CN102753181A - 具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物 - Google Patents

具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物 Download PDF

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Abstract

提供了一种药物组合物，包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于25％和在37℃为0％的固态脂肪含量。此外提供了制备该药物组合物的方法。

Description

具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物
技术领域
本发明一般涉及3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的改进的制剂。
背景技术
3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAA受体活性的调节物，被指出用于治疗性/压力甾族化合物引起的障碍情况(WO99/45931)。3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在许多治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。
在动物研究中，已经以包含环糊精的制剂向大鼠静脉内施用3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(WO99/45931)。
Grant等(JPET 326：354-362，2008)通过使用具有羟丙基β-环糊精的制剂已经向猴施用3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。
具有环糊精的制剂不适于向人类患者施用。一个原因是，由于3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮溶解差，制剂导致大的治疗体积，只能静脉内施用。
由于3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在水中溶解差，仍然没有该化合物的药学上可接受的制剂。
定义
除非另外指明，否则本申请中所用的以下术语具有指定的含义。
“酰基甘油”是指脂肪酸与甘油酯化的所有类型和组合。
“中链酰基甘油”是指酰基甘油混合物，其中辛酸(羊脂酸)和癸酸(羊蜡酸)的总组合百分比是至少95％。
“固态脂肪含量”是指由脉冲NMR(核磁共振)确定的固体百分比。
“室温”是指在18℃与25℃之间的温度。
“UC1010”是指3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。
“甾醇或其酯”是指具有至少一个羟基的甾族化合物和其中至少一个羟基已经被用于合成酯的所述甾族化合物的酯。
甾族化合物诸如甾醇，通常以化合物中碳原子数来描述。如此，例如，胆甾醇是C27甾醇，这表示该化合物由27个碳原子组成。
除非另外指明，否则浓度以mg/g表示，即，mg每克药物组合物。
附图简述
图1显示以两种剂量1mg/kg(方块)和5mg/kg(圆圈)皮下施用芝麻油中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮与胆甾醇(1∶1)后，兔中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的平均血浆浓度(ng/mL)。
图2显示来自3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液的滤液(0.2μm)中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮浓度相对于胆甾醇∶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮比例的关系。
图3a、3b、4a和4b显示3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液的照片。
发明内容
本发明的一个目的是提供在药学上可接受的载体中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的改进的制剂。
本发明的另一目的是提供具有增强的储存特性的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。
又一目的是提供具有改进的药代动力学的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。
本发明的又一目的是提供在药理学上可接受的载体中具有增加的溶解度的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。
这些目的和其他目的由本发明的第一一般方面满足，其提供一种药物制剂，包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量。
在本发明的第二一般方面，提供制备药物组合物的方法。
在本发明的第三一般方面，提供根据本发明的方法可获得的药物组合物。
在本发明的第四一般方面，提供药物组合物用于治疗中枢神经***病症的用途。
详述
发明人已经发现，加入甾醇令人惊讶地增加3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在酰基甘油中的溶解度并改进其药代动力学。
