CN102711756A - 用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物 - Google Patents

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CN102711756A CN2011800061758A CN201180006175A CN102711756A CN 102711756 A CN102711756 A CN 102711756A CN 2011800061758 A CN2011800061758 A CN 2011800061758A CN 201180006175 A CN201180006175 A CN 201180006175A CN 102711756 A CN102711756 A CN 102711756A
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Abstract

本发明提供一种用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药、和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐的组合构成。(通式(I)中，X表示卤原子或氢原子，R1及R2相同或不同，表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)。
Figure DPA00001577488000011

Description

用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物
技术领域
本发明涉及一种由抗VEGF药和特定的乙内酰脲衍生物的组合构成的、用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物。
背景技术
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF)与血管生成的关系最大。作为抗VEGF药，可以举出与作为血管生成因子的VEGF有关的受体拮抗药、抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、及核酸药物等。具体而言，包括贝伐单抗钠、索拉非尼、舒尼替尼、哌加他尼钠、兰尼单抗、阿柏西普、及VEGF-Trap EYE等，它们在眼科领域作为玻璃体内注射剂使用。上述抗VEGF药的主要的药理作用为血管生成抑制、血管通透性抑制、及血管内皮细胞生长抑制。
近年来，已知VEGF基于其血管生成、血管通透性增高、及血管内皮细胞生长等生理作用，与以老年黄斑变性症(AMD)为代表的多种眼病变有关。以VEGF作为靶向的药物在临床上已经被广泛地应用于老年黄斑变性症(AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症、及新生血管性青光眼等眼部疾病的治疗。
(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(非达司他)为醛糖还原酶(AR)抑制剂。关于该化合物，已经在各种文献中公开了下述用途：糖尿病并发症(专利文献1)、循环***疾病(专利文献2)、作为美拉德反应抑制剂的伴有老化的各种疾病(专利文献3)、糖尿病性单纯视网膜症(专利文献4)、糖尿病性角膜症(专利文献5)、糖尿病黄斑症(专利文献6)、重症糖尿病视网膜症(专利文献7)、由缺血或缺血再灌流引起的心脏功能损伤或心肌损伤(专利文献8)、急性肾功能衰竭(专利文献9)、脑卒中中的脑缺血或脑缺血再灌流损伤(专利文献10)、作为视网膜神经或视神经的保护剂(专利文献11)。另外，公开了抑制链脲霉素(STZ)糖尿病大鼠中的视网膜的氧化应激及VEGF表达(非专利文献1)。
另一方面，关于抗VEGF药，已知与其他药物(专利文献12、13)并用。报道了例如与肿瘤坏死因子α(TNFα)的并用(专利文献14、专利文献15)、与受体型酪氨酸激酶抑制剂的并用(专利文献16)、与降压剂的并用(专利文献17)、与光线力学疗法(PDT)中使用的感光性药剂的并用(专利文献18)。但是，尚没有关于抗VEGF药和醛糖还原酶抑制药的并用的报道。
专利文献1：日本特开昭61-200991号公报
专利文献2：日本特开平4-173791号公报
专利文献3：日本特开平6-135968号公报
专利文献4：日本特开平7-242547号公报
专利文献5：日本特开平8-231549号公报
