BR112012017136B1 - composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol e uma mistura de acilgliceróis, método para preparar dita composição farmacêutica, bem como usos da mesma para o tratamento ou prevenção de condições do sistema nervoso central e para cessar a anestesia induzida por esteroide - Google Patents

composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol e uma mistura de acilgliceróis, método para preparar dita composição farmacêutica, bem como usos da mesma para o tratamento ou prevenção de condições do sistema nervoso central e para cessar a anestesia induzida por esteroide Download PDF

Info

Publication number
BR112012017136B1
BR112012017136B1 BR112012017136-4A BR112012017136A BR112012017136B1 BR 112012017136 B1 BR112012017136 B1 BR 112012017136B1 BR 112012017136 A BR112012017136 A BR 112012017136A BR 112012017136 B1 BR112012017136 B1 BR 112012017136B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
beta
pregnan
alpha
hydroxy
Prior art date
Application number
BR112012017136-4A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012017136A2 (pt
Inventor
Torbjörn Bäckström
Anders Carlsson
Original Assignee
Umecrine Mood Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Umecrine Mood Ab filed Critical Umecrine Mood Ab
Publication of BR112012017136A2 publication Critical patent/BR112012017136A2/pt
Publication of BR112012017136B1 publication Critical patent/BR112012017136B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO 3-BETA-HIDRÓXI-5-ALFA-PREGNAN-20-ONA COM PROPRIEDADES DE ARMAZENAMENTO E SOLUBIDADE APERFEIÇOADAS. É fornecida uma composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona,pelo menos um esterol ou um éster do mesmo e uma mistura de acligliceróis de gordura sólida menor do que 25% a 25°C e 0% a 37°. Além disso, é fornecido um método para preparar a composição farmacêutica.

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção se refere, em geral, a uma formulação aperfeiçoada de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Fundamentos da Técnica
[002]3-Beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é um esteroide na família preg- nano e um modulador de atividade do receptor GABAA que é indicado para o trata-mento de condições de transtornos induzidos por esteroides sexuais/estresse (WO 99/45931). 3-Beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é deficientemente solúvel em muitos solventes terapeuticamente aceitáveis, o que torna difícil administrar o composto a um paciente.
[003]Em estudos com animais, 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona foi intra-venosamente administrada aos ratos em uma formulação contendo ciclodextrina (WO 99/45931).
[004]Grant et al. (JPET 326:354-362, 2008) administraram 3-beta-hidróxi-5- alfa-pregnan-20-ona em macacos usando uma formulação com hidroxipropil β-ciclo- dextrina.
[005]As formulações com ciclodextrinas não são adequadas para a adminis-tração em pacientes humanos. Uma razão para isto é devido ao fato de que 3-beta- hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é deficientemente solúvel, a formulação resulta em um volume terapêutico grande que pode ser apenas intravenosamente administrado.
[006]Visto que 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é deficientemente solúvel em água, ainda não existe formulação farmaceuticamente aceitável para este composto.
Definições
[007]Conforme usado no presente pedido, os termos seguintes têm os significados especificados, a menos que de outro modo mencionado.
[008]“Acilglicerol” significa todos os tipos e combinações de ácidos graxos es- terificados ao glicerol.
[009]“Acilglicerol de cadeia média” significa uma mistura de acilgliceróis onde a porcentagem combinada total de ácido octanoico (caprílico) e ácido decanoico (cá- prico) é de pelo menos 95%.
[0010]“Teor de gordura sólida” significa a porcentagem de sólido, conforme determinado pelo pulso de RMN (ressonância magnética nuclear).
[0011]“Temperatura ambiente” denota uma temperatura entre 18 °C e 25 °C.
[0012]“UC1010” denota 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0013]“Esterol ou éster do mesmo” denota esteroides com pelo menos um grupo hidroxila e ésteres dos ditos esteroides onde pelo menos um grupo hidroxila foi usado para a síntese de um éster.
[0014]Esteroides, tais como esteróis, são usualmente descritos pelo número de átomos de carbono no composto. Assim, por exemplo, colesterol é um esterol C27, que indica que o composto consiste em 27 átomos de carbono.
[0015]A menos que de outro modo estabelecido, as concentrações são esta-belecidas como mg/g, isto é, mg por grama de composição farmacêutica.
Breve Descrição das Figuras
[0016]A Figura 1 mostra as concentrações plasmáticas médias de 3-beta-hi- dróxi-5-alfa-pregnan-20-ona (ng/mL) em coelhos após a administração subcutânea de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em óleo de gergelim com colesterol (1:1) em duas doses: 1 mg/kg (quadrados) e 5 mg/kg (círculos).
[0017]A Figura 2 mostra a concentração de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona no filtrado (0,2 μm) a partir de uma suspensão de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan- 20-ona em relação à razão de colesterol:3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0018]As Figuras 3a, 3b, 4a e 4b mostram fotografias de suspensões de 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Sumário da Invenção
[0019]Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação aperfei-çoada de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em um portador farmaceuticamente aceitável.
