“羟基”指一个-OH基团。
术语“氰基”指一个-CN基团。
术语“氧代”指一个＝O基团。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用，该含氮杂环化合物对PI3K介导的多种疾病细胞均有较佳的抑制作用，有望治疗和/或预防由PI3K介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
DMF         N,N-二甲基甲酰胺
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3   三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2  1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
EDTA        乙二胺四乙酸
HATU        2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA        N,N-二异丙基乙胺
S-Phos      2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
LDA         二异丙基氨基锂
PPA         多聚磷酸
伊顿试剂    五氧化二磷甲烷磺酸
实施例1化合物YL001的合成路线
化合物2的合成
往反应瓶中加入6-溴二氢吲哚(化合物1，500mg，2.52mmol)溶解在3mL乙酸中，置于冰浴上，再加入氰酸钾(410mg，5.05mmol)，继续在冰浴下搅拌反应1小时，反应毕用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯55％到65％)，得到白色固体化合物2(460mg，1.908mmol，99.01％)收率75.6％。LC-MS(ESI):m/z 241.0/243.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.98(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.42(s,2H),3.88(dd,J＝9.3,8.3Hz,2H),3.05(td,J＝8.7,8.3,1.2Hz,2H).
化合物3的合成
往反应瓶中加入化合物2(420mg，1.7mmol)，2-氯-5-氟苯甲醛(化合物1A，668mg，4.2mmol)和多聚磷酸(5mL)。在100℃-105℃搅拌34分钟。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液冰水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯50/50至28/72)，得到浅黄色固体目标化合物3(0.4g)。LC-MS(ESI):m/z 381.1(M+H)+.
化合物4的合成
往反应瓶中加入化合物3(172mg，0.45mmol)，叠氮化钠(62mg，0.95mmol)，碘化亚铜(9mg，0.05mmol)，维生素C钠(5mg，0.03mmol)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(11mg，0.08mmol)，乙醇(3mL)和水(1.3mL)。在90度下搅拌过夜。体系冷却至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩至10mL乙酸乙酯，所 得粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 344.1(M+H)+.
化合物5的合成
往反应瓶中加入化合物4(crude，9mL乙酸乙酯溶液)，二氧化铂(102mg，0.45mmol)，置换氢气三次，在室温下搅拌过夜。抽滤，滤液减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯35/65至20/80)，得到浅黄色固体目标化合物5(25mg)。LC-MS(ESI):m/z 318.1(M+H)+.
化合物YL001的合成
往反应瓶中加入化合物5(15mg，0.05mmol)，吡啶(8mg，0.1mmol)，3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(12mg，0.05mmol)和乙腈(1mL)。混合物于氮气保护下在室温搅拌1个小时。反应毕，加入饱和食盐水溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩得到粗品。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯30/70至20/80)，得到浅黄色固体目标化合物YL001(3.5mg，11％)。
化合物YL001的谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 508.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.83(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.13–6.06(m,1H),3.99(dtd,J＝23.4,10.3,7.3Hz,2H),3.23–3.17(m,2H).
实施例2化合物YL002的合成路线
化合物7的合成
往反应瓶中加入1-苯并噻吩-3-羧酸(化合物6，2g，11.2mmol)，氯化铵(774mg，14.6mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.4g，16.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(6mL，33.3mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。混合物于氮气保护下在室温搅拌1个小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯40/60至20/80)，得到浅黄色固体目标化合物7(1.26g)。LC-MS(ESI):m/z 178.1(M+H)+.
化合物8的合成
往反应瓶中加入化合物2(410mg，1.7mmol)，2-甲基苯甲醛(492mg，4.1mmol)和多聚磷酸(6mL)。 在100℃-105℃下搅拌半个小时。体系冷却至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯50/50至30/70)，得到浅黄色固体目标化合物8(180mg)。LC-MS(ESI):m/z343.1(M+H)+.
化合物YL002的合成
往反应瓶中加入化合物8(100mg，0.29mmol)，化合物7(106mg，0.60mmol)，碘化亚铜(30mg，0.16mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(26mg，0.30mmol)，磷酸钾(190mg，0.9mmol)，碘化钾(26mg，0.16mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。混合物于氮气保护下在150度微波9个小时。反应毕，加入饱和食盐水溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩得到粗品。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/90至0/100)，得到浅黄色固体化合物YL002(36.6mg，17％)。取出5.6毫克用于活性测试。其余用于做其他反应。
化合物YL002谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 440.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.24–8.16(m,1H),8.14–7.95(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.08–6.96(m,3H),6.91(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.07(d,J＝2.7Hz,1H),4.06–3.89(m,2H),3.22(dd,J＝10.0,7.3Hz,2H),2.17(s,3H).
实施例3化合物YL003的合成路线
化合物10的合成
将7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物9，2g，53.277mmol)溶于醋酸(15mL)，N2置换，0℃加氰酸钾(1.53g，18.86mmol)，5℃反应1小时。反应液旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH>7。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物10(2.4g，99.76％)。ESI:(m/z)＝257.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,2H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),1.92(p,J＝6.5Hz,2H).
化合物11的合成
将化合物10(0.5g，1.96mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加2-氯-5-氟苯甲醛(化合物1A，0.31g， 1.96mmol)，105℃反应20min。将反应液倒入冰的2摩尔/升的氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到化合物11(180mg，23.21％)。ESI:(m/z)＝396.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.8,7.7,3.0Hz,1H),6.31(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.06(dd,J＝3.3,1.2Hz,1H),5.70(d,J＝3.2Hz,1H),3.93(ddd,J＝12.9,9.2,3.8Hz,1H),3.72(dddd,J＝12.9,6.5,3.7,1.2Hz,1H),2.91–2.72(m,2H),2.12–1.91(m,2H).
化合物12的合成
将化合物11(140mg，0.354mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加碳酸铯(346mg，1.062mmol)，氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.531mmol)，XPHOS(34mg，0.071mmol)，醋酸钯(8mg，0.035mmol)，100℃反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到10/1)，得到化合物12(100mg，65.44％)。ESI:(m/z)＝432.1[M+H]+.
化合物13的合成
将化合物12(100mg，0.776mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，使pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物13(100mg)。ESI:(m/z)＝332.0[M+H]+.
化合物YL003的合成
将化合物13(30mg，0.09mmol)溶于乙腈(2mL)，加吡啶(0.015mL，0.181mmol)，N2置换，降温至0℃，加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(25mg，0.109mmol)，室温反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经HPLC制备得到化合物YL003(13mg，27.5％)。ESI:(m/z)＝522.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.97(s,1H),7.91(dd,J＝19.3,9.0Hz,2H),7.76(d,J＝3.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.9,8.0,3.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.05(dd,J＝3.3,1.4Hz,1H),3.82(ddd,J＝12.5,8.2,4.2Hz,1H),3.76–3.67(m,1H),2.92–2.76(m,2H),1.94(q,J＝5.4Hz,2H).
实施例4化合物YL004的合成路线
化合物15的合成
将7-溴-1-萘甲酸(化合物14，1g，3.983mmol)溶于DMF(15mL)，加入TEA(1.661mL，11.948mmol)，HATU(2.27g，5.974mmol)，室温反应0.5小时，加入醋酸铵(610mg，7.966mmol)，室温反应0.5小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到1/1)，得到化合物15(980mg，98.39％)。
化合物16的合成
将化合物15(0.8g，3.199mmol)溶于多聚磷酸(80g)，加2-甲基苯甲醛(0.31g，2.559mmol)，105℃反应2h。将反应液倒入冰的2N的氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到化合物16(120mg，10.65％)。ESI:(m/z)＝352.0[M+H]+.
化合物17的合成
将化合物16(115mg，0.326mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加碳酸铯(320mg，0.979mmol),氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.49mmol)，XPHOS(31mg，0.065mmol)，醋酸钯(7.3mg，0.033mmol)，100℃反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到10/1)，得到化合物17(120mg，94.61％)。ESI:(m/z)＝389.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.87(s,2H),7.58(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.22(dd,J＝6.4,1.5Hz,2H),7.12–7.03(m,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.37–6.21(m,2H),5.93(s,1H),2.45(s,3H),1.43(s,9H).
化合物18的合成
将化合物17(120mg，0.776mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，使pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物18(100mg)。ESI:(m/z)＝289.1[M+H]+.
化合物1C的合成
将1-苯并噻吩-3-羧酸(200mg，0.776mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，N2置换，降温至0℃，加入草酰氯(0.285ML，3.367mmol)，滴加2滴DMF，室温反应1小时。将反应液旋干得到粗品化合物1C(200mg)。
化合物YL004的合成
将化合物18(40mg，0.139mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加吡啶(0.056mL,0.694mmol)，N2置换，降温至0℃，加入化合物1C(41mg，0.208mmol)，室温反应0.5小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经HPLC制备得到化合物YL004(13mg，27.5％)。
化合物YL004的谱图数据：ESI:(m/z)＝449.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.75(d,J＝3.0Hz,1H),8.25(ddd,J＝18.1,7.8,1.3Hz,3H),8.18–8.14(m,1H),8.10–8.03(m,2H),7.73(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.00(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.92–6.81(m,2H),6.58(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),2.16(s,3H).
实施例5化合物YL005的合成路线
化合物20的合成
将6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪盐酸盐(化合物19，2g，9.43mmol)溶于醋酸(15mL)，N2置换，0℃加氰酸钾(1.52g,18.686mmol)，5℃反应1小时。反应液旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH>7。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物20(2.4g，99.76％)。ESI:(m/z)＝257.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(s,2H),4.31–4.17(m,2H),3.90–3.79(m,2H).
化合物21的合成
将化合物20(1g，3.89mmol)溶于多聚磷酸(100g)，加2-氯-5-氟苯甲醛(0.62g,3.89mmol),105℃反应20min。将反应液倒入冰的2N的氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯 化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到化合物21(600mg，38.71％)。ESI:(m/z)＝398.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.8,7.6,3.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.07(dd,J＝3.2,1.1Hz,1H),5.75(d,J＝3.3Hz,1H),4.34(ddd,J＝11.9,6.2,2.8Hz,1H),4.26–4.16(m,2H),3.71(ddd,J＝13.1,6.8,2.9Hz,1H).
化合物22的合成
将化合物21(300mg，0.754mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加碳酸铯(737.46mg，2.263mmol)，氨基甲酸叔丁酯(132.6mg，1.132mmol)，XPHOS(72mg，0.151mmol)，醋酸钯(17mg，0.075mmol)，100℃反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到10/1)，得到化合物22(100mg，65.44％)。ESI:(m/z)＝434.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.02–6.90(m,3H),6.50(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.07(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),5.58(d,J＝5.1Hz,2H),4.32(ddd,J＝11.1,5.9,2.9Hz,1H),4.23(dt,J＝7.5,3.8Hz,1H),4.20–4.12(m,1H),3.75(ddd,J＝13.4,6.6,2.9Hz,1H),1.39(s,9H).
化合物23的合成
将化合物22(100mg，0.776mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，使pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物23(100mg)。ESI:(m/z)＝334.1[M+H]+.
化合物YL005的合成
将化合物23(70mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加吡啶(0.034mL,0.419mmol),N2置换，降温至0℃，加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(57mg，0.252mmol)，室温反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经HPLC制备得到化合物YL005(44mg，40.05％)。ESI:(m/z)＝522.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,2H),7.87(dt,J＝11.4,2.5Hz,2H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.07(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),4.37(ddd,J＝11.1,6.3,2.9Hz,1H),4.25(ddd,J＝11.2,6.1,3.0Hz,1H),3.95(ddd,J＝13.3,6.4,3.1Hz,1H),3.79(ddd,J＝13.3,6.2,2.9Hz,1H).
实施例6化合物YL006的合成路线
往反应瓶中加入YL001(15mg，0.05mmol)，DDQ(8mg，0.1mmol)，无水1，4-二氧六环(1mL)。 混合物室温搅拌16个小时。LCMS监测反应，反应毕，加入饱和食盐水溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩得到粗品。所得粗品由SFC分离得到(5mg，33％)化合物YL006。LC-MS(ESI):m/z 506.1(M+H)+.
实施例7化合物YL007的合成路线
化合物25的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入4-溴-1H-吲哚-6-胺(化合物24，1000mg,4.738mmol)，三乙胺(1.317mL,9.476mmol)，二氯甲烷(40mL)。将其冷却至0摄氏度，然后加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1180.73mg,5.212mmol)。0摄氏度下反应30min，然后升温至室温继续反应1h。反应液浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)可得化合物25(1809mg,4.509mmol,95.18％).
化合物26的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入化合物25(802mg,1.999mmol)，乙酸(30mL)，氰基硼氢化钠(376.89mg,5.998mmol)。室温反应18h。反应液浓缩，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1-3：1)可得化合物26(350mg,0.868mmol,43.42％)。
化合物27的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入化合物26(320mg,0.794mmol)，乙酸(10mL)。将其冷却至0摄氏度，向其中加入氰酸钾(128.77mg,1.587mmol)。0摄氏度下反应半小时。反应液浓缩，向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥可得化合物27(280mg,0.628mmol,79.06％)。
化合物YL007的合成
向100mL的三口烧瓶中加入多聚磷酸(20mL)，升温至105摄氏度，然后依次加入化合物27(150mg,0.336mmol)，2-氯-5-氟苯甲醛(53.28mg,0.336mmol)。在该温度下继续反应30min。向其中加入二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)可得化合物YL007(47mg,0.080mmol,23.83％)。
化合物YL007的谱图数据：
LC-MS(ESI):m/z 587.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.95(dt,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.89–7.77(m,2H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.14–5.97(m,1H),4.16–3.87(m,2H),3.17(ddd,J＝9.6,6.9,4.6Hz,2H).
实施例8化合物YL008的合成路线
向10mL的微波管中依次加入YL007(50mg,0.085mmol)，氰化锌(15.01mg,0.128mmol)，锌粉(0.56mg,0.009mmol)，Pd(PPh3)4(9.85mg,0.009mmol)，DMF(1mL)。氮气保护下，120摄氏度微波反应1.5h。反应完毕后，将反应液过滤直接反相柱层析(洗脱剂：10nM NH4HCO3:MeCN＝40:60)可得化合物YL008(4mg,0.008mmol,8.81％)。
化合物YL008谱图数据：
LC-MS(ESI):m/z 533.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝15.3Hz,2H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.18–7.04(m,2H),6.93(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.07(td,J＝8.9,6.8Hz,2H),3.35(s,2H).
实施例9化合物YL009的合成路线
化合物29的合成
将6-溴-4氨基吲哚(化合物28，4.5g，21.321mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(8.891mL,63.963mmol)，N2置换，0℃下加入三氟乙酸酐(8.96g,42.642mmol),反应液回升至室温反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物 29(5.8g，88.55％)。ESI:(m/z)＝306.9[M+H]+.
化合物30的合成
将化合物29(3.85g，12.538mmol)溶于醋酸(40mL)，加氰基硼氢化钠(2.36g,37.614mmol)，室温反应2h，再补加氰基硼氢化钠(2.36g,37.614mmol)，室温反应2h。将反应液旋干，倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物30(1.47g，37.89％)。ESI:(m/z)＝309.8[M+H]+.
化合物31的合成
将化合物30(1.47g，4.756mmol)溶于醋酸(15mL)，温度降至5℃，加氰酸钾(770mg，9.512mmol)，5℃反应1小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加水过滤，得到粗品化合物31(1.58g，94.6％)。ESI:(m/z)＝351.9[M+H]+.
化合物32的合成
将化合物31(1.5g，4.26mmol)溶于多聚磷酸(150g)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(1.22g，7.668mmol)，105℃反应0.5小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物32(800mg，30％)。ESI:(m/z)＝491.9[M+H]+.
化合物33的合成
将化合物32(770mg，1.563mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加碳酸铯(1527.8mg，2.263mmol)，氨基甲酸叔丁酯(366.21mg，3.126mmol)，XPHOS(149mg，0.313mmol)，醋酸钯(35mg，0.156mmol)，100℃反应过夜。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到20/1)，得到化合物33(170mg，51.95％)。ESI:(m/z)＝434.1[M+H]+.
化合物34的合成
将化合物33(170mg，0.321mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，使pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物34(140mg)。ESI:(m/z)＝429.0[M+H]+.
化合物YL009的合成
将化合物34(140mg，0.350mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加吡啶(0.056mL,0.694mmol)，N2置换，降温至0℃，加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(118.9mg，0.525mmol)，室温反应5小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL009(15mg)。
化合物YL009谱图数据：ESI:(m/z)＝619.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H), 10.19(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d,J＝12.7Hz,2H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.09(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),4.17–3.83(m,2H),3.21–2.99(m,2H).
实施例10化合物YL010-P1，YL010-P2的合成路线
化合物YL010的合成
将YL009(70mg，0.113mmol)溶于甲醇(3mL)，加入水(1mL)，LiOH(28.5mg，0.679mmol)，60℃反应3小时。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL010(11mg)。
化合物YL010谱图数据：ESI:(m/z)＝523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.93–7.88(m,1H),7.87–7.78(m,2H),7.28(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.77(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.03(s,1H),5.92(dd,J＝2.7,1.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.02–3.87(m,2H),2.96(dd,J＝9.5,7.4Hz,2H).
化合物YL010经SFC手性拆分得到化合物YL010-P1，YL010-P2
手性拆分条件：仪器：SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)
柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30
流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
样品溶液：198mg溶于40mL甲醇；进样体积：2.0mL
经SFC拆分得到化合物YL010-P1(保留时间5.153分钟)和YL010-P2(保留时间5.581分钟)
YL010-P1：LC-MS(ESI):m/z 522.86(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.85(s,3H),7.36–7.24(m,2H),7.17–7.03(m,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),6.04(s,1H),5.97–5.80(m,1H),5.30(s,2H),3.98(m,2H),2.96(d,J＝2.1Hz,2H).
YL010-P2：LC-MS(ESI):m/z 522.86(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.85(s,3H),7.26(m,2H),7.11(t,1H),6.78(d,1H),6.04(s,1H),5.93(s,1H),5.30(s,2H),3.95(dt,J＝13.1,8.4Hz,2H),2.96(t,2H).
实施例11化合物YL011的合成路线
化合物YL011的合成
将化合物YL010(30mg，0.057mmol)溶于乙腈(3mL)，N2置换，降温至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(8.88mg，0.086mmol)，叠氮基三甲基硅烷(7.93mg，0.069mmol)，室温反应1小时。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL011(6.4mg)。ESI:(m/z)＝549.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.95(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝12.5Hz,2H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.9,8.0,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.08(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),4.07–3.92(m,2H),3.16(td,J＝8.3,2.3Hz,2H).
实施例12化合物YL012的合成路线
化合物YL012的合成
将化合物YL007(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(110.78mg，0.34mmol)，3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(15.86mg，0.187mmol)，Xantphos(9.84mg，0.017mmol)，Pd2(dba)3(7.78mg，0.009mmol)，N2置换，100℃反应过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL012(58mg)。ESI:(m/z)＝599.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.92(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.99(dd,J＝2.6,1.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.47–4.27(m,4H),4.02–3.87(m,2H),3.19(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例13化合物YL013的合成路线
化合物YL013的合成
将化合物YL007(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，水(1mL)，加入碳酸钾(47.11mg，0.341mmol)，3-氨基-1H-吲唑-5-硼酸频哪醇酯(50mg，0.187mmol)，Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.017mmol)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL013(45mg)。ESI:(m/z)＝639.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.21(s,1H),7.92(q,J＝10.9,9.2Hz,4H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.11(ddd,J＝8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.95–6.85(m,2H),6.15(dd,J＝2.8,1.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.12–3.93(m,2H),3.48(dt,J＝17.2,8.7Hz,1H),2.28-3.30(m,1H).
实施例14化合物YL014的合成路线
化合物YL014的合成
将化合物YL007(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(47.11mg，0.341mmol)，1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸(82.42mg，0.425mmol)，Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.017mmol)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL014(65mg)。ESI:(m/z)＝656.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(dd, J＝8.8,5.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.18–6.13(m,1H),4.08–3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.22(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例15化合物YL015的合成路线
化合物YL015的合成
将化合物YL007(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(47.11mg，0.341mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(50mg，0.187mmol)，Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.017mmol)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL015(60mg)。ESI:(m/z)＝588.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.11(s,1H),7.99–7.78(m,4H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.12–6.01(m,1H),4.04(ddd,J＝20.3,10.4,4.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.37-3.44(m,2H).
实施例16化合物YL016的合成路线
化合物39的合成
将化合物YL007(0.5g，0.852mmol)，醋酸钾(250.85mg，2.556mmol)，联硼酸频哪醇酯(540.89mg，2.130mmol)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(62.34mg，0.085mmol)，放入反应瓶，溶于1,4-二氧六环(7mL)，氮气保护，升温到100℃，反应两个小时，又添加醋酸钾(83.6mg，0.852mmol)，联硼酸频哪醇酯(216.0mg，0.852mmol)和二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(62.34mg，0.085mmol)，继续反应两小时，浓缩后粗产品pre-TLC正相纯化(展开剂DCM:MeOH＝10:1)。得到黄棕色固体目标化合物39(400mg，74.06％)。LC-MS(ESI):m/z 634.1(M+H)+.
化合物YL016的合成
将化合物39(100mg，0.158mmol)，碳酸钾(39.7mg，0.287mmol)，5-溴[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(28.4mg，0.143mmol)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(10.51mg，0.014mmol)，放入反应瓶，溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护，升温到100℃，反应两个小时，旋干溶剂，正相纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)。目标化合物YL016(25mg，27.89％)。LC-MS(ESI):m/z 625.1(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.15(s,1H),8.07–7.77(m,4H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.19–6.95(m,4H),6.24(d,J＝2.6Hz,1H),4.13–3.92(m,2H),3.19–3.05(m,2H)。
实施例17化合物YL017的合成路线
将化合物39(100mg，0.158mmol)，碳酸钾(39.7mg，0.287mmol)，4-溴-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)吡唑(33.15mg，0.143mmol)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(10.51mg，0.014mmol)，放入反应瓶，溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护，升温到100℃，反应两个小时，旋干溶剂，正相纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得目标化合物YL019(15mg，15.89％)。LC-MS(ESI):m/z 658.16(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.21(s,1H),8.00–7.82(m,4H),7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.15–7.06(m,1H),7.00(s,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.08(dd,J＝2.7,1.1Hz,1H),4.51–4.38(m,1H),4.15–3.94(m,4H),3.57–3.33(m,4H),2.00(td,J＝10.2,9.0,4.0Hz,4H).