专利文献6：国际公开第2005/072066号
专利文献7：国际公开第2005/079792号
专利文献8：国际公开第2006/090699号
专利文献9：国际公开第2007/069727号
专利文献10：国际公开第2007/097301号
专利文献11：国际公开第2008/093691号
专利文献12：日本特表2007-505939号公报
专利文献13：日本特表2007-505938号公报
专利文献14：日本特开2009-256373号公报
专利文献15：日本特表2004-529149号公报
专利文献16：日本特开2009-102359号公报
专利文献17：日本特表2008-537538号公报
专利文献18：国际公开第2001/74389号
非专利文献1：Diabetes，Vol.52864，2003
发明内容
如上所述，虽然抗VEGF药的玻璃体内注射剂为临床上广泛地使用的治疗药，但是对治疗满足度低的患者增加给予量时，存在易于引起脑卒中等副作用的倾向。另外，给药次数增加时，存在患者及诊疗方的精神及肉体上的负担增大，导致治疗中断的倾向。例如报道了作为代表性的抗VEGF药的兰尼单抗的半衰期短、注射到人玻璃体内时的消失半衰期为9天(兰尼单抗的附带文件)。这与兰尼单抗的给予次数的增加有关，成为患者及诊疗方的精神上、肉体上、及医疗经济方面的较大的负担。由此，要求提高抗VEGF药的临床效果的方案、减少给予次数或给予量的方案。因此，本发明的目的在于使抗VEGF药的用量减少、给予次数减少、及有效性的提高。
鉴于上述课题，本发明人等反复进行了深入研究，结果发现，通过将抗VEGF药、和已知作为醛糖还原酶抑制药的下述通式(I)所示的乙内酰脲衍生物组合，乙内酰脲衍生物优选非达司他，可以实现上述目的，从而完成了本发明。即，本发明的主要构成如下所述。
(1)一种用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药、和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐的组合构成，
Figure BPA00001577488300041
(式中，X表示卤原子或氢原子，R1及R2相同或不同，表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基。)。
(2)一种用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物，其中，含有通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，与抗VEGF药组合给予。
(3)如(1)或(2)所述的药物，其中，上述通式(I)所示的乙内酰脲衍生物为(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，上述抗VEGF药为选自抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物中的至少1种。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的药物，其中，上述伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病为选自老年黄斑变性症(AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症、及新生血管性青光眼。
(6)一种试剂盒，由(2)所述的药物和说明书构成，所述说明书记载了用于将所述药物和抗VEGF药组合给予用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透增高的疾病的方法。
本发明的药物对伴有过剩的眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的预防或治疗有效，可以使抗VEGF药低用量化、药理学效果增强、给予间隔延长、及提高药效持续性。
附图说明
[图1]为表示激光照射7日后的脉络膜血管生成(CNV)容积的曲线图。图中的“*”及“#”表示显著性水平5％时存在显著性差异，“**”表示显著性水平1％时存在显著性差异。
[图2]为表示激光照射7日后的荧光素眼底荧光造影(FA)的grade 3病变数的比例的曲线图。图中的“***”表示显著性水平0.1％时存在显著性差异。
具体实施方式
以下更详细地说明本发明的实施方式。但是，本发明不限定于以下实施方式。