[0020]Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona com propriedades de armazenamento acentua-das.
[0021]No entanto, um outro objetivo é fornecer uma formulação de 3-beta- hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona com farmacocinética aperfeiçoada.
[0022]No entanto, um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona com solubilidade aumentada em um portador farmacologicamente aceitável.
[0023]Estes e outros objetivos são satisfeitos por um primeiro aspecto geral da presente invenção que fornece uma formulação farmacêutica compreendendo 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona, pelo menos um esterol ou um éster do mesmo e uma mistura de acilgliceróis com um teor de gordura sólida menor do que cerca de 25% a 25 °C e cerca de 0% a 37 °C.
[0024]Em um segundo aspecto geral da presente invenção, métodos para preparar uma composição farmacêutica são fornecidos.
[0025]Em um terceiro aspecto geral da presente invenção, uma composição farmacêutica obtenível de acordo com um método de acordo com a invenção é forne-cida.
[0026]Em um quarto aspecto geral da presente invenção, o uso de uma com-posição farmacêutica para o tratamento de condições do sistema nervoso central é fornecido.
Descrição Detalhada
[0027]Os inventores descobriram que a adição de um esterol aumenta surpre- edentemente a solubilidade e melhora a farmacocinética de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pre- gnan-20-ona em acilgliceróis.
[0028]Em geral, a composição farmacêutica compreende 3-beta-hidróxi-5- alfa-pregnan-20-ona, pelo menos um esterol ou um éster da mesma e uma mistura de acilgliceróis com um teor de gordura sólida menor do que cerca de 25% a 25 °C e cerca de 0% a 37 °C.
[0029]Em particular, um esterol com um grupo hidroxila ligado ao terceiro átomo de carbono da estrutura de esterol é útil na invenção. O esterol pode ser coles-terol ou beta-sitosterol, porém, também outros esteróis, tais como estigmasterol, bras- sicasterol ou avenasterol, podem ser usados. Em particular, colesterol pode ser usado.
[0030]Além disso, ésteres colesterílicos podem ser usados. Exemplos de tais ésteres são colesteril sulfato de sódio, benzoato de colesterila, acetato de colesterila, caprilato de colesterila, decanoato de colesterila, palmitato de colestila, oleato de co- lesterila e estearato de colesterila.
[0031]O esterol ou éster do mesmo pode ser um esterol C18-C30 ou um éster do mesmo, um esterol C21-C27 ou um éster do mesmo, ou um esterol C27-C29 ou éster do mesmo.
[0032]A composição farmacêutica, em uma primeira modalidade, pode ser tal que 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é essencialmente dissolvida na composi-ção. Assim, 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona pode ser dissolvida ou essencial-mente dissolvida, de acordo com esta modalidade da invenção.
[0033]A razão em peso de esterol (ou éster do mesmo) para 3-beta-hidróxi-5- alfa-pregnan-20-ona, nesta modalidade, pode estar na faixa de cerca de 1:10 a 10:1. O esterol ou éster do mesmo pode ser adicionado em uma quantidade que é similar à quantidade de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em peso. Pelo fato de que 3-beta- hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona e um esterol têm pesos moleculares similares, isto resulta em quantidades quase equimolares de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona para o esterol.
[0034]Assim, a razão em peso de esterol para 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan- 20-ona pode estar na faixa de 1:5 a 5:1. Em particular, a razão em peso de esterol para 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona pode ser de 1:3 a 3:1.
[0035]As concentrações adequadas de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona estão entre 0,1 mg/g e 75 mg/g. A concentração de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona também pode estar entre 1 mg/g e 50 mg/g, entre 5 mg/g e 30 mg/g ou entre 10 mg/g e 25 mg/g.
[0036]Alternativamente, em uma segunda modalidade, a composição farma-cêutica compreende uma suspensão de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Neste caso, a composição farmacêutica compreenderá 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona em partículas, assim como 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona dissolvida na composição. O esterol aumenta a fração solúvel de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona em tal suspensão comparada a uma suspensão sem um esterol. Uma vantagem com uma suspensão é que a formulação pode conter uma alta concentração de 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Uma vantagem adicional com uma composição que compreende uma suspensão é que ela resulta em liberação lenta de 3-beta-hi- dróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0037]Quando a composição farmacêutica compreende uma suspensão, as partículas são, preferivelmente, de uma faixa de tamanhos que não é tragada por ma- crófagos. Macrófagos tragam primariamente partículas de um tamanho que é 2 a 3 mícrons (Champion et al., Pharm Res 2008; 25(8):1815-1821).
[0038]Nesta segunda modalidade, a razão em peso de esterol (ou éster do mesmo) para 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona pode estar na faixa de cerca de 1:10 a 10:1. A razão em peso de esterol para 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona pode estar na faixa de 1:5 a 5:1. Em particular, a razão em peso de esterol para 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona pode ser de 1:4 a 3:1 ou de 1:3 a 3:1.