实施例18化合物YL018的合成路线
实施例18化合物YL018的合成
将化合物39(100mg，0.158mmol)，碳酸钾(39.7mg，0.287mmol)，4-溴-1,3-恶唑(21.22mg，0.143mmol)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(10.51mg，0.014mmol)，放入反应瓶，溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护，升温到100℃，反应两个小时，旋干溶剂，正相纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)。目标化合物YL018(33mg，40.02％)。LC-MS(ESI):m/z 575.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.89(m,2H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝0.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(m,1H),7.11(m,1H),6.96–6.89(m,1H),6.21–6.13(m,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,2H),3.56(d,J＝8.5Hz,2H).
实施例19化合物YL019的合成路线
将YL007(100mg，0.170mmol)，醋酸钾(50.17mg，0.511mmol)，联硼酸频哪醇酯(108.18mg，0.426mmol)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(12.47mg，0.017mmol)，放入反应瓶，溶于1,4-二氧六环(1mL)，氮气保护，升温到100℃，反应两个小时，又添加醋酸钾(16.72mg，0.170mmol)，联硼酸频哪醇酯(43.2mg，0.170mmol)和二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(12.47mg，0.017mmol)，继续反应两小时，反相纯化(流动相：水/乙腈1/0到2/1)。得到化合物YL019(13mg，13.83％)。LC-MS(ESI):m/z 552.08(M+H)+.
实施例20化合物YL020的合成路线
化合物YL020的合成
将20-1(50mg，0.085mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入磷酸钾(54，26mg，0.256mmol)，20-2(20mg，0.341mmol)，Pd(dppf)Cl2(6.24mg，0.009mmol)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得到化合物YL020(17mg)。ESI:(m/z)＝522.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H), 7.89–7.82(m,2H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.9,5.1,1.6Hz,1H),7.08(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.06(s,1H),4.00(ddd,J＝19.8,10.0,5.2Hz,2H),3.13(t,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,3H).
实施例21化合物YL021的合成路线
化合物21-3的合成
将21-1(300mg，1.998mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三乙胺(0.56mL,3.996mmol)，N2置换，0℃下加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(500mg,2.198mmol),反应液回升至室温反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物21-3(600mg，93.19％)。ESI:(m/z)＝341.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48–11.39(m,1H),10.51(s,1H),8.18(td,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.13(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.96(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.89(t,J＝1.2Hz,1H),7.37(dd,J＝3.1,2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝12.5,1.5Hz,1H),6.46(ddd,J＝3.0,2.0,0.9Hz,1H).
化合物21-4的合成
将21-3(300mg，0.882mmol)溶于醋酸(5mL)，加氰基硼氢化钠(166mg,2.645mmol)，室温反应过夜。将反应液旋干，倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物21-4(160mg，37.89％)。ESI:(m/z)＝343.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.13–8.10(m,1H),8.08(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.95(dt,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.88–6.79(m,2H),6.00–5.95(m,1H),3.50(td,J＝8.6,1.8Hz,2H),2.93(t,J＝8.5Hz,2H).
化合物21-5的合成
将21-4(160mg，0.467mmol)溶于醋酸(5mL)，温度降至5℃，加氰酸钾(76mg，0.935mmol)，5℃反应0.5小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加水过滤，得到粗品化合物21-5(200mg)。ESI:(m/z)＝386.1[M+H]+.
化合物YL021的合成
将21-5(180mg，0.845mmol)溶于多聚磷酸(20g)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(148mg，7.668mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)及制备得到化合物YL021(64mg)。ESI:(m/z)＝526.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.95(dt,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝14.9Hz,2H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.63(d, J＝9.9Hz,1H),6.08(d,J＝2.5Hz,1H),4.04(pd,J＝10.4,7.8Hz,2H),3.25(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例22化合物YL022的合成路线
化合物YL022的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入碳酸钠(20.27mg，0.191mmol)，22-2(16mg，0.191mmol)，2,2'-联吡啶(15mg，0.096mmol)，无水醋酸铜(17mg，0.096mmol)，70℃反应2小时。反应液旋干，经反相柱纯化得到化合物YL022(18mg)。ESI:(m/z)＝563.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.33–7.22(m,2H),7.07(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.77(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.27(s,1H),5.99(s,1H),5.93(dd,J＝2.7,1.2Hz,1H),4.05–3.84(m,2H),2.97(t,J＝8.5Hz,2H),2.38–2.27(m,1H),0.66(dd,J＝6.6,2.3Hz,2H),0.43(t,J＝3.1Hz,2H).
实施例23化合物YL023的合成路线
化合物YL023的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入碳酸铯(63mg，0.192mmol)，23-1(33mg，0.144mmol)，2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(5mg，0.01mmol)，甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.01mmol)，100℃反应过夜。反应液旋干，经制备得到化合物YL023(34mg)。ESI:(m/z)＝673.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝5.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.37(s,1H),7.33–7.25(m,3H),7.06(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.78(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.14(s,1H),5.97–5.91(m,1H),4.32(dd,J＝10.1,5.1Hz,1H),3.96(ddt,J＝21.9,11.7,3.4Hz,4H), 3.43(td,J＝11.5,4.4Hz,3H),3.02(t,J＝10.4Hz,2H),1.97–1.86(m,4H).
实施例24化合物YL024的合成路线
化合物YL024的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于醋酸(3mL)，二氯乙烷(1mL)，加入三醋酸硼氢化钠(102mg，0.48mmol)，24-1(2mL)，70℃反应过夜。反应液旋干，经柱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物YL024(26mg)。ESI:(m/z)＝565.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝13.4Hz,2H),7.34–7.21(m,2H),7.06(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.78(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.99(s,1H),5.95–5.90(m,1H),5.11(d,J＝8.2Hz,1H),4.04–3.86(m,2H),3.62–3.47(m,1H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.15(t,J＝6.0Hz,6H).
实施例25化合物YL025的合成路线
化合物YL025的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入碳酸铯(37.5mg，0.115mmol)，25-1(33mg，0.143mmol)，2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(5mg，0.01mmol)，甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.01mmol)，100℃反应过夜。反应液旋干，经反相柱纯化得到化合物YL025(9mg)。ESI:(m/z)＝671.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,2H),7.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.06(s,1H),6.02–5.97(m,1H),4.08–3.93(m,2H),3.73(s,3H),3.03(t,J＝10.3Hz,2H).
实施例26化合物YL026的合成路线
化合物YL026的合成
将22-1(30mg，0.057mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入碳酸铯(37.5mg，0.115mmol)，26-1(14mg，0.086mmol)，2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(3mg，0.006mmol)，甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg，0.006mmol)，100℃反应过夜。反应液旋干，经制备得到化合物YL026(11mg)。ESI:(m/z)＝603.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.35–7.21(m,4H),7.11–7.01(m,1H),6.78(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.12(s,1H),5.95(dd,J＝2.6,1.2Hz,1H),3.98(td,J＝9.9,7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.03(d,J＝11.2Hz,2H).
实施例27化合物YL027的合成路线
化合物YL027的合成
将22-1(30mg，0.057mmol)溶于甲醇(2mL)，加入醋酸(2滴)，27-1(11mg，0.143mmol)，室温下搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(8mg，0.115mmol)，反应室温过夜。反应液旋干，经制备得到化合物YL027(11mg)。ESI:(m/z)＝579.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝12.2Hz,2H),7.32–7.23(m,2H),7.06(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.77(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.17(d,J＝5.4Hz,1H),5.92(dd,J＝2.7,1.2Hz,1H),5.75(s,1H),4.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.57–4.43(m,3H),4.05–3.88(m,2H),3.04(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例28化合物YL028的合成路线
化合物YL028的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于甲醇(2mL)，加入醋酸(2滴)，28-1(24mg，0.239mmol)，室温下搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(12mg，0.191mmol)，反应室温过夜。反应液旋干，经制备得到化合物YL028(13mg)。ESI:(m/z)＝607.15[M+H]+.
实施例29化合物YL029的合成路线
化合物YL029的合成
将化合物39(60mg，0.095mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(26.17mg，0.189mmol)，29-2(14mg，0.095mmol)，Pd(dppf)Cl2(7mg，0.009mmol)，100℃搅拌1.5小时，反应液旋干，经制备得到化合物YL029(10mg)。ESI:(m/z)＝574.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.17(s,1H),8.07(s,1H),7.99–7.83(m,4H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.7,7.8,3.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.07(dd,J＝2.8,1.1Hz,1H),4.17–3.94(m,2H),3.51–3.39(m,2H).
实施例30化合物YL030的合成路线
化合物YL030的合成
将22-1(40mg，0.077mmol)溶于DMF(2mL)，加入30-1(6.7mg，0.077mmol)，EDCI(30mg，0.153mmol)，HOBt(21mg，0.153mmol)，室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经pre-HPLC纯化得到化合物YL030(10mg)。ESI:(m/z)＝595.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.32(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.15–7.05(m,2H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.24–4.11(m,1H),4.06–3.89(m,2H),3.15(td,J＝7.9,7.2,3.0Hz,2H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例31化合物YL031的合成路线
化合物YL031的合成
将22-1(40mg，0.077mmol)溶于DMF(2mL)，加入31-1(6.7mg，0.077mmol)，EDCI(30mg，0.153mmol)，HOBt(21mg，0.153mmol)，室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经prep-HPLC纯化得到化合物YL031(8mg)。ESI:(m/z)＝595.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.30(s,1H),8.00–7.92(m,1H),7.89–7.79(m,2H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.83(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),5.84(d,J＝5.1Hz,1H),4.17(qd,J＝6.7,5.0Hz,1H),4.09–3.92(m,2H),3.25–3.07(m, 2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32化合物YL032的合成路线
化合物32-8的合成
将32-7(0.6g，2.642mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入氨水(6.61g,52.842mmol，28％),室温反应2小时。TLC监测显示原料反应完全且有新点生成，反应液旋干得到粗品化合物32-8(0.59g，99.64％)。
化合物32-9的合成
将32-8(0.59g，2.633mmol)溶于乙醇(10mL)，加入5％湿钯碳(102mg,0.527mmol)，H2置换，室温反应过夜。反应液过滤旋干得到粗品化合物32-9(0.5g，97.83％)。ESI:(m/z)＝195.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.84(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),6.75(s,1H),3.79–3.33(m,4H).
化合物32-2的合成
将32-1(3.5g，17.67mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(7.4mL,53.01mmol),二碳酸二叔丁酯(7.71g,35.34mmol)，DMAP(0.22g,1.767mmol)，室温反应过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到10/1)，得到化合物32-2(3.8g，72.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),3.91(t,J＝8.7Hz,2H),3.01(t,J＝8.7Hz,2H),1.50(s,9H).
化合物32-3的合成
将32-2(1.9g，0.882mmol)溶于甲醇(10mL)，DMF(10mL)，加三乙胺(2.2mL,15.93mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.47g,0.637mmol)，CO置换，100℃反应过夜。将反应液旋干，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)，得到化合物32-3(950mg，53.67％)。ESI:(m/z) ＝222.1[M-tBu]+.
化合物32-4的合成
将32-3(840mg，3.03mmol)溶于甲醇(3mL)，加入四氢呋喃(3mL)，水(3mL)，氢氧化锂(763mg，18.17mmol)，60℃反应3小时。将反应液旋干，冰浴下滴加0.5M稀盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，旋干，得到粗品化合物32-4(750mg，94.04％)。ESI:(m/z)＝208.1[M-tBu]+.
化合物32-5的合成
将32-4(400mg，1.52mmol)溶于多聚磷酸(8g)，加入32-9(295mg，1.52mmol)，140℃反应1小时。将反应液滴入冰的2N氢氧化钠溶液中调至pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到2/1)得到化合物32-5(170mg,34.83％)。ESI:(m/z)＝322.6[M+H]+.
化合物32-6的合成
将32-5(160mg，0.498mmol)溶于醋酸(3mL)，降温至5℃，加入氰酸钾(80mg，0.996mmol)，5℃反应0.5小时。将反应液旋干，滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中调至pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物32-6(200mg)。ESI:(m/z)＝365.2[M+H]+.
化合物YL032的合成
将32-6(100mg，0.274mmol)溶于多聚磷酸(7g)，加入21-6(110mg，0.686mmol)，105℃反应2小时。将滴入冰的氢氧化钠溶液中调至pH>7，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL032(30mg，21.65％)。ESI:(m/z)＝505.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),7.65–7.53(m,3H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.03(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.52(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),4.00(td,J＝9.0,8.4,4.7Hz,2H),3.32(s,2H).
实施例33化合物YL033的合成路线
化合物YL033的合成
将化合物39(70mg，0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(45.8 mg，0.331mmol)，33-1(23.53mg，0.11mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.1mg，0.011mmol)，100℃搅拌2小时，反应液旋干，经制备得到化合物YL033(13mg,18.4％)。ESI:(m/z)＝640.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.29(s,1H),8.16(s,1H),8.03–7.84(m,5H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.93–6.81(m,3H),6.06(d,J＝2.6Hz,1H),4.20–3.94(m,4H).
实施例34化合物YL034的合成路线
化合物YL034的合成
将化合物39(70mg，0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(45.8mg，0.331mmol)，34-1(19mg，0.11mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.1mg，0.011mmol)，100℃搅拌2小时，反应液旋干，经制备得到化合物YL034(8mg)。ESI:(m/z)＝598.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.19(s,1H),8.00–7.83(m,3H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.10(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.07(d,J＝2.6Hz,1H),4.03(dtd,J＝30.3,10.5,6.5Hz,2H),3.45(d,J＝9.6Hz,2H).
实施例35化合物YL035的合成路线
化合物YL035的合成
将22-1(40mg，0.077mmol)溶于DMF(2mL)，加入35-1(26.17mg，0.189mmol)，EDCI(30mg，0.153mmol)，HOBt(21mg，0.153mmol)，室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，制备得到化合物YL035(3.5mg)。ESI:(m/z)＝580.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s, 1H),9.32(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.13–7.06(m,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.03(d,J＝2.5Hz,1H),4.07–3.90(m,4H),3.22–3.09(m,2H).
化合物YL-036的合成路线
化合物YL036的合成
将化合物39(70mg，0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(45.8mg，0.331mmol)，36-1(29.3mg，0.11mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.1mg，0.011mmol)，100℃搅拌2小时，反应液旋干，经制备得到化合物YL036(4.5mg)。ESI:(m/z)＝692.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.20(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝13.6Hz,2H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.16–7.04(m,2H),6.94(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.21–6.12(m,1H),4.04(dt,J＝9.8,6.8Hz,2H),3.17(s,2H).
实施例37化合物YL037的合成路线
化合物37-3的合成
将37-1(0.68g，1.586mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入碳酸铯(1.03g，3.172mmol)，37-2(0.98g，3.331mmol)，Xantphos(0.18g，0.317mmol)，Pd2(dba)3(0.15g，0.159mmol)，N2置换，110℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物37-3(0.65g，63.73％)。ESI:(m/z)＝642.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.00(s,1H),8.25–8.19(m,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝6.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),6.94(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.63(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.9Hz,1H),4.01(dq,J＝22.9,10.3Hz,2H),3.21–3.09(m,2H).
化合物37-4的合成
将37-3(0.65g，1.013mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加氢氧化锂(0.25g,6.076mmol),70℃反应3h，将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物37-4(480mg，86.83％)。ESI:(m/z)＝546.0[M+H]+.
化合物37-6的合成
将37-4(70mg，0.128mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加碳酸铯(83.56mg，9.512mmol)，37-5(56.8mg，0.192mmol)，t-BuBrettphos(12.44mg，0.026mmol)，t-BuBrettphos Pd G3(1.57mg，0.002mmol)100℃反应过夜。将反应液旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物37-6(40mg，41.16％)。ESI:(m/z)＝760.0[M+H]+.
化合物YL037的合成
将37-6(40mg，0.053mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。将反应液旋干，滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)及制备得到化合物YL037(3mg,10％)。ESI:(m/z)＝630.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.77(s,1H),8.10(td,J＝8.8,2.6Hz,2H),7.85(d,J＝6.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.08–7.00(m,3H),6.92(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.57(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),5.84(s,1H),5.76–5.70(m,1H),4.07–3.90(m,2H),3.04(dt,J＝13.3,5.1Hz,2H).
实施例38化合物YL038的合成路线
化合物38-2的合成
将38-1(150mg，0.698mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，N2置换，降温至0℃，加入NaH(42mg，1.047mmol,60％)，反应液回升至室温搅拌0.5小时，加入SEM-Cl(174.5mg，1.047mmol)，室温反应2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到10/1)，得到化合物38-2(220mg，91.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝56.7Hz,1H),5.54(d,J＝3.6Hz,2H),3.57(q,J＝7.6Hz,2H),0.90–0.75(m,2H),-0.07(d,J＝3.0Hz,9H).
化合物38-3的合成
将37-4(100mg，0.183mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加碳酸铯(120mg，0.366mmol)，38-2(95mg，0.275mmol)，t-BuBrettphos(17.8mg，0.037mmol)，t-BuBrettphos Pd G3(31.32mg，0.037mmol),100℃反应过夜。将反应液旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物38-3(50mg，33.3％)。ESI:(m/z)＝810.2[M+H]+.
化合物YL038的合成
将38-3(50mg，0.062mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入TBAF(1mL)，80℃反应4小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物YL038(12mg,28.5％)。ESI:(m/z)＝680.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.83(s,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝9.1Hz,2H),7.88(d,J＝6.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.06(dd,J＝9.0,5.3Hz,2H),6.93(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.60(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.2Hz,2H),5.83(d,J＝1.8Hz,1H),4.00(q,J＝9.4,8.7Hz,2H),3.08–3.00(m,2H).
实施例39化合物YL039的合成路线
化合物22-1的合成
将20-1(1g，1.704mmol)溶于DMSO(7mL)，加入碳酸钾(710mg，5.113mmol)，L-脯氨酸(80mg，0.682mmol)，CuI(60mg，0.341mmol)，N2置换，加入氨水(2.13g，17.04mmol)，100℃过夜，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物22-1(340mg，38.2％)。ESI:(m/z)＝523.1[M+H]+.
化合物39-2的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于DMF(2mL)，加入39-1(25.13mg，0.143mmol)，EDCI(37mg，0.191mmol)，HOBt(26mg，0.191mmol)，室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物39-2(50mg，76.89％)。ESI:(m/z)＝680.2[M+H]+.
化合物YL039的合成
将39-2(50mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液调至中性，反应液用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL039(15mg，35.2％)。ESI:(m/z)＝580.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.03(d,J＝2.5Hz,1H),4.09–3.93(m,2H),3.40(s,2H),3.17(td,J＝7.9,7.4,4.4Hz,2H).
实施例40化合物YL040的合成路线
化合物40-2的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入40-1(90.5mg，0.478mmol)，TEA(0.04mL，0.287mmol)，缩合剂HATU(91.3mg，0.287mmol,50％in EA)，室温搅拌2h，反应液用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物40-2(50mg，75.34％)。ESI:(m/z)＝694.1[M+H]+.
化合物YL040的合成
将40-2(50mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(2.1mL)，加入三氟乙酸(0.7mL)，室温搅拌1小时，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液调至中性，反应液用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物YL040(15mg，35.1％)。ESI:(m/z)＝594.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.98–7.90(m,1H),7.88–7.80(m,2H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.35–7.23(m,2H),7.09(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.04(d,J＝2.6Hz,1H),4.01(dtd,J＝23.6,10.4,7.2Hz,2H),3.51(dd,J＝6.9,4.1Hz,1H),3.22–3.10(m,2H),1.25(s, 3H).
实施例41化合物YL041的合成路线
化合物41-2的合成
将22-1(50mg，0.096mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入41-1(103mg，0.478mmol)，TEA(0.04mL，0.287mmol)，HATU(91.3mg，0.287mmol,50％in EA)，室温搅拌2h，反应液用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物41-2(50mg，72.6％)。ESI:(m/z)＝720.0[M+H]+.
化合物YL041的合成
将41-2(50mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(2.1mL)，加入三氟乙酸(0.7mL)，室温搅拌1小时，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液调至中性，反应液用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物YL041(21mg，48.8％)。ESI:(m/z)＝620.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.93(d,J＝6.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.13–7.05(m,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.11–3.92(m,2H),3.80–3.69(m,1H),3.20–3.11(m,2H),2.91(ddd,J＝24.7,9.4,6.5Hz,2H),2.12–1.94(m,2H),1.67(q,J＝6.8Hz,2H).
实施例42化合物YL042的合成路线
化合物42-2的合成
将42-1(3g，14.21mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，加入三乙胺(5.9mL,42.64mmol)，N2置换，0℃下加入三氟乙酸酐(5.97g,28.43mmol),反应液回升至室温反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物42-2(3.8g，87.16％)。ESI:(m/z)＝307.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.25(s,1H),7.99–7.85(m,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.51–7.48(m,1H),6.38(t,J＝2.6Hz,1H).
化合物42-3的合成
将42-2(3.85g，12.538mmol)溶于醋酸(30mL)，加氰基硼氢化钠(1.17g,18.56mmol),室温反应过夜。将反应液旋干，倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物42-3(0.7g，36.6％)。ESI:(m/z)＝308.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.01(d,J＝1.7Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),6.15(d,J＝1.9Hz,1H),3.49(td,J＝8.7,1.7Hz,2H),2.89(t,J＝8.6Hz,2H).
化合物42-4的合成
将42-3(1.4g，4.529mmol)溶于醋酸(25mL)，温度降至5℃，加氰酸钾(730mg，9.06mmol)，5℃反应0.5小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加水过滤，得到粗品化合物42-4(1.9g，crude)。ESI:(m/z)＝352.8[M+H]+.
化合物42-5的合成
将42-4(1.7g，4.83mmol)溶于多聚磷酸(10g)，加入21-6(1.53g，9.66mmol)，105℃反应 0.5小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物42-5(1.2g，50％)。ESI:(m/z)＝492.0[M+H]+.
