JPH02286625A

JPH02286625A - 注射用持続性製剤

Info

Publication number: JPH02286625A
Application number: JP1109691A
Authority: JP
Inventors: Motokazu Iwata; 基数岩田; Kenji Kojima; 児島　健次; Terukazu Tanaka; 田中　照和; Hirokazu Makita; 牧田　浩和; Takeshi Imazato; 今里　雄
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-04-27
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1990-11-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上ρ」更囲うし野− 零発・明は、ヒト癌壊死因子（Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏ
ｓｉｓＦａｃｔｏｒ；以下ｒヒトＴＮＦ　Ｊという）又
はヒトインターロイキン１　　（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉ
ｎ−１；以下「ヒ）　ＩＬ−ＩＪという）の血中、リン
パ液中及び／又は病巣中濃度の持続を目的とする製剤に
関する。

更に詳しくは、少なくとも次の４成分からなる注射用持
続性製剤（以下「本発明の製剤」という）に関する。

（ａ）ヒトＴＮＦ又はヒトＩＬ−１（ロ）油性媒体（ｃ）ステアリン酸アルミニウム（ｄ）コレステロール従来の技術特開昭６０−９７９１８号、同６０−１２６１７号及び
同６２２３０７２９号には、生体内で分解し、生体内投
与が可能で低毒性の物質からなる担体に薬効成分が含有
されている持続性製剤を開示しているが、いずれも成分
（ｃ）及び（ｄ）を含んでいない点で、本発明の製剤と
は全く異なる。

Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、＋　３２．２２３　（１
９８６）には、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピ
レン・フロック共重合体のゲル形成を利用した持続性製
剤を開示しているが、これには成分（ｂ）が含まれてお
らず、従ってそれに伴う作用も本発明の製剤とは全く異
なるものである。

ＧＢ−１，４５４，１９５には、黄体形成ホルモン放出
因子の持続性製剤が開示されているが、生薬が異なる、
成分（ｄ）を含んでいない、投与経路が経鼻である等の
理由により、本発明の製剤とは全く異なるものである。

が解°　しようとする問題点ヒトＴＮＦ及びヒ）　ＩＬ−１は半減期が短いため、血
中、リンパ液中及び／又は病巣中濃度の持続が困難であ
る。

本発明者等は、鋭意研究の結果、上記本発明の製剤がそ
こに含まれるヒトＴＮＦ又はヒトＩＬ−１の持続化を達
成できることを見出し、本発明を完成した。

照点を解　するための手本発明の製剤の構成成分である成分（ａ）の使用量は成
分（ｂ）　、　（ｃ）及び（ｄ）の総量に対して、１５
讐ハ％以下であることが好ましい。

成分（ｂ）は生体内で成分（ａ）を保持する作用を有し
、例えば、ゴマ油、落花生油、綿実油、大豆油、中鎖脂
肪酸トリグリセライド、ひまし油オリーブ油、とうもろ
こし油、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル、酢酸ト
コフェロール等が挙げられ、特に注射用として常用され
るゴマ油、大豆油、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル又はこれらの混合物が好ましい。

成分（ｃ）は本発明の製剤中の成分（ａ）を含有する微
粒子の凝集を防止し、更に生体内で本発明の製剤を安定
化する作用を有する。

成分（ｃ）としては、モノ及び／又はジステアリン酸ア
ルミニウムが挙げられ、その使用量は成分（ｂ）に対し
て０．１〜刹ハχ、好ましくは０．５〜３　Ｗ／Ｖχで
ある。

成分（ｄ）の使用量は成分（ｂ）に対して０．１〜１０
Ｗ／Ｖ″Ａ、好ましくは１〜５　　Ｗ／Ｖχである。

本発明の効果をより高めるには、成分（ａ）の安定化剤
を加えるのが好ましい。ヒトＴＮＦの安定化剤としては
、アルブミン、グロブリン、プロタミン、トレハロース
、Ｄ−グルコース、ゼラチン等が挙げられ、ヒ）　ＩＬ
−１の安定化剤としては、アルブミン、デキストラン　
トレハロース、ゼラチン等が挙げられる。

成分（ａ）の放出を制御するには、成分（ｄ）の量を加
減するか、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油精製卵黄レ
シチン、大豆レシチン、水素添加レシチン、セスキオレ
イン酸ソルビタン等の放出制御剤を添加すればよい。

成分（ａ）の安定化剤、成分（ａ）の放出制御剤、成分
（ｂ）及び成分（ｃ）はそれぞれ１種に限られず、複数
種のものを組み合わせて用いてもよい。

本発明の製剤の製造概略の一例を以下に説明する。成分
（ａ）のヒトＴＮＦ又はヒトＩＬ−１及びその安定化剤
を水に加えてよく撹拌し、必要に応じて加温又は冷却し
て、均一な水溶液とする。このとき、安定化剤のｐＨに
よっては、緩衝液を加えて成分（ａ）を最も安定化さ廿
るｐＨ付近にもってくる必要がある。

この水溶液に次の■、■を加え、撹拌機、ホモジナイザ
ー、超音波乳化機、フロージェットミキサー、マントン
ゴーリンホモジナイザー等を用いて乳化し、得られたエ
マルションを凍結乾燥することにより、成分（ａ）を微
粒子化する。

凍結乾燥前に成分（ａ）の放出制御剤を加えてもよい。

■水と混しらず、成分（ａ）を凍結乾燥するために用い
得る有機溶媒　（例えばシクロヘキサン）■親油性界面
活性剤　（例えばセスキオレイン酸ソルビタン）この微粒子を、上記のホモジナイザー等を用い、成分（
ｃ）及び成分（ｄ）を添加溶解させた成分（ｂ）の油性
媒体中に懸濁させることにより、本発明の製剤を得るこ
とができる。又、この微粒子に上記媒体を添付した片時
懸濁型の製剤とすることもできる。

光」レグ力」し本発明の製剤は、投与前にはサスペンション状態である
が、投与後生体内で自然乳化して油滴内に成分（ａ）が
懸濁された０／ｗエマルションとなり、更に時間の経過
と共に、成分（ａ）が生体内の水分を吸収、溶解するこ
とにより、Ｗ１０／Ｗエマルションの形をとる。本発明
の製剤は、上記過程の進行を、成分（ｃ）及び成分（ｄ
）を組み合わせることにより遅延させ、成分（ａ）の徐
放化を達成する。

本発明の製剤は、ヒトＴＮＦ又はヒトＩＬ−１の血中、
リンパ液中及び／又は病巣白濃度が持続する。以下に実
験例を挙げて、本発明の製剤の効果を説明する。

実」（例」− 後記実施例１で作製した本製剤と、同力価のヒ）　ＴＮ
Ｆを含有する対照製剤について、それぞれｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏで放出試験を行った。放出量の時間的推移をＥＩＡ
法によって測定した。

対照製剤は、後記実施例１で調製したヒｌ−ＴＮＦを含
有する粉末Ｃ０，２ｇにＩ　Ｗ／Ｗχのモノステアリン
酸アルミニウムを含むゴマ油５ｍｌを加え、ホモジナイ
ザーを用いて粉末粒子を均一に懸濁させることにより製
造した。

結果を図１に示す。図１かられかるように、ゴマ油にモ
ノステアリン酸アルミニウムのみを溶解した対照製剤は
２４時間で約７０χのヒ）　ＴＮＦを放出するのに対し
、モノステアリン酸アルミニウム及びコレステロールを
溶解した本製剤では約１７χであった。

東」１燃」− 後記実施例１で作製した木製剤と、実験例１で述べた対
照製剤のそれぞれを、担癌マウスに腫瘍内投与し、１１
！！瘍内残存量をＥＩＡ法により測定し、投与量に対す
る残存率の時間的推移を調べた。

結果を図２に示す。図２かられかるように、対照製剤に
おけるヒトＴＮＦの腫瘍内残存率は、投与３時間後で約
２５χ、９時間後で約１２χであるのに対して、本製剤
では、投与３時間後で約７５χ、９時間後でも約３２χ
の高い残存率を示した。

１１九り特開昭６０−２３２０９７の実施例３で調製したヒトＴ
ＮＦ　　（力価　２Ｘ　１０７ＪＲＵ／ｍｌ　）　１　
ｍｌと２０Ｗ／Ｖ％ゼラチン水溶液（０，０５Ｍ、　ｐ
Ｈ７リン酸緩衝液含有）５ｍ１を均一に混合撹拌し、水
ｍ　￥＆、　Ａを得た。

別に、セスキオレイン酸ソルビタン０．５ｇをシクロヘ
キサン５０ｍ１に溶解し、シクロヘキサン溶液Ｂを得た
。次に水溶液Ａ及びシクロヘキサン溶液Ｂを混合撹拌し
、超音波ホモジナイザーにより乳化してエマルションを
得た。このエマルションを凍結乾燥し、粉末Ｃを得た。

この粉末０．２ｇにｌ　Ｗ／Ｖχのモノステアリン酸ア
ルミニウム及び３　Ｗ／ＶＸのコレステロールを含むゴ
マ油５ｍｌを加え、上記ホモジナイザーを用いて粉末粒
子を均一に懸濁させることにより、ヒ）　ＴＮＦを含む
油性の懸濁型持続性製剤を得た。

本発明の製剤はそのまま投与できる形のものも片時懸濁
型のもののいずれも、５°Ｃで３か月間安定である。

支順はＬ特開昭６０−２３２０９７の実施例３で調製したヒトＴ
ＮＦ１ｍｌの代わりに、特開昭６１−２７１２２２の実
施例２で調製したヒトＩＬ−１α（力価８．５　ｍｇ／
ｍｌ）５ｍｌを用いる他は、実施例１と同様にしてヒト
ＩＬ−１αを含む油性の懸濁型持続性製剤を得た。

本製剤も、そのまま投与できる形のもの、片時懸濁型の
もののいずれも、５°Ｃで３か月間安定である。

実」［伝」一実施例１で得たヒ）　ＴＮＦを含有する粉末ＣＯ，２ｇ
にＩ　Ｗ／ＶＸのモノステアリン酸アルミニウム及び３
　Ｗ／Ｖχのコレステロールを含むヨード化ケシ油脂肪
酸エチルエステル５ｍｌを加え、ホモジナイザーを用い
て粉末粒子を油相中に均一に懸濁させることにより、ヒ
トτＮＦを含む油性の懸濁型持続性製剤を得た。

支２実施例２で得たヒ）　ＩＬ−１αを含有する粉末Ｃ０１
２ｇにＩ　Ｗ／Ｖχのモノステアリン酸アルミニウム及
び３　Ｗ／Ｖχのコレステロールを含むヨード化ケシ油
脂肪酸エチルエステル５ｍｌを加え、ホモジナイザーを
用いて粉末粒子を油相中に均一に懸濁させることにより
、ヒトＩＬ−１αを含む油性の懸濁型持続性製剤を得た
。

【図面の簡単な説明】

図１はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるｐＨ７のリン酸緩衝生
理食塩液中でのヒトＴＮＦの放出曲線であり、図２は　
ｉｎ　ｖｉｖｏにおける担癌マウス腫瘍内投与時の、ヒ
トＴＮＦの腫瘍内残存率の時間的推移であり、いずれも
丸印が本発明の製剤、四角印が対照ヒトＴＮＦ製剤であ
る。図１経過時間（ｈｒ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）少なくとも次の４成分からなるヒト癌壊死因子又
はヒトインターロイキン１の注射用持続性製剤。（ａ）ヒト癌壊死因子又はヒトインターロイキン１（ｂ
）油性媒体（ｃ）ステアリン酸アルミニウム（ｄ）コレステロール
（２）成分（ａ）の安定化剤を含む特許請求の範囲第１
項記載の注射用持続性製剤。
（３）成分（ａ）の安定化剤がアルブミン、トレハロー
ス又はゼラチンである特許請求の範囲第２項記載の持続
性製剤。
（４）成分（ｂ）が大豆油、ゴマ油、ヒマシ油、ヨード
化ケシ油脂肪酸エチルエステル又は酢酸トコフェロール
である特許請求の範囲第１項記載の持続性製剤。
（５）ヒト癌壊死因子又はヒトインターロイキン１を微
粒子化し、ステアリン酸アルミニウム及びコレステロー
ルを溶解させた油性媒体に、これを懸濁させることを特
徴とする注射用持続性製剤の製造方法。