[0039]As concentrações adequadas de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona estão, nesta segunda modalidade, entre 0,1 mg/g e 750 mg/g. A concentração de 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona também pode estar entre 1 mg/g e 300 mg/g, entre 1 mg/g e 100 mg/g, entre 1 mg/g e 50 mg/g, entre 5 mg/g e 30 mg/g ou entre 10 mg/g e 25 mg/g.
[0040]Em geral, os conceitos seguintes se aplicam à invenção.
[0041]Geralmente, a mistura de acilgliceróis é CARACTERIZADA pelo fato de que tem um teor de gordura sólida menor do que cerca de 25% a 25 °C e cerca de 0% a 37 °C. Assim, o teor de gordura sólida é, para os propósitos práticos, de 0% a 37 °C. O teor de gordura sólida é no máximo de 0,01% a 37 °C.
[0042]A mistura de acilgliceróis pode ser um óleo vegetal. Assim, ela pode ser um óleo vegetal selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de oliva e óleo de mamona, ou misturas dos mesmos.
[0043]Em particular, a mistura de acilgliceróis pode ser um acilglicerol de ca-deiamédia, isto é, uma mistura de acilgliceróis, em que a porcentagem combinada total de ácidos graxos com 8 átomos de carbono (ácido octanoico) e 10 átomos de carbono (ácido decanoico) é de pelo menos 95%. O acilglicerol de cadeia média pode ser várias misturas de monoacilgliceróis, diacilgliceróis e triacilgliceróis.
[0044]O acilglicerol de cadeia média pode consistir em cerca de 50% a cerca de 65% de monoacilgliceróis, cerca de 25% a cerca de 35% de diacilgliceróis, menos do que cerca de 5% de triacilgliceróis e menos do que cerca de 2,5% de glicerol. Um exemplo de tal acilglicerol de cadeia média é Akoline MCM.
[0045]O acilglicerol de cadeia média pode ser tal que ele compreenda pelo menos cerca de 95% de triacilgliceróis. Akomed R MCT é um exemplo de tal acilgli- cerol de cadeia média.
[0046]A mistura de acilgliceróis pode compreender uma mistura de um óleo vegetal e um acilglicerol de cadeia média. A mistura de acilgliceróis pode compreender uma mistura de óleo de mamona e um acilglicerol de cadeia média, onde o óleo de mamona está presente em uma quantidade entre 40% e 60% em peso. A mistura de acilgliceróis pode consistir em cerca de 48% em peso de óleo de mamona e cerca de 52% em peso de um acilglicerol de cadeia média. Em particular, a mistura de acilgli- ceróis pode consistir em cerca de 48% em peso de óleo de mamona e cerca de 52% em peso de um acilglicerol de cadeia média.
[0047]A composição farmacêutica pode compreender excipientes adicionais conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica, tais como antioxidantes, preservan- tes, tensoativos, agentes corantes, flavorizantes ou espessantes.
[0048]A composição farmacêutica pode ser administrada ao paciente por meios diferentes. Assim, ela pode ser administrada oralmente, parenteralmente ou topicamente. Assim, a composição farmacológica pode ser administrada subcutanea- mente, intramuscularmente, intravenosamente, nasalmente, transdermicamente ou através da vagina.
[0049]Em um segundo aspecto geral da presente invenção, métodos para preparar uma composição farmacêutica de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona são fornecidos.
[0050]Um método, em que 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é dissolvida ou essencialmente dissolvida na composição, compreende as etapas de a) dissolver 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em etanol, b) adicionar uma mistura de acilgli- ceróis com um teor de gordura sólida menor do que cerca de 25% a 25 °C e cerca de 0% a 37 °C e um esterol ou éster do mesmo, c) misturar até que um líquido homogê-neo seja obtido e d) evaporar o etanol.
[0051]Quando a mistura de acilglicerol é um sólido ou um semissólido na temperatura ambiente, tal como um acilglicerol de cadeia média, o método pode compreender uma outra etapa, que é a fusão do acilglicerol de cadeia média antes de misturá- lo com a preparação de etanol-fármaco. A etapa de fusão permite a mistura homogênea deste tipo de acilglicerol com outros componentes. Uma vez fundida e misturada com os outros componentes, a preparação permanece em um estado líquido durante pelo menos os períodos de tempo indicados na Tabela 1.
[0052]Quando a formulação compreende uma suspensão, a formulação é vantajosamente preparada, de acordo com um método que compreende as etapas seguintes: 1) dissolver ou suspender o esterol ou éster do mesmo na mistura de acil- gliceróis, 2) suspender 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona na mistura de acilglice- rol-esterol, 3) misturar suavemente. Surpreedentemente, este procedimento leva às partículas colocadas em suspensão compreendendo 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan- 20-ona de tamanho menor.
[0053]Em um terceiro aspecto geral da presente invenção, composições far-macêuticas obteníveis pelos métodos, de acordo com o segundo aspecto da invenção, são fornecidas.
