ES2409930T3 - Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico - Google Patents

Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico Download PDF

Info

Publication number
ES2409930T3
ES2409930T3 ES08704120T ES08704120T ES2409930T3 ES 2409930 T3 ES2409930 T3 ES 2409930T3 ES 08704120 T ES08704120 T ES 08704120T ES 08704120 T ES08704120 T ES 08704120T ES 2409930 T3 ES2409930 T3 ES 2409930T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
occlusion
retina
decrease
visual function
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08704120T
Other languages
English (en)
Inventor
Sookja Kim Chung
Stephen Chung
Chihiro Hibi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd filed Critical Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2409930T3 publication Critical patent/ES2409930T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un agente para el uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de unadisminución o deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular o la degeneración macularrelacionada con la edad, en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusiónde la rama de la vena de la retina (BRVO), oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la arteriacentral de la retina (CRAO), y neuropatía óptica refractaria, y cuyo agente contiene como principio activo uncompuesto representado por la siguiente fórmula general 1:**Fórmula** en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de maneraindependiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.

Description

Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico.
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a un agente protector para su uso en un procedimiento de prevención
o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual que comprende un compuesto con aldosa reductasa que inhibe la actividad como un principio activo.
Antecedente de la técnica
[0002] Una variedad de enfermedades degenerativas de la retina con muerte de las células neuronales de la retina son causa principal de la ceguera. Esto es, una pérdida visual funcional tal como una disminución en la agudeza visual y un defecto en el campo visual están producidos por la degeneración y la pérdida de los nervios de la retina y óptico debido a una hipertensión ocular, isquemia, e inflamación persistente o aguda. Normalmente, el nervio de la retina y el nervio óptico no se regeneran, Por tanto, es extremadamente difícil recuperar la función perdida.
[0003] Especialmente, el glaucoma de ángulo abierto primario es una causa que conduce a la ceguera en países industrializados. Se ha llevado a cabo una terapia de disminución de la presión intraocular basada en medicación o en trabeculoplastia láser. Sin embargo, es posible retrasar la progresión del glaucoma, pero la prevención y la mejora en el progreso siguen siendo muy difíciles. Particularmente, el glaucoma de ángulo cerrado primario agudo muestra una pérdida visual rápida y elevada y un elevado riesgo de ceguera. Aunque se lleve a cabo una terapia de disminución de la presión intraocular temprana, en la actualidad no se consiguen resultados satisfactorios con el tratamiento. Recientemente, el glaucoma de tensión normal ha recibido atención debido al aumento de la morbilidad. Aunque la terapia de disminución de la presión intraocular es eficaz en este caso, no se ha conseguido la prevención de la progresión. Debido a que se han descrito anteriormente las circunstancias del tratamiento glaucomatoso, existe una necesidad de una novedosa farmacoterapia que no dependa de la presión intraocular que es la causa del glaucoma.
[0004] El número de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad está aumentando a medida que envejece la sociedad. En el tratamiento de la regeneración macular exudativa relacionada con la edad se destruyen los vasos neovasculares coroidales con un haz láser. Sin embargo, el tratamiento no se puede aplicar a la parte central de la mácula lútea y de esta manera, existe necesidad de una farmacoterapia novedosa.
[0005] Además, la fotocoagulación se lleva a cabo para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), la oclusión de la vena central de la retina (CRVO), la retinopatía diabética y la maculopatía diabética. Aunque se suprima la proliferación de vasos neovasculares, se inducen la inflamación y el trastorno circulatorio de la retina y se produce fácilmente una disminución en la agudeza visual, lo que es un problema. De forma adicional, en la cirugía del vítreo, de la maculopatía grave y de la retinopatía proliferativa grave, la cirugía produce un estado de rápida reperfusión isquémica. No se observa recuperación visual o esta está significativamente retrasada, lo que es una continua molestia para médicos y pacientes. Por estos motivos, existe una necesidad de una farmacoterapia novedosa que evite el deterioro de la función visual debido al tratamiento oftálmico quirúrgico
[0006] Por otra parte, el presente solicitante ha descubierto la (2S,4S)-6-fluoro-2’,5’-dioxospiro[croman-4,4’imidazolidina]-2-carboxamida (nombre genérico: Fidarestat), es decir, un potente inhibidor de la aldosa reductasa (AR). El compuesto se ha desarrollado como un compuesto que garantiza una elevada seguridad incluso si se administra durante largos periodos. Actualmente, se ha estudiado su efecto como agente terapéutico para la neuropatía diabética en ensayos clínicos.