本发明的药物含有通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分。为了预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病，将上述药物与抗VEGF药组合给予。换言之，含有通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的药物作为利用抗VEGF药预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的效果增强剂使用。
再换言之，本发明的药物为由抗VEGF药、和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐的组合构成的药物。为了预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病，也可以给予上述药物。
通式(I)的乙内酰脲衍生物及其盐为具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，可以根据日本特开昭63-057588号公报所述的合成方法进行制备。
式(I)中的X表示卤原子或氢原子，优选为氟原子等卤原子。式(I)中的R1及R2相同或不同，表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基，优选为氢原子或C1-3烷基，更优选为氢原子。特别是X为氟原子、R1及R2为氢原子的化合物即非达司他在药效及安全性方面优异。
所谓VEGF，为作用于血管内皮细胞的生长因子。VEGF与血管内皮细胞生长因子受体(VEGF受体)结合时，血管内皮细胞被活化，血管内皮细胞游离、增殖，形成新生血管。另外，VEGF使血管通透性增高，引起出血、血液中的成分的漏出、渗出物的储存。
抗VEGF药为通过减弱血管内皮生长因子(VEGF)的作用来抑制血管生成促进的药剂。除此之外，抗VEGF药有时显示出血管通透性抑制、血管内皮细胞生长抑制等药理作用。作为抗VEGF药，可以举出抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体的拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物等。VEGF受体的拮抗药与VEGF拮抗，抑制VEGF与VEGF受体结合。抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、及与VEGF有关的核酸药物的一部分通过与VEGF形成复合体，抑制VEGF与VEGF受体结合。其他与VEGF有关的核酸药物抑制与VEGF有关的蛋白质合成。此外，抗VEGF抗体中包括利用基因重组使小鼠抗VEGF抗体人源化得到的抗VEGF抗体、其片段、或将它们的氨基酸序列的一部分改变得到的抗体。VEGF配体抑制剂中包括人型VEGF受体融合蛋白。
抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体的拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物等在具有抑制VEGF信号的作用的方面均为共通。
作为VEGF配体抑制剂的具体例，有阿柏西普(VEGF-Trap)、及VEGF-Trap EYE。作为抗VEGF抗体的具体例，有贝伐单抗钠、兰尼单抗、索拉非尼、及舒尼替尼。作为与VEGF有关的核酸药物的具体例，有作为适体药物的哌加他尼钠、及作为siRNA的RTP801i-14等。此外，贝伐单抗钠、兰尼单抗、及VEGF-Trap EYE等的特征在于通过非选择性地与全部VEGF广泛地结合，来抑制VEGF与受体的结合。相对于此，哌加他尼钠的特征在于，与眼内的病态新生血管最相关的VEGF165选择性地结合。
通过将式(I)的乙内酰脲衍生物或其盐及抗VEGF药组合给予而发挥的药效与通过单独给予抗VEGF药而发挥的药效实质上为同一范围。本发明的药物的实施方式之一为对伴有过剩的血管生成的眼疾病、即眼内血管生成性疾病有效的药物。作为眼内血管生成性疾病，可以举出(渗出型)老年黄斑变性症(渗出型-AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、糖尿病视网膜症、新生血管性青光眼、近视性脉络膜新生血管症、视网膜色素变性症、早产儿视网膜症及光凝固诱发性脉络膜新生血管等眼内血管生成性疾病。本发明的药物的另一个实施方式为对伴有眼内血管通透性增高的疾病也有效的药物。作为伴有眼内血管通透性增高的疾病，可以举出渗出型老年黄斑变性症(渗出型-AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、糖尿病黄斑症、视网膜色素变性症、糖尿病视网膜症、及由视网膜光凝固法(全视网膜光凝固、格栅样光凝固、Grid Pattern凝固)引起的水肿。伴有眼内血管生成性疾病及眼内血管通透性增高的疾病并不限定于此。本发明的药物对伴有认为这些抗VEGF药的给予有效的眼内血管生成性疾病及眼内血管通透性增高的疾病显示出协同的药效。