[0054]Em um quarto aspecto geral da presente invenção, o uso da composi-ção farmacêutica, de acordo com a invenção, para o tratamento ou a prevenção de condições do sistema nervoso central, é fornecido.
[0055]A composição farmacêutica pode ser usada para tratar ou prevenir condições do sistema nervoso central. Os exemplos de tais condições que podem ser tratadas são epilepsia, epilepsia dependente do ciclo menstrual, depressão, depres-são relacionada ao estresse, enxaqueca, fadiga e, em particular, fadiga relacionada ao estresse, síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, alterações do humor ligadas ao ciclo menstrual, alterações da memória relacionadas ao estresse, alterações da memória ligadas aos ciclo menstrual, demência de Alzheimer, dificuldades de concentração ligadas ao ciclo menstrual, transtornos do sono e fadiga ligados ao ciclo menstrual, abuso de substância, alcoolismo ligado ao ciclo menstrual ou combinações dos mesmos.
[0056]Em particular, a composição farmacêutica pode ser usada para tratar doenças do humor induzidas por esteroide, em particular, transtorno disfórico pré- menstrual.
[0057]A composição farmacêutica também pode ser usada para tratar ou pre-venir os efeitos colaterais de contraceptivos orais e de terapia pós-menopausa.
[0058]A composição farmacêutica também pode ser usada para o controle ou terminação de anestesia induzida por esteroide.
Exemplos
[0059]A invenção será agora descrita com exemplos não limitantes.
[0060]De modo a encontrar uma composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona, vários veículos e combinações de veículos di-ferentes foram avaliados. 3-Beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona foi dissolvida em vá-rios veículos e foi avaliada a olho nu quanto à estabilidade física na temperatura am-biente com o passar do tempo. Uma formulação que não sofreu quaisquer alterações visíveis na aparência e permaneceu clara no armazenamento em temperatura ambi-ente sem sinais de turvação, precipitação, sedimentação, separação de fases em duas ou mais fases líquidas ou alteração de cor, dentro de 30 dias, foi considerada “estável”.
[0061]Além disso, o tamanho de partícula e a solubilidade de 3-beta-hidróxi- 5-alfa-pregnan-20-ona em formulações compreendendo uma suspensão de 3-beta- hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona foram avaliados.
Procedimento Geral para os Exemplos 1 a 49
[0062]O procedimento seguinte foi adotado para a preparação de formulações contendo 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0063]A quantidade desejada de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona e esterol (por exemplo, colesterol) foi pesada em um frasco de fundo redondo de 100 ml ou 250 ml. A cada grama da mistura de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona e esterol, um volume de cerca de 30 ml de etanol absoluto foi adicionado. A mistura foi tratada em um banho de ultrassonicação (não excedendo a 50 °C) até que um líquido claro foi obtido. Isto foi normalmente realizado dentro de 10 minutos. Os ingredientes lipídi- cos adicionais indicados na coluna “Veículo” na Tabela 1 depois foram adicionados até 20 g. A mistura resultante foi suavemente agitada à mão até que um líquido homogêneo claro foi obtido. Quando o lipídeo foi um sólido na temperatura ambiente, ele foi fundido no banho de ultrassonicação quente a uma forma líquida antes da adição.
[0064]Os compostos a partir do fornecedores seguintes foram usados (núme-ros do produto entre parênteses): Colesterol da Sigma (C8503), óleo de oliva e óleo de amendoim da Apoteket, Suécia (26 36 16 e 26 66 01, respectivamente), óleo de gergelim da Fluka (85067) e óleo de mamona da Sigma (259853). O triacilglicerol de cadeia média Akomed R (MCT) e o monoacilglicerol de cadeia média Akoline (MCM) foram da AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn, Suécia.
[0065]O álcool foi evaporado a partir do líquido em um evaporador rotativo em uma pressão de cerca de 25 mbar e uma temperatura de cerca de 40 °C até que o peso do frasco foi essencialmente constante. O teor de etanol remanescente foi es-sencialmente menor do que 1%. O objetivo foi obter um líquido com a aparência de óleo claro na temperatura ambiente. O líquido oleoso depois foi transferido para os frascos de vidro claro e armazenado na temperatura ambiente até a avaliação.
[0066]As amostras foram avaliadas através da observação das amostras nos frascos vidro e registro dos sinais de turvação, precipitação, sedimentação, separação de fases em duas ou mais fases líquidas, ou alteração de cor depois de 1 ou 2 dias depois da preparação e depois de 30 dias depois da preparação. Em alguns casos, outros intervalos de tempo foram usados (indicados na Tabela 1). Onde indicado, a amostra total foi colocada em um refrigerador (2 a 8 °C) para provocar a precipitação.