化合物42-6的合成
将42-5(1.2g，2.441mmol)溶于甲醇(21mL)，水(7mL)，加氢氧化锂(610mg，14.64mmol),70℃反应4小时。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物42-6(1g，crude)。ESI:(m/z)＝396.0[M+H]+.
化合物37-2的合成
将42-7(2.8g，1.563mmol)溶于60℃的三溴氧膦(17.36g，60.57mmol)，升温至110℃反应10小时。将反应液倒入冰水中，加10N氢氧化钠溶液调至pH＝9，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物37-2(3.3g，92.7％)。
化合物YL042的合成
将42-6(300mg，0.758mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL)，加入37-2(446mg，1.516mmol)，碳酸铯(494mg，1.516mmol)，Xantphos(87.8mg，0.152mmol)，Pd2(dba)3(69.4mg，0.076mmol)，100℃反应过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物YL042(300mg，65％)。ESI:(m/z)＝611.0[M+H]+.
实施例43化合物YL043的合成路线
化合物YL043的合成
将YL042(20mg，0.033mmol)溶于DMF(1mL)，加入氰化锌(7.7mg，0.066mmol)，Pd(PPh3)4(5.7mg，0.005mmol)，100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)以及反相柱纯化得到化合物YL043(7mg)。ESI:(m/z)＝556.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.18(t,J＝9.8Hz,2H),7.88(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.16–7.05(m,3H),6.93(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),6.72–6.65(m,1H),6.01(d,J＝2.3Hz,1H),4.12–4.05(m,2H),3.39(d,J＝9.3Hz,2H).
实施例44化合物YL044的合成路线
化合物44-2的合成
将YL042(200mg，0.329mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入醋酸钾(130mg，1.15mmol)，44-1(292mg，1.15mmol)，Pd(dppf)Cl2(48mg，0.066mmol)，100℃搅拌2小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物44-2(200mg,92.8％)。ESI:(m/z)＝657.0[M+H]+.
化合物YL044的合成
将44-2(100mg，0.152mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)，水(0.5mL)，加入碳酸钾(42mg，0.305mmol)，44-3(49.4mg，0.305mmol)，Pd(dppf)Cl2(11.2mg，0.015mmol)，100℃搅拌2小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物YL044(22mg,32.2％)。ESI:(m/z)＝612.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.98(s,1H),8.25(d,J＝10.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.11–7.03(m,3H),6.94(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.66(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.93(s,1H),5.65(s,1H),4.94(s,2H),4.01(dq,J＝18.3,10.4,8.5Hz,2H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H).
实施例45化合物YL045的合成路线
化合物45-2的合成
将45-1(1g，6.66mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(2.8mL,19.98mmol)，N2置换，0℃下加入三氟乙酸酐(2.8g,13.32mmol)，反应液回升至室温反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物45-2(1.5g，91.46％)。ESI:(m/z)＝247.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),11.25(s,1H),7.78(t,J＝1.2Hz,1H),7.48–7.35(m,1H),7.12(dd,J＝12.1,1.6Hz,1H),6.48(t,J＝2.6Hz,1H).
化合物45-3的合成
将45-2(1.4g，5.687mmol)溶于醋酸(10mL)，加氰基硼氢化钠(1.07g,17.062mmol),室温反应过夜。将反应液旋干，倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物45-3(420mg，29.76％)。ESI:(m/z)＝249.1[M+H]+.
化合物45-4的合成
将45-3(0.42g，1.69mmol)溶于醋酸(5mL)，温度降至5℃，加氰酸钾(275mg，3.385mmol)，5℃反应0.5小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加水过滤，得到粗品化合物45-4(0.45g，crude)。ESI:(m/z)＝292.0[M+H]+.
化合物45-5的合成
将45-4(0.48g，1.65mmol)溶于多聚磷酸(5g)，加入21-6(0.52g，3.30mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物45-5(0.28g，39.4％)。ESI:(m/z)＝432.0[M+H]+.
化合物45-6的合成
将45-5(0.28g，0.65mmol)溶于甲醇(6mL)，水(2mL)，加氢氧化锂(163mg，3.89mmol)，70℃反应4小时。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物45-6(200mg，crude)。ESI:(m/z)＝335.9[M+H]+.
化合物YL045的合成
将45-6(100mg，0.298mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入37-2(175mg，0.596mmol)，碳酸铯(194mg，0.596mmol)，Xantphos(34.8mg，0.06mmol)，Pd2(dba)3(27.3mg，0.03mmol)，100℃反应过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，乙酸乙酯打浆，得到化合物YL045(80mg，48.9％)。ESI:(m/z)＝549.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.23–8.10(m,2H),7.89(d,J＝6.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),6.92(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.63(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.58(d,J＝10.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.9Hz,1H),4.12–3.95(m,2H),3.25(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例46化合物YL046的合成路线
化合物46-2的合成
将46-1(190mg，1.152mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，N2置换，0℃下加入NaH(69mg，1.73mmol，60％)，反应液回升至室温搅拌半小时，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(288mg，1.73mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到10/1)，得到化合物46-2(300mg,88.2％)。
化合物46-3的合成
将46-2(100mg，0.152mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)，水(0.5mL)，加入碳酸钾(63mg，0.457mmol)，44-2(54mg，0.183mmol)，Pd(dppf)Cl2(11.2mg，0.015mmol)，100℃搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物46-3(90mg,79.6％)。ESI:(m/z)＝745.4[M+H]+.
化合物YL046的合成
将46-3(90mg，0.152mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入TBAF(1.2mL)，70℃搅拌4小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)及制备得到化合物YL046(27mg,36.36％)。ESI:(m/z)＝615.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.25–8.19(m,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝6.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),6.95(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.66(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.92(t,J＝1.7Hz,1H),4.03(ddt,J＝18.4,10.4,4.7Hz,2H),3.28-3.3(m,2H).
实施例47化合物YL047-P1和YL047-P2的合成路线
化合物YL047-P1和YL047-P2的合成
将YL042(180mg，0.131mmol)溶于DMF(2mL)，加入氰化锌(31mg，0.263mmol)，Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)以及SFC拆分(拆分条件详见实施例YL010)得到化合物YL047-P1(24mg)和YL047-P2(28mg)。
YL047-P1(保留时间4.512分钟),ESI:(m/z)＝556.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.18(t,J＝9.3Hz,2H),7.88(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(s,2H),7.08(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),6.92(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.68(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),4.07(q,J＝8.6Hz,2H),3.39(s,2H).
YL047-P2(保留时间5.408分钟)：ESI:(m/z)＝556.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.18(t,J＝9.8Hz,2H),7.88(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,2H),7.08(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),6.92(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.68(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(q,J＝8.4Hz,2H),3.42–3.37(m,2H).
实施例48化合物YL048的合成路线
化合物YL048的合成
将化合物39(150mg，0.237mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(98.3mg，0.711mmol)，48-1(72.5mg，0.284mmol)，Pd(dppf)Cl2(17.4mg，0.024mmol)，100℃搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)及制备得到化合物YL048(12mg,7.4％)。ESI:(m/z)＝682.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),10.19(d,J＝20.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.43– 7.29(m,1H),7.19–7.05(m,1H),6.85(dd,J＝18.3,9.1Hz,1H),6.58(d,J＝3.8Hz,1H),6.11(d,J＝28.5Hz,1H),4.08–3.90(m,2H),3.17–2.85(m,2H),1.73(s,1H),1.05–0.73(m,4H).
实施例49化合物YL049的合成路线
化合物YL049的合成
将化合物39(150mg，0.237mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，水(0.4mL)，加入碳酸钾(98.3mg，0.711mmol)，4-溴-5-苯基-3-三氟甲基吡唑(83mg，0.284mmol)，Pd(dppf)Cl2(17.4mg，0.024mmol)，100℃搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物YL049(13mg,7.5％)。ESI:(m/z)＝718.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.17(s,1H),10.21(d,J＝11.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.48(s,1H),7.44–7.34(m,6H),7.12(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),6.64(d,J＝4.8Hz,1H),6.10(s,1H),3.87(ddd,J＝31.4,15.1,6.7Hz,2H),2.81(dt,J＝16.3,7.6Hz,1H),2.62(d,J＝37.8Hz,1H).
实施例50化合物YL050的合成路线
化合物50-2的合成
往4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(化合物50-1，5.00g,26.03mmol)的吡啶溶液中加入丙二酸(2.98g,28.63mmol)，哌啶(222mg,2.60mmol)，反应液回流4.5小时后冷却，倒入冰水(100mL)，混合液零度下搅拌5分钟后加入6N盐酸(50mL)，继续搅拌15分钟，过滤，固体经水洗涤后干燥得到黄色固体50-2(3.23g,53％)。LC-MS(ESI):no ionization.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H),8.13(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),7.81–7.69(m,2H),7.62(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.63(d,J＝15.7Hz,1H).
化合物50-3的合成
往化合物50-2(733mg,3.13mmol)的无水甲苯(12mL)溶液中滴加叠氮磷酸二苯酯(0.68mL,3.13mmol)和三乙胺(0.61mL,4.38mmol)，反应液在氮气保护下室温搅拌5小时。旋去溶剂，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚3到20％)，得到化合物50-3(580mg,71％)。LC-MS(ESI):m/z 258.2(M-N3+CH3CN)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.86(dd,J＝15.6,2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(d,J＝15.6Hz,1H).
化合物50-4的合成
将化合物50-3(7.00g,27.01mmol)和二苯甲烷(21mL)混合物在270度下反应3小时。反应液过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷1:1)0％到30％)，得到化合物50-4(1.81g,29％)。LC-MS(ESI):m/z 232.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),6.63–6.55(m,1H).
化合物50-5的合成
氮气保护下，往60度的三溴化膦(2g,6.97mmol)中加入化合物50-4(116mg,0.50mmol)，反应液在110度下搅拌4小时。冷却后缓慢加入冰水(15mL)，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚5％到20％)得到白色固体50-5(100mg,68％)。LC-MS(ESI):m/z 295.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝6.0Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.31(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),8.01–7.95(m,1H).
化合物YL050的合成
往反应瓶中加入化合物50-5(37mg,0.13mmol)，化合物5(40mg,0.13mmol)，碳酸铯(82mg,0.25mmol)，XantPhos(15mg，0.025mmol),Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)，经氮气置换后加入1,4-二氧六环(1mL)，再用氮气置换三次，加热至110℃搅拌16小时。蒸去溶剂，残余物经过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到5％)得到粗产品。粗产品经反相柱纯化(流动相：A:10mM NH4HCO3水溶液；B：乙腈；B/A 10％～60％)得到化合物YL050 27mg,40％)。LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.23(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.84(d,J＝6.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),6.93(ddd,J＝8.9,8.0,3.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.99–5.91(m,1H),4.09–3.90(m,1H),3.26–3.17(m,2H).
实施例51.化合物YL051的合成路线
化合物51-2的合成
往封管中加入4-氯-5,7-二氟喹唑啉(化合物51-1，200mg,1.00mmol)和7N氨的甲醇溶液(10.0mL)，30度下搅拌16小时。反应液旋干得到化合物51-2(180mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z 181.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.41(ddd,J＝12.0,9.4,2.6Hz,2H),7.29(ddd,J＝10.1,2.6,1.4Hz,1H),
化合物YL051的合成
往反应瓶中加入化合物51-2(30mg,0.079mmol)，化合物3(16mg,0.086mmol)，碳酸铯(77mg,0.24mmol)，XantPhos(9.1mg,0.016mmol)，Pd2(dba)3(7.2mg,0.008mmol)，经氮气置换后加入1,4-二氧六环(1mL)，再用氮气置换三次，加热至110℃搅拌16小时。蒸去溶剂，残余物经过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到4％)得到粗产品。粗产品经反相柱纯化(流动相：A:10mM NH4HCO3水溶液；B：乙腈；B/A 10％～60％)得到化合物YL051(32mg,84％)。LC-MS(ESI):m/z 482.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.10(s,1H),7.56–7.38(m,2H),7.32(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),6.91(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.84(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.09–3.90(m,2H),3.27–3.16(m,2H).
实施例52.化合物YL052的合成路线
化合物52-2的合成
往焖罐中加入2-氨基-3-氯-5-氟苯甲酸(2.50g,13.19mmol)，醋酸甲脒(5.49g,52.75mmol)和无水乙醇(20mL)，110度下搅拌16小时。冷却过滤，固体用乙醇洗涤，干燥后得到浅灰色固体52-2(2.30g,89％)。LC-MS(ESI):m/z 198.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.63(s,1H),8.21(s,1H),8.06(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H).
化合物52-3的合成
氮气保护下，往反应瓶中加入化合物52-2(1.0g,1.24mmol)和氯化亚砜(7.3mL)，85度回流搅拌10小时。反应液旋干，加二氯甲烷稀释后再旋干，残余物经过柱纯化(流动相：二氯甲烷/石油醚10％到80％)得到化合物52-3(1.06g,97％)。LC-MS(ESI):m/z 216.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.89(ddd,J＝10.5,8.1,2.7Hz,2H).
化合物52-4的合成
往封管中加入52-3(268mg,1.24mmol)和7N氨的甲醇溶液(15.0mL)，30度下搅拌40小时。反应液旋干得到化合物52-4(328mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z 197.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),8.11(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),8.07–7.99(m,3H).
化合物YL052的合成
往反应瓶中加入化合物52-4(30mg,0.079mmol)，化合物3(21mg,0.10mmol)，碳酸铯(77mg,0.24mmol)，XantPhos(9.10mg,0.016mmol),Pd2(dba)3(7.2mg,0.008mmol)，经氮气置换后加入1,4-二氧六环(1mL)，再用氮气置换三次，加热至110℃搅拌16小时。蒸去溶剂，残余物经过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到4％)得到粗产品。粗产品经反相柱纯化(流动相：A:10mM NH4HCO3水溶液；B：乙腈；B/A 10％～50％)得到化合物YL052(10mg,26％)。LC-MS(ESI):m/z 498.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.32(s,1H),8.08(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),6.95(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),6.78(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.09–3.93(m,2H),3.28–3.18(m,2H).
实施例53.化合物YL053-P1和YL053-P2的合成路线
化合物YL053的合成
往反应瓶中加入化合物39(270mg，0.43mmol)，3-溴-1H-吡唑-5-胺(140mg，0.86mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.044mmol)，碳酸钾(119mg，0.86mmol)，1,4-二氧六环(11mL)和水(2mL)。混合物于氮气保护下在110度搅拌4个小时。反应毕，取出一半反应液减压浓缩得到粗品。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇92/8至90/10)，得到白色固体目标化合物YL053(19mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z 589.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.17(s,1H),7.97–7.84(m,3H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.08(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),5.66(s,1H),4.95(s,2H),4.02(ddd,J＝22.1,10.3,5.8Hz,2H),3.45–3.39(m,2H).
62mg YL053经过SFC拆分(仪器：SFC-150(Waters)，色谱柱：AS 20*250mm,10um(Daicel)， 柱温：35℃，流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝60/40，流速：100mL/min，背压：100bar，检测波长：214nm，循环时间：6min，样品溶液：69mg溶于20mL甲醇，进样体积：4mL)，得到白色固体目标化合物YL053-P1(30.3mg，12％)，YL053-P2(25.7mg，10％)。
YL053-P1：保留时间4.561分钟；LC-MS(ESI):m/z 589.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),10.19(s,1H),7.99–7.83(m,3H),7.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.15–7.03(m,2H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.09(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.65(s,1H),4.97(s,2H),4.01(dq,J＝18.1,10.4,8.5Hz,2H),3.42(s,2H).
YL053-P2：保留时间5.012分钟；LC-MS(ESI):m/z 589.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),10.19(s,1H),8.01–7.81(m,3H),7.48(s,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.15–7.01(m,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),5.64(s,1H),5.08(s,2H),4.09–3.95(m,2H),3.41(s,2H).
实施例54：化合物YL054的合成路线
化合物YL054的合成
往反应瓶中加入化合物39(55mg，0.087mmol)，5-碘吡唑(33mg，0.17mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7mg,0.009mmol)，碳酸钾(23mg，0.17mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)。混合物于氮气保护下在110度搅拌3个小时。反应毕，减压浓缩得到粗品。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯7/93至3/97)，得到粗品。所得固体制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物YL054(8.2mg，16％)。LC-MS(ESI):m/z 574.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),10.21(s,1H),7.90(td,J＝23.5,22.9,11.3Hz,4H),7.49(s,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.10(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.67(s,1H),6.13–6.08(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.47(d,J＝8.8Hz,2H).
实施例55化合物YL055的合成路线
合成方法参考化合物39的合成将3-氯-5-氟苯甲酰氯替换成5-三氟甲基苯甲酰氯可合成化合物53-1
化合物YL055的合成
将化合物53-1(60mg,0.109mmol)，5-溴-3-三氟甲基吡唑(23.38mg,0.109mmol)，碳酸钾(30.06mg,0.218mmol)和二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(7.96mg,0.011mmol)，放入反应瓶，加入二氧六环(1mL)和水(0.20mL)，升温100℃，搅拌两个小时。拉干溶剂，拌样，过柱纯化(甲醇：二氯甲烷1：20)，得到化合物YL055(17mg,0.025mmol,23.13％)。LC-MS(ESI):m/z 607.06(M+H)+.
实施例56：化合物YL056的合成路线
化合物YL056的合成
将化合物YL007(150mg,0.256mmol),吗啉(0.022mL,0.256mmol),LHMDS(65.41mg,0.391mmol),cyjohnphos(2.98mg,0.009mmol)和Pd2(dba)3(6.88mg,0.009mmol)加入反应瓶中，加入DMA(1mL)，微波120℃反应三十分钟，乙酸乙酯萃取，过柱纯化(甲醇：二氯甲烷1：20)，得到YL056(3mg,0.005mmol,5.64％)。LC-MS(ESI):m/z 593.95(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.03–7.79(m,3H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),6.82(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.55(s,1H),6.12–5.94(m,1H),3.98(ddd,J＝13.8,9.6,7.8Hz,2H),3.65(d,J＝6.2Hz,2H),3.12(td,J＝8.2,2.3Hz,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H).
实施例57：化合物YL057的合成路线
化合物57-1的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入4-溴-1H-吲哚-6-胺(1000mg,4.738mmol)，三乙胺(1.317mL,9.476mmol)，二氯甲烷(40mL)。将其冷却至0摄氏度，然后加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1180.73mg,5.212mmol)。0摄氏度下反应30min，然后升温至室温继续反应1h。反应液浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)可得化合物57-1(1809mg,4.509mmol,95.18％).
化合物57-2的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入化合物57-1(802mg,1.999mmol)，乙酸(30mL)，氰基硼氢化钠(376.89mg,5.998mmol)。室温反应18h。反应液浓缩，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1-3：1)可得化合物57-2(350mg,0.868mmol,43.42％)。
化合物57-3的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入化合物57-2(320mg,0.794mmol)，乙酸(10mL)。将其冷却至0摄氏度，向其中加入氰酸钾(128.77mg,1.587mmol)。0摄氏度下反应半小时。反应液浓缩，向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥可得57-3(280mg,0.628mmol,79.06％)。
化合物YL057的合成
将多聚磷酸(20mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(4-溴-2，3-二氢吲哚-6-基-5-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺，200mg,0.448mmol)，然后加入萘-1-甲醛(140.01mg,0.896mmol)，反应30分钟，碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，过柱纯化(甲醇/二氯甲烷1：20),得到YL057。LC-MS(ESI):m/z 585.37(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝19.9,8.1Hz,3H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(d,J＝13.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.26–7.13(m,2H),6.92(s,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),4.16–4.00(m,2H),3.28–3.14(m,2H).
实施例58：化合物YL058的合成路线
化合物58-1的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入化合物YL007(150mg,0.256mmol)，三乙胺(0.071mL,0.511mmol)，Pd(dppf)Cl2(18.71mg,0.026mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，甲醇(3mL)。一氧化碳保护下，60摄氏度下反应18h。LCMS显示只有少量的产物，向其中加入二氯甲烷和水，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40：1-20：1)可得化合物58-1(9.2mg,0.016mmol,6.36％).LC-MS(ESI):m/z 566.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.96(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.10(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.17(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(dtd,J＝18.7,10.4,8.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.48(t,J＝8.6Hz,2H).
化合物YL058的合成
将化合物58-1加到反应瓶中，加入溶剂水(0.2mL)，甲醇(0.40mL)和四氢呋喃(0.80mL)，加入氢氧化锂(19.28mg,0.459mmol)，室温反应两小时。二氯甲烷萃取，过柱纯化(甲醇/二氯甲烷1：20)得到产品YL058(17mg,0.025mmol,23.13％)。LC-MS(ESI):m/z 552.85(M+H)+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),10.21(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝4.6Hz,2H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.19–6.11(m,1H),4.09–3.93(m,2H),3.47(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例59：化合物YL059的合成路线
化合物YL059的合成
将化合物59-1(50mg,0.091mmol)，乙酸铵(13.97mg,0.181mmol)和HATU(51.68mg,0.136mmol)，加到反应瓶中，加入溶剂DMF(1mL)，再加入三乙胺(0.038mL,0.272mmol)，室温反应一个小时，乙酸乙酯萃取，过柱纯化(甲醇：二氯甲烷1：20)，得到产品YL059(26mg,0.045mmol,49.49％)。LC-MS(ESI):m/z 551.87(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.02–7.84(m,3H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.11(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),4.11–3.88(m,2H),3.57–3.35(m,2H).