所谓老年黄斑变性症，是指由伴随老龄的黄斑变化而引起的疾病，根据有无从脉络膜生成的新生血管(脉络膜新生血管)，被分为“渗出型”和“萎缩型”。本发明特别是对渗出型老年黄斑变性症有效。
渗出型是由在以黄斑部作为中心的部位生成异常的新生血管(CNV)而引起的。这些新生血管有时发生出血或渗出(血管通透性增高)，引起与视力有关的黄斑部的组织变性，陷于功能不全，使组织瘢痕化。据说VEGF与眼内新生血管有较强的关联。
所谓糖尿病黄斑症，是由血管通透性增高导致的黄斑水肿而引起的黄斑部损伤、由毛细血管的阻塞或色素上皮细胞的损伤引起的黄斑部损伤的总称。主要病变为黄斑水肿。由于患有黄斑水肿的患者中，眼内的VEGF量为较高值，而且VEGF具有极强的血管通透性增高作用，所以VEGF与糖尿病黄斑症的水肿有较强的关联。
作为本发明的药物的有效成分使用的式(I)的乙内酰脲衍生物及抗VEGF药可以分别包含在不同的多种制剂中，或者也可以以1种制剂的形式包含在同一制剂中。所谓“由组合构成的药物(由组合形成的药物)”，是指多种药物或其有效成分被组合给予的药物、换言之，通过并用来给予的药物。给予的多种有效成分分别包含在多种制剂中时，未必仅限定于将上述多种制剂同时给予患者的情况。利用上述并用给予，即使一方药物(其有效成分)不维持血中有效浓度或组织内有效浓度，也可以充分地发挥并用效果，因此，也可以不采用维持各药物为血中有效浓度或组织内有效浓度的期间重复的给予方法。通常由于各种制剂分别根据本来的给予方法进行给予，所以它们的给予有同一次数的情况，也有不同次数的情况。
列举上述药物的给予形态时，可以举出下述给予方式：
(1)将含有抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物两者的单一制剂进行给予；
(2)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径进行同时给予；
(3)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径隔开时间差进行给予；
(4)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同的给予途径进行同时给予；
(5)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同的给予途径隔开时间差进行给予；
(6)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照同一给予途径以不同的给予间隔进行给予；及
(7)将抗VEGF药和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物分别制剂化得到的2种制剂按照不同的给予途径以不同的给予间隔进行给予。另外，作为(5)的给予形态，可以举出下述给予顺序：按照首先给予抗VEGF药，经过一定时间后，然后给予非达司他等通式(I)所示的乙内酰脲衍生物的顺序进行给予，或者以与上述顺序相反的顺序进行给予。作为(6)或(7)的给予形态，可以举出首先给予抗VEGF药，直至下一次给予抗VEGF药期间，每日给予通式(I)所示的乙内酰脲衍生物，以这样的给予间隔进行给予；或首先每日给予通式(I)所示的乙内酰脲衍生物，然后给予抗VEGF药，之后继续每日给予上述乙内酰脲衍生物，以这样的给予间隔进行给予。
本发明的药物可以将多种有效成分分别包含在多种制剂中，也可以以1种制剂的形式包含在同一制剂中，利用通常的制剂技术，例如以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂、或糖浆剂的形式进行制剂化。经过制剂化的药物可以口服给予，或以注射剂或滴眼剂等的形式非口服给予。
固体制剂的情况下，可以使用制剂化时药理学上能够允许的赋形剂、例如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、结晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、及***胶等，可以根据需要配合润滑剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、及着色剂等。另外，液体制剂的情况下，可以使用稳定剂、助溶剂、混悬剂、乳化剂、缓冲剂、及防腐剂等。