Exemplo 1
[0067]3-Beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona (UC1010) (5 mg/g) e óleo de amendoim foram misturados em uma emulsão com etanol, conforme descrito acima, nas concentrações mostradas na Tabela 1, e o etanol foi evaporado. O peso final da preparação foi de 20 g. A mistura depois apresentou a forma de um líquido oleoso. Depois de um dia, quando a amostra foi avaliada, sinais de precipitação foram obser-vados. Em 30 dias, o precipitado formou um sedimento no fundo. Assim, a formulação não foi estável.
Exemplo 2
[0068]O Exemplo 2 foi realizado essencialmente conforme o Exemplo 1, com a diferença de que o colesterol (5,5 mg/g) foi adicionado. Quando a amostra foi avali-ada depois de um dia, a aparência da amostra não foi modificada. Ela ainda perma-neceu inalterada depois de 30 dias e depois de quatro meses. Depois de cinco meses, houve uma precipitação leve. O Exemplo 2 comparado ao Exemplo 1 mostra como a adição de 5,5 mg/g de colesterol a uma solução de 5 mg/g de 3-beta-hidróxi-5-alfa- pregnan-20-ona em óleo de amendoim aumenta substancialmente a solubilidade, de modo que, ao invés vez de precipitar, nenhuma precipitação ocorreu e a amostra foi estável por quatro meses. Entretanto, uma sedimentação leve ocorreu depois de 5 meses.
Exemplos 3 a 49
[0069]Os Exemplos 3 a 49 foram essencialmente realizados, conforme des-crito acima, com as variações com respeito à concentração de 3-beta-hidróxi-5-alfa- pregnan-20-ona, mistura de acilglicerol usada, esterol usado e concentração de este-rol que são mostrados na Tabela 1.
[0070]Os dados dos Exemplos 1 a 49 são apresentados na Tabela 1. O efeito da adição de colesterol é, por exemplo, evidente nos Exemplos 8 e 12, onde a adição de colesterol (10 mg/g) substancialmente aumenta a solubilidade, que a amostra não precipitou, mas, ao contrário, foi estável por 12 meses.
[0071]Na Tabela 1, “Quantidade pesada de UC1010 (mg/g)” é a quantidade de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona por grama de composição total final, inclu-indo esterol (quando um esterol está presente). “Veículo” denota o portador sendo testado. A quantidade de esterol é estabelecida como “mg/g”, isto é, o peso de esterol por peso da composição total final, incluindo 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona. “Aparência na preparação” descreve a alteração de aparência da mistura durante a preparação; usualmente a preparação é inicialmente uma emulsão ou uma solução contanto que ela tenha uma aparência oleosa depois da evaporação do etanol; “Inal-terada” denota uma amostra que foi estável e onde, assim, 3-beta-hidróxi-5-alfa-pre- gnan-20-ona permaneceu em solução, sem sinais visíveis de turvação, precipitação, sedimentação, separação de fases em duas ou mais fases líquidas ou alteração de cor. Isto também é indicado por um asterisco (*) na Tabela. Tabela 1
Figure img0001
Figure img0002
Figure img0003
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
Exemplos 50 a 75
[0072]Os Exemplos 50 a 75 foram realizados essencialmente como nos Exemplos 1 a 49. O Monoglicerídeo de Cadeia Média Akoline (MCM) (Lote 8192270 e 8218940) e o Triglicerídeo de Cadeia Média Akomed R (MCT) (Lote 4765) foram obtidos a partir da AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn, Suécia. Etanol absoluto (>99%) foi obtido a partir da VWR International.
[0073]O procedimento para fabricar e avaliar formulações com base em lipídeos foi o seguinte: Os tamanhos do lote foram 20 g ou 100 g da formulação final. As quantidades desejadas de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona e colesterol foram pesadas em um frasco de fundo redondo, 250 ou 1000 ml dependendo do tamanho do lote.
[0074]A cada grama da mistura de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona e co-lesterol, um volume de cerca de 15 a 30 ml de etanol absoluto foi adicionado. O volume menor de álcool por grama de soluto foi usado durante a preparação do maior tamanho do lote de 100 g da formulação final. A mistura foi tratada em um banho de ultras- sonicação (não excedendo 55 °C) até que uma solução clara foi obtida. Isto foi nor-malmente realizado em poucos minutos. Os glicerídeos depois foram adicionados e a mistura resultante foi tratada no banho de ultrassonicação durante poucos segundos até que um líquido homogêneo claro foi obtido. O álcool foi evaporado a partir do líquido em um evaporador rotativo em uma pressão de cerca de 20 mbar e uma temperatura de cerca de 40 °C até que o peso do frasco foi mais ou menos constante. Normalmente, o teor de etanol remanescente foi de 0,5% (p/p) ou menos. O tempo de evaporação foi de 0,5 a 1,5 h, dependendo do tamanho do lote. O objetivo foi obter um líquido praticamente incolor com a aparência de um óleo claro na temperatura ambiente. O líquido foi transferido para os frascos de vidro claro, que foram armazenados na temperatura ambiente até a avaliação. Algumas formulações selecionadas foram repartidas e armazenadas entre 2 a 8 °C durante período de tempo limitado.