一般，药物组合物包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量。
具体地，具有结合于甾醇结构的第三碳原子的羟基的甾醇是本发明中有用的。甾醇可以是胆甾醇或β-谷甾醇，但还可使用其他甾醇，诸如豆甾醇、菜子甾醇或燕麦甾醇。尤其是，可使用胆甾醇。
另外，可使用胆甾醇酯。这种酯的实例是胆甾醇硫酸酯钠、胆甾醇苯甲酸酯、胆甾醇乙酸酯、胆甾醇辛酸酯、胆甾醇癸酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇油酸酯和胆甾醇硬脂酸酯。
甾醇或其酯可以是C18-C30甾醇或其酯、C21-C27甾醇或其酯、或C27-C29甾醇或其酯。
在第一实施方案中，药物组合物可使得3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮基本上溶解于该组合物中。如此，根据本发明的这一实施方案，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮可以被溶解或基本上被溶解。
甾醇(或其酯)与3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的重量比在这一实施方案中可以在约1∶10至10∶1的范围中。甾醇或其酯可以以按重量计与3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的量相似的量加入。由于3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮和甾醇具有相似的分子量，这导致3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮与甾醇几乎等摩尔的量。
如此，甾醇与3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的重量比可以在1∶5至5∶1的范围中。尤其是，甾醇与3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的重量比可以是1∶3至3∶1。
3-β-羟基-5-α孕烷-20-酮的适当浓度在0.1mg/g与75mg/g之间。3-β-羟基-5-α孕烷-20-酮的浓度还可在1mg/g与50mg/g之间、5mg/g与30mg/g之间、或10mg/g与25mg/g之间。
可选地，在第二实施方案中，药物组合物包括3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液。在这种情况中，药物组合物将包含为颗粒的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮以及溶解在该组合物中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。在这样的悬液中，与无甾醇的悬液相比，甾醇增加3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的可溶比例。利用悬液的一个益处在于，该制剂可包含高浓度的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。利用包括悬液的组合物的另一益处在于，它导致3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的缓慢释放。
当药物组合物包括悬液时，颗粒优选地为不被巨噬细胞吞噬的尺寸范围。巨噬细胞主要吞噬尺寸为2-3微米的颗粒(Champion等，Pharm Res 2008；25(8)：1815-1821)。
在这一第二实施方案中，甾醇(或其酯)与3-β-羟基-5-α孕烷-20-酮的重量比可以在约1∶10至10∶1的范围中。甾醇与3-β-羟基-5α孕烷-20-酮的重量比可以在1∶5至5∶1的范围中。尤其是，甾醇与3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的重量比可以是1∶4至3∶1或1∶3至3∶1。
在这一第二实施方案中，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的适当浓度是在0.1mg/g与750mg/g之间。3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度还可以在1mg/g与300mg/g之间、1mg/g与100mg/g之间、1mg/g与50mg/g之间、5mg/g与30mg/g之间、或10mg/g与25mg/g之间。
以下大体上适用于本发明。
通常，酰基甘油混合物的特征在于，其具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量。如此，为了实践目的，固态脂肪含量在37℃是0％。固态脂肪含量在37℃是至多0.01％。
酰基甘油混合物可以是植物油。如此，其可以是选自以下组成的组的植物油：芝麻油、花生油、橄榄油和蓖麻油、或其混合物。
具体地，酰基甘油混合物可以是中链酰基甘油，即，其中具有8个碳原子(辛酸)和10个碳原子(癸酸)的脂肪酸的总组合百分比是至少95％的酰基甘油混合物。中链酰基甘油可以是单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的各种混合物。
中链酰基甘油可由约50％至约65％的单酰基甘油、约25％至约35％的二酰基甘油、小于约5％的三酰基甘油和小于约2.5％的甘油组成。这种中链酰基甘油的实例是Akoline MCM。
中链酰基甘油可以使得其包含至少约95％的三酰基甘油。Akomed RMCT是这种中链酰基甘油的实例。