本发明的药物的给予量可以以抗VEGF药或通式(I)所示的乙内酰脲衍生物的通常的给予量为基准根据给予对象、给予途径、对象疾病、剂型等适当选择。
通式(I)所示的乙内酰脲衍生物、特别是非达司他根据症状、年龄、给予方法、剂型等的不同而不同，但通常每1名成人患者单次或分多次地以0.1mg/日～450mg/日、优选1mg/日～300mg/日的量连日给予。对于口服给予情况下的给予量，每1名成人患者，通常为0.1mg/日～450mg/日、优选1mg/日～400mg/日、更优选1mg/日～200mg/日。
抗VEGF药的给予量根据药物的不同而不同。贝伐单抗钠的给予量为每1名成人患者为0.1mg/次～2.5mg/次的玻璃体内给予。哌加他尼钠的给予量为每1名成人患者通常为0.1mg/次～3mg/次、优选0.3mg/次的玻璃体内给予。兰尼单抗的给予量为每1名成人患者通常为0.1mg/次～0.5mg/次、优选0.5mg/次的玻璃体内给予。VEGF-TRAP EYE的给予量为每1名成人患者通常为0.1mg/次～4mg/次的玻璃体内给予。需要说明的是，抗VEGF药的基本给予为玻璃体内给予的情况下1次/月至1次/2～3个月的给予。或者，病变恶化或复发的情况下，根据需要进行给予。通过将抗VEGF药和通式(I)的乙内酰脲衍生物组合给予，与单独给予抗VEGF药的情况相比，可以减少抗VEGF药的用量、及减少给予次数。
本发明的药物也可以由含有通式(I)的乙内酰脲衍生物等的药物和说明书构成试剂盒，所述说明书记载了用于将所述药物和抗VEGF药组合给予用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透增高的疾病的方法。试剂盒的说明书中记载了将含有通式(I)的乙内酰脲衍生物等的药物与抗VEGF药组合给予时的、关于用法及用量等的说明性文字。需要说明的是，其用法及用量如上所述。
实施例
利用以下实验例更详细地说明本发明。但是，它们不限定本发明，而且，可以在不脱离本发明主旨的范围内进行改变。
1.实验1：关于血管生成及血管通透性增高抑制的预防效果
-抗小鼠VEGF抗体与非达司他的并用效果-
使用利用激光照射实验性地诱导脉络膜血管生成(以下称作“CNV”)的小鼠模型(CNV模型)，评价针对CNV的容积的有效性。CNV模型中，由于由激光照射引起的炎症而导致巨噬细胞游离。作为其结果，产生VEGF，生成新生血管，观察到血管通透性增高，因此，CNV模型为产生VEGF的模型之一。换言之，CNV模型为对伴有经由VEGF的眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病显示出有效性的实验模型。
方法
对体重约20g(6周龄)的雄性C57BL/6J小鼠的双眼照射激光(每1只眼4～6点照射)，实验性地诱导CNV。如下所述，对于药物，给予抗VEGF抗体及/或非达司他。非达司他的用量为32mg/kg/日，非达司他在该用量上显示出最大药效。抗VEGF抗体使用从R&D Systems公司购买到的抗小鼠VEGF抗体。例数为每1组中3只～4只，设定以下4组。
(1)未处置组
(2)非达司他给予组：自由摄取含有非达司他32mg/kg/日的粉末饲料
(3)血管内皮生长因子(VEGF)中和抗体给予组：向玻璃体内给予抗VEGF抗体1ng
(4)并用组：摄取与“(2)非达司他给予组”同样的非达司他+向玻璃体内给予抗VEGF抗体1ng
非达司他的给予从激光照射2日前直至照射7日后进行，抗VEGF抗体在刚刚激光照射后向玻璃体内给予。激光照射结束后，通常进行饲养7日，之后，摘除眼球，测定脉络膜中发现的CNV的容积。需要说明的是，CNV的诱导及评价方法如下所述。
[利用激光照射的实验性的CNV的诱导]
对小鼠腹腔内给予三溴乙醇0.30mL使其麻醉后，将散瞳药和局部***滴入眼睛。之后，使用激光光凝固装置(Lumenis)，对小鼠的双眼照射激光(波长532nm、输出功率200mW、照射时间100ms、点尺寸100μm)，每眼4～6发。通过激光照射表达CNV，之后，CNV的容积增大。
[CNV容积的评价]
激光照射7日后在三溴乙醇麻醉下对其实施安乐死后，摘除小鼠的左右眼球。使用摘除后的眼球，利用常规方法制作平片。CNV的染色使用FITC-Griffonia simplicifolia isolectin-B4进行。对于CNV的容积，使用共焦点激光显微镜(Zeiss LSM5Pascal)，取CNV附近的图像，使用图像解析软件(NIH Image J)进行测定。容积用μm3表示。
结果
激光照射7日后的脉络膜血管生成(CNV)容积如图1所示。抗VEGF抗体1ng给予组中，与未处置组相比，没有观察到对CNV的显著的抑制效果。非达司他给予组中，与未处置组相比，观察到对CNV的显著的抑制效果(p＜0.05)。另一方面，非达司他及抗VEGF抗体1ng的并用组中，与未处置组相比，观察到对CNV的显著的抑制效果(p＜0.01)。
以抗VEGF抗体显示出最大药效的用量即10ng减少至1/10的1ng的用量并用非达司他时，其效果显著增强，即使为低用量也可以观察到对CNV的显著的抑制效果。
考察
此次的成绩显示出：将非达司他与单独对CNV没有观察到有效性的低用量的抗VEGF药并用时，与分别单独给予的情况相比，观察到极显著的并用效果。由于抗VEGF抗体的显示出最大药效的用量为10ng，所以通过上述并用，可以将抗VEGF药的给予量减少到1/10，可以期待这与抗VEGF药的副作用的减轻有关。
此次的成绩还显示出：即使在由于抗VEGF抗体的血中浓度或组织内浓度降低因而临床效果减弱或消失的状态下，并用非达司他，效果也增强。上述结果表明：通过并用非达司他，即使抗VEGF药在玻璃体内浓度降低至十分之一以下，也不会引起效果减弱。通过上述并用带来的效果增强，可以延长抗VEGF药的效果的持续性、以及由效果减弱及复发引起的直至再给予的间隔，与减少抗VEGF药向玻璃体内的注射次数有关。即，就此次的并用组的成绩而言，进一步提高了临床上确认了治疗效果的患者的有效性，作为其结果，带来抗VEGF药的直至再给予的间隔的延长，即，效果的持续。另外，即使对于通过现有的抗VEGF药进行的治疗效果不充分的患者，也可通过并用而期待优异的血管生成的抑制效果。或者，可以期待即使减少抗VEGF药的给予量也可以实现充分的治疗效果。
需要说明的是，从抑制全部VEGF同种型的方面考虑，此次的实验中使用的抗小鼠VEGF抗体与临床上使用的抗VEGF抗体相同。因此，抗小鼠VEGF抗体的效果可视为人使用情况下的人型抗VEGF抗体的效果。
2.实验2：对血管通透性增高的治疗效果
-抗小鼠VEGF抗体与非达司他的并用效果-
方法
与实验1同样地，对经诱导CNV的处置的小鼠给予抗VEGF抗体及/或非达司他。抗VEGF抗体10ng为显示出最大药效的用量。例数为每1组中3只～4只，设定以下5组。
(1)未处置组
(2)非达司他给予组：1日2次强制口服给予非达司他16mg/kg(32mg/kg/日))
(3)抗VEGF抗体2ng给予组：向玻璃体内给予抗VEGF抗体2ng
(4)抗VEGF抗体10ng给予组：向玻璃体内给予抗VEGF抗体10ng
(5)并用组：向玻璃体内给予抗VEGF抗体2ng+非达司他给予(1日2次强制口服给予16mg/kg(32mg/kg/日))
非达司他给予从激光照射日(照射后20～30分钟)至照射7日后为止进行，抗VEGF抗体在刚刚激光照射后向玻璃体内给予。激光照射结束后，通常进行饲养7日，拍摄荧光素眼底荧光造影(FA)。需要说明的是，荧光素眼底荧光造影的方法如下所述。
[荧光素眼底荧光造影]
激光照射7日后在三溴乙醇麻醉下腹腔内给予1％荧光素0.1mL。利用眼底照相机拍摄双眼，按照以下基准通过盲检评价所得眼底摄影。
Grade 0：nonleaky、没有从血管的漏出
Grade 1：questionable leakage、有弱漏出
Grade 2：leaky、有漏出
Grade 3：pathologically significant leakage、在较宽范围内有明显的漏出
算出各个眼中的FA grade 3的病变数的比例(％)，求出算出的比例的各组中的平均值。荧光色素(荧光素)给予后，拍摄眼底摄影时，可以鲜明地观察到血管网。正常情况下，不会观察到从血管中漏出(leakage)血液成分，但在血管发生异常时可以观察到漏出到血管外。
结果
荧光素眼底荧光造影中的FA grade 3病变数的比例(％)如图2所示。抗VEGF抗体给予组中，观察到用量依赖性地病变数的比例显著减少(p＜0.001)。抗VEGF抗体10ng给予组中，病变数的比例为6％。由此可知，本模型中的血管通透性为VEGF起作用的模型。另一方面，抗VEGF抗体2ng给予组中，其比例为26％。非达司他给予组也观察到显著减少，但与抗VEGF抗体2ng给予组显示出基本同等程度的比例。抗VEGF抗体2ng+非达司他并用组中，其效果增强3倍以上，可以观察到与抗VEGF抗体10ng给予组同等程度的抑制效果。
考察
非达司他给予组中的FA grade 3病变数的比例虽然与抗VEGF抗体2ng给予组为基本同等程度，但是将它们并用时，显示出降低到抗VEGF抗体2ng给予组的1/3以下。上述并用带来的FA grade3病变数的比例的降低效果比得上VEGF抗体的最大效果，是基本完全的血管通透性抑制效果。通常，即使以显示出同等程度的降低效果的用量并用2种抗VEGF药，与给予1种抗VEGF药时相比，预测FA grade 3病变数的比例也仅降低1/2，但此次的结果降低至超出上述预测的比例。进而，即使将抗VEGF抗体的用量降低至1/5，通过与非达司他并用，令人惊奇的是也可以得到与抗VEGF抗体的最大药效同等程度的效果。
此次的成绩表明：通过将抗VEGF药与非达司他并用，不仅对血管生成而且对漏出血管外也可以得到优异的抑制效果。漏出血管外、即血管通透性增高意味着表现水肿，抑制漏出血管外强烈地暗示对水肿病变的有效性。特别是由于抗VEGF药在玻璃体中的药物消失半衰期短，所以在临床效果的持续性方面存在问题，需要多次的玻璃体注射。通过并用非达司他，使对基于血管通透性增高的水肿病变的效果持续，作为其结果，暗示了延长抗VEGF药的直至再次进行玻璃体注射给予的间隔，即，减少再次给予的次数。
总结
抗VEGF药的效果在异常的VEGF产生完全地被抑制时、或VEGF信号完全地被抑制时达到最大。即，认为产生体系及信号体系中如果完全地抑制一方则效果达到最大，此时即使抑制另一方，也不会使效果更加增强。
认为抗VEGF抗体10ng为显示出抑制VEGF信号时的最大药效的用量。另外，认为非达司他32mg/kg也为显示出抑制异常的VEGF产生时的最大药效的用量。因此，例如即使在非达司他32mg/kg中追加抗VEGF抗体，对于本领域技术人员来说也可以预测其效果不会增强。
然而，与上述预测相反的是，在实验1及2中，与单独显示出最大药效的用量的非达司他给予组相比，通过并用非达司他和抗VEGF抗体，确认到了更强的效果。上述结果表明，通过并用可以实现仅通过增加单独的药的用量无法实现的效果。
上述效果的发挥不能仅通过抑制VEGF的效果来说明。认为抑制某种与VEGF不同的血管生成及/或血管通透性增高的机制的作用发挥作用。上述对VEGF的最大药效以上的作用在非糖尿病及糖尿病中均超出本领域技术人员的预测。

Claims (6)

1.一种用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物，所述药物由抗VEGF药、和通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐的组合构成，
通式(I)：
Figure FPA00001577488200011
式中，X表示卤原子或氢原子，R1及R2相同或不同，表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基。
2.一种用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物，其中，含有通式(I)所示的乙内酰脲衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，与抗VEGF药组合给予，
通式(I)：
式中，X表示卤原子或氢原子，R1及R2相同或不同，表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中，所述通式(I)所示的乙内酰脲衍生物为(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述抗VEGF药为选自抗VEGF抗体、VEGF配体抑制剂、VEGF受体拮抗药、及与VEGF有关的核酸药物中的至少1种。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物，其中，所述伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病选自老年黄斑变性症、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、糖尿病黄斑症、糖尿病视网膜症、及新生血管性青光眼。
6.一种试剂盒，由权利要求2所述的药物和说明书构成，所述说明书记载了用于将所述药物和抗VEGF药组合给予用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透增高的疾病的方法。
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