[0075]A avaliação compreendeu a observação da estabilidade física na tem-peratura ambiente com o passar do tempo. As amostras foram observadas quanto à turvação, precipitação de partículas, agregados ou cristais, e sedimentação e/ou se-paração de fases subsequentes em duas ou mais fases líquidas, e/ou alteração de cor.
[0076]Foi possível dissolver até 25 mg de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona por grama da formulação final com base em 50% de MCT e 50% de MCM (Exemplos 68 e 69) sem qualquer alteração notável na aparência quando armazenada na temperatura ambiente por mais do que 1 mês. Uma das amostras (Exemplo 69) também resistiu à armazenagem entre 2 a 8 °C e repetiu o ciclo de temperatura.
[0077]De modo a verificar a robustez e reprodutibilidade das formulações e do procedimento para a preparação das mesmas, uma ampliação do tamanho do lote de 20 g a 100 g da formulação final foi realizada. As composições correspondentes aos Exemplos 60 e 69 foram selecionadas para este procedimento. A partir do comporta-mento durante a preparação e das observações iniciais das formulações resultantes (Exemplos 74 e 75), pode ser concluído que o procedimento adotado é tanto robusto quanto reproduzível para fabricar até 100 g de formulação. Tabela 2
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Exemplo 76
[0078]O objetivo do estudo foi investigar a farmacocinética comparativa no plasma de uma formulação de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona compreendendo óleo de gergelim e colesterol após a administração subcutânea em coelhos Nova Ze-lândia Branco. Dois grupos de três coelhos fêmeas receberam uma única dose de 1 mg/kg (formulação similar ao Exemplo 7) ou 5 mg/kg (formulação similar ao Exemplo 10). Após a injeção subcutânea na região dorsal do pescoço dos animais, as amostras de sangue foram tomadas a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose. As concentrações de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona no plasma foram medidas por um método de LC-MS/MS validado. Os dados são apresentados na Figura 1, e mostram a concentração plasmática média (ng/mL) de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20- ona para as duas doses: 1 mg/kg (quadrados) e 5 mg/kg (círculos).
Exemplo 77
[0079]As suspensões de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona foram prepara-das para a investigação de solubilidade, como segue: o colesterol foi primeiro dissolvido na temperatura ambiente em óleo de gergelim a 10 e 20 mg/ml, respectivamente. As suspensões de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em óleo de gergelim com quantidades diferentes de colesterol foram preparadas em um agitador magnético a cerca de 500 rpm usando uma barra agitadora revestida com Teflon convencional, na temperatura ambiente por vários dias, com ciclo ocasional entre 2 a 8 °C. Neste período, as partículas se tornaram substancialmente menores. Em seguida, as amostras das suspensões respectivas foram filtradas através de um filtro de 0,2 μm e analisadas com respeito à concentração de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Os resultados são apresentados na Tabela 3 e na Figura 2, onde pode ser observado que o aumento das quantidades de colesterol aumenta a fração solúvel de 3-beta-hidróxi-5-alfa-pre- gnan-20-ona. A Figura 2 mostra os dados para uma concentração de 3-beta-hidróxi- 5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g. As Figuras 3a e 3b mostram imagens de micros- copia tomadas em uma ampliação de 5x de suspensões com uma concentração de 3- beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g e uma razão de colesterol:3-beta-hi- dróxi-5-alfa-pregnan-20-ona 1:1 imediatamente após a mistura (3a) e depois de vários dias de agitação (3b). Tabela 3
Figure img0014
Exemplo 78
[0080]3-Beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona micronizada (10 mg/g) com um tamanho de partícula médio de 6 mícrons foi colocada em suspensão em óleo de gergelim com colesterol (20 mg/g) e agitada como no Exemplo 77. As fotos foram tomadas imediatamente após a suspensão (Fig 4a) e depois de 19 horas de agitação (Fig 4b).
Conclusão
[0081]Foi mostrado que a presença de um esterol, tal como colesterol, melhora as possibilidades de formular 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em uma composição farmacêutica compreendendo acilgliceróis, como uma solução oleosa ou uma suspensão oleosa.

Claims (14)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol e uma mistura de acilgliceróis com um teor de gordura sólida menor do que 25% a 25 °C e 0% a 37 °C.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura de acilgliceróis é um óleo vegetal.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo vegetal é selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de oliva e óleo de mamona.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura de acilgliceróis representa uma porcen-tagem combinada de ácidos graxos com 8 átomos de carbono e 10 átomos de carbono de pelo menos 95%.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura de acilgliceróis representa uma mistura de monoacilgliceróis, diacilgliceróis e triacilgliceróis.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona é dis-solvida.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma suspensão de 3-beta- hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada por via parenteral.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada por via oral.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada por via vaginal.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada por via nasal.
12. Método para preparar uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: a) dissolver 3-beta-hidróxi-5-alfa-pregnan-20-ona em etanol; b) adicionar uma mistura de acilgliceróis com um teor de gordura sólida menor do que 25% a 25 °C e 0% a 37 °C e um esterol ou um éster do mesmo; c) misturar até um líquido homogêneo ser obtido; e d) evaporar o etanol.