酰基甘油混合物可包括植物油和中链酰基甘油的混合物。酰基甘油混合物可包括蓖麻油和中链酰基甘油的混合物，其中蓖麻油以按重量计40％与60％之间的量存在。酰基甘油混合物可由按重量计约48％的蓖麻油和按重量计约52％的中链酰基甘油组成。具体地，酰基甘油混合物可由按重量计约48％的蓖麻油和按重量计约52％的中链酰基甘油组成。
药物组合物可包括本领域技术人员已知的另外的赋形剂，诸如抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、染色剂、调味剂或增稠剂。
药物组合物可通过不同方式施用于患者。如此，其可口服、肠胃外或局部地施用。如此，该药理学组合物可皮下、肌肉内、静脉内、经鼻、经皮或经***施用。
在本发明的第二一般方面，提供制备3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物的方法。
其中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮被溶解或基本上溶解在组合物中的一种方法，包括以下步骤：a)在乙醇中溶解3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，b)加入具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量的酰基甘油混合物，以及甾醇或其酯，c)混合直到获得均质液体，和d)蒸发乙醇。
当酰基甘油混合物在室温是固体或半固体，诸如中链酰基甘油时，该方法可包括另外的步骤，即在将中链酰基甘油与乙醇-药物制品混合前融化中链酰基甘油。融化步骤使得能够将这一类型的酰基甘油与其他组分均质混合。融化并与其他组分混合后，制品保持液态持续至少表1中指出的时间段。
当制剂包括悬液时，该制剂有利地按照包括以下步骤的方法制备：1)在酰基甘油混合物中溶解或悬浮甾醇或其酯，2)在酰基甘油-甾醇混合物中悬浮3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，3)轻柔混合。令人惊讶地，这一方案产生包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的更小尺寸的悬浮颗粒。
在本发明的第三一般方面，提供根据本发明的第二方面的方法可获得的药物组合物。
在本发明的第四一般方面，提供根据本发明的药物组合物用于治疗或预防中枢神经***病症的用途。
该药物组合物可用于治疗或预防中枢神经***病症。可治疗的这种病症的实例是癫痫、***依赖性癫痫、抑郁、压力相关的抑郁、偏头痛、疲劳和尤其是压力相关的疲劳、经前综合征、经前焦虑性障碍、***相关的情绪变化、压力相关的记忆力变化、***相关的记忆力变化、阿耳茨海默氏痴呆、***相关的精神集中困难、***相关的睡眠障碍和疲劳、物质滥用、***相关的酗酒、或其组合。
尤其是，该药物组合物可用于治疗甾族化合物引起的情绪障碍，尤其是经前焦虑性障碍。
该药物组合物还可用于治疗或预防口服避孕药和绝经后治疗的副作用。
该药物组合物还可用于控制或终止类甾醇引起的麻醉。
实施例
现在利用非限制性实施例描述本发明。
为了发现包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物，评价了多种不同溶媒(vehicle)和溶媒的组合。将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮溶解在不同溶媒中，并通过肉眼评价在室温随着时间变化的物理稳定性。储存在室温时在30天里不经历任何可见的外观变化并保持澄清，且没有浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的迹象的制剂被认为是“稳定的”。
另外，评价了包括3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液的制剂中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的粒径和溶解度。
实施例1-49的一般方案
采用以下方案来制备包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。
在100ml或250ml圆底烧瓶中称重期望量的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮和甾醇(例如胆甾醇)。向每克3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮和甾醇的混合物加入约30ml体积的无水乙醇。在超声浴(不超过50℃)中处理混合物直到获得澄清液体。这通常在10分钟内完成。然后加入表1的“溶媒”列中表示的另外的脂质成分直到20g。用手轻柔摇动所得的混合物，直到获得澄清、均质液体。当该脂质在室温为固体时，在加入之前在热超声浴中将其融化为液体形式。
使用来自以下供应商的化合物(产品编号在括号中)：来自Sigma的胆甾醇(C8503)，来自Apoteket，Sweden的橄榄油和花生油(分别是263616和266601)，来自Fluka的芝麻油(85067)，和来自Sigma的蓖麻油(259853)。Akomed R中链三酰基甘油(MCT)和Akoline中链单酰基甘油(MCM)二者都来自AarhusKarlshamns Sweden AB，Karlshamn，Sweden。
在旋转蒸发器上以约25毫巴的压力和约40℃的温度从液体蒸发乙醇，直到烧瓶重量基本上恒定。剩余的乙醇含量基本上小于1％。目的是获得在室温具有澄清油外观的液体。然后将该油状液体转移到透明玻璃管瓶，并储存在室温直到评价。
通过在制备1或2天后和制备30天后观察玻璃管瓶中的样品并记录浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的迹象来评价样品。在一些情况中，使用其他时间间隔(表1中表示)。在表明时，将整个样品放置在冰箱(2-8℃)中以引起沉淀。
实施例1
以表1所示浓度如上所述用乙醇将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(UC1010)(5mg/g)和花生油混合成乳液，并蒸发乙醇。制品的最终重量是20g。然后混合物具有油状液体的形式。1天后评价样品时有沉淀的迹象。在30天时沉淀物已形成底部沉积物。如此，该制剂是不稳定的。
实施例2
实施例2基本上如实施例1进行，区别是加入了胆甾醇(5.5mg/g)。1天后评价样品时，样品外观未变化。在30天和4个月后其仍然无变化。5个月后有轻微沉淀。与实施例1相比，实施例2显示向5mg/g 3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在花生油中的溶液加入5.5mg/g胆甾醇如何显著增加溶解度，从而不同于沉淀，不发生沉淀且样品稳定持续4个月。然而，5个月后发生轻微沉降。
实施例3至49
实施例3至49基本上如上所述地进行，变化是有关3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮浓度、使用的酰基甘油混合物、使用的甾醇和甾醇浓度，在表1示出。
来自实施例1至49的数据展示在表1中。加入胆甾醇的作用例如在实施例8和12中是明显的，其中胆甾醇(10mg/g)的加入显著增加溶解度，从而样品不沉淀，反而稳定持续12个月。
在表1中，“UC1010的称重量(mg/g)”是每克包含甾醇(当存在甾醇时)的最终总组合物中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的量。“溶媒”是指所检验的载体。甾醇的量标为“mg/g”，即，甾醇的重量/包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的最终总组合物的重量。“制备时的外观”描述制备期间混合物的外观变化；通常制品最初是乳液或溶液，而蒸发乙醇后具有油状外观；“无变化”是指稳定的样品，如此其中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮保持在溶液中，而没有浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的可见迹象。这在表中还以星号(*)指示。
表1
Figure BDA00001864736800091
Figure BDA00001864736800111
Figure BDA00001864736800121
Figure BDA00001864736800131
实施例50-75
实施例50至75基本上如实施例1-49进行。Akoline中链甘油单酯(MCM)(批次8192270和8218940)和Akomed R中链甘油三酯(MCT)(批次4765)从AarhusKarlshamns Sweden AB，Karlshamn，Sweden获得。无水乙醇(＞99％)从VWR International获得。
用于制备和评价基于脂质的制剂的方案如下：批次大小为20g或100g的最终制剂。将期望量的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮和胆甾醇称重在取决于批次大小的250ml或1000ml的圆底烧瓶中。
向每克3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮和胆甾醇混合物加入约15至30ml体积的无水乙醇。在制备最大批次大小为100g的最终制剂时使用每克溶质较小体积的乙醇。在超声浴(不超过55℃)中处理混合物直到获得澄清溶液。这通常在几分钟内完成。然后加入甘油酯，并在超声浴中处理所得的混合物数秒，直到获得澄清、均质液体。在旋转蒸发器上以约20毫巴的压力和约40℃的温度从液体蒸发乙醇，直到烧瓶重量或多或少地恒定。通常，剩余的乙醇含量是0.5％(w/w)或更少。取决于批次大小，蒸发时间是0.5-1.5h。目的是获得在室温具有澄清油外观的几乎无色的液体。将液体转移到透明玻璃管瓶，将其储存在室温直到评价。对一些选择的制剂取小份并在2-8℃储存有限的时间段。
评价包括观察在室温随时间的物理稳定性。观察样品的浑浊、颗粒沉淀、聚集或结晶、和随后沉降、和/或相分离为两个或多个液相、和/或颜色变化。
每克基于50％MCT和50％MCM的最终制剂溶解达25mg的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(实施例68和69)而在室温储存多于1个月时没有任何显著外观变化是可能的。样品之一(实施例69)还经受在2-8℃储存和重复的温度循环。
为了检查制剂和用于其制备的方案的稳健性和可再现性，进行批次大小从20g到100g最终制剂的按比例放大。对这一方案选择对应于实施例60和69的组成。从制备期间的表现和对所得制剂(实施例74和75)的最初观察，可推断采用的方案对于制造达100g的制剂是既稳健又可再现的。
表2
Figure BDA00001864736800141
Figure BDA00001864736800151
Figure BDA00001864736800171
实施例76
本研究的目的是研究皮下施用于新西兰白兔后，包含芝麻油和胆甾醇的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮制剂在血浆中的比较性药代动力学。两组各3只雌兔接受单剂量的1mg/kg(实施例7中的制剂)或5mg/kg(实施例10中的制剂)。皮下注射到动物后颈区域后，在给药0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时后获取血液样品。通过确证的LC-MS/MS方法测量3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在血浆中的浓度。数据展示在图1，并显示对于两种剂量1mg/kg(方块)和5mg/kg(圆圈)，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的平均血浆浓度(ng/mL)。
实施例77
为研究溶解度，如下制备3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液：首先在室温将胆甾醇分别以10mg/ml和20mg/ml溶解在芝麻油中。在磁力搅拌器上制备3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在带有不同量的胆甾醇的芝麻油中的悬液，以约500rpm、使用常规的涂聚四氟乙烯的搅拌棒、在室温持续数天，并偶尔循环到2-8℃。此时，颗粒已经变得显著地更小。之后，将各自悬液的样品经0.2μm滤器过滤，并分析3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度。结果展示在表3和图2中，其中可看出增加胆甾醇的量增加了3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的可溶比例。图2显示10mg/g的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮浓度的数据。图3a和3b显示在混合后立即(3a)和搅拌数天后(3b)以5×放大拍摄的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮浓度为10mg/g和胆甾醇∶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮比例为1∶1的悬液的显微镜照片。
表3
Figure BDA00001864736800181
实施例78
将具有6微米的平均粒径的微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(10mg/g)悬浮在带有胆甾醇(20mg/g)的芝麻油中，且如实施例77所述地搅拌。在悬浮后立即(图4a)和搅拌19小时后(图4b)拍摄照片。
结论
已经显示，甾醇诸如胆甾醇的存在改进了以包含酰基甘油的药物组合物配制3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮作为油状溶液或油状悬液的可能性。

Claims (17)

1.一种药物组合物，包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述甾醇选自胆甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇、菜子甾醇和燕麦甾醇组成的组。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述甾醇是胆甾醇。
4.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述酰基甘油混合物是植物油。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述植物油选自芝麻油、花生油、橄榄油和蓖麻油组成的组。
6.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述酰基甘油混合物是中链酰基甘油。
7.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮基本上溶解。
8.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包括3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬液。
9.一种用于肠胃外施用的如权利要求1至8任一项所述的药物组合物。
10.一种用于口服施用的如权利要求1至8任一项所述的药物组合物。
11.一种用于***施用的如权利要求1至8任一项所述的药物组合物。
12.一种用于经鼻施用的如权利要求1至8任一项所述的药物组合物。
13.一种制备根据权利要求7所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：
a)在乙醇中溶解3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，
b)加入具有在25℃小于约25％和在37℃为约0％的固态脂肪含量的酰基甘油混合物、以及甾醇或其酯，
c)混合直到获得均质液体，和
d)蒸发乙醇。
14.一种由根据权利要求13所述的方法可获得的药物组合物。
15.权利要求1至12或权利要求14任一项的药物组合物用于治疗或预防中枢神经***病症的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述中枢神经***病症选自以下组成的组：癫痫、***依赖性癫痫、抑郁、压力相关的抑郁、偏头痛、疲劳和尤其是压力相关的疲劳、经前综合征、经前焦虑性障碍、***相关的情绪变化、压力相关的记忆力变化、***相关的记忆力变化、阿耳茨海默氏痴呆、***相关的精神集中困难、***相关的睡眠障碍和疲劳、物质滥用、***相关的酗酒、口服避孕药和绝经后治疗的副作用、或其组合。
17.根据权利要求1至12或权利要求14任一项所述的药物组合物用于终止类甾醇引起的麻醉的用途。
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