实施例60：化合物YL060的合成路线
化合物YL060的合成
将原料YL057(58mg,0.099mmol)，L-脯氨酸(4.57mg,0.040mmol)，碘化亚铜(3.78mg,0.020mmol)，碳酸钾(41.15mg,0.298mmol)，加入反应瓶，加溶剂1.5mL DMSO后，置换氮气，加入氨水(8.70mg,0.248mmol)。100℃反应6个小时，乙酸乙酯萃取，过柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：20)，得到产品YL060(14mg,0.026mmol,25.75％)。LC-MS(ESI):m/z 521.49(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.87–7.67(m,3H),7.42(s,2H),7.37–7.08(m,5H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.22(s,2H),4.11–3.91(m,2H),3.00(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例61：化合物YL061的合成路线
化合物61-2的合成
将3-溴-4-氟吡唑(100mg,0.606mmol),四氢呋喃(5mL)加入反应瓶，冰水浴降温，加入氢化钠(21.82mg,0.909mmol)，升至室温反应三十分钟，加入(溴甲基)苯(0.108mL,0.909mmol)，室温反应两小时，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，得到产品61-2(110mg,0.431mmol,71.14％)，液质没出产品信号。
化合物YL061的合成
将化合物61-2(28mg,0.110mmol)，化合物39(76.53mg,0.121mmol)，K2CO3(30.34mg,0.220mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.03mg,0.011mmol)，加入反应瓶中，加入1，4二氧六环(3mL)和水0.6mL，置换氮气，加热到100℃，反应两个小时，拉干溶剂，拌样过柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：二氯甲烷＝1:1:1)，得到黄色固体YL061(50mg,0.073mmol,66.79％)。LC-MS(ESI):m/z 682.14(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝10.8Hz,2H),7.49(d,J＝2.9Hz,1H),7.39–7.29(m,6H),7.11(dd,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.09(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.12–3.96(m,2H),3.28(s,2H).
实施例62：化合物YL062的合成路线
化合物YL062的合成
将多聚磷酸(15mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(100mg,0.224mmol)，然后加入3-氟苯甲醛(55.63mg,0.448mmol)，反应30分钟。反应后将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷，搅拌至有机相没有粘稠物，二氯甲烷萃取，正相纯化(甲醇:二氯甲烷)得到YL062(28.4mg,0.049mmol,21.80％)。LC-MS(ESI):m/z 552.03(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.05–7.93(m,1H),7.85(s,2H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.34–7.21(m,1H),7.14–6.99(m,2H),6.97–6.90(m,1H),6.85(dt,J＝9.7,2.2Hz,1H),5.82(d,J＝2.9Hz,1H),4.00(td,J＝8.9,5.4Hz,2H),3.22–3.10(m,2H).
实施例63：化合物YL063的合成路线
化合物YL063的合成
将多聚磷酸(20mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(100mg,0.224mmol)，然后加入2-溴-5-氟苯甲醛(91.00mg,0.448mmol)，反应30分钟。反应后将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷，搅拌至有机相没有粘稠物，二氯甲烷萃取，正相纯化(甲醇:二氯甲烷)得到YL063(48.2mg,0.073mmol,32.37％),LC-MS(ESI):m/z 631.94(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝11.2Hz,2H),7.58–7.41(m,2H),7.08–6.97(m,1H),6.94–6.84(m,2H),6.03(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),4.03(td,J＝9.5,8.0Hz,2H),3.17(ddd,J＝9.5,6.8,4.2Hz,2H).
实施例64：化合物YL064的合成路线
化合物YL064的合成
将多聚磷酸(15mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(100mg,0.224mmol)，然后加入苯甲醛(0.045mL,0.448mmol)，反应30分钟。反应后将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷，搅拌至有机相没有粘稠物，二氯甲烷萃取，正相纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到YL064(38.5mg,0.068mmol,30.54％),LC-MS(ESI):m/z 534.04(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,2H),7.62(d,J＝3.0Hz,1H),7.32–7.17(m,3H),7.09(q,J＝3.2Hz,3H),5.80(d,J＝3.0Hz,1H),4.00(d,J＝3.4Hz,2H),3.16(s,2H).
实施例65：化合物YL065-P1和YL065-P2的合成路线
化合物YL065-P1和YL065-P2的合成
将化合物39(1g,1.578mmol)，5-溴-3-三氟甲基吡唑(0.31g,1.434mmol)，碳酸钾(0.40g,2.869mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.10g,0.143mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(10mL)和水(2.00mL)，置换氮气，105℃反应5个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到YL065(560mg,0.872mmol,60.82％)。经SFC拆分(方法同实施例YL010)得到化合物YL065-P1和YL065-P2。
YL065-P1：保留时间：4.561分钟；LC-MS(ESI):m/z 642.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03(d,J＝2.1Hz,1H),10.30(s,1H),8.10–7.84(m,3H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.13(d,J＝2.6Hz,1H),4.07(dd,J＝32.9,6.5Hz,2H),3.53(d,J＝6.9Hz,1H),3.38(d,J＝4.7Hz,1H).
YL065-P2：保留时间：5.561分钟；LC-MS(ESI):m/z 642.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03(s,1H),10.30(s,1H),8.08–7.80(m,3H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J＝3.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.93(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),4.06(ddd,J＝23.1,10.6,6.5Hz,2H),3.61–3.45(m,1H),3.36(d,J＝6.1Hz,1H).
实施例66：化合物YL066的合成路线
化合物YL066的合成
将多聚磷酸(15mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(100mg,0.224mmol)，然后加入2-氯苯甲醛(63.01mg,0.448mmol)，反应30分钟。检测反应，碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，正相过柱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到化合物YL066(69.2mg,0.116mmol,51.57％)。LC-MS(ESI):m/z 568.00(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.30–7.12(m,4H),6.95(s,1H),6.13(d,J＝2.6Hz,1H),4.03(td,J＝9.0,6.2Hz,2H),3.18(dd,J＝10.2,7.2Hz,2H).
实施例67：化合物YL067的合成路线
化合物YL067的合成
将化合物39(50mg,0.079mmol)，5-溴-2-甲基咪唑(12.70mg,0.079mmol)，碳酸钾(21.80mg,0.158mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.77mg,0.008mmol)，加到反应瓶中，再加入3mL混合溶剂(1,4-二氧六环：水＝5：1)，用氮气置换三次，100℃反应过夜，液质监测，旋干溶剂，正相过柱纯化(MeOH:DCM＝1:10)得到化合物YL067(8mg,0.013mmol,16.39％)。LC-MS(ESI):m/z 588.11(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.17(s,1H),8.01–7.85(m,3H),7.45(s,1H),7.32(td,J＝8.6,8.1,4.6Hz,3H),7.09(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),6.86(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),6.08(d,J＝2.6Hz,1H),4.04(ddd,J＝14.9,10.2,7.2Hz,2H),3.39(s,2H),2.31(s,3H).
实施例68：化合物YL068的合成路线
化合物YL068的合成
将化合物39(50mg,0.079mmol)，5-溴-4-甲基咪唑(12.70mg,0.079mmol)，碳酸钾(21.80mg,0.158mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.77mg,0.008mmol)加入到反应瓶中，再加入3mL混合溶剂(1,4-二氧六环：水＝3：1)，用氮气置换三次，100℃反应过夜，液质监测，旋干溶剂，正相过柱纯化(MeOH:DCM＝1:10)得到产品YL068(8mg,0.013mmol,16.39％)。LC-MS(ESI):m/z 588.11(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.15(s,1H),8.00–7.85(m,3H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.10(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.11(d,J＝2.6Hz,1H),4.14–3.83(m,2H),3.41(d,J＝10.0Hz,2H),2.33(s,3H).
实施例69化合物YL069的合成
化合物69-1的合成
往反应瓶中加入化合物YL007 250mg，0.426mmol，纯度：83.9％)，叔丁基二甲基硅基乙炔(478.24mg，3.41mmol)，碘化亚铜(162.30mg,0.852mmol)，碘化钾(70.73mg,0.426mmol)，二异丙胺(646.75mg,6.39mmol)，四(三苯基膦)钯(246.19mg，0.213mmol)，DMF(70mL)，混合物氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，加入饱和乙二胺四乙酸溶液室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/45至100/50)，得到白色固体为化合物69-1(200mg，纯度：95％，收率:72.6％)。LC-MS(ESI):m/z 646.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.11(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.24–3.17(m,2H),0.98(s,9H),0.17(s,6H).
化合物YL069的合成
往反应瓶中加入69-1(130mg，0.426mmol)，THF(20mL)，四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1M)(0.65mL)室温下搅拌0.5小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/45至100/50)，得到白色固体为化合物YL069(70mg，纯度：97％，收率:65.4％)。LC-MS(ESI):m/z 532.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.94(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.10(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.07–3.97(m,2H),3.23(ddd,J＝11.1,7.4,3.1Hz,2H).
实施例70：化合物YL070的合成路线
往反应瓶中加入化合物39(50.00mg，78.89μmol)，3-溴-5-甲基-1H-吡唑(25.40mg，157.78μmol)，碳酸钾(32.71mg,236.67μmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(11.54mg,15.78μmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(2mL)，混合物氮气保护下加热至100℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3至100/4)，得到白色固体为化合物YL070(12mg，纯度：94％，收率:25.8％)。LC-MS(ESI):m/z 588.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.18(s,1H),7.96–7.86(m,3H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),6.88(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.39(s,1H),6.10(d,J＝2.6Hz,1H),4.09–3.97(m,2H),3.45(dd,J＝17.8,9.4Hz,2H),2.27(s,3H).
实施例71化合物YL071的合成路线
往反应瓶中加入化合物39(250.00mg，394.44μmol)，4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(169.59mg，788.88μmol)，碳酸钾(163.54mg,1.18mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(57.72mg,78.89μmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(4mL)，混合物氮气保护下加热至110℃搅拌反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/5至100/6)，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体为化合物YL071(45mg,纯度:96％,收率:17.7％)。LC-MS(ESI):m/z 642.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),10.20(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,2H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.11(d,J＝2.6Hz,1H),3.99(dtd,J＝28.2,10.4,6.6Hz,2H),3.30–3.07(m,2H).
实施例72化合物YL072的合成路线
化合物YL072的合成
往反应瓶中加入化合物39(250.00mg，394.44μmol)，4-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(180.65 mg，788.88μmol)，碳酸钾(163.54mg,1.18mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(57.72mg,78.89μmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(4mL)，混合物氮气保护下加热至110℃搅拌反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/5至100/6)，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体为化合物YL072(16mg，纯度：94％，收率:6.2％)。LC-MS(ESI):m/z 656.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),10.19(s,1H),7.91(d,J＝33.2Hz,3H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),7.12(s,1H),6.87(s,1H),6.55(s,1H),6.11(s,1H),4.07–3.90(m,2H),2.93(s,2H),2.16(s,3H).
实施例73化合物YL073的合成路线
化合物73-2的合成
往反应瓶中加入4-溴-1H-吡唑-3-胺(400mg，2.47mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.16g，9.88mmol)，4-二甲氨基吡啶(60.34mg,493.86μmol)，三乙胺(0.8mL)，二氯甲烷(6mL)，混合物室温下搅拌反应2小时。反应液冷至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/10至100/11)，得到白色固体为化合物73-2(4.6g，纯度：88.5％，收率:46.5％)。LC-MS(ESI):m/z 364.0(M+H)+.
化合物73-3的合成
往反应瓶中加入73-2(200.00mg，315.55μmol)，化合物39(228.60mg，631.11μmol)，碳酸钾(130.83mg,946.66μmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(46.18mg,63.11μmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(2mL)，混合物氮气保护下加热至110℃搅拌反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/8至100/10)，得到白色固体为化合物73-3(75mg，纯度：47％，收率:14％)。LC-MS(ESI):m/z 789.3(M+H)+.
化合物YL073的合成
往反应瓶中加入化合物73-3(200.00mg，315.55μmol)，二氯甲烷(35mL)，水(3.5mL)，室温下搅拌反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷 /甲醇100/8至100/10)，得到浅棕色固体为化合物YL073(8mg，纯度:92％，收率:29.7％)。LC-MS(ESI):m/z 589.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.12(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),6.11(d,J＝3.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.05–3.91(m,2H),3.31–3.15(m,2H).
实施例74化合物YL074的合成路线
化合物74-2的合成
往反应瓶中加入4-溴-1H-咪唑(500.00mg，3.40mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.71g，17.01mmol)，4-二甲氨基吡啶(83.12mg,680.39μmol)，三乙胺(1mL)，二氯甲烷(10mL)，混合物室温下搅拌反应2小时。反应液冷至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/5至100/6)，得到白色固体为化合物74-2，700mg，纯度：97.6％，收率:81.2％)。LC-MS(ESI):m/z 249.1(M+H)+.
化合物YL074的合成
往反应瓶中加入化合物74-2(200.00mg，315.55μmol)，化合物39(155.94mg，631.11μmol)，碳酸钾(130.83mg,946.66μmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(46.18mg,63.11μmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(1.5mL)，混合物氮气保护下加热至110℃搅拌反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/8至100/9)，得到白色固体为化合物YL074(50mg，纯度：97.5％，收率:22.9％)。LC-MS(ESI):m/z 574.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),10.20(s,1H),7.99–7.85(m,3H),7.77(s,1H),7.47(d,J＝14.6Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),7.09(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.86(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.08(d,J＝2.6Hz,1H),4.13–3.96(m,2H),3.49–3.37(m,2H).
实施例75：化合物YL075的合成
化合物YL075的合成
往反应瓶中加入化合物39(93.00mg，146.73μmol,纯度:57.9％)，4-溴-5-(二氟甲基)-1H-吡唑(57.81mg，293.46μmol)，碳酸钾(60.84mg,440.20μmo)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(21.47mg,29.35μmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(1mL)，混合物氮气保护下加热至110℃搅拌反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/7至100/8)，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体为化合物YL075(6mg，纯度：94％，收率:10.6％)。LC-MS(ESI):m/z 624.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.20(s,1H),8.15(s,1H),8.00–7.80(m,3H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.27–7.03(m,2H),6.89(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.11(s,1H),4.07–3.96(m,2H),3.19(dd,J＝10.3,5.9Hz,2H).
实施例76化合物YL076的合成路线
化合物YL076的合成
往反应瓶中加入化合物39(123mg,0.194mmol)，丙酮(4mL)，水(4mL)，过氧单磺酸钾(131.23mg,0.213mmol)。室温下反应2小时。LCMS显示反应完毕，反应液浓缩，向其中加入二氯甲烷，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40：1至20：1)可得YL076(41mg,0.078mmol,40.33％)。LC-MS(ESI):m/z 524.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.76(s,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝11.1Hz,2H),7.49–7.22(m,2H),7.07(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.79(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.23(s,1H),5.99(dd,J＝2.6,1.2Hz,1H),4.04–3.79(m,2H),3.07(dd,J＝9.8,7.4Hz,2H).
实施例77化合物YL077的合成路线
化合物YL077的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入39(123mg,0.194mmol)，丙酮(4mL)，水(4mL)，过氧单磺酸钾(131.23mg,0.213mmol)。室温下反应2h。LCMS显示反应完毕，反应液浓缩，向其中加入二氯甲烷，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40：1-20：1)可得YL077(41mg,0.078mmol,40.33％).LC-MS(ESI):m/z 524.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.76(s,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝11.1Hz,2H),7.49–7.22(m,2H),7.07(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),6.79(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.23(s,1H),5.99(dd,J＝2.6,1.2Hz,1H),4.04–3.79(m,2H),3.07(dd,J＝9.8,7.4Hz,2H).
实施例78化合物YL078的合成路线
化合物YL078的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入化合物YL077(28mg,0.053mmol)，碳酸钾(8.86mg,0.064mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，碘甲烷(0.005mL,0.059mmol)。室温反应1小时。LCMS显示有部分反应。向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩反相柱层析(洗脱剂：10nM的NH4HCO3:甲醇＝40:60至20:80)可得YL078(12mg,0.022mmol)，收率41.74％。LC-MS(ESI):m/z 538.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.02–7.79(m,3H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.91–6.76(m,1H),6.42(s,1H),6.06–5.95(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.77(s,3H),3.15–3.05(m,2H).
实施例79化合物YL079-P1和YL079-P2的合成路线
YL007(89.5mg)拆分，拆分条件为：仪器：SFC-150(Waters)；色谱柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；检测波长：214nm；柱温：40℃.可得YL079-P1(保留时间0.707分钟，33.0mg)和YL079-P2(保留时间1.449分钟，29.6mg)，LC-MS(ESI):m/z 588.0(M+H)+；
YL079-P2数据如下：LC-MS(ESI):m/z 588.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.95(dt,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.89–7.77(m,2H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.14–5.97(m,1H),4.16–3.87(m,2H),3.17(ddd,J＝9.6,6.9,4.6Hz,2H).
实施例80化合物YL080的合成路线
化合物YL080的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(8.19mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.80mg,0.009mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)，甲苯(0.5mL)，氮气保护下，110摄氏度下反应30分钟，然后将其冷却至室温，加入化合物YL007(50mg,0.085mmol)，3-(三氟甲基)吡唑(34.79mg,0.256mmol)，磷酸钾(54.26mg,0.256mmol)。氮气保护下，110摄氏度下继续反应3小时。LCMS显示反应成功，反应液浓缩，反相制备(碱法)可得YL080(28.8mg,0.045mmol,52.65％)。LC-MS(ESI):m/z 642.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.20(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),6.90(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.01(s,1H),5.78–5.65(m,1H),5.23(s,2H),3.95(pd,J＝11.0,10.4,6.0Hz,2H),2.97(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例81化合物YL081的合成路线
化合物YL081的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(8.19mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.80mg,0.009mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)，甲苯(0.5mL)，氮气保护下，110摄氏度下反应30分钟，然后将其冷却至室温，加入化合物YL007(50mg,0.085mmol)，4-(三氟甲基)-1H-吡唑(34.79mg,0.256mmol)，磷酸钾(54.26mg,0.256mmol)。氮气保护下，110摄氏度下继续反应3小时。LCMS显示反应成功，反应液浓缩，反相制备(碱法)可得YL081(28.7mg,0.045mmol,52.47％)。LC-MS(ESI):m/z 642.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.01(t,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06–7.78(m,3H),7.63(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.23(s,1H),7.11(ddd,J＝8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.94(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.15(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),4.04(dtd,J＝30.4,10.4,6.7Hz,2H),3.66–3.35(m,2H).
实施例82化合物YL082的合成路线
化合物YL082的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(8.19mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.80mg,0.009mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)，甲苯(0.5mL)，氮气保护下，110摄氏度下反应30分钟，然后将其冷却至室温，加入化合物YL007(50mg,0.085mmol)，4-氟-1H-吡唑(22.00mg,0.256mmol)，磷酸钾(54.26mg,0.256mmol)。氮气保护下，110摄氏度下继续反应3小时。LCMS显示反应成功，反应液浓缩，反相制备(碱法)可得YL082(22.8mg,0.039mmol,45.20％)。LC-MS(ESI):m/z 592.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.06–7.73(m,4H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.21–6.99(m,2H),6.92(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.12(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),4.03(dtd,J＝28.1,10.4,6.7Hz,2H),3.61–3.38 (m,2H).
实施例83化合物YL083的合成路线
化合物YL083的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(8.19mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.80mg,0.009mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)，甲苯(0.5mL)，氮气保护下，110摄氏度下反应30分钟，然后将其冷却至室温，加入化合物YL007(50mg,0.085mmol)，5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***(35.04mg,0.256mmol)，磷酸钾(54.26mg,0.256mmol)。氮气保护下，110摄氏度下继续反应3小时。LCMS显示反应成功，反应液浓缩，反相制备(碱法)可得YL083(5.8mg,0.009mmol,10.59％)。LC-MS(ESI):m/z 643.2(M+H)+.
实施例84化合物YL084的合成路线
化合物YL084的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入化合物YL007(50mg,0.085mmol)，二甲基氧化膦(13.30mg,0.170mmol)，磷酸钾(54.26mg,0.256mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9.86mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.80mg,0.009mmol)，dioxane(3mL)。氮气保护下，100摄氏度下反应12小时。LCMS显示反应成功，向其中加入乙酸乙酯和水，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)可得YL084(20mg,0.034mmol,40.20％)。LC-MS(ESI):m/z 584.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.8,7.9,3.1Hz,1H),7.03(d,J＝11.7Hz,1H),6.89(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.14–3.84(m,2H),3.43(t,J＝8.6Hz,2H),1.68(dd,J＝13.4,2.8Hz,6H).
实施例85化合物YL085的合成路线
化合物YL085的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入85-1(50mg,0.094mmol)，叠氮化钠(61.00mg,0.938mmol)，氯化铵(50.19mg,0.938mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。氮气保护下，70摄氏度下反应18小时。LCMS显示反应成功，向其中加入乙酸乙酯和水，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1-5：1)可得YL085(9.3mg,0.016mmol,17.21％)。LC-MS(ESI):m/z 574.0(M+H)-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.07–7.68(m,3H),7.41(d,J＝2.5Hz,2H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.87(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.11(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),4.03(dtd,J＝22.9,10.3,7.7Hz,2H),3.60–3.48(m,2H).
实施例86化合物YL086的合成路线
化合物86-1的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入1-溴-7-氟-5-三氟甲基异喹啉(20.57mg,0.070mmol)，化合物34(30mg,0.070mmol)，碳酸铯(45.59mg,0.140mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8.10mg,0.014mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.41mg,0.007mmol)，1,4-二氧六环(4mL)。氮气保护下，110摄氏度下反应3小时。LCMS显示反应成功，向其中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)可得86-1(17.1mg,0.027mmol,38.07％)。LC-MS(ESI):m/z 642.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.00(s,1H),8.18(ddd,J＝28.6,9.5,2.5Hz,2H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.19–7.01(m,2H),6.94(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.63(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.92(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),4.18–3.87(m,2H),3.16(tt,J＝9.6,4.6Hz,2H).
化合物YL086的合成
向25mL的单口烧瓶中依次加入86-1(40mg,0.062mmol)，氢氧化锂(7.84mg,0.187mmol)，甲醇 (6mL)，水(2mL)。70摄氏度下反应3小时。LCMS显示反应完成，向其中加入二氯甲烷和水，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1–15:1)可得YL086(19.6mg,0.036mmol,57.62％)。LC-MS(ESI):m/z 546.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.20(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),6.90(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.01(s,1H),5.78–5.65(m,1H),5.23(s,2H),3.95(pd,J＝11.0,10.4,6.0Hz,2H),2.97(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例87化合物YL087的合成路线
化合物YL087的合成
向25mL的三口烧瓶中依次加入1-溴-7-氟-5-三氟甲基异喹啉(20.57mg,0.070mmol)，化合物34(30mg,0.070mmol)，碳酸铯(45.59mg,0.140mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8.10mg,0.014mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.41mg,0.007mmol)，1,4-二氧六环(4mL)。氮气保护下，110摄氏度下反应3小时。LCMS显示反应成功，向其中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)可得YL087(17.1mg,0.027mmol,38.07％)。LC-MS(ESI):m/z 642.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.00(s,1H),8.18(ddd,J＝28.6,9.5,2.5Hz,2H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.19–7.01(m,2H),6.94(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.63(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.92(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),4.18–3.87(m,2H),3.16(tt,J＝9.6,4.6Hz,2H).
实施例88化合物YL088的合成路线
化合物YL088的合成
向25mL的单口烧瓶中依次加入88-1(50mg,0.096mmol)，氰胺(8.04mg,0.191mmol)，1,4-二氧六环(2mL)，盐酸(1,4-二氧六环)(0.5mL)。80摄氏度下反应3小时。LCMS显示反应成功，向反应瓶中加入饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)可 得YL088(22.9mg,0.041mmol,42.39％)。LC-MS(ESI):m/z 565.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝11.7Hz,2H),7.39–7.19(m,2H),7.07(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.19(s,1H),6.03(t,J＝1.9Hz,1H),5.36(s,4H),3.92(pd,J＝10.5,7.6Hz,2H),2.96(td,J＝7.9,6.7,2.4Hz,2H).
实施例89化合物YL089的合成路线
化合物YL089的合成
向25mL的三口烧瓶中加入89-1(80mg,0.141mmol)，四氢呋喃(5mL)。氮气保护下，-78摄氏度下加入甲基溴化镁(0.423mL,1mol/L)。-78摄氏度下反应30分钟。升温至室温反应过夜。LCMS显示反应成功，向反应液中加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)可得YL089(9.8mg,0.017mmol,12.25％)。LC-MS(ESI):m/z 566.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.11–7.72(m,3H),7.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.23–7.02(m,1H),6.90–6.66(m,2H),6.05(dd,J＝2.6,1.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.11–3.80(m,2H),3.39(t,J＝8.7Hz,2H),1.44(d,J＝9.4Hz,6H).
实施例90化合物YL90的合成路线
化合物90-2的合成
往反应瓶中加入化合物90-1(280mg，0.53mmol)，二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)。混合物于氮气保护下在室温搅拌1个小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯55/45至45/55)，得到浅黄色固体目标化合物90-2(180mg)。LC-MS(ESI):m/z 429.1(M+H)+.
化合物90-4的合成
往反应瓶中加入化合物90-2(45mg,0.11mmol)，二氯甲烷(3mL)，二氧六环(0.4mL)和N,N- 二异丙基乙胺(492mg,4.1mmol)。在0℃下滴加三光气(12mg溶于1mL二氯甲烷)。加完后，继续0℃。搅拌30分钟。滴加化合物90-3(31mg)。加完后，继续冰浴。搅拌40分钟。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷32/68至40/60)，得到浅黄色固体目标化合物90-4(72mg)。LC-MS(ESI):m/z 674.1(M-H)-.
化合物YL90的合成
往反应瓶中加入90-4(52mg，0.08mmol)，氢氧化锂(13mg，0.54mmol)，甲醇(3mL)和水(1mL)。混合物于氮气保护下在60度搅拌4个小时。加入二氯甲烷和饱和食盐水溶液稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷6/94至9/91)，得到粗品。继续用自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液30/70至37/63)，得到浅黄色固体目标化合物YL090(18mg)。LC-MS(ESI):m/z 440.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝12.4Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,4.7Hz,0.47H),7.83–7.75(m,0.50H),7.41(d,J＝6.9Hz,1H),7.32–7.18(m,4H),7.08(dtd,J＝11.7,8.4,3.1Hz,1H),6.80(dt,J＝9.3,3.5Hz,1H),6.03–5.93(m,2H),5.23(d,J＝3.3Hz,2H),4.31(d,J＝12.2Hz,0.64H),3.99–3.89(m,2H),3.83(t,J＝11.9Hz,1.31H),2.95(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例91化合物YL091合成路线
化合物91-2合成
将化合物91-1(100mg,0.606mmol)，放进8mL反应瓶里，THF(1.5mL)，置换氮气，冰水浴，加入NaH(21.82mg,0.909mmol)，恢复室温，反应30分钟，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(151.59mg,0.909mmol)，室温反应1小时。两滴饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到无色液体为化合物91-2(105mg,0.356mmol,58.67％)。LC-MS(ESI):m/z295.02(M+H)+.
化合物91-3合成
将化合物91-2(42.4mg,0.144mmol)，化合物39(100.13mg,0.158mmol)，碳酸钾(39.70mg,0.287mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.51mg,0.014mmol)放入8mL反应瓶里，加入1，4-二氧六环(1mL)和水(0.20mL)，置换氮气，升温100℃，反应一个半小时，拌样过柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)，得到黄色固体为化合物91-3(60mg,0.079mmol,54.96％)，LC-MS(ESI):m/z 722.17(M+H)+.
化合物YL091的合成
将化合物91-3(50mg,0.069mmol)加到反应瓶里，然后加入DCM(6.00mL)和TFA(2mL)，室温反应一小时监测。制备纯化得到YL091(4.5mg,0.008mmol,10.98％)。LC-MS(ESI):m/z 592.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.21(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝10.3Hz,2H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.10(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),6.09(s,1H),4.12–3.96(m,2H),3.28(s,2H).
实施例92化合物YL092-P1和YL092-P2的合成路线
化合物92-2的合成
将化合物92-1(100mg,0.201mmol)，联硼酸频呐醇酯(178.92mg,0.705mmol)，醋酸钾(78.91mg,0.805mmol)和Pd(dppf)Cl2(29.46mg,0.040mmol)，加入反应瓶，然后加入dioxane(2mL)，置换氮气，100℃反应两个小时，监测反应，旋干溶剂，过正相柱纯化(乙酸乙酯：石油醚1:2)，得到黄色油状固体YL92-2(100mg,0.184mmol,91.34％)。LC-MS(ESI):m/z 544.21(M+H)+.
化合物92-4合成
将化合物92-2(50mg,0.092mmol)，化合物92-3(26.02mg,0.092mmol)，碳酸钾(31.77mg,0.230mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.73mg,0.009mmol)，加入反应瓶中，加1，4-二氧六环(3mL)，置换氮气，100℃反应过夜。监测反应，除去溶剂，正相纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：20)，得到产物92-4(17mg,0.027mmol,29.82％).LC-MS(ESI):m/z 620.14(M+H)+.
化合物YL092的合成
将化合物92-4(15mg,0.024mmol)溶于DCM(1mL)，然后加入三氟乙酸(0.2mL,2.612mmol)，室温反应2小时，监测反应，反应液用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，正相纯化，没有分开。制备纯化，得到化合物YL092(3.7mg,0.007mmol,27.94％)。LC-MS(ESI):m/z 520.09(M+H)+.
化合物YL092-P1和YL092-P2的合成
将YL092-4(200mg,0.323mmol)溶于DCM(6mL)，然后加入TFA(2mL,26.118mmol)，室温反应2小时，监测反应，用碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，正相纯化，没有分开。反向柱纯化，得到YL092(77mg,0.141mmol,43.62％)LC-MS(ESI):m/z 520.09(M+H)+，经SFC拆分，拆分条件：仪器：SFC-150(Waters)；色谱柱：OD 20*250mm,10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH(0.2％NH3(7M in MeOH)＝65/35；流速：100mL/min；背压：100bar；检测波长：214nm，得到化合物YL092-P1(保留时间3.245分钟)和YL092-P2(保留时间3.456分钟)。
YL092-P2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),7.58(s,1H),7.50–7.17(m,3H),6.98(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.79(d,J＝36.1Hz,2H),6.53(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),5.53(s,2H),4.09–3.87(m, 2H),3.16–2.97(m,2H).
实施例93：化合物YL093的合成路线
化合物YL093的合成
将多聚磷酸(20mL)加到双口瓶中，升温到105℃，稳定搅拌后，加入化合物57-3(100mg,0.224mmol)，然后加入化合物93-2(78.40mg,0.448mmol)，反应30分钟。碳酸氢钠饱和水溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到YL093(70mg,0.116mmol,51.78％)。LC-MS(ESI):m/z 601.96(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.96(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.03(d,J＝2.3Hz,1H),4.16–3.88(m,2H),3.26–3.04(m,2H).
实施例94：化合物YL094的合成路线
化合物YL094的合成
将化合物YL093(77mg,0.128mmol)，L-脯氨酸(5.87mg,0.051mmol)，CuI(4.86mg,0.026mmol)，碳酸钾(52.93mg,0.383mmol)加入到反应容器中，加入1mL的DSMO溶剂，置换氮气，加入氨水(25％)(11.19mg,0.319mmol)，升温到100℃，反应18个小时，用二氯甲烷和水稀释，旋干有机相，制备得到化合物YL094(25mg,0.046mmol,36.31％)。LC-MS(ESI):m/z 539.06(M+H)+；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(dd,J＝16.7,2.7Hz,2H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.00(s,1H),5.89(d,J＝2.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.03–3.85(m,2H),2.95(td,J＝8.2,2.6Hz,2H).
实施例95：化合物YL095的合成路线
化合物95-1的合成
将化合物57-3(0.4g，0.896mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加入5-氯-2-三氟甲基苯甲醛(0.37g，1.793mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物57-4(260mg，45.5％)。ESI:(m/z)＝636.1[M+H]+.
化合物YL095的合成
将化合物95-1(260mg，0.408mmol)，碳酸钾(170mg，1.225mmol)，L-脯氨酸(19mg，0.163mmol)，碘化亚铜(15.5mg，0.082mmol)，放入反应瓶，二甲基亚砜(3mL)，氮气保护，注射器加入氨水(0.52g，4.083mmol,25％)，升温到100℃，反应过夜，用二氯甲烷和水稀释，旋干有机相，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL095(96mg,41％)。LCMS(ESI):m/z 573.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(d,J＝2.7Hz,1H),6.05(s,1H),5.85(d,J＝2.7Hz,1H),5.40(s,2H),4.05–3.88(m,2H),3.00(td,J＝7.8,6.8,2.9Hz,2H).
实施例96：化合物YL096的合成路线
化合物96-1的合成
将化合物57-3(0.4g，0.896mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加入5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(0.34g，1.792mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物96-1(450mg，80.9％)。ESI:(m/z)＝620.1[M+H]+；
化合物YL096的合成
将化合物96-1(260mg，0.725mmol)，碳酸钾(300mg，2.176mmol)，L-脯氨酸(33mg，0.29 mmol)，碘化亚铜(27.6mg，0.145mmol)，放入反应瓶，二甲基亚砜(5mL)，氮气保护，注射器加入氨水(0.9g，7.255mmol,25％)，升温到100℃，反应过夜，用二氯甲烷和水稀释，旋干有机相，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL096(176mg,43.6％)。LCMS(ESI):m/z557.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.62(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.27(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.06(s,1H),5.86(s,1H),5.39(s,2H),3.96(dtd,J＝28.6,10.3,7.2Hz,2H),3.00(td,J＝7.7,6.7,3.3Hz,2H).
实施例97：化合物YL097的合成路线
化合物97-1的合成
将化合物57-3(0.4g，0.896mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加入2-氯-5-三氟甲基苯甲醛(0.37g，1.792mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物97-1(420mg，73.6％)。ESI:(m/z)＝636.1[M+H]+.
化合物YL097的合成
将化合物97-1(420mg，0.66mmol)，碳酸钾(273mg，1.98mmol)，L-脯氨酸(30mg，0.264mmol)，碘化亚铜(25mg，0.132mmol)，放入反应瓶，二甲基亚砜(5mL)，氮气保护，注射器加入氨水(0.8g，6.596mmol,25％)，升温到100℃，反应过夜，二氯甲烷和水稀释，旋干有机相，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL097(130mg,34.4％)。LCMS(ESI):m/z 573.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.51(d,J＝1.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),5.98(d,J＝1.9Hz,2H),5.29(s,2H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.94(dd,J＝9.7,7.3Hz,2H).
实施例98：化合物YL098的合成路线
化合物98-1的合成
将化合物57-3(0.4g，0.896mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加入2-氯-5-三氟甲基苯甲醛(0.35g，1.792mmol)，105℃反应1小时。将反应液滴入冰的饱和氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物98-1(420mg，75.5％)。ESI:(m/z)＝620.1[M+H]+；
化合物YL098的合成
将化合物98-1(420mg，0.67mmol)，碳酸钾(280mg，2.03mmol)，L-脯氨酸(31mg，0.27mmol)，碘化亚铜(25mg，0.135mmol)，放入反应瓶，二甲基亚砜(5mL)，氮气保护，注射器加入氨水(0.85g，6.76mmol,25％)，升温到100℃，反应过夜，用二氯甲烷和水稀释，旋干有机相，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物YL098(85mg,22.6％)。LCMS(ESI):m/z 557.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.00–3.88(m,2H),2.96(d,J＝9.5Hz,2H).
实施例99：化合物YL099的合成
化合物99-1的合成
将92-1(220mg，0.443mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入醋酸钾(175mg，1.771mmol)，联硼酸频那醇酯(395mg，1.55mmol)，Pd(dppf)Cl2(65mg，0.089mmol)，100℃搅拌2小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物99-1(90mg, 37.5％)。ESI:(m/z)＝544.3[M+H]+；
化合物99-2的合成
将99-1(90mg，0.166mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)，水(0.2mL)，加入碳酸钾(92mg，0.663mmol)，2-溴-6-氯-1H-苯并咪唑(42mg，0.182mmol)，Pd(dppf)Cl2(24mg，0.033mmol)，100℃搅拌过夜，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物99-2(40mg,42.5％)。ESI:(m/z)＝568.1[M+H]+.
化合物YL099的合成
将99-2(40mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到化合物YL099(9mg,27％)。ESI:(m/z)＝468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.53–7.27(m,4H),7.15(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.98(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.51(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.00–3.89(m,2H),3.10–2.99(m,2H).
实施例100：化合物YL100的合成路线
化合物100-1的合成
将99-1(50mg，0.092mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)，水(0.2mL)，加入碳酸钾(51mg，0.368mmol)，2-溴-5,6-氯-1H-苯并咪唑(27mg，0.101mmol)，Pd(dppf)Cl2(13.5mg，0.018mmol)，100℃搅拌3小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物100-1(30mg,54％)。ESI:(m/z)＝602.1[M+H]+.
化合物YL100的合成
将100-1(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到化合物YL100(12mg,48％)。ESI:(m/z)＝502.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.40–7.34(m,2H),6.99(ddd,J＝8.9,8.0,3.1Hz,1H),6.81(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.53(dd,J＝9.5,3.2Hz,1H),5.49(s,2H),3.96(td,J＝9.1,4.1Hz,2H),3.05(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例101：化合物YL101-P1和YL101-P2的合成路线
化合物101-1的合成
将57-3(4g，8.965mmol)溶于多聚磷酸(50g)，加入2,5-二氯苯甲醛(6.06g，22.413mmol)，105℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)得到化合物101-1(2.5g，46.21％)。ESI:(m/z)＝603.9[M+H]+.
化合物YL101-P1和YL101-P2的合成
将101-1(2.5g，4.268mmol)溶于DMF(15mL)，加入氰化锌(1g，8.536mmol)，Pd(PPh3)4(0.74g，0.64mmol)，100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)以及SFC拆分，SFC拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；得到化合物YL101-P1(0.7g),YL101-P2(0.9g)。ESI:(m/z)＝549.1[M+H]+；
YL101-P1(保留时间0.56min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.96(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.89–7.76(m,2H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.12(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(td,J＝8.4,5.8Hz,2H),3.42–3.35(m,2H).
YL101-P2(保留时间1.21min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.96(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.12(d,J＝2.2Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),3.45–3.35(m,2H).
实施例102化合物YL102(102-P1&102-P2)的合成路线
化合物102-2的合成
将7-溴-5-硝基-1H-吲唑(化合物102-1，22g，90.898mmol)溶于DMF(250mL)，加入氢氧化钾(20.4g,363.591mmol),N2置换，加入碘(46.14g,181.8mmol),70℃反应4小时。反应液用5％的硫代硫酸钠水溶液洗2次，再用柠檬酸水溶液将水相调至弱酸性，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用二氯甲烷/甲醇＝10/1打浆3次，收集固体，滤液再过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到20/1)，得到化合物102-2(27g，80.74％)。
化合物102-3的合成
将102-2(15g，40.769mmol)溶于乙酸乙酯(650mL)，加三甲基氧鎓四氟硼酸(9.05g,61.153mmol),N2置换，室温反应过夜。反应液有固体析出，过滤，将滤液旋干，用二氯甲烷/甲醇打浆。得到粗品化合物102-3(11.7g，75.13％)。ESI:(m/z)＝382.0[M+H]+；
化合物102-4的合成
将102-3(11.7g，30.631mmol)溶于DMF(100mL)和甲醇(100mL)，加三乙胺(13mL，91.894mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.24g，3.063mmol)，CO气体置换，70℃反应8小时。旋掉甲醇，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷～40％/60％)，得到化合物102-4(1.6g，16.63％)。ESI:(m/z)＝314.0[M+H]+；
化合物102-5的合成
将102-4(1.6g，5.094mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)，加入氯化铵固体(0.82g，15.282mmol)，铁粉(1.42g，25.47mmol)，70℃反应4小时。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷冲洗，旋干，得到化合物102-5(1.4g，96.5％)。ESI:(m/z)＝284.0[M+H]+；
化合物102-6的合成
将102-5(1.4g，4.928mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加三乙胺(2.055mL，14.783mmol),N2置换，降温至0℃，加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.67g，7.392mmol),室温反应1小时。反应液有固体析出，过滤，滤液旋干后用二氯甲烷打浆，所得滤液过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到化合物102-6(2.12g，90.6％)。ESI:(m/z)＝475.9[M+H]+。
化合物102-7的合成
将102-6(2.1g，4.428mmol)溶于四氢呋喃(120mL)和水(50mL)，加入氢氧化锂(0.56g，13.285mmol)，50℃反应2小时。旋掉四氢呋喃，加入1mol/L稀盐酸调至PH＝3～4,有固体析出，乙酸乙酯萃取，旋干，得到粗品化合物102-7(2.18g,crude)。ESI:(m/z)＝458.0[M-H]+；
化合物102-8的合成
将102-7(2.18g，4.737mmol)溶于DMF(20mL)，加氯化铵固体(0.51g，9.475mmol),HATU(2.7g，7.106mmol),DIEA(1.84g，14.212mmol),室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物102-8(2.1g，96.3％)。ESI:(m/z)＝458.9[M+H]+。
化合物102-9的合成
将102-8(1.9g，4.138mmol)溶于伊顿试剂(20mL)，加2-氯-5-氟苯甲醛(0.79g，4.965mmol)，80℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～3/1)，得到化合物102-9(600mg，24.2％)。ESI:(m/z)＝598.9[M+H]+。
化合物YL102-P1和YL102-P2的合成
将102-9(200mg，0.333mmol)溶于DMF(2mL)，加入氢化锌(78mg，0.667mmol),Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol),微波120℃反应1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～3/1)及SFC拆分，SFC拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；得到化合物YL102-P1(17mg，9.4％),化合物YL102-P2(15mg，8.25％)。
化合物YL102-P1(保留时间0.38min)：H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.12–7.03(m,1H),7.01(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.45(s,1H),4.50(s,3H).
化合物YL102-P2(保留时间0.8min)：H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.04–6.98(m,1H),6.46(s,1H),4.50(s,3H).
化合物YL103的合成路线
化合物103-2的合成
向250mL的三口烧瓶中依次加入化合物103-1(9640mg,39.993mmol)，碳酸钾(16581.10mg,119.979mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(80mL)。将其冷却至0摄氏度，然后加入碘甲烷(12.983mL,159.973mmol)。然后升温至50摄氏度下反应过夜。LCMS显示反应完成，向其中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：1-10：1)可得103-2(3500mg,13.006mmol,32.52％)。LC-MS(ESI):m/z 269.0(M+H)+.
化合物103-3合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入103-2(725mg,2.694mmol)，3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(837.06mg,4.041mmol)，碳酸铯(1755.63mg,5.388mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(311.79mg,0.539mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(246.71mg,0.269mmol)，1,4-二氧六环(20mL)。氮气保护下，80摄氏度下反应5h。LCMS显示反应成功，反应结束后，反应液过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，有机相浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1-1：1)可得103-3(825mg,2.087mmol,77.46％)。LC-MS(ESI):m/z 396.1(M+H)+.
化合物103-4的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入5-(3-氟-5-三氟甲基)苯甲酰胺基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯(化合物103-3，790mg,2mmol)，氢氧化锂(144mg,6mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(5mL)。室温下反应2小时。反应完毕，旋掉多余的四氢呋喃，向其中加入1N的盐酸至pH到2。然后过滤冻干可得103-4(530mg,1.390mmol,69.56％)。LC-MS(ESI):m/z 382.1(M+H)+.
化合物103-5的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入向50mL的三口烧瓶中依次加入103-4(530mg,1.390mmol)，氯化铵(111.53mg,2.085mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(399.70mg,2.085mmol)，
1-羟基苯并***(281.75mg,2.085mmol)，N,N-二异丙基乙胺(538.98mg,4.170mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。氮气保护下，室温反应6h。反应完毕后，向其中加入大量的水，过滤，滤饼冻干可得103-5(400mg,1.052mmol,75.67％)。LC-MS(ESI):m/z 381.2(M+H)+.
化合物YL103的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入103-5(100mg,0.263mmol)，2-氯-5-氟苯甲醛(62.54mg,0.394mmol)，伊顿试剂(5mL)。氮气保护下，80摄氏度下反应2h。LCMS显示反应完成，将反应液倾倒至冷的碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯，有机相浓缩反相制备可得化合物YL103(20mg,0.038mmol,14.60％)。LC-MS(ESI):m/z 521.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.00–7.91(m,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.44(s,3H).
化合物YL104(104-P1和104-P2)的合成路线
化合物YL104(104-P1和104-P2)的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入(130mg,0.342mmol)，2，5-二氯苯甲醛(89.74mg,0.513mmol)，伊顿试剂(5mL)，氮气保护下，80摄氏度下反应2h。LCMS显示反应完成，向反应液中加入乙酸乙酯 和氢氧化钠水溶液，有机相浓缩反相制备可得YL104(37mg,0.069mmol,20.14％)。SFC拆分可得104-P1(10mg)和104-P2(17mg)。
104-P1(10mg)(保留时间0.81min)：LC-MS(ESI):m/z 537.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.82(dt,J＝9.4,1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(s,1H),4.44(s,3H).
104-P2(17mg)(保留时间1.31min)：LC-MS(ESI):m/z 537.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),6.35(s,1H),4.44(s,3H).
SFC拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；循环时间:13.8min；
化合物YL105的合成路线
化合物105-2的合成
将102-8(300mg，0.5mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，加入联硼酸频那醇酯(445mg,1.751mmol),醋酸钾(196mg,2.001mmol),Pd(dppf)Cl2(73.2mg,0.1mmol),N2置换，100℃反应1小时。反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。得到粗品化合物105-2(300mg，crude)。
化合物YL105的合成
将105-2(300mg,0.531mmol)，5-溴-3(三氟甲基)吡唑(114mg,0.531mmol)，碳酸钾(220mg,1.594mmol)和Pd(dppf)Cl2(38.8mg,0.053mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，105℃反应1个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经制备得到化合物YL105(12mg,3.4％)。LCMS(ESI):m/z 655.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.97(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.53(s,3H).
化合物YL106的合成路线
化合物106-2的合成
将2-氨基-6-氰基吡啶(化合物106-1，15g，125.91mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和甲醇(60mL)中，加四丁基三溴化铵(69.82g，144.8mmol),室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～3/1)，得到化合物106-2(10.2g，40.11％)。
化合物106-4的合成
将106-2(10.2g，51.51mmol)溶于异丙醇(150mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.98g，66.96mmol),80℃反应3小时，得到粗品106-3。将反应液降温至50℃，加入盐酸羟胺(4.65g，66.96mmol),50℃反应过夜。反应液直接过滤，滤饼用乙醇冲洗，得到化合物106-4(10g，80.52％)。ESI:(m/z)＝241.0[M+H]+。
化合物106-5的合成
将106-4(5g，20.743mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，反应液降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(8.71g，41.485mmol),60℃反应过夜。反应液加乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～2/1)，得到化合物106-5(1.1g，23.76％)。ESI:(m/z)＝223.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.20(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H).
化合物YL106(106-P1&106-P2)的合成
将105-2(200mg,0.309mmol)，106-5(70mg,0.308mmol)，碳酸钾(128mg,0.923mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.6mg,0.031mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1.5个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经SFC分离，SFC拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；得到化合物YL106-P1(9mg),化合物YL106-P2(YL-16572)(28mg)。LCMS(ESI):m/z 663.0(M+H)+；
化合物YL106-P1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.81(s,1H),8.67(s,1H),8.39(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.90–7.78(m,2H),7.61(s,1H),7.36(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.1Hz,1H),6.48(s,1H),4.48(s,3H).
化合物YL106-P2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.39(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(s,1H),7.36(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),7.03–6.97(m,1H),6.48(s,1H),4.48(s,3H).
化合物YL107的合成路线
化合物107-1的合成
将102-7(1.5g，3.267mmol)溶于伊顿试剂(20mL)，加2，5-二氯苯-1-甲醛(0.74g，4.247mmol)，80℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～3/1)，得到化合物107-1(450mg，22.4％)。ESI:(m/z)＝617.0[M+H]+。
化合物107-2的合成
将107-1(100mg，0.162mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入联硼酸频那醇酯(62mg，0.243mmol),醋酸钾(48mg，0.487mmol),Pd(dppf)Cl2(24mg，0.032mmol),80℃反应2小时。反应液直接投下一步。
化合物YL107的合成
将化合物YL107-2(142mg,0.387mmol)，碳酸钾(64mg,0.465mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(1mL)和水(0.2mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经制备得到化合物YL107(38mg)。LCMS(ESI):m/z 679.0(M+H)+；
化合物YL107:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.81(s,1H),8.62(s,1H),8.38(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.48(s,3H).
化合物YL108(108-P1&108-P2)的合成路线
化合物YL108(108-P1&108-P2)的合成
将39(200mg,0.341mmol)，106-5(76mg,0.341mmol)，碳酸钾(141mg,1.023mmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg,0.034mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1.5个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经SFC拆分，条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；循环时间:13.8min；
得到化合物YL108-P1(13mg),化合物YL108-P2(63mg)。LCMS(ESI):m/z 650.0(M+H)+；
化合物YL108-P1(保留时间1.74min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.78(s,1H),8.32(d,J＝9.3Hz,1H),7.99–7.85(m,4H),7.64(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.13–3.95(m,2H),3.23(dd,J＝10.7,7.0Hz,2H).
化合物YL108-P2(保留时间3.45min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.78(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.00–7.85(m,4H),7.64(s,1H),7.37(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.18(d,J＝2.5Hz,1H),4.14–3.95(m,2H),3.29–3.19(m,2H).
化合物YL109(109-P1&109-P2)的合成路线
化合物YL109-1(109-P1&109-P2)的合成
将093(100mg，0.162mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入联硼酸频那醇酯(62mg，0.243mmol),醋酸钾(48mg，0.487mmol),Pd(dppf)Cl2(24mg，0.032mmol),80℃反应2小时，得到粗品109-1直接用于下一步。
将109-1(200mg,0.308mmol)，106-5(70mg,0.308mmol)，碳酸钾(127mg,0.923mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.5mg,0.031mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1.5个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经SFC拆分，SFC手性拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm，得到化合物YL109-P1(15mg),化合物YL109-P2(54mg)。LCMS(ESI):m/z 666.0(M+H)+；
化合物YL109-P1(保留时间1.08min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.78(s,1H),8.31(d,J＝9.3Hz,1H),7.99–7.84(m,4H),7.56(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.10–3.94(m,2H),3.28–3.19(m,2H).
化合物YL109-P2(保留时间2.32min):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.78(s,1H), 8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.00–7.83(m,4H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.05(td,J＝10.3,7.1Hz,2H),3.28–3.17(m,2H).
化合物YL110的合成路线
将39(250mg,0.426mmol)，106-5(90mg,0.426mmol)，碳酸钾(177mg,1.278mmol)和Pd(dppf)Cl2(31.2mg,0.043mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，经制备得到化合物YL110(52mg)。LCMS(ESI):m/z 639.3(M+H)+；
化合物YL110:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.57(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.90–7.77(m,3H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.96(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.18–6.12(m,1H),4.01(h,J＝10.1Hz,2H),3.07(s,2H),2.67(s,3H).
化合物YL111(111-P1&111-P2)的合成路线
化合物YL111(111-P1&111-P2)的合成
将107-1(200mg，0.333mmol)溶于DMF(2mL)，加入氰化锌(76mg，0.667mmol),Pd(PPh3)4(56.3mg，0.05mmol),微波120℃反应1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～3/1)及酸法制备，后SFC拆分，SFC拆分条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；得到化合物YL111-P1(19mg)化合物YL111-P2(15.5mg)。
化合物YL111-P1(保留时间0.38min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.02–7.95(m,1H),7.85(s,1H),7.82–7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.40(s,1H),4.51(s,3H).
化合物YL111-P2(保留时间0.84min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.72(d,J ＝2.2Hz,1H),8.02–7.95(m,1H),7.85(s,1H),7.82–7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.40(s,1H),4.51(s,3H).
化合物YL112的合成路线
氮气保护条件下，将Pd(dppf)Cl2(45.24mg,0.062mmol)加入105-2(280.0mg,0.309mmol)，4-溴-5-(二氟甲基)-1H-吡唑(60.90mg,0.309mmol)和碳酸钾(128.18mg,0.928mmol)的1,4-dioxane(10mL)和水(2mL)的混合物中加热升温至90℃反应1.5小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相通过硅藻土过滤，滤液浓缩后，通过制备HPLC(Base)纯化得到灰白色产物(30mg,～89％)。再次通过制备TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)纯化，得到白色产物化合物YL112(10mg,收率5.1％)。ESI:m/z637.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),10.45(s,1H),8.67(s,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.08(tt,J＝8.4,4.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.38(s,1H),4.49(s,3H).
化合物YL113的合成路线
化合物113-1&113-2的合成
在冰水浴条件下，将NaH(18.19mg,0.455mmol)加入4-溴-3-氟-1H-吡唑(50.0mg,0.303mmol)的THF(3mL)溶液中，搅拌半小时，加入SEMCl(60.64mg,0.364mmol)，升至室温反应1小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，分液后浓缩有机相，通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0％～10％)纯化得到混合物化合物113-1&113-2(30mg,收率33.6％)。
化合物113-3&113-4的合成
氮气保护条件下，将Pd(dppf)Cl2(18.10mg,0.025mmol)加入105-2(80mg,0.124mmol)，化合物113-3&113-4(32.86mg,0.111mmol)和碳酸钾(51.28mg,0.371mmol)的1,4-dioxane(5mL)和水(1mL)的混合物中加热升温至90℃反应1.5小时。反应液加水和乙酸乙酯稀释，分液，得有机相，浓缩有机相，通过柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)得到化合物113-3&113-4(70mg,0.095mmol,76.98％)。(ESI):(m/z)＝735.0[M+H]+；
化合物YL113的合成
将TFA(1.2mL,15.671mmol)滴加至化合物113-3&113-4(30mg,0.041mmol)的THF(4mL)溶液中，加热升温至80℃反应8小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭至中性，用二氯甲烷萃取，分液后浓缩有机相，制备纯化得到化合物YL113(6.5mg)。(ESI):(m/z)＝605.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.43(s,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.39(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.38(s,1H).
化合物YL114(114-P1&114-P2)的合成路线
将107-2(230mg,0.354mmol)，114-1(70mg,0.354mmol)，碳酸钾(147mg,1.061mmol)和Pd(dppf)Cl2(26mg,0.035mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干纯化后经SFC拆分，条件为：仪器:SFC-150(Waters)；色谱柱:AS 20*250mm,10um(Daicel)；流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速:120g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；循环时间:13.8min；分得到化合物YL114-P1(49mg),化合物YL114-P2(50mg)。LCMS(ESI):m/z 641.2(M+H)+；
化合物YL114-P1(保留时间2.32min)：LCMS(ESI):m/z 641.2(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.01–7.81(m,3H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(s,2H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(dtd,J＝21.4,10.4,6.8Hz,2H),3.26–3.05(m,2H).
化合物YL114-P2(保留时间3.38min)：LCMS(ESI):m/z 641.2(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.95–7.83(m,3H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(s,2H),6.12(d,J＝2.5Hz,1H),4.06–3.92(m,2H),3.24–3.05(m,2H).
化合物YL115的合成路线
化合物115-2的合成
往反应瓶中加入5-溴吲唑-3-甲酸(115-1，9g，37.338mmol)，碳酸钾(15.48g，112.015mmol),DMF(550mL)，碘乙烷(11.65g，74.676mmol)。混合物80℃搅拌过夜，降至室温。减压浓缩除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/6到100/15)，得到目标化合物115-2(4.9g,纯度:87.3％,收率:38.56％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.48(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.84(q,J＝7.2Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)，ESI:(m/z)＝298.9[M+H]+
化合物115-3的合成
将115-2(2.65g，10.863mmol)溶于1,4-二氧六环(110mL)，加入碳酸铯(2.83g，8.691mmol)，Xantphos(0.50g，0.869mmol)，Pd2(dba)3(0.40g，0.437mmol)，110℃反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚100/15到100/20)，得到化合物115-3(760mg，纯度:98.4％，收率:40.65％)。ESI:(m/z)＝424.5[M+H]+
化合物115-4的合成将115-3(750mg，1.772mmol)溶于四氢呋喃(120mL)，水(40mL)，加氢氧化锂(743.32mg，17.715mmol),室温下反应过夜。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物115-4(470mg，纯度:87％,收率:96％)。ESI:(m/z)＝394.0[M-H]-。
化合物115-5的合成
往反应瓶中加入115-4(450mg，1.138mmol)，氯化铵(182.67mg，3.415mmol)，HOBt(230.74mg，1.708mmol),EDCI(327.33mg，1.708mmol),DMF(45mL)以及DIEA(441.39mg，3.415mmol)。然后置于室温下反应过夜。反应毕，反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/40至100/50)得到白色固体粗品目标化合物115-5(310mg，纯度:96.8％,收率:66.85％)。ESI:(m/z)＝395.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.16 (d,J＝9.1Hz,1H),8.02–7.89(m,3H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物YL115的合成
将115-5(305mg，0.773mmol)溶于伊顿试剂(40mL)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(245.28mg，1.547mmol)，80℃反应2.5小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物YL115(20mg，纯度:99.2％,收率:4.80％)。ESI:(m/z)＝535.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dt,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.81(dt,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.38(s,1H),4.83(qd,J＝13.2,7.2Hz,2H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物YL116的合成路线
化合物116-2的合成
往反应瓶中加入5-溴吲唑-3-甲酸(115-1，4g，16.595mmol)，碳酸钾(6.88g，49.784mmol),DMF(240mL)，碘乙烷(9.62g，66.379mmol)。混合物80℃搅拌过夜，降至室温。减压浓缩除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/12到100/20)得到产物和副产物，结构鉴定极性小的为目标化合物116-2(2.1g,纯度:96％,收率:44.16％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.45(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H).副产物(2.3g,纯度:97.3％,收率:49.01％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H)。ESI:(m/z)＝275.0/277.0[M+H]+。
化合物116-3的合成
将116-2(1.6g，5.815mmol)溶于1,4-二氧六环(230mL)，加入115-2A(1.45g，6.979mmol)，碳酸铯(3.79g，11.631mmol)，Xantphos(0.67g，1.163mmol)，Pd2(dba)3(0.53g，0.582mmol)，110℃反应4小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚100/14到100/17)，得到化合物116-3，1.5g，纯度:90.6％,收率:34.94％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(dt,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.98(dt,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H).ESI:(m/z)＝402.1[M+H]+
化合物116-4的合成
将116-3(0.7g，1.744mmol)溶于四氢呋喃(110mL)，水(37mL)，加氢氧化锂(0.73g，17.441mmol)，室温下反应过夜。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物116-4(650mg，纯度:91.2％,收率:88.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(d,J＝17.0Hz,2H),8.11–8.01(m,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.67–7.57(m,2H).,ESI:(m/z)＝383.1[M-H]-.
化合物116-5的合成
往反应瓶中加入116-4(640mg，1.665mmol)，氯化铵(267.24mg，4.996mmol)，HOBt(337.56mg，2.498mmol),EDCI(478.88mg，2.498mmol),DMF(80mL)以及DIEA(645.75mg，4.996mmol)。然后置于室温下反应过夜。反应毕，反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到灰白色固体粗品目标化合物116-5(575mg，纯度:94.4％,收率:85.03％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.40(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,2H),8.06(d,J＝27.6Hz,1H),7.90(d,J＝12.9Hz,2H),7.69(s,2H).ESI:(m/z)＝384.1[M+H]+.
化合物YL116的合成
将116-5(570mg，1.487mmol)溶于伊顿试剂(42mL)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(471.56mg，2.974mmol)，80℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/1到100/2)，得到化合物116(66mg，纯度:92.7％,收率:7.85％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.81(dt,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.38(s,1H)，ESI:(m/z)＝524.0[M+H]+.
化合物YL117的合成路线
化合物117-1的合成
将27(500mg，1.116mmol)溶于伊顿试剂(25mL)，加入2-醛基苯甲酸甲酯(366.25mg，2.231mmol)，80℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/4)，得到化合物117-1(100mg，纯度:89.65％,收率:13.52％),ESI:(m/z)＝594.1[M+H]+.
化合物YL117的合成
将117-1(90mg，0.152mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，水(17mL)，加氢氧化锂(63.75mg，1.519mmol),室温下反应2天。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到化合物YL117(45mg，纯度:92.17％,收率:47.20％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.89(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.15(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.02(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.47–6.40(m,3H),3.98(ddd,J＝10.1,7.8,5.7Hz,2H),3.10(td,J＝8.1,7.5,3.5Hz,2H).ESI:(m/z)＝577.9/579.9[M+H]+.
化合物YL118的合成路线
化合物118-2的合成
往反应瓶中加入5-溴吲唑-3-甲酸(115-1，4g，16.595mmol)，碳酸钾(6.88g，49.784mmol),DMF(240mL)，2-碘代丙烷(11.28g，66.379mmol)。混合物60℃搅拌过夜反应24小时，降至室温。减压浓缩除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/12到100/20)，极性小的点为目标化合物118-2(2.4g,纯度:93.6％,收率:41.62％)，1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.83(p,J＝6.5Hz,1H),5.25(p,J＝6.3Hz,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,6H),1.42(d,J＝6.2Hz,6H).
化合物118-3的合成
将118-2(1.4g，4.305mmol)溶于1,4-二氧六环(175mL)，加入115-2A(1.16g，5.596mmol)，碳酸铯(2.81g，8.610mmol)，Xantphos(0.50g，0.869mmol)，Pd2(dba)3(0.39g，0.430mmol)，110℃反应过夜，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚100/15到100/17)，得到化合物118-3(1.15g，纯度:98.8％,收率:58.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.20–8.12(m,2H),7.96(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),5.83(hept,J＝6.5Hz,1H),5.26(hept,J＝6.2Hz,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H).ESI:(m/z)＝452.6[M+H]+.
化合物118-4的合成
将118-3(1.1g，2.437mmol)溶于四氢呋喃(135mL)，水(45mL)，加氢氧化锂(1.02g，24.368mmol),50摄氏度下反应过夜。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，直接得到化合物118-4(1g，纯度:91.6％,收率:91.83％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.63–8.56(m,1H),8.30–8.19(m,2H),7.93(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.60(qd,J＝9.1,1.4Hz,2H),6.40(p,J＝6.6Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H)..ESI:(m/z)＝408.0[M-H]-.
化合物118-5的合成
往反应瓶中加入118-4(1g，2.443mmol)，氯化铵(0.39g，7.329mmol)，HOBt(0.50g，3.664mmol)，EDCI(0.70g，3.664mmol),DMF(75mL)以及DIEA(0.95g，7.329mmol)。然后置于室温下反应过夜。反应毕，反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到固体粗品目标化合物118-5(0.8g，纯度:93.4％,收率:74.90％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.17(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.97(dq,J＝7.3,3.1,2.6Hz,3H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),5.48(hept,J＝6.5Hz,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).LC-MS(ESI):m/z 409.5(M+H)+。
化合物YL118的合成
将118-5(555mg，1.359mmol)溶于伊顿试剂(30mL)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(431.00mg，2.718mmol)，80℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/35到100/40)，得到粗品(200mg，纯度:67.9％)。所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体化合物YL118(85mg，纯度:97.4％,收率:11.10％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.84(d,J＝8.2Hz,1H),8.74–8.68(m,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),8.05(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.96(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.76(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.25(s,1H),6.59(p,J＝6.6Hz,1H),4.22(s,6H).ESI:(m/z)＝549.2[M+H]+。
化合物YL119的合成
将27(1.1g，2.465mmol)溶于伊顿试剂(30mL)，加入2,5-二氯吡啶-4-甲醛(431.00mg，2.718mmol)，80℃反应3小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4到100/6)，得到化合物YL119(670mg，纯度:69.7％,收率:31.35％),所得粗品400mg制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体化合物YL119(145mg，纯度:92.8％)ESI:(m/z)＝605.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),4.10–3.98(m,2H),3.16(ddd,J＝9.9,7.0,2.8Hz,2H).
化合物YL120的合成路线
往反应瓶中加入5-溴吲唑-3-甲酸(115-1，6.05g，25.100mmol)，碳酸铯(32.71g，100.400mmol),DMF(310mL)，N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐(17.54g，75.299mmol)。混合物室温下搅拌过夜反应。减压浓缩除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品经自动过柱仪(Biotage)多次纯化后(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4到100/6)，得到目标化合物120-2(0.55g,纯度:90.09％,收率:5.15％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.48(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.68(t,J＝5.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.17(s,6H).ESI:(m/z)＝383.2/385.2[M+H]+,此外NOESY结果也确认了吲唑2号位置被取代。
化合物120-3的合成
将120-2(1015mg，2.648mmol)溶于1,4-二氧六环(130mL)，加入115-2A(658.18g，3.178mmol)， 碳酸铯(1725.62mg，5.296mmol)，Xantphos(306.46mg，0.530mmol)，Pd2(dba)3(242.50mg，0.265mmol)，110℃反应3小时，反应毕，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚100/10到100/20)，得到化合物120-2(285mg，纯度:93.9％,收率:22.34％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.24–8.13(m,2H),7.98(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.71(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.94(t,J＝6.7Hz,2H),3.99(s,3H),2.82(t,J＝6.7Hz,2H),2.22(s,6H),ESI:(m/z)＝453.2[M+H]+.
化合物120-4的合成
将120-3(700mg，1.547mmol)溶于四氢呋喃(105mL)，水(35mL)，加氢氧化锂(649.23mg，15.473mmol),室温下反应3小时。反应毕缓慢加入稀盐酸溶液中和反应液，然后将反应液旋干，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到目标化合物120-4(340mg,纯度:72.7％,收率:36.44％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.99–7.92(m,1H),7.66(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.09(t,J＝6.6Hz,2H),4.18(s,1H),3.00(s,2H),2.34(s,6H).ESI:(m/z)＝437.2[M-H]-.
化合物120-5的合成
往反应瓶中加入120-4(330mg，0.753mmol)，氯化铵(120.80mg，2.258mmol)，HATU(429.35mg，1.129mmol),DMF(70mL)以及DIEA(291.89mg，2.258mmol)。然后置于室温下反应2小时，反应毕，反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到固体粗品目标化合物120-5(380mg，纯度:88.7％,收率:86.72％)。LC-MS(ESI):m/z 438.7(M+H)+.
化合物YL120的合成
将120-5(350mg，0.800mmol)溶于伊顿试剂(35mL)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(253.75mg，1.600mmol)，80℃反应3小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/14到100/16)，得到化合物YL120(120mg，纯度:42.4％),所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL120(14mg，纯度:92.9％,收率:2.81％)ESI:(m/z)＝578.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.87(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.42–6.35(m,1H),4.97(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.85(dt,J＝13.0,6.1Hz,1H),2.89(dq,J＝24.8,6.3Hz,2H),2.19(s,6H).
化合物YL121的合成路线
化合物121-2的合成
往反应瓶中加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(121-1，3.10g，12.15mmol)，碳酸钾(5.04g，36.46mmol),DMF(110mL)，2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(5.64g，24.31mmol)。混合物室温下搅拌反应3小时，反应毕。减压浓缩除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/8到100/15)，得到目标化合物121-2(1.1g,纯度:97.1％,收率:26.07％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.18(m,1H),7.87(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),5.86(q,J＝8.7Hz,2H),4.02(s,3H).
化合物121-3的合成
将121-2(1.1g，3.26mmol)溶于1,4-二氧六环(140mL)，加入115-2A(811.07mg，3.92mmol)，碳酸铯(2.13g，6.53mmol)，Xantphos(377.63mg，0.653mmol)，Pd2(dba)3(298.82mg，0.326mmol)，110℃反应2小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷100/4到100/6)，得到化合物121-3(1.2g，纯度:69.3％,收率:55.01％),ESI:(m/z)＝464.3[M+H]+.
化合物121-4的合成
将121-3(1.2g，2.59mmol)溶于四氢呋喃(165mL)，水(55mL)，加氢氧化锂(620.24mg，25.90mmol),室温下反应3小时。反应毕缓慢加入稀盐酸溶液中和反应液，然后将反应液旋干，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到目标化合物121-4(800mg,纯度:77.6％,收率:53.35％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.64(t,J＝1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),8.01–7.93(m,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,2H),6.07(q,J＝9.0Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H).LC-MS(ESI):m/z＝448.0[M-H]-。
化合物121-5的合成
往反应瓶中加入121-4(800mg，1.78mmol)，氯化铵(285.73mg，5.34mmol)，HATU(1015.58mg，2.67mmol),DMF(70mL)以及DIEA(690.41mg，5.34mmol)。然后置于室温下反应2小时，,反应毕，反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，直接得到固体粗品目标化合物121-5(800mg，纯度:88％,收率:88.19％)。LC-MS(ESI):m/z 449.2(M+H)+。
化合物YL121的合成
将121-5(435mg，0.97mmol)溶于伊顿试剂(25mL)，加入2-氯-5-氯苯甲醛(339.63mg，1.94mmol)，80℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/6到100/8)，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，由于制备后样品纯度不达标，再次过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/5)最后冻干得到固体目标化合物YL121(28mg，纯度:97.5％,收率:4.65％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.9Hz,2H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.36(s,1H),5.75(q,J＝8.7Hz,2H)，ESI:(m/z)＝605.1/607.1[M+H]+.
化合物YL122的合成路线
化合物YL122-1的合成
将4-溴-6氨基吲哚(10g，47.380mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入三乙胺(19.757mL,142.140mmol),N2置换，0℃下加入三氟乙酸酐(19.90g,94.760mmol),反应液回升至室温反应3小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，直接得到化合物YL122-1(14.2g，纯度87.16％,收率82.15)。ESI:(m/z)＝308.7[M+H]+。
化合物YL122-2的合成
将YL122-1(14.2g，46.244mmol)溶于醋酸(250mL)，加氰基硼氢化钠(5.81g,92.487mmol),室温反应16小时。将反应液旋干，倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/13到100/14)，得到化合物YL122-2(4.6g，纯度96％,收率30.90％)。ESI:(m/z)＝310.6[M+H]+。
化合物YL122-3的合成
将YL122-2(4.5g，14.559mmol)溶于醋酸(100mL)，温度降至10℃，加氰酸钾(2.36g，29.118mmol)，10℃反应0.5小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，加水过滤，成功得到粗品化合物YL122-3(5.15g，纯度74.4％,收率74.74％)。ESI:(m/z)＝353.8[M+H]+。
化合物YL122-4的合成
将YL122-3(5.1g，14.484mmol)溶于伊顿试剂(45mL)，加入2-氯-5-氟苯甲醛(4.59g，28.968mmol)，80℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/5) 得到化合物YL122-4(6.8g，纯度70％,收率66.71％)。ESI:(m/z)＝493.8[M+H]+。
化合物YL122-5的合成
将YL122-4(6.8g，9.662mmol)溶于甲醇(150mL)，水(50mL)，加氢氧化锂(10.14g，241.551mmol),80℃反应7小时。将反应液旋干，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品化合物YL122-5(3.7g，纯度63.8％,收率61.60％)。ESI:(m/z)＝397.8[M+H]+。
化合物YL122的合成
往反应瓶中加入YL122-5(250mg,0.630mmol)，二氯甲烷(20mL)，二氧六环(15mL)和N,N-二异丙基乙胺(1629.31mg,12.606mmol)。在0℃下滴加三光气(224.43mg，二氯甲烷溶液)。加完后，继续0℃。搅拌30分钟。滴加3-三氟甲基-5-氟苯胺(338.69mg，二氯甲烷5mL)。加完后，继续冰浴。搅拌2小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷100/4至100/5)，得到浅黄色固体目标化合物粗产品，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物YL122(25mg，纯度:99.2％,收率:6.54％)。LC-MS(ESI):m/z 602.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.24(s,1H),7.61–7.57(m,2H),7.53(dt,J＝11.3,2.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.08(d,J＝3.0Hz,1H),4.04–3.96(m,2H),3.18–3.10(m,2H).
化合物YL-123的合成路线
化合物YL123的合成
将103-5(330mg，0.868mmol)溶于伊顿试剂(20mL)，加入2,5-二氯-4-氟苯甲醛(334.95mg，1.735mmol)，80℃反应2小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/5)，得到粗品(250mg，纯度:37.7％),所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL123(30mg，纯度:99.4％,收率:6.19％)ESI:(m/z)＝555.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.42–8.32(m,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(s,1H),4.44(s,3H).
化合物YL124的合成路线
化合物YL124的合成
往反应瓶中加入39(350mg，0.552mmol)，5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-腈(123.92mg，0.663mmol)，碳酸钾(228.95mg,1.657mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(80.81mg,0.110mmol)，1,4-二氧六环(40mL)，水(8mL)，混合物氮气保护下加热至100℃搅拌反应9小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/8至100/9)，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL124(45mg，纯度:99.3％,收率:13.18％)ESI:(m/z)＝614.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),10.27(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝12.5Hz,2H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.11(dt,J＝11.5,3.3Hz,2H),6.89(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.49(s,2H),6.09(d,J＝2.4Hz,1H),4.05–3.95(m,2H),3.49–3.36(m,2H).
化合物YL125的合成路线
化合物YL125的合成
往反应瓶中加入39(350mg，0.552mmol)，3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(113.97mg，0.663mmol)，碳酸钾(228.95mg,1.657mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(80.81mg,0.110mmol)，1,4-二氧六环(35mL)，水(7mL)，混合物氮气保护下加热至100℃搅拌反应9小时。用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/5至100/6)，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL125(32mg，纯度:98.3％,收率:9.51％)ESI:(m/z)＝599.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),10.30(s,1H),8.68(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝10.4Hz,2H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),4.03(dtd,J＝27.4,10.4,6.8Hz,2H),3.52–3.38(m,2H).
化合物YL126的合成路线
化合物YL126的合成
往反应瓶中加入39(550mg，0.868mmol)，3-溴-5-甲基-1H-吡唑(223.87mg，1.302mmol)，碳酸钾(359.78mg,2.603mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(126.99mg,0.174mmol)，1,4-二氧六环(40mL)，水(8mL)，混合物氮气保护下加热至100℃搅拌反应9小时。反应毕，加入适量的饱和乙二胺四乙酸的水溶液室温下搅拌1小时，随即用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/6至100/8)，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL126(95mg，纯度:97.5％,收率:17.82％)ESI:(m/z)＝599.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.38(s,1H),7.99–7.92(m,1H),7.93–7.84(m,2H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.00–6.87(m,2H),6.12(d,J＝2.5Hz,1H),4.13–3.94(m,2H),3.38(td,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.27(ddd,J＝16.4,10.4,6.1Hz,1H).
化合物YL127的合成路线
化合物YL127-2的合成
将YL127-1(600mg，1.569mmol)溶于异丙醇(120mL)，室温下加入三甲基硅基异氰酸酯(723.25mg，6.278mmol)，室温下继续反应24小时，反应毕加入过量冰水，析出大量白色固体，然后进行过滤，滤饼先用饱和氯化钠洗，再用水洗，最后蒸干残余溶剂，直接得到粗品化合物YL127-2(560mg，纯度:71.7％,收率:60.15％)。ESI:(m/z)＝426.1[M+H]+
化合物YL127-3的合成
将YL127-2(560mg，1.317mmol)溶于伊顿试剂(30mL)，加入2,5-二氯吡啶-4-甲醛(463.44mg，2.633mmol)，80℃反应过夜24小时。将反应液滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4到100/6)，得到化合物YL127-3(240mg，纯度:76.5％,收率:23.91％),ESI:(m/z)＝583.1/585.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(s,1H),6.11(d,J＝2.2Hz,1H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.47(dd,J＝9.9,7.7Hz,2H).
化合物YL127的合成
将YL127-3(230mg，0.394mmol)溶于四氢呋喃(48mL)，水(16mL)，加氢氧化锂(165.45mg，3.943mmol),室温下反应3小时。反应毕缓慢加入稀盐酸溶液中和反应液，然后将反应液旋干，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/8到100/10)得到目标化合物YL127(90mg,纯度:92.6％,收率:37.13％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,3H),7.39 (d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝25.8Hz,2H),6.15(s,1H),3.96(q,J＝8.7Hz,2H),3.47(t,J＝9.1Hz,2H).ESI:(m/z)＝567.1/569.1[M-H]-.
化合物YL128的合成路线
化合物YL128-1的合成
氮气保护下，将铁粉(13.75g,246.305mmol)加入5-溴-2-硝基吡啶(10.00g,49.261mmol)和氯化铵(7.90g,147.783mmol)的乙醇(100mL)和水(20mL)混合溶液中，加热升温至70℃反应10小时。反应液加二氯甲烷稀释，通过硅藻土滤饼过滤，滤液浓缩去除有机溶剂。然后加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，再次过滤。滤液浓缩后，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝30％～90％)得到YL128-1(6.50g,收率76.29％)。(ESI):m/z 173.0,175.0[M+H]+,tR＝1.577min.
化合物YL128-3的合成
将DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)(0.90g,7.514mmol)加入YL128-1(1.00g,5.780mmol)的异丙醇(2mL)溶液，加热升温至90℃反应3小时。LCMS检测生成中间态YL128-2(ESI:m/z227.8,229.8[M+H]+,tR＝1.737min.)。将反应液冷却至50℃，加入盐酸羟胺(0.52g,7.514mmol)，50℃条件下反应16小时。反应液浓缩得粗品，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝50％～90％)得到YL128-3(1.00g,收率80.00％)。(ESI):m/z 215.8,217.8[M+H]+,tR＝1.270min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.56(d,J＝9.9Hz,1H),8.23(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H).
化合物YL128-4的合成
将三氟乙酸酐(1.26g,6.017mmol)滴加至YL128-3(1.00g,4.629mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加热升温至80℃反应4小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭至中性，乙酸乙酯萃取，分离有机相。无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，滤液浓缩后，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得到YL128-4(700mg,收率76.09％)。(ESI):m/z 197.8,199.8[M+H]+,tR＝1.603min.
化合物YL128的合成
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))(69mg,0.095mmol)加入YL128-4(141mg,0.710mmol)，39(300mg,0.473mmol)和碳酸钾(196mg,1.420mmol)的1,4-二氧六环(18mL)和水(3mL)混合溶液中，加热升温至90℃反应2小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用硅藻土滤饼快速过滤，滤液浓缩后，通过制备HPLC(base)纯化得到YL128(70mg,收率23.66％)。(ESI):m/z 625.0[M+H]+,tR＝1.603min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.17(s,1H),8.57(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝3.6Hz,2H),7.92–7.83(m,2H),7.62(d,J＝2.7Hz, 1H),7.36(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.19(d,J＝2.6Hz,1H),4.06(dd,J＝10.3,5.7Hz,1H),3.99(q,J＝9.8Hz,1H),3.51(dt,J＝17.2,9.0Hz,1H).
化合物YL129的合成路线
化合物YL129-2的合成
将DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)(8.11g,68.063mmol)加入5-溴-6-氟吡啶-2-胺(10.00g,52.356mmol)的异丙醇(20mL)溶液，加热升温至90℃反应3小时。TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:3)检测发现中间态YL129-1，原料消失。将反应液冷却至50℃，加入盐酸羟胺(4.73g,68.063mmol)，50℃条件下反应16小时。反应液浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝50％～90％)得到YL129-2(11.00g,收率89.80％)。(ESI):m/z 233.7,235.8[M+H]+；tR＝1.891min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.88(d,J＝9.8Hz,1H),8.01(dd,J＝9.3,8.5Hz,1H),7.61(d,J＝9.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H).
化合物YL129-3的合成
将YL129-2(6.00g,25.638mmol)加入伊顿试剂(五氧化二磷甲烷磺酸)(50mL)溶液中，加热至80℃反应2小时。反应液加乙酸乙酯稀释，冰水浴条件下，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭至中性。分离有机相，有机相浓缩后，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得到YL129-3(3.00g,收率54.15％)。(ESI):m/z 216.0,218.0[M+H]+；tR＝1.605min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.99(dd,J＝9.4,7.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H).
化合物YL129的合成
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))(69mg,0.095mmol)加入YL129-3(23mg,0.118mmol)，39(300mg,0.473mmol)和碳酸钾(131mg,0.947mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)混合溶液中，加热升温至90℃反应2小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用硅藻土滤饼快速过滤，滤液浓缩后，通过制备HPLC(base)纯化得到YL129(40mg,收率13.14％)。(ESI):m/z 643.1[M+H]+；tR＝4.664min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.68(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝6.5Hz,2H),7.89–7.84(m,2H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),6.94(s,1H),6.24–6.12(m,1H),4.11–4.04(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.25(t,J＝8.8Hz,2H).
化合物YL130的合成路线
化合物YL130的合成
将109-1(170mg,0.261mmol)，6-氨基-5-溴皮考啉腈(52mg,mmol)，碳酸钾(108mg,0.784mmol)和Pd(dppf)Cl2(19mg,0.026mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL130(53mg)。LCMS(ESI):m/z 641.4(M+H)+；
化合物YL130：H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.97–7.91(m,1H),7.84(d,J＝11.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),6.65(s,1H),6.43(s,2H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),3.99(td,J＝8.6,4.1Hz,2H),3.11–3.00(m,2H).
化合物YL131的合成路线
化合物YL131的合成
将109-1(185mg,0.285mmol)，3-溴-2-氰基吡啶(52mg,0.285mmol)，碳酸钾(118mg,0.854mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.8mg,0.028mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL131(61mg)。LCMS(ESI):m/z 626.4(M+H)+；
化合物YL131：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.80(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.82(m,3H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.10–3.95(m,2H),3.26–3.07(m,2H).
化合物YL132的合成路线
化合物YL132的合成
将109-1(185mg,0.285mmol)，2-氨基-6-溴苯腈(56mg,0.285mmol)，碳酸钾(118mg,0.854mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.8mg,0.028mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL132(72mg)。LCMS(ESI):m/z 640.4(M+H)+；
Y132-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.80(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.82(m,3H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.11–3.95(m,2H),3.27–3.07(m,2H).
化合物YL133的合成路线
化合物YL133的合成
将39(200mg,0.316mmol)，2-氨基-6-溴苯腈(62mg,0.316mmol)，碳酸钾(131mg,0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg,0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃ 反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL133(101mg)。LCMS(ESI):m/z 624.0(M+H)+；
H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.99–7.82(m,3H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),6.16(s,3H),4.08–3.92(m,2H),3.23–3.03(m,2H).
化合物YL134的合成路线
化合物YL134的合成
将39(200mg,0.316mmol)，6-氨基-5-溴皮考啉腈(62.5mg,0.316mmol)，碳酸钾(131mg,0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg,0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL134(87mg)。LCMS(ESI):m/z 625.0(M+H)+；
YL134-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝13.4Hz,2H),7.54–7.47(m,2H),7.33(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.66(s,1H),6.47(s,2H),6.21–6.16(m,1H),3.99(td,J＝9.9,7.0Hz,2H),3.15–2.96(m,2H).
化合物YL135的合成路线
化合物YL135的合成
将39(200mg,0.316mmol)，YL135-1(63mg,0.316mmol)，碳酸钾(131mg,0.947mmol)和 Pd(dppf)Cl2(23mg,0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL135(90mg)。LCMS(ESI):m/z 625.0(M+H)+；
YL135-A-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝17.9Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.9Hz,3H),6.15(d,J＝2.5Hz,1H),4.09–3.92(m,2H),3.25–3.07(m,2H).
化合物YL136的合成路线
化合物YL136的合成
将39(200mg,0.316mmol)，3-溴-2-氰基吡啶(58mg,0.316mmol)，碳酸钾(131mg,0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg,0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL136(102mg)。LCMS(ESI):m/z 609.9(M+H)+；
YL136-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.81(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.82(m,3H),7.63(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.22–6.12(m,1H),4.12–3.92(m,2H),3.28–3.09(m,2H).
SFC拆分方法：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm,10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；得到化合物YL136-P1(YL-16609)(36.4mg)和化合物YL136-P2(YL-16610)(38.7mg)
化合物YL137的合成路线
化合物YL137-1的合成
将2-氨基-4-氰基嘧啶(1g，8.326mmol)溶于乙腈(15mL)中，加N-溴代丁二酰亚胺(2.22g，12.49mmol),室温反应过夜。反应液旋干，用乙酸乙酯打浆，过滤，得到白色固体YL137-1(1.5g，90.36％)。LCMS(ESI):m/z 199.0(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.52(s,2H).
化合物YL137的合成
将39(200mg,0.316mmol)，YL137-1(63mg,0.316mmol)，碳酸钾(131mg,0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg,0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL137(91mg，45.5％)。LCMS(ESI):m/z 626.0(M+H)+；
Y137-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.63(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.35(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.17–6.11(m,1H),4.10–3.92(m,2H),3.29–3.14(m,2H).
化合物YL138的合成路线
化合物YL138-2的合成
将39(300mg,0.511mmol)，YL138-1(170mg,0.511mmol)，碳酸钾(212mg,1.534mmol)和 Pd(dppf)Cl2(37.4mg,0.051mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，100℃反应2个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到YL138-2(350mg，89.74％)。LCMS(ESI):m/z 760(M+H)+；
化合物YL138的合成
将YL138-2(300mg,0.395mmol)加到反应瓶里，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2个小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL138(100mg，40％)。LCMS(ESI):m/z 640.0(M+H)+；
YL138-H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.46(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝14.5Hz,2H),7.52(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(s,2H),6.74(s,1H),6.20(dd,J＝2.7,1.3Hz,1H),4.01(td,J＝10.7,10.2,6.9Hz,2H),3.18–2.98(m,2H).
化合物YL139和YL140的合成路线
化合物YL139-1的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入6-溴-2-氨基吡啶(3460mg,19.999mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。室温下加入N-碘代丁二酰亚胺(4949.49mg,21.999mmol)。氮气保护下，室温下反应18小时。LCMS显示反应成功，向其中加入大量的水，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥可得YL139-1(3280mg,10.973mmol,54.87％)。LC-MS(ESI):m/z 300.7(M+H)+；
化合物YL139-2的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入YL139-1(3280mg,10.973mmol)，异丙醇(35mL)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1307.57mg,10.973mmol)。氮气保护下，80摄氏度下反应3小时。LCMS显示 反应成功。反应液直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 355.6(M+H)+；
化合物YL139-3的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入YL139-2(3884.40mg,10.973mmol)，盐酸羟胺(1067.54mg,15.362mmol)，异丙醇(35mL)。氮气保护下，50摄氏度下反应2小时。LCMS显示反应完成。反应液直接过滤可得YL139-3(3420mg,10.002mmol,91.15％)。LC-MS(ESI):m/z 343.7(M+H)+；
化合物YL139-4的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入YL139-3(3420mg,10.002mmol)，四氢呋喃(35mL)。将其冷却至0摄氏度，然后缓慢加入三氟乙酸酐(4201.46mg,20.004mmol)。升温在60摄氏度下反应18小时。LCMS显示反应完成，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1-8：1)可得YL139-4(1600mg,4.939mmol,49.38％)。LC-MS(ESI):m/z 325.7(M+H)+；
化合物YL139的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入39(1141mg,1.800mmol)，YL139-4(583.13mg,1.800mmol)，碳酸钾(746.37mg,5.401mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(131.72mg,0.180mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，水(6mL)。氮气保护下，75摄氏度下反应2小时。LCMS显示反应成功，向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1-1：1)可得YL139(585mg,0.831mmol,46.17％)。LC-MS(ESI):m/z 705.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.67(s,1H),7.96(t,J＝10.5Hz,2H),7.87(d,J＝13.1Hz,2H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.17(d,J＝2.5Hz,1H),4.16-3.91(m,2H),3.09(tt,J＝16.5,9.3Hz,2H).
化合物YL140-1的合成
向10mL的微波管中依次加入YL139(135mg,0.192mmol)，(叔丁基二甲基硅基)乙炔(53.82mg,0.384mmol)，碘化亚铜(73.06mg,0.384mmol)，碘化钾(31.84mg,0.192mmol)，二异丙胺(0.135mL,0.959mmol)，四(三苯基膦)钯(44.33mg,0.038mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。氮气保护下，100摄氏度下微波反应1小时。LCMS显示反应成功，向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 763.2(M+H)+；
化合物YL140的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入YL140-1(146mg,0.191mmol)，四氢呋喃(5mL)。氮气保护下，加入四丁基氟化铵(0.287mL,0.287mmol)。室温下反应1小时。LCMS显示反应成功，向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩制备可得YL140(21mg,0.032mmol,16.92％)。LC-MS(ESI):m/z 649.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.64(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝14.4Hz,2H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),6.18(d,J＝2.6Hz,1H),5.20(s,1H),4.20-3.75(m,2H),3.28-2.93(m,2H).
化合物YL141的合成
往反应瓶中加入化合物39(300mg，0.473mmol)，5-溴嘧啶-4-甲腈(113.22mg，0.615mmol)，碳酸钠(150.50mg,1.420mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(69.27mg,0.095mmol)，四三苯基磷钯(109.39mg,0.095mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，水(3mL)，混合物氮气保护下微波加热至130℃搅拌反应1.5小时。反应毕，直接减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4至100/5)，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL141(25mg，Purity:94.3％,Yield:8.15％)ESI:(m/z)＝611.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.45(s,1H),9.30(s,1H),7.99–7.87(m,3H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),6.21–6.13(m,1H),4.03(dt,J＝28.7,8.6Hz,2H),3.25(dd,J＝18.0,8.4Hz,2H).
化合物YL142的合成
将化合物39(400mg,0.631mmol)，5-溴-1H-吲唑-4-甲腈(154.14mg,0.694mmol)，碳酸钾(261.66mg,1.893mmol)和Pd(dppf)Cl2(69.27mg,0.095mmol)加到反应瓶里，加入1,4二氧六环(42mL)和水(7mL)，置换氮气，100℃反应1.5小时，随即用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/6至100/7)，所得粗品80mg(purity:91％)，然后通过反向柱纯化(Welch Xtimate C18，20g，水(0.05％碳酸氢铵)/乙腈,流速20mL/min，室温，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL142(28mg，Purity:96.3％,Yield:6.58％),ESI:(m/z)＝649.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),10.30(s,1H),8.33(s,1H),8.05–7.99(m,1H),7.99–7.85(m,3H),7.66–7.55(m,2H),7.37(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.95(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.19(d,J＝2.6Hz,1H),4.03(dtd,J＝28.6,10.4,6.6Hz,2H),3.27–3.08(m,2H).
化合物YL143的合成
将化合物YL137(480mg，0.320mmol)溶于四氟硼酸-水溶液(100mL，40％)，置于乙酸乙酯干冰溶液，降至温度负50摄氏度，然后马上加入配制的亚硝酸钠水溶液(7.5ml，0.5M)，撤离低温 反应装置，迅速升至室温继续反应2.5小时，LCMS持续监测，原料不再消耗，产物也不再增多，随即停止反应，降至零摄氏度以下，缓慢加入饱和的氢氧化钠水溶液调节PH接近中性，随即用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4至100/6)，所得粗品230mg，称取10mg投反应后，其余220mg全部制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈，流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，但由于碱性环境，样品状态不稳定，纯化后的总收集液纯度变杂很严重，于是回收样品液重新经过(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(0.05％TFA)/乙腈，流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，最后冻干得到固体目标化合物YL143(2.2mg，Purity:97.5％，Yield:0.44％)ESI:(m/z)＝629.2[M+H]+
化合物YL144的合成路线
化合物144-2的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入6-氯-5-碘-2-胺基吡啶(144-1，2545mg，10.002mmol)，异丙醇(25mL)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1549.32mg，13.002mmol)。氮气保护下，80摄氏度下反应3小时。LCMS显示反应成功。反应液直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 312.0(M+H)+；
化合物144-3的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入144-2(3095mg，9.999mmol)，盐酸羟胺(972.73mg，13.998mmol)，异丙醇(25mL)。氮气保护下，50摄氏度下反应4小时。LCMS显示反应完成。反应液直接过滤可得144-3(2300mg，7.732mmol，77.33％)。LC-MS(ESI):m/z 297.9(M+H)+；
化合物144-4的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入144-3(1300mg，4.370mmol)，四氢呋喃(20mL)。将其冷却至0摄氏度，然后缓慢加入三氟乙酸酐(1835.68mg，8.740mmol)。升温至60摄氏度下反应18小时。LCMS显示反应完成，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1-8：1)可得144-4(590mg，2.111mmol，48.31％)。LC-MS(ESI):m/z 279.9(M+H)+；
化合物YL144的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入144-4(317mg，0.500mmol)，YL230769-171(139.78mg，0.500mmol)，碳酸钾(207.36mg，1.500mmol)，1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(36.60mg，0.050mmol)，1，4-二氧六环(15mL)，水(3mL)。氮气保护下，75摄氏度下反应2小时。LCMS显示反应成功，向其中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1-1：2)可得YL144(124mg，0.188mmol，37.60％)。LC-MS(ESI):m/z 659.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.69(s，1H)，7.97(dd，J＝14.0，8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝14.4Hz，2H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.13(td，J＝ 8.4，3.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.23–6.08(m，1H)，4.17–3.89(m，2H)，3.20–2.90(m，2H).
化合物YL145的合成路线
参考YL144的合成路线，将Cl替代为三氟甲基。化合物YL145：
YL145(119mg，0.172mmol，34.34％)。LC-MS(ESI):m/z 693.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝20.9Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝13.9Hz，2H)，7.70(t，J＝9.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝26.5，8.8，5.1Hz，1H)，7.13(dtd，J＝16.7，8.4，3.1Hz，1H)，6.89(ddd，J＝41.7，9.2，3.1Hz，1H)，6.75(d，J＝16.5Hz，1H)，6.24–6.02(m，1H)，4.02(ddd，J＝19.6，10.3，7.0Hz，2H)，3.19–2.82(m，2H).
化合物YL146的合成路线
参考YL144的合成路线，将Cl替代为甲氧基。化合物YL145：LC-MS(ESI):m/z 655.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.58(s，1H)，8.02–7.83(m，3H)，7.71(d，J＝2.1Hz，2H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.12(td，J＝8.4，3.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.24–3.71(m，5H)，3.16(t，J＝8.5Hz，2H).
化合物YL147的合成路线
化合物147-2的合成
向100mL的三口烧瓶中依次加入6-溴-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(1980mg，9.999mmol)，乙酸(20mL)，间氯过氧苯甲酸(1725.43mg，9.999mmol)。氮气保护下，室温反应18小时。LCMS显示反应成功，旋干反应液，向其中加入50mL的乙酸乙酯，升温在80摄氏度反应1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥可得YL147-2(1980mg，9.251mmol，92.52％)。LC-MS(ESI):m/z 215.9(M+H)+；
化合物147-3的合成
向25mL的微波管中依次加入147-2(5000mg，23.362mmol)，三氯氧磷(15mL)。氮气保护下，80摄氏度下微波反应30分钟。LCMS显示反应完成，将反应液倾倒入冰水中，然后用2N的氢氧化钠溶液调节PH至6左右，加入乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1-20：1)可得147-3(310mg，1.334mmol，5.71％)。LC-MS(ESI):m/z 233.8(M+H)+；
化合物147的合成
向25mL的微波管中依次加入化合物39(170mg，0.268mmol)，147-3(62.35mg，0.268mmol)，碳酸铯(262.17mg，0.805mmol)，1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(19.63mg，0.027mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，水(1mL)。氮气保护下，微波下120摄氏度下反应30分钟。LCMS显示反应成功。向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)可得YL147(36mg，0.055mmol，20.35％)。LC-MS(ESI):m/z 659.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，10.26(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.00–7.80(m，3H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.23–6.01(m，1H)，4.15–3.79(m，2H)，3.09(q，J＝8.5Hz，2H).
化合物YL148的合成路线
化合物YL148的合成
向25mL的微波管中依次加入化合物39(317mg，0.500mmol)，6-溴-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶(99.04mg，0.500mmol)，碳酸铯(488.88mg，1.500mmol)，1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(36.60mg，0.050mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，水(2mL)。氮气保护下，微波下120摄氏度下反应30分钟。LCMS显示反应成功。向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机相浓缩柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)可得YL148(36mg，0.058mmol，11.52％)。LC-MS(ESI):m/z 625.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，10.25(s，1H)，8.51(s，2H)，8.22(s，1H)，8.02–7.84(m， 3H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.18–7.03(m，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.18(dd，J＝2.7，1.1Hz，1H)，4.13–3.91(m，2H)，3.53–3.35(m，2H).
化合物YL149
参考YL144的合成路线。YL149LCMS(ESI):m/z 668.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.86(s，1H)，8.08(d，J＝10.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94–7.86(m，2H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，6.19(d，J＝2.5Hz，1H)，4.15–3.95(m，2H)，3.30–3.16(m，2H).
化合物YL150的合成路线
将39(200mg，0.316mmol)，5-氨基-2-溴苯腈(62mg，0.316mmol)，碳酸钾(131mg，0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg，0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，经制备得到YL150(120mg)。LCMS(ESI):m/z 624.0(M+H)+；
H NMR:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.97–7.93(m，1H)，7.92–7.85(m，2H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.11(ddd，J＝8.8，7.9，3.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94–6.86(m，2H)，6.70(s，1H)，6.14(dd，J＝2.6，1.1Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.99(dtd，J＝31.6，10.4，6.7Hz，2H)，3.22(ddd，J＝17.3，10.3，7.5Hz，1H)，3.09(ddd，J＝16.3，10.3，5.8Hz，1H).
化合物YL151的合成路线
化合物151-3的合成
将40％氢溴酸溶液(2mL)和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(1.49g，7.575mmol)的混合液加入151-1(1.00g，5.050mmol)的乙醇(25mL)和水(15mL)混合物中，加热升温至100℃，反应1小时。反应液浓缩去除有机相，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭至中性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相。有机相浓缩后，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)纯化得到目标化合物151-3(1.00g，收率89.29％)。(ESI):m/z 245.0[M(79Br)+Na]+，247.0[M(81Br)+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(t，J＝1.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.5，0.7Hz，1H)，7.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H).
化合物YL的合成151
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(1，1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))(40mg，0.054mmol)加入39(133mg，0.598mmol)，151-3(300mg，0.544mmol)和碳酸钾(150mg，1.088mmol)的1，4-二氧六环(8mL)和水(1.6mL)混合物中，加热升温至90℃反应2小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相。有机相减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝30％～100％)得到粗纯化产物(100mg)。然后通过制备HPLC(base)纯化，得到YL151(40mg，收率11.33％)。(ESI)m/z 649.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93–7.86(m，3H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.96–6.90(m，1H)，6.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.17–3.92(m，2H)，3.30–3.15(m，2H).
化合物YL152的合成路线
化合物YL152的合成
将化合物39(200mg，0.316mmol)，2-氨基-5-溴异烟腈(63mg，0.316mmol)，碳酸钾(131mg，0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg，0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，置换氮气，100℃反应1个小时，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇～20/1)，得到YL152(120mg)。LCMS(ESI):m/z 625.0(M+H)+；
YL152H NMR:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92–7.85(m，2H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，7.12(td，J＝8.4，3.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.74(s，1H)，6.71(s，2H)，6.15(d，J＝2.6Hz，1H)，4.00(dtd，J＝28.8，10.3，6.6Hz，2H)，3.29–3.06(m，2H).
化合物YL153的合成路线
化合物153-2的合成
将2-氨基-5-溴异烟腈(500mg，2.525mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(905mg，7.575mmol)，80℃反应3小时。将反应液降温至50℃，加入盐酸羟胺(350mg，5.05mmol)，50℃反应3小时。反应液旋干，加入乙醇打浆，旋至有固体析出，过滤，得到固体，滤液重复以上操作，得到化合物153-2(300mg，49.18％)。ESI:(m/z)＝241.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.94(d，J＝9.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.76(d，J＝9.8Hz，1H)，7.49(d，J＝0.6Hz，1H).
化合物153-4的合成
将153-2(260mg，2.251mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，反应液降温至0℃，得到粗品153-3，粗品中滴加三氟乙酸酐(453mg，2.157mmol)，60℃反应过夜。反应液加乙酸乙酯和水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯～2/1)，得到化合物153-3(100mg，41.67％)。ESI:(m/z)＝224.0[M+H]+。YL153-H NMR:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(d，J＝0.8Hz，1H)，8.84(d，J＝0.8Hz，1H)，8.77(s，1H).
化合物153的合成
将39(200mg，0.316mmol)，153-4(70mg，0.316mmol)，碳酸钾(130mg，0.947mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg，0.032mmol)加到反应瓶里，加入二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，100℃ 反应1个小时，乙酸乙酯和水萃取，旋干后，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇～20/1)得到153(120mg)。LCMS(ESI):m/z 650.0(M+H)+；
YL153NMR:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.38(s，1H)，8.84(s，1H)，8.81(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93–7.85(m，2H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，3.1Hz，1H)，6.96–6.86(m，2H)，6.19(d，J＝2.5Hz，1H)，4.04(dtd，J＝33.0，10.4，6.6Hz，2H)，3.30–3.14(m，2H).
效果实施例PI3Kα、PI3KαH1047R酶活性抑制IC50评价实验
实验使用ADP-Glo Kinase Assay试剂盒。配制以下缓冲溶液：50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，1mM EGTA，100mM氯化钠，0.03％CHAPS，2mM DTT。测试化合物样品用DMSO溶解，按照一定的起始浓度比如10μM，3倍稀释，加入到筛选体系中，同时设置DMSO对照和未加激酶对照。用缓冲液配制PI3Kα、PI3KαH1047R、底物(PIP2)和ATP的最佳浓度。酶反应体系包括：缓冲液，ATP 25μM，激酶底物(PIP2，50μg/mL)，激酶PI3Kα(0.15μg/mL)、PI3KδH1047R(0.05μg/mL)等。反应体系在室温下反应1小时。加入终止试剂(ADP-Glo reagent，5μL)终止反应，使用检测试剂(Kinase Detection Reagent，10μL)检测体系内的ADP含量。用Envision仪器收集信号数据。按照以下公式计算抑制率：％抑制率＝(DMSO对照信号值-样品信号值)/(DMSO对照信号值-未加激酶对照信号值)。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)公式拟合成曲线，获得IC50值，结果如表1所示。
结果+代表IC50<＝250nM++代表250nM<IC50<＝10μM+++代表IC50>10μM
表1



虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (12)

  1. 一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
    其中，Z为N或C；
    E为N、C或CH；
    X为CH、CRX或N；
    Y为-C(O)、CRY或N；
    Q为CH或N；
    a为单键或双键；
    当a为单键时，Y为-C(O)-或N；
    当a为双键时，Y为CRY或N；
    R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基或被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基；R2C1、R2C2、R2C3、R2C4和R2C5独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
    R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素、C1-6烷基、＝O或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基，或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
    R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
    R3C1和R3C2独立地为氢或C1-6烷基；
    RY和Rx独立地为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2-6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自 O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5、
    RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、-NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
    环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
    n为0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如式I所示的含氮杂环化合物其结构如式II所示：
    其中，E为N或C；
    X为N或CH；
    R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基或被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基；R2C1、R2C2、R2C3、R2C4和R2C5独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
    R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素、C1-6烷基、＝O或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基， 或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
    R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
    R3C1和R3C2独立地为氢或C1-6烷基；
    RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2- 6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5、
    RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、-NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
    环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
    n为0、1或2。
  3. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    当R1、R1C、R1D、R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、R2C11、R3A、R3C、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4、RYA5和RYA11的定义提到卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘
    和/或，当R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
    和/或，当R1C、R1D、R2C1、R2C2、R2C3、R2C4、R2C5、R3A、R3C1、R3C2、RYA、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C1-6烷基或-OC1-6烷基时，所述的C1-6烷基为为C1-4烷基，进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R1A、R2A、RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5的定义提到C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R2A和RYA各自独立地为含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基时，所述的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-4个杂原子，杂 原子选自O和N的5-6元杂芳基”为1H-四唑基、吡唑基、吡啶基或恶唑基；
    和/或，当R2A和RYA各自独立地为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基时，所述的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯并噻吩基或苯并咪唑基；
    和/或，X为N或CH；
    和/或，Z为C；
    和/或，E为N或C；
    和/或，当R1A为被一个或多个R1D取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基”时，所述的R1A为被一个或多个R1D取代的“含有1-2个杂原子，杂原子独立选自N的5-6元杂芳基”；
    和/或，当R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”时，所述“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为含有1-2个杂原子，杂原子为N的9-10元双环杂芳基；
    和/或，当R2A为被一个或多个R2C3取代的“有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基”时，所述含“有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基”为含有1-2个N的8-10元苯并杂环烯基；
    和/或，当R2A为被一个或多个“R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”时，所述“R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-2个N的5-6元杂芳基”
    和/或，当R2A为被一个或多个R2C5取代的C8-10苯并环烯基时，所述的C8-10苯并环烯基为C9-10苯并环烯基；
    和/或，当LY为-NH-C(O)-时，C端与RYA相连；
    和/或，当RYA为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”、被一个或多个RYA2取代的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”，所述“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基”为“含有1-2个杂原子，杂原子选自O和N的4-6元杂环烷基”；
    和/或，当RYA为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”、被一个或多个RYA3取代的“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”时，所述“含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基”为“含有1-4个杂原子，杂原子选自O和N的的5-6元杂芳基”；
    和/或，当RYA为“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”、被一个或多个RYA4取代的“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”时，所述“含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基”为“含有1-3个杂原子N，的9-10元双环杂芳基”；
    和/或，RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为RYA11取代的C1-6烷基，RYA11为卤素时，所述RYA11取代的C1-6烷基为卤素取代的C1-2烷基。
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    a为双键，Y为CRY，E为N、C或CH；
    和/或，R1为
    和/或，R2为
    和/或，RY为氢、-CN、-N3、-F、Br、-OH、-NH2、-B(OH)2、-COOH、-CONH2、-COOMe、-CH3、-OCH3、
    和/或，R3为F、-Me、-Et、-CD3、或＝O，或两个与所连接的碳原子形成环丙烷或苯环；
    和/或，n为0、1或2；
    和/或，Q为CH；
    和/或，为
  5. 如权利要求4所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
    为
  6. 如权利要求2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式II所示的含氮杂环化合物的定义为方案1、方案2、方案3、方案4或方案5：
    方案1：
    E为N或C；
    X为CH；
    R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基或被一个或多个R1D取代的含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、S和N的5-12元杂芳基；每个R1C和R1D独立地为卤素、C1-6烷基、-COOH或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-或-NH-C(O)-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、或被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基；R2C1、R2C2和R2C3独立地为卤素、羟基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素；
    R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为C1-6烷基或被一个或多个R3C取代的C1-6烷基；
    R3C独立地为氘、卤素或-NR3C1R3C2；
    R3C1和R3C2独立地为C1-6烷基；
    RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、-C2- 6炔基、-B(OH)2、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂 芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-CORYA5或
    RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1- 6烷基；RYA11为卤素或苯基；
    环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
    n为0、1或2；
    方案2：
    E为N、CH或C；
    X为N或CH；
    R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基；R1C为卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
    R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)CHOH-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基、或、被一个或多个R2C4取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基；R2C1、R2C2、R2C3和R2C4独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素或羟基；
    R3为-L3-R3A；L3为连接键，R3A为卤素或＝O，或，任意两个R3与其相连接的碳原子形成C3-8环烷烃或者C6-20芳烃；
    RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-NH2、 -B(OH)2、-COOH、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-COORYA5、
    RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
    环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环或C8-10苯并杂环烯烃；
    n为0、1或2；
    方案3：
    E为N或C；
    X为CH；
    R1为-L1-R1A；L1为连接键，R1A为C6-20芳基、被一个或多个R1C取代的C6-20芳基；R1C为卤素或C1-6烷基；
    R2为-L2-R2A；L2为连接键、-NH-或-NH-C(O)-，R2A为含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C1取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个R2C2取代的C6-20芳基、被一个或多个R2C3取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的C8-10苯并杂环烯基；R2C1、R2C2和R2C3独立地为卤素、羟基、或R2C11取代的C1-6烷基；R2C11为卤素；
    n为0；
    RY为-LY-RYA；LY为连接键、-NH-或-NH-C(O)-；RYA为氢、卤素、氰基、-N3、羟基、-B(OH)2、-COOH、C1-6烷基、被一个或多个RYA1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-8环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、被一个或多个RYA2取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、被一个或多个RYA3取代的含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、被一个或多个RYA4取代的含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-COORYA5或
    RYA1、RYA2、RYA3、RYA4和RYA5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的4-10元杂环烷基、-NH2、C3-8环烷基、C6-20芳基或RYA11取代的C1-6烷基；RYA11为卤素或苯基；
    环A为C6-10芳环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
    方案4：
    其中，E为N、CH或C；
    X为N或CH；
    L1、L3和LX均为连接键；
    R1A为被r1个R1C取代的R1D；R1C为卤素、C1-6烷基或被卤素取代的C1-6烷基；R1D为C6-20芳基；
    L2为连接键、-NH-C(O)-或-NH-；
    R2A为被r2个R2C取代的R2D；R2C为卤素、羟基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；R2D为C6-20芳基、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-10元杂芳基，或，C8-10苯并环烯基；
    R3A为R3B、或，被r3个R3C取代的R3D；R3B为卤素；R3C为卤素或羟基；R3D为C1-6烷基；
    LY为连接键、C1-6亚烷基、-NH-或-O-；
    RYA为RYB、或，被r5个RYC取代的RYD；
    RYB为氢、卤素、氰基、-N3、-OR、-B(OR)2、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)R；
    RYC为含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4-10元杂环烷基、C3-8环烷基、卤素、-NR2、C1-6烷基、或，被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、
    RYD为含有1-4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O、S和N的8-10元双环杂芳基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3-7元杂环烷基或C3-8环烷基；
    每个R独立选自氢、C1-6烷基、被任意取代的C1-6烷基；其中，所述的“被任意取代的”中的取代被以下任意基团中的一个或多个取代：卤素；
    环A为苯环、含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的4-10元环烯烃、或，含有1-3个杂原子，杂原子独立选自O、N和S的5-12元杂芳环；
    r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1、2或3；
    n为0、1或2。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一结构：









  8. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一化合物:
    在下述条件下保留时间为5.153分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为5.581分钟分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为4.512分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为5.408分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为4.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝60/40；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为5.012分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝60/40；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为4.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为5.561分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.707分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；柱温：40℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为1.449分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；柱温：40℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为3.245分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OD 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝65/35；流速：100.0mL/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为3.456分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：OD 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝65/35；流速：100.0mL/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.56分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为1.21分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)； 色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.8分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为1.74分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为3.45分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)； 色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为1.08分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为2.32分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为0.84分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为2.32分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm；
    在下述条件下保留时间为3.38分钟的化合物设备：SFC-150(Waters)；色谱柱：AS 20*250mm，10um(Daicel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55；流速：120g/min；背压：100bar；检测波长：214nm。
  9. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如式I所示的含氮杂环化合物为如下任一化合物:
  10. 一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
  11. 一种物质A在制备PI3K抑制剂中的应用，所述的物质A为如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
  12. 一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防PI3K介导的疾病；所述的物质A为如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
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