13. Uso da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de condições do sistema nervoso central selecionadas a partir do grupo que consiste em epilepsia, epilepsia dependente do ciclo menstrual, depressão, depressão relacionada ao estresse, enxaqueca, fadiga e, em particular, fadiga relacionada ao estresse, síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, alterações da memória relacionadas ao estresse, demência de Alzheimer, abuso de substância, efeitos colaterais de contraceptivos orais e de terapia pós-menopausa ou combinações dos mesmos.
14. Uso da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para cessar a anestesia induzida por esteroide.
BR112012017136-4A 2010-01-14 2011-01-14 composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol e uma mistura de acilgliceróis, método para preparar dita composição farmacêutica, bem como usos da mesma para o tratamento ou prevenção de condições do sistema nervoso central e para cessar a anestesia induzida por esteroide BR112012017136B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29502710P 2010-01-14 2010-01-14
US61/295,027 2010-01-14
SE1050029 2010-01-14
SE1050029-6 2010-01-14
PCT/SE2011/050036 WO2011087441A1 (en) 2010-01-14 2011-01-14 A pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012017136A2 BR112012017136A2 (pt) 2018-06-12
BR112012017136B1 true BR112012017136B1 (pt) 2021-05-25

Family

ID=44304503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012017136-4A BR112012017136B1 (pt) 2010-01-14 2011-01-14 composição farmacêutica compreendendo 3-beta-hidróxi5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol e uma mistura de acilgliceróis, método para preparar dita composição farmacêutica, bem como usos da mesma para o tratamento ou prevenção de condições do sistema nervoso central e para cessar a anestesia induzida por esteroide

Country Status (15)

Country Link
US (4) US20120322781A1 (pt)
EP (1) EP2523666B8 (pt)
JP (1) JP5687287B2 (pt)
CN (1) CN102753181B (pt)
AU (1) AU2011205821B2 (pt)
BR (1) BR112012017136B1 (pt)
CA (1) CA2786330C (pt)
DK (1) DK2523666T3 (pt)
ES (1) ES2566765T3 (pt)
HU (1) HUE027298T2 (pt)
MX (1) MX2012008257A (pt)
PL (1) PL2523666T3 (pt)
RU (1) RU2012133627A (pt)
WO (1) WO2011087441A1 (pt)
ZA (1) ZA201204574B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013043985A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
CN106146597A (zh) * 2016-07-05 2016-11-23 浙江海洋大学 一种马尾藻甾醇化合物及其提取方法、应用
CN106146596A (zh) * 2016-07-05 2016-11-23 浙江海洋大学 一种铜藻β‑谷甾醇化合物及其提取方法、应用
WO2018059241A1 (zh) * 2016-09-27 2018-04-05 广西久福生物科技有限公司 一种具有戒毒药效的提取物及其制备方法
JP7278949B2 (ja) 2017-01-09 2023-05-22 アサリナ ファーマ アーベー 注射可能な懸濁液
AU2018218823B2 (en) 2017-02-10 2022-12-22 Asarina Pharma Ab 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one for use in medical treatment
BR112020010519A2 (pt) 2017-11-27 2020-10-20 Umecrine Cognition Ab formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona
WO2020011789A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Asarina Pharma Ab Injectable suspensions
EP3593789A1 (fr) * 2018-07-11 2020-01-15 Beta Innov Composition contenant un dérivé de 7beta-hydroxycholestérol et un véhicule lipidique, et son utilisation dans le traitement de pathologies néoplasiques
US20220202832A1 (en) * 2019-04-05 2022-06-30 The Regents Of The University Of California Allopregnanolone compositions and uses thereof
CN112341511A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 南京诺瑞特医药科技有限公司 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途
CN114907436A (zh) * 2021-02-08 2022-08-16 南京诺瑞特医药科技有限公司 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54122719A (en) * 1978-03-16 1979-09-22 Sankyo Co Ltd Carcinostatic agent for oral administration
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5364632A (en) * 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
JPH02286625A (ja) * 1989-04-27 1990-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 注射用持続性製剤
FR2663224B1 (fr) * 1990-06-14 1995-01-20 Applicationes Farmaceuticas Sa Forme galenique parenterale.