[0007] Con referencia al derivado de hidantoína que incluye fidarestat, se describe en la Solicitud de Patente japonesa abierta a consulta por el público (JP-A) Nº 61-200991, la aplicación a la neuropatía diabética, se describe en el documento JP-A Nº 4-173791 la aplicación a enfermedades del sistema circulatorio, se describe en el documento JP-A Nº 6-135968 la aplicación a enfermedades relacionadas con la edad, se describe en el documento JP-A Nº 7-242547 la aplicación a la retinopatía diabética simple, se describe en el documento JP-A Nº 8-231549la aplicación a la queratopatía diabética, la aplicación a la maculopatía diabética se describe en el documento WO2005/072066, se describe en el documento WO2005/079792 la aplicación a la retinopatía diabética grave, y se describe en el documento WO2006/090699 la aplicación a la mejora de la función cardíaca o al daño del miocardio resultante de isquemia o isquemia debida a reperfusión. Sin embargo, el uso del compuesto como agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico es completamente desconocido. Además, no se ha notificado el uso de otros inhibidores de la aldosa reductasa como el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico.
[Documento de patente 1] JP-A No. 61-200991 [Documento de patente 2] JP-A No. 4-173791 [Documento de patente 3] JP-A No. 6-135968 [Documento de patente 4] JP-A No. 7-242547 [Documento de patente 5] JP-A No. 8-231549 [Documento de patente 6] WO2005/072066 [Documento de patente 7] WO2005/079792 [Documento de patente 8] WO2006/090699
Divulgación de la invención
Problema que se va a resolver mediante la invención
[0008] Tal como se ha descrito anteriormente, en el agente preventivo o terapéutico de la pérdida visual funcional resultante de isquemia de la retina o lesión de isquemia por reperfusión, existe una importante necesidad en la práctica clínica de un agente terapéutico eficaz y más seguro. Particularmente, desde el punto de vista de la seguridad del tratamiento médico y del tratamiento oftálmico quirúrgico, existe una fuerte necesidad de una farmacoterapia más segura que se puede usar durante un largo periodo de tiempo. Un objetivo de esta invención es proporcionar un agente protector para uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual que pueda aplicarse durante largos periodos.
[0009] A la vista de las anteriores circunstancias, los presentes inventores han propuesto un agente terapéutico basado en un nuevo concepto, es decir un fármaco neuroprotector del nervio de la retina o del nervio óptico. El agente terapéutico tiene un mecanismo de acción diferente al de los fármacos tradicionales que protegen de forma secundaria el nervio de la retina o el nervio óptico aumentando la presión intraocular y la inflamación intraocular responsables del glaucoma. En otras palabras, el agente terapéutico tiene poco efecto sobre la hipertensión ocular, la inflamación, o el trombo que conduce a la degeneración del nervio de la retina y que protege el nervio de la retina o el nervio óptico.
[0010] En la presente invención, se han producido modelos de ratón con oclusión aguda de la arteria oftálmica, concretamente, modelos de ratón con oclusión de la arteria oftálmica y se ha evaluado el efecto neuroprotector del compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa (AR) en el nervio de la retina o en el nervio óptico. Como resultado, se ha descubierto que un defecto en el gen AR o la administración del compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR), es eficaz para la pérdida de células ganglionares de la retina que está producida por isquemia debida a reperfusión en la arteria oftálmica del ratón. Esto es, la presente invención es el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico que comprende el compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa (AR) como principio activo
[0011] Se puede utilizar el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico de la presente invención, por ejemplo, como un agente preventivo o terapéutico a usar contra la disminución o el deterioro en la función visual. En este documento, los ejemplos de la disminución o el deterioro en la función visual incluyen dolencias resultantes de la isquemia de la retina o de lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina en glaucoma, maculopatía, uveítis, u oclusión vascular ocular.
[0012] Además, por ejemplo, la lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina es la que se produce después de fotocoagulación, cirugía del vítreo o medicación para la degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía diabética, retinopatía diabética, oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), u oclusión de la vena central de la retina (CRVO), produciéndose una tras la medicación o la trabeculoplastia con láser del glaucoma de ángulo abierto primario o el glaucoma de tensión normal, originándose la otra tras medicación, iridotomía con láser, o iridectomía quirúrgica del glaucoma de ángulo cerrado primario, o produciéndose una tras terapia trombolítica de la neuropatía óptica refractaria.
[0013] Como el compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa (AR), se indica el derivado de hidantoína representado por la siguiente fórmula general. Un ejemplo preferible del derivado de hidantoína es (2S,4S)-6-fluoro-2’,5’-dioxoespiro [croman-4,4’-imidazolidina]-2-carboxamida (nombre genérico: Fidarestat).
[Fórmula 1]
en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 sustituido de manera opcional, o R1 y R2, junto con un átomo de nitrógeno unido a los mismos, u opcionalmente otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros.
[0014] Otros ejemplos del compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR) no abarcados por la presente invención incluyen Ranirestat (AS-3201), ARI-809, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat, Tolrestat, Imirestat, Ponalrestat, Voglistat, TAT (WP-921), M-160209, SG-210, y NZ-314.
[0015] De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa para la fabricación del agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico. Con referencia a la materia, se establecen los conceptos subordinados de la presente invención como con la presente invención del agente anteriormente descrito.
[0016] De acuerdo con la presente invención, se proporciona el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico que es eficaz frente a la pérdida de la función visual resultante de isquemia de la retina o lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina. Especialmente, cuando se utiliza fidarestat como un inhibidor de la aldosa reductasa (AR), el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico de la presente invención muestra efectos significativos a dosis bajas, se puede administrar durante un largo periodo de tiempo, y no es problemático desde un punto de vista de seguridad.
Breve descripción de los dibujos
[0017]
La FIG. 1 muestra el efecto de fidarestat sobre la muerte de células ganglionares de la retina en modelos de ratón con oclusión de la arteria oftálmica
La FIG. 2 muestra el efecto de ratones deficientes en el gen AR sobre la muerte de células ganglionares de la retina en modelos de ratón con oclusión de la arteria oftálmica.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
[0018] En el presente documento, a continuación, se describirá de forma más específica la presente invención.
[0019] La presente invención se dirige a un agente protector para uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual que comprende el compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR) como ingrediente activo. El agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico de la presente invención tiene, por ejemplo, un efecto preventivo o terapéutico de la disminución o el deterioro en la función visual.
[0020] En el presente documento, el término “disminución o deterioro en la función visual” significa la disminución en la agudeza visual o el defecto en el campo visual. Los ejemplos de los mismos incluyen las dolencias resultantes de isquemia de la retina o lesión por reperfusión de isquemia de la retina en glaucoma, maculopatía, uveítis, u oclusión vascular ocular. Los ejemplos de glaucoma incluyen glaucoma de ángulo abierto primario, glaucoma de ángulo cerrado primario, glaucoma de ángulo cerrado agudo, glaucoma secundario (glaucoma neovascular, glaucoma inducido por esteroides) y glaucoma de desarrollo. Los ejemplos de maculopatía incluyen retinitis pigmentosa, maculopatía acompañada por edema o vaso neovascular, y degeneración macular relacionada con la edad. Los ejemplos de la causa de la uveítis incluyen la enfermedad de Behcet, enfermedad de Harada, sarcoidosis, y causas desconocidas. Los ejemplos de oclusión vascular ocular incluyen oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la arteria central de la retina (CRAO), y neuropatía óptica refractaria (neuropatía óptica isquémica producida por trastorno circulatorio en los vasos nutrientes del nervio óptico tal como infarto cerebral o ataque isquémico transitorio).
[0021] Por ejemplo, la lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina es la que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo o medicación de VEGF o esteroides para la degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía diabética, retinopatía diabética, oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), u oclusión de la vena central de la retina (CRVO), produciéndose una tras medicación o trabeculoplastia con láser del glaucoma de ángulo abierto primario o el glaucoma de tensión normal, produciéndose la otra tras medicación, iriditomía con láser, o iredectomía quirúrgica de glaucoma de ángulo cerrado primario, o produciéndose una tras terapia trombolítica de neuropatía óptica refractaria.
[0022] Como un compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR) se relaciona un derivado de hidantoína representado por la siguiente fórmula general.
[Fórmula 2]
en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 sustituido de manera opcional, o R1 y R2, junto con un átomo de nitrógeno unido a los mismos, u opcionalmente otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros.
[0023] En el derivado de hidantoína, es preferible que X sea flúor. Es preferible que R1 y R2 sean un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 que se pueda sustituir. Entre estos, el compuesto más preferible es (2S,4S)-6fluoro-2’,5’-dioxoespiro[croman-4,4’-imidazolidina]-2-carboxamida (nombre genérico:
[0024] Además, otros ejemplos del compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR) no abarcados por la invención incluyen Ranirestat (AS-3201), ARI-809, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat, Tolrestat, Imirestat, Ponalrestat, Voglistat, TAT (WP-921), M-160209, SG-210, y NZ-314.
[0025] Aunque el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico en la presente invención varía dependiendo del compuesto que se está seleccionando, el agente protector se puede administrar como formulaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, aglomerados, disoluciones, o jarabe mediante técnicas de formulación normales, o como formulaciones parenterales tales como colirios, soluciones inyectables o supositorios. En el caso de formulaciones sólidas, cuando se formulan, se pueden utilizar vehículos farmacéuticamente aceptables tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, celulosa cristalina, carboxicelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, fosfato de calcio, estearato de magnesio, y goma arábiga. Si es necesario, se pueden mezclar con los anteriores lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes de revestimiento, agentes colorantes, y similares. De forma alternativa, en el caso de una formulación líquida, se pueden utilizar estabilizantes, adyuvantes de la disolución, agentes suspensores, agentes emulsionantes, agentes tamponantes, conservantes, y similares.
[0026] La dosificación administrada variará dependiendo del compuesto que se va a seleccionar, los síntomas, la edad, el modo de administración, la forma de dosificación, y similares. En el caso normal, la dosificación del compuesto anteriormente mencionado está en el intervalo de 0,1 a 200 mg/día, de forma más preferible 1 a 100 mg/día en adultos, que se puede administrar en una dosis o la dosis se puede dividir en varias dosis sobre una base diaria. La anterior descripción es la más adecuada para, concretamente el caso en el que se utiliza fidarestat como inhibidor de la aldosa reductasa (AR).
Ejemplos
1. Procedimiento de ensayo
[0027] En el experimento, se utilizaron modelos de ratón con infarto agudo de la arteria oftálmica, concretamente, modelos de ratón con infarto de la arteria oftálmica. En el Experimento 1 se utilizaron ratones C57BL/6n normales de ocho a diez semanas de edad (ratones de tipo silvestre) y se evaluó la eficacia terapéutica de fidarestat como el compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR). En el presente documento, dichos ratones se dividieron en dos grupos; un grupo control al que solo se administró el vehículo y un grupo al que se administró fidarestat. En el Experimento 2, se utilizaron ratones C57BL/6N normales de ocho a diez semanas de edad (ratones de tipo silvestre: ratones AR+/+) y ratones deficientes en el gen AR (ratones AR-/-) y se examinó el papel de AR. En el presente documento, dichos ratones se dividieron en dos grupos: un grupo de ratones de tipo silvestre (ratones AR+/+) y un grupo de ratones deficientes en el gen AR (ratones AR-/-) y no se utilizó un grupo al que se administró fármaco.
[0028] Los ratones utilizados (24 a 28 g de peso corporal) se sometieron a sutura intraluminal con monofilamento de nilón con anestesia de gas. Se insertó un filamento de nilón en el lado derecho de la arteria carótida interna en la bifurcación de la arteria mesencefálica y la arteria cerebral anterior desde la arteria carótida común. Los ratones se sometieron a isquemia de la retina en el ojo derecho. El filamento se extrajo 2 horas después de la isquemia y se llevó a cabo la reperfusión durante 22 horas. Por otra parte, se evaluó el ojo como un control normal del ojo. Con el fin de confirmar la isquemia o la reperfusión, se vigiló el flujo relativo de sangre cerebral (rCBF) en la arteria mesencefálica con un medidor Doppler láser durante el experimento. Se definió una disminución en el rCBF del 75% o más como la isquemia de la arteria mesencefálica. Se administró el fármaco 15 minutos antes del comienzo de la reperfusión mediante administración intragástrica forzada. Al final del experimento, los ojos aislados se fijaron en paraformaldehído al 4% a 4º C durante la noche. La capa de células ganglionares de la retina
5 se sometió a la tinción de la hematoxilina y eosina. A continuación se observó y se midió el número de células ganglionares de la retina supervivientes. A este respecto, las células que mostraron núcleos piknóticos, se definieron como células no supervivientes. Se midieron todas las células de la capa gangliónica de la retina en cada sección de retina. Además, todas las medidas se llevaron a cabo de una manera ciega.
2. Resultados
(1) Hallazgos patológicos de supervivencia de células ganglionares de la retina
[Experimento 1]
15 [0029] Cuando se llevó a cabo la isquemia de la retina durante 2 horas, seguida de la isquemia debida a reperfusión durante 22 horas, se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina (indicado por flechas negras) en el lado de la isquemia de la retina en el grupo del control (FIG. 1. D2). Sin embargo, en el lado sin isquemia de retina, no se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina (FIG. 1: D1). Por otra parte, en el grupo al que se administró fidarestat no se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina en el lado de la isquemia de la retina o en el lado sin isquemia de la retina (FIG. 1: D3, D4).
[Experimento 2]
25 [0030] En el lado de la isquemia de la retina en el grupo de ratones de tipo silvestre, se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina (FIG. 2: A2). Sin embargo, en el grupo de ratones deficientes en el gen AR no se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina en el lado de la isquemia de la retina (Fig. 2. A4). Por otra parte, al igual que para el lado sin isquemia de la retina en ambos grupos de ratones, no se observó el hallazgo que mostraba la muerte de células ganglionares de la retina (FIG. 2: A1, A3).
(2) El número de células ganglionares de la retina supervivientes
35 [Experimento 1]
[0031] En la Tabla 1 se muestran los resultados. El número de células ganglionares de la retina supervivientes presentes en el lado de la isquemia de la retina en el grupo del control disminuyó significativamente en comparación con las del lado de sin isquemia de la retina (P < 0,001). Por otra parte, el número de células ganglionares de la retina supervivientes presentes en el lado de la isquemia de la retina en el grupo al que se administró fidarestat aumentó significativamente en comparación con el grupo de control (P < 0,001). Como para el lado sin isquemia de la retina, no se observó diferencia en el número de células ganglionares de la retina supervivientes en el grupo al que se administró fidarestat y el grupo del control.
45 [Tabla 1]
Efecto de fidarestat sobre el número de células ganglionares de la retina supervivientes
Lado sin isquemia de la retina
Lado de isquemia de la retina
Grupo control
24 ± 1 4 ± 1***
Grupo al que se administró fidarestat
23 ± 1 21 ± 1†††
[0032] El número de células ganglionares de la retina supervivientes por 1 µm de sección de retina, promedio ± SEM
***P < 0,001: Lado de la isquemia de la retina frente al lado sin isquemia de la retina en el grupo del control
††† P < 0,001: Lado de la isquemia de la retina en el grupo al que se administró fidarestat frente al lado de la isquemia de la retina en el grupo del control.
[Experimento 2]
[0033] En la tabla 2 se muestran los resultados. El número de células ganglionares de la retina supervivientes presentes en el lado de la isquemia de la retina para el grupo de ratones de tipo silvestre disminuyó significativamente en comparación con el del lado sin isquemia de la retina (P < 0,001). Por otra parte, el número de células ganglionares de la retina supervivientes presentes en el lado de la isquemia de la retina en el grupo de ratones deficiente en el gen AR aumentó significativamente en comparación con el del grupo de ratones de tipo silvestre (P < 0,001). Como para el lado sin la isquemia de la retina, no se observó diferencia en el número de células ganglionares de la retina supervivientes en el grupo de ratones de tipo silvestre y en el grupo de ratones deficientes en el gen AR.
[Tabla 2]
Efecto de los ratones deficientes en el gen AR sobre el número de células ganglionares de la retina supervivientes
Lado sin isquemia de la retina
Lado de isquemia de la retina
Grupo control
23 ± 1 3 ± 1***
Ratones deficientes en el gen AR
21 ± 1 18 ± 1††
[0034] El número de células ganglionares de la retina supervivientes por 1 µm de sección de retina, promedio 10 ± SEM
***P < 0,001: Lado de la isquemia de la retina frente al lado sin isquemia de la retina en el grupo del control
†† P < 0,01: Lado de la isquemia de la retina en los ratones de tipo silvestre frente a la isquemia de la retina en los 15 ratones deficientes en el gen AR.
3. Discusión
[0035] Las células ganglionares de la retina juegan un papel crítico en la fotorrecepción y la neurotransmisión
20 en la retina. Se cree que la degeneración o la pérdida de células ganglionares de la retina da lugar a daño en la función visual tal como una disminución en la agudeza visual y un defecto en el campo visual. Esta vez, se examinaron el efecto de fidarestat sobre las células ganglionares de la retina y el efecto del defecto del gen AR utilizando modelos de ratón con oclusión de la arteria oftálmica. Como resultado, fidarestat mostró una eficacia remarcable contra la muerte de las células ganglionares de la retina después de isquemia debida a reperfusión de la
25 retina y reducción en el número de células ganglionares supervivientes. Además, el efecto fue casi igual al del defecto del gen AR.
[0036] Estos resultados muestran que el inhibidor de la aldosa reductasa (AR) tal como fidarestat es eficaz para la protección de la retina y/o el nervio óptico de la degeneración celular o de la pérdida de células del nervio de 30 la retina y/o del nervio óptico que está producida por isquemia de la retina crónica o aguda o lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina en glaucoma, maculopatía, uveítis, u oclusión vascular ocular. En otras palabras, esto sugiere que el inhibidor de la aldosa reductasa tal como fidarestat tiene un efecto preventivo o terapéutico para la disminución o el deterioro de la función visual de tal manera que la disminución en la agudeza visual o el defecto en el campo visual que está producido por la degeneración celular o el desprendimiento de células del nervio de la
35 retina y/o del nervio óptico.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un agente para el uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular o la degeneración macular
    5 relacionada con la edad, en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la arteria central de la retina (CRAO), y neuropatía óptica refractaria, y cuyo agente contiene como principio activo un compuesto representado por la siguiente fórmula general 1:
    10 [Fórmula 1]
    en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de manera 15 independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.
  2. 2. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO).
  3. 3. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo,
    o medicación, para la oclusión de la vena central de la retina (CRVO).
    25 4. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras terapia trombolítica para neuropatía óptica refractaria.
  4. 5. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la
    30 función visual resultante de degeneración macular relacionada con la edad es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la degeneración macular relacionada con la edad.
  5. 6. El agente para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la
    disminución o el deterioro en la función visual es resultante de lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina. 35
  6. 7. El agente para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto representado por la fórmula general 1 es (2S,4S)-6-fluoro-2’,5’-dioxoespiro[croman-4,4’-imidazolidina]-2carboxamida (fidarestat).
    40 8. Un uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular o degeneración macular relacionada con la edad, en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO), oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la arteria central de la retina (CRAO), y
    45 neuropatía óptica refractaria:
    [Fórmula 1]
    en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6
  7. 9.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO).
  8. 10.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la vena central de la retina (CRVO).
  9. 11.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras terapia trombolítica para la neuropatía óptica refractaria.
  10. 12.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de la degeneración macular relacionada con la edad es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la degeneración macular relacionada con la edad.
  11. 13.
    El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la disminución o deterioro en la función visual es el resultante de una lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina.
  12. 14.
    El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el compuesto representado por la fórmula general 1 es (2S, 4S) -6-fluoro-2’,5’-dioxoespiro[croman-4,4’-imidazolidina]-2-carboxamida (fidarestat).
ES08704120T 2007-01-31 2008-01-30 Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico Active ES2409930T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007021852 2007-01-31
JP2007021852 2007-01-31
PCT/JP2008/051338 WO2008093691A1 (ja) 2007-01-31 2008-01-30 網膜神経又は視神経の保護剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2409930T3 true ES2409930T3 (es) 2013-06-28

Family

ID=39674000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08704120T Active ES2409930T3 (es) 2007-01-31 2008-01-30 Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8536212B2 (es)
EP (2) EP2594267A1 (es)
JP (1) JP5363123B2 (es)
KR (1) KR20090104014A (es)
CN (2) CN103222974A (es)
AU (1) AU2008210970B2 (es)
CA (1) CA2673751C (es)
DK (1) DK2110141T3 (es)
ES (1) ES2409930T3 (es)
PL (1) PL2110141T3 (es)
WO (1) WO2008093691A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2848252A3 (en) * 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
BR112012017071A2 (pt) * 2010-01-14 2016-04-12 Univ Nagoya City produto farmacêutico para prevenir ou tratar distúrbios acompanhados da agiogênese ocular e/ou do aumento da permeabilidade vascular ocular
CA2791360A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. A pharmaceutical for preventing or treating an inner ear disorder
CN103391782A (zh) * 2011-02-02 2013-11-13 公立大学法人名古屋市立大学 用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物
KR101423631B1 (ko) * 2012-08-17 2014-07-25 주식회사파마킹 에스-알릴엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제
WO2016039422A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 大日本住友製薬株式会社 点眼用懸濁製剤
KR102007640B1 (ko) 2017-11-29 2019-08-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 망막 질환 또는 시신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN117959583A (zh) 2018-02-01 2024-05-03 施菲姆德控股有限责任公司 血管内血泵以及使用和制造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258476B1 (en) * 1986-09-02 1990-04-25 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
US4609663A (en) * 1984-09-11 1986-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
JPS61200991A (ja) 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
US5212196A (en) * 1986-10-21 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Control of post-surgical intraocular pressure using clonidine derivatives
US4966452A (en) * 1989-04-27 1990-10-30 Ocular Instruments, Inc. Contact lens for laser surgery
JP2997894B2 (ja) 1990-11-07 2000-01-11 株式会社三和化学研究所 循環器系疾患の予防及び治療剤
JP3267698B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-18 株式会社三和化学研究所 ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤
JPH07242547A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 糖尿病性単純網膜症の進行阻止剤乃至治療剤
JP3603129B2 (ja) 1994-12-28 2004-12-22 株式会社三和化学研究所 糖尿病性角膜症の治療剤
DE69519219T2 (de) 1994-12-28 2001-02-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho, Co. Verwendung von (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazoline]-2-carboxamid zur Behandlung von Keratopathie
US6127367A (en) * 1996-02-29 2000-10-03 Pfizer, Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
JPH11310538A (ja) * 1998-02-24 1999-11-09 Senju Pharmaceut Co Ltd 白血球の粘着または凝集抑制剤
AU2001256855A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-20 N.V. Nutricia Preparation for the prevention and treatment of ocular disorders
US6936043B2 (en) * 2001-11-13 2005-08-30 Minu, Llc Method to treat age-related macular degeneration
US7910615B2 (en) * 2004-01-30 2011-03-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for diabetic maculopathy
US20070299119A1 (en) * 2004-02-20 2007-12-27 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Prophylactic or Therapeutic Agent for Severe Diabetic Retinopathy
EP1857107B1 (en) * 2005-02-22 2011-04-06 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd Preventive or therapeutic agent for cardiac dysfunction or myocardial damage caused by ischemia or ischemia-reperfusion

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090104014A (ko) 2009-10-05
AU2008210970A1 (en) 2008-08-07
DK2110141T3 (da) 2013-06-17
US20100216856A1 (en) 2010-08-26
AU2008210970B2 (en) 2012-11-29
PL2110141T3 (pl) 2013-09-30
JPWO2008093691A1 (ja) 2010-05-20
EP2594267A1 (en) 2013-05-22
EP2110141A4 (en) 2011-01-19
EP2110141B1 (en) 2013-04-03
JP5363123B2 (ja) 2013-12-11
CN101594884A (zh) 2009-12-02
WO2008093691A1 (ja) 2008-08-07
CN103222974A (zh) 2013-07-31
CA2673751A1 (en) 2008-08-07
CA2673751C (en) 2012-05-08
US8536212B2 (en) 2013-09-17
EP2110141A1 (en) 2009-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2409930T3 (es) Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico
US10517839B2 (en) Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
ES2374336T3 (es) Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor d2 como principio activo.
ES2684351T3 (es) Terapia farmacológica para prevenir o tratar glaucoma
ES2370751T3 (es) Agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad.
CA2340206A1 (en) Use of anti-pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction
KR20030009390A (ko) 시야 감소를 억제하는데 유용한 5-ｈｔ 활성을 갖는화합물
AU779991B2 (en) Method for increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow to facilitate the preservation of sight
US11298337B2 (en) Parthenolide and its derivative for use in the treatment of axonal damage
ES2233362T3 (es) Agentes para prevenir/tratar/inhibir el avance de retinopatia simple o retinopatia preproliferativa.
US20070299119A1 (en) Prophylactic or Therapeutic Agent for Severe Diabetic Retinopathy
CA2528148A1 (en) Coumarin derivatives for the treatment of ophthalmic disorders
ES2382808T3 (es) Agentes terapéuticos o preventivos para la neuropatía isquémica
ES2311592T3 (es) Remedios para enfermedades de retina y coroides que contienen esteroides como principio activo.
EP4353226A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative eye diseases
WO2007100079A1 (ja) 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤
US20080318939A1 (en) Methods for treating ophthalmic disorders
CA2817505C (en) Pharmaceutical formulation having neuroprotective activity
WO2014055054A1 (ru) Применение 1-адамантилетилокси-з-морфолино - 2-пропанола или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтических композициях в качестве нейроретинопротектора
JP2004537533A (ja) 視神経細胞保護剤