US5449474A (en) 1992-02-21 1995-09-12 Inland Technology, Inc. Low toxicity solvent composition
SE9302295D0 (sv) * 1993-07-02 1993-07-02 Kabi Pharmacia Ab New pharmaceutical composition
AU7569194A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Meyer B. Jackson Method for regulating neuropeptide hormone secretion
US5763431A (en) 1993-08-20 1998-06-09 Jackson; Meyer B. Method for regulating neuropeptide hormone secretion
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
UA48154C2 (uk) 1994-11-23 2002-08-15 Косенсіз Інк. СПОЛУКИ РЯДУ АНДРОСТАНІВ ТА ПРЕГНАНІВ ДЛЯ АЛОСТЕРИЧНОЇ МОДУЛЯЦІЇ РЕЦЕПТОРА <font face="Symbol">g</font>-АМІНОМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ
FR2734418A1 (fr) * 1995-05-16 1996-11-22 Amp France Connecteur, notamment du type jack modulaire
DK0981349T3 (da) 1997-05-02 2003-03-10 Wyeth Corp 5-alfa-pregnan-3-beta-ol-20-on-sulfat til behandling af tumorer og CNS sygdomme
JP3877961B2 (ja) * 1998-03-11 2007-02-07 ベクストルム，トルビエーン Ｃｎｓ疾患の治療におけるエピアロプレグナノロン
US6075058A (en) 1998-12-12 2000-06-13 Tufts University Compositions for increased bioavailability of carotenoids
AU3846800A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Horticulture And Food Research Institute Of New Zealand Limited, The Improvements in or relating to immunoassays for anaesthetics
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
AU6381000A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
US20040204490A1 (en) 1999-08-31 2004-10-14 Farb David H. Effect of steroids on NMDA receptors depends on subunit composition
AU782250B2 (en) 1999-08-31 2005-07-14 Trustees Of Boston University Effect of steroids on NMDA receptors depends on subunit composition
US6855721B1 (en) 2000-07-28 2005-02-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
US6888721B1 (en) 2002-10-18 2005-05-03 Atec Corporation Electrohydrodynamic (EHD) thin film evaporator with splayed electrodes
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
JP4914368B2 (ja) 2004-11-18 2012-04-11 ウメクライン アーベー Ｇａｂａ−ステロイド拮抗剤およびｃｎｓ疾患の治療のためのその使用
US8580983B2 (en) 2006-11-21 2013-11-12 Umecrine Ab Steroids having increased water solubility and resistance against metabolism, and methods for their production

Also Published As

Publication number Publication date
EP2523666A1 (en) 2012-11-21
CN102753181B (zh) 2014-09-17
AU2011205821A1 (en) 2012-07-12
US20170258809A1 (en) 2017-09-14
CA2786330C (en) 2013-11-19
CN102753181A (zh) 2012-10-24
RU2012133627A (ru) 2014-04-20
HUE027298T2 (en) 2016-10-28
EP2523666B8 (en) 2016-04-06
EP2523666B1 (en) 2016-01-13
PL2523666T3 (pl) 2016-06-30
MX2012008257A (es) 2012-11-21
JP2013517269A (ja) 2013-05-16
US20230117905A1 (en) 2023-04-20
ES2566765T3 (es) 2016-04-15
WO2011087441A1 (en) 2011-07-21
CA2786330A1 (en) 2011-07-21
DK2523666T3 (en) 2016-04-04
US9687496B2 (en) 2017-06-27
ZA201204574B (en) 2013-08-28
BR112012017136A2 (pt) 2018-06-12
JP5687287B2 (ja) 2015-03-18
EP2523666A4 (en) 2013-07-03
AU2011205821B2 (en) 2013-07-25
US11534446B2 (en) 2022-12-27
US20150164914A1 (en) 2015-06-18
US20120322781A1 (en) 2012-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230117905A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties
Klang et al. Design and evaluation of submicron emulsions as colloidal drug carriers for intravenous administration
UA75879C2 (en) Fulvestrant composition (variants)
CN101480405B (zh) 一种谷维素组合物及其制备方法
JP6605047B2 (ja) 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物
KR20120050414A (ko) 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법
WO2016177346A1 (zh) 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途
US9511078B2 (en) Self-nanoemulsion of poorly soluble drugs
CN101480404B (zh) 谷维素的药用产品及其制备方法
JP6552967B2 (ja) 経口および非経口送達用のクロピドグレル遊離塩基の安定な医薬組成物
KR19990076946A (ko) 안티글루코코르티코이드 약제
CN114425038A (zh) 一种20(s)-ppd脂质体乳剂复合体口服给药制剂及其制备方法和应用
JPWO2006085655A1 (ja) 軟膏剤
CN109985004A (zh) 氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用
CN109985005A (zh) 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法
WO2024086629A2 (en) Anhydrous oral pharmaceutical suspensions
PT1940354E (pt) Preparação medicinal viscosa injetável compreendendo etanol e um composto lipossolúvel opaco aos raios x
RU2355406C2 (ru) Средство для стимуляции роста мотонейронов спинного мозга растущего организма млекопитающих и способ его применения
BR112019017825A2 (pt) Formulação farmacêutica
CN109718198A (zh) 一种治疗***癌的注射剂及其制备方法
BR102016015171A2 (pt) Acetato de abiraterona sob a forma de nanoemulsão e processo de obtenção de acetato de abiraterona sob a forma de nanoemulsão
DE3411910A1 (de) Galenische zubereitung
CN105188671A (zh) 用于口服和胃肠外给药的稳定的氯吡格雷游离碱药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/01/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF