KR20050097971A

KR20050097971A - Ａ₁아데노신 수용체의 부분 및 전 작용제

Info

Publication number: KR20050097971A
Application number: KR1020057014259A
Authority: KR
Inventors: 글로리아 크리스탈리; 벤카타 팔레; 제프 자블록키
Original assignee: 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-02-03
Filing date: 2004-02-02
Publication date: 2005-10-10
Also published as: NZ541651A; WO2004069185A3; US7163928B2; AU2004209986A1; JP2006516641A; AU2004209986C1; CA2515068A1; US20040198691A1; AU2004209986B2; WO2004069185A2; EP1590359A2

Abstract

다양한 질병 상태, 특히 빈맥증 및 심방 조동, 협심증 및 심근경색을 치료하기에 유용한, 부분 또는 전 A₁아데노신 수용체 작용제인 신규 화합물이 개시되었다.

Description

Ａ₁아데노신 수용체의 부분 및 전 작용제{PARTIAL AND FULL AGONISTS OF A1 ADENOSINE RECEPTORS}

본 발명은 부분 또는 전 A₁아데노신 수용체 작용제인 신규한 화합물, 및, 특히 부정맥의 치료와 같은, 심장의 활성의 변형을 포함한 다양한 질병 상태에 있는 포유동물의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 또한 CNS 질환, 당뇨성 질환, 비만 및 지방세포 기능의 변형을 치료함에 있어 유용하다. 또한 본 발명은 그것들의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

아데노신은 중요한 생리적 과정을 조절하는 A₁, A_2a, A_2b, 및 A₃ 로 알려진 아데노신 수용체 군과 상호작용함으로써 생물학적 효능을 발휘하는 자연 발생적 뉴클레오사이드이다. 예를 들어, A_2A 아데노신 수용체는 심장동맥혈관확장을 조절하며, A_2B 수용체는 비만세포 활성, 천식, 혈관확장, 세포 성장 조절, 창자 기능, 및 신경분비의 조절과 관련되고 (Adenosin A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al ., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참고), 및 A₃ 아데노신 수용체는 세포 증식 과정을 조절한다.

A₁ 아데노신 수용체는 두 가지의 구별되는 생리학적 반응을 매개한다. 카테콜아민의 심방자극 효능의 저해는 아데닐레이트 시클라아제의 저해를 통해 매개되는 반면, AV 결절을 통한 심방 박동율 (HR) 을 늦추고 충격 전파를 연장시키는 직접적 효과는 I_KAdo 의 활성의 중요 부분에 기한다(B. Lerman 및 L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 및 J. C. Shryock 및 L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2- 10). A₁ 아데노신 수용체의 자극은 기간을 단축시키고 AV 결절 세포의 활성 전위의 진폭을 감소시키고, 따라서 AV 결절 세포의 불응기를 연장시킨다. 따라서, A₁ 수용체의 자극은 결절 재발성 빈맥증의 종결, 및 심방세동 및 조동 동안 심실 박동율 조절을 포함하여, 심실상성 빈맥증의 치료 방법을 제공한다.

따라서, A₁ 아데노신 수용체 작용제는 심장 박동과 관련된 급성 및 만성 질환, 특별히 빠른 심장 박동율에 의해 특징지어지는 그런 질환들의 치료에 유용하며, 상기의 박동율은 동방, 심방, 및 AV 결절 조직에서 비정상을 유도한다. 이런 질환들은, 제한하는 것은 아니지만, 심방세동, 심실상성 빈맥증 및 심방조동을 포함한다. A₁ 작용제에 대한 노출은 심장 박동율의 감소 및 비정상인 리듬의 조절을 야기함으로써, 심장 혈관의 기능을 개선시킨다.

A₁ 아데노신 수용체 작용제는 카테콜아민의 효과를 저해하는 그것의 능력을 통해 세포성 cAMP 를 감소시키고, 이에 따라 교감신경 긴장의 증가가 세포성 cAMP 수준을 증가시키는 약화된 심장에 유익한 효과를 갖는다. 후자의 상황은 심실 부정맥 및 급사 가능성의 증가와 관련됨을 보여준다.

예를 들어, B. Lerman 및 L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 및 J. C. Shryock 및 L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10 를 참고하라.

A₁ 아데노신 수용체 작용제는, 사이클릭 AMP 생성에 관한 그것들의 저해 활성의 결과로, 지방 세포에서 비에스테르화된 지방산(NEFA)의 방출 감소를 일으키는 항-지질분해 효과를 가진다(E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) p 673-694 및 P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669). 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM) 은 고혈당증을 야기하는 인슐린 내성으로 특징지어진다. 관찰되는 고혈당증에 기여하는 요인들에는 정상적인 글루코오스 섭취의 결핍 및 골격근 글리코겐 합성제 (GS)의 활성이 있다. NEFA 의 증가된 수준은 인슐린-자극성 글루코오스 흡수 및 글리코겐 합성 을 저해하는 것을 보여준다 (D. Thiebaud et al Metab . Clin . Exp . Vol. 31 (1982) p 1128-1136 및 G. Boden et al J. Clin . Invest. Vol. 93 (1994) p 2438-2446). 글루코오스 지방산 사이클은 1963 년 정도로 일찍이 P. J. Randle 에 의해 제안되었다 (P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785- 789). 상기 가설의 원리는 말초 조직에 지방산의 공급의 제한은 탄수화물 이용을 촉진한다는 것이다 (P. Strong et al Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669).

중추 신경성 질환에 있어 A₁ 아데노신 수용체 작용제의 이점이 재검토되었다 (L. J. S. Knutsen 및 T. F. Murray In Purinergic Approaches in Experimental Thrapeutics Eds. K. A. Jacobson 및 M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., P - 423-470). 간단하게, 간질의 실험적 모델에 기초하여, 혼합된 A_2A: A₁ 작용제, 메트리푸딜은 역 벤조디아제핀 작용제 메틸 6,7-디메톡시-4-에틸-베타-카르볼린-3-카르복실레이트에 의해 유도되는 발병에 대항한 강력한 경련방지제임을 보여준다 (DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 p. 221-228). A_2A 작용제인 CGS 21680 를 사용한 다른 연구에서, 경련방지 활성은 A₁ 아데노신 수용체 작용제의 활성에 기인한다고 결론내려졌다(G. Zhang et al . Eur . J. Pharmacol . Vol. 255 (1994) p. 239-243). 게다가, A₁ 아데노신 수용체 작용제는 DMCM 모델에서 경련 방지 활성을 가짐을 보여준다(L. J. S. Knutsen In Adenosin and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli 및 A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, pp 479-487). A₁ 아데노신 작용제가 유익한 두번째 영역은 Knutsen 등에 의해 기술된 전뇌 국소빈혈 동물 모델에 관해서이다 (J. Med . Chem . Vol. 42 (1999) p. 3463-3477). 신경 보호의 이점은 흥분성 아미노산의 방출의 저해에 부분적으로 기인한다고 믿어진다 (ibid).

아데노신 자체는 A₁ 아데노신 수용체와 관련된 질병 상태를 치료, 예를 들어, 발작 심실상성 빈맥증의 종결에 효과적임을 입증했다. 그러나, 상기 효과는 단명하기 때문에 아데노신의 반감기는 10 초 미만이다. 게다가, 아데노신은 A_2A, A_2B 및 A₃ 아데노신 수용체 아형에 구별없이 작용하며, 또한 교감신경긴장, 심방동맥 혈관확장, 전신 혈관확장 및 비만세포 탈과립화에 직접적 효과를 제공한다.

따라서, 아데노신보다 더 긴 반감기를 가진 강력한 전 A₁ 아데노신 수용체 작용제 또는 부분적 A₁ 수용체 작용제이며, 다른 아데노신 수용체의 자극 또는 길항작용과 관련된 바라지 않는 부작용을 피하는 것을 보증해주는 A₁ 아데노신 수용체에 선택적인 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 요약

부분적 또는 전 A₁ 아데노신 수용체 작용제인 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 따라서, 첫번째 양상으로, 본 발명은 화학식 I 의 화합물과 관련되어 있다:

상기에서, R¹ 은 임의치환된 알킬, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클릴, 임의치환된 아릴, 또는 임의치환된 헤테로아릴이며; R² 는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 임의치환된 아실, 또는 시아노이며; R³ 는 히드록시메틸 또는 R⁴R⁵N(O)C- 이며, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 은 독립적으로 수소 또는 임의치환된 알킬이다.

본 발명의 두번째 양상은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제학적 제형물과 관련된다.

본 발명의 세번째 양상은 부분 또는 전 선택성 A1 의 아데노신 수용체 작용제를 가지고 치료할 수 있는 포유동물의 질병 또는 상태의 치료에 있어 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법과 관련된다. 상기 질병은 안정적 협심증, 불안정한 협심증 및 심근경색증을 포함하여, 심방 세동 및 심방 조동, 울혈성 심장 기능상실, 간질, 발작, 당뇨병, 비만, 빈혈을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 항-지질분해 효과를 가지며, 이에 따라 타입 Ⅱ 당뇨병을 포함하여, 대사성 질환을 치료하는데 유용한다. 또한 본 발명의 화합물은 이식을 위해 유지되는 조직의 보호에 있어 유용하다.

R¹ 의 바람직한 한정은 임의치환된 시클로알킬, 예를 들어, 임의치환된 시클로펜틸 또는 임의치환된 시클로헥실을 포함한다. R¹ 의 더욱 바람직한 한정은 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로헥실 및 2- 히드록시시클로헥실을 포함한다.

R¹ 의 또다른 바람직한 한정은 임의치환된 피롤리디닐, 예를 들어, R"X 로 치환된 피롤리디닐이며, 상기의 X 는 카르보닐 또는 술포닐이며 R" 은 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 알킬이다. R"X 의 바람직한 예시에는 벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-시아노벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-트리플루오로벤조일, 4-에틸벤조일, 2-나프토일, 3-나프토일, 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 1-벤젠술포닐, 아세틸, 2-메틸프로판오일, 헵탄오일 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예는 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:

2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

2-{6-[((lR)-4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

2-{6-[((lR)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

2-{6-[((3R)피롤리딘-3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-플루오로페닐 케톤;

4-{[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]카르보닐}벤젠카보니트릴;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-메톡시페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-(트리플루오로메틸)페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-에틸페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 2-나프틸 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 3-플루오로페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 나프틸 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 2-플루오로페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)-1-(페닐술포닐)피롤리딘;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-아세틸피롤리딘;

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]-2-메틸프로판-1-온;

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온;

2-{6-[((3R)피롤리딘-3-일)아미노]-2-클로로퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

2-{6-[((lR)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]-2-클로로퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)-l-아세틸피롤리딘; 및

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온.

정의 및 일반적 매개변수

용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 를 가지는 모노라디칼 분지형 또는 비분형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-뷰틸, 이소-뷰틸, t-뷰틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 군으로 예시된다.

용어 "치환된 알킬" 은 하기를 의미한다:

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,- SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂ 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 5 개의 치환기, 예를 들어, 1 내지 3 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 정의에 의해 달리 제한받지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR (여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며 n 은 0, 1 또는 2 이다) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있다; 또는

2) 산소, 황 및, -NR_a- (R_a 가 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이며, 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR (여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며 및 n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있다; 또는

3) 상기 정의된 바와 같이 1-5 개의 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바와 같은 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기.

용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 의 탄소 원자를 가지는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소-뷰틸, t-뷰틸, n-헥실 등과 같은 기는 상기 용어의 예들이다.

용어 "치환된 저급 알킬" 은, 치환된 알킬의 정의대로, 1 내지 5 의 치환기, 예를 들어 1 내지 3 의 치환기를 가진 상기에서 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬의 정의대로 1-5 의 원자가 개입되는 상기에서 정의된 저급 알킬기, 또는 상기의 정의대로 1 내지 5 치환기를 가지며 또한 상기의 정의대로 1-5 의 원자가 개입되는 저급 알킬기를 의미한다.

용어 "알킬렌" 은 예를 들어, 1 내지 20 탄소 원자, 예를 들어 1-10 탄소 원자, 더욱 예를 들어 1-6 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, - CH₂CH₂CH₂- 및- CH(CH₃)CH₂-) 등이 상기 용어의 예이다.

용어 "저급 알킬렌" 은 예를 들어 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다.

용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 의미한다:

(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂ 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR (여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 n 은 O, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있다; 또는

(2) 산소, 황 및 NR_a- 로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는 상기에서 정의된 알킬렌기이며, 여기서 R_a 은 수소, 임의치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기로부터 선택됨; 또는

(3) 상기의 정의대로 1 내지 5 치환기를 가지며 또한 상기의 정의대로 1-20 원자가 개입되는 상기에서 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌(-CH(Cl)-), 아미노에틸렌(-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌(-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체(CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸(CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이 있다.

용어 "아랄킬" 은 알킬렌기와 공유결합한 아릴기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의치환된 아랄킬" 은 임의치환된 알킬렌기와 공유결합한 임의치환된 아릴기를 의미한다. 상기 아랄킬기의 예시에는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐) 프로필 등이 있다.

용어 "알콕시" 는 R-O- 기를 의미하며, 상기의 R 은 임의치환된 알킬 또는 임의치환된 시클로알킬 또는 R 은 -Y-Z 기이며, 여기서 Y 은 임의치환된 알킬렌이며 Z 은 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐 또는 임의치환된 시클로알케닐이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 대로이다. 바람직한 알콕시기는 임의치환된 알킬-O- 이며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n- 펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸뷰톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

용어 "알킬티오" 는 R-S- 기를 의미하며, 여기서 R 은 알콕시로 정의된다.

용어 "알케닐" 은 예를 들어 2 내지 20 탄소 원자, 더욱 예를 들어 2 내지 10 탄소 원자 및 더 더욱 예를 들어 2 내지 6 탄소 원자를 가지고, 1-6, 예를 들어 1 이중결합(비닐)을 가지는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 아릴(-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌, (-C(CH₃)=CH₂), 비시클로[2.2.1]헵텐 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착된 경우, 상기 이중 결합은 질소에 대한 알파의 위치일 수 없다.

용어 "저급 알케닐" 은 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 알케닐을 의미한다.

용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 1 내지 5 의 치환기 및 예를 들어 1 내지 3 의 치환기를 가는 상기에서 정의된 알케닐기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "알키닐" 은 예를 들어 2 내지 20 탄소 원자, 더욱 예를 들어 2 내지 10 탄소 원자 및 더 더욱 예를 들어 2 내지 6 탄소 원자를 가지며, 최소한 1 및 예를 들어 1-6 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 가지는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파길 (또는 프로-1-인-3-일, -CH₂C≡CH) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착된 경우, 삼중 결합은 질소에 대한 알파의 위치일 수 없다.

용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO- 헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 1 내지 5 의 치환기, 및 예를 들어 1 내지 3 의 치환기를 가지는 상기에서 정의된 알키닐기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기를 의미하며, 여기서 R 각각을 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 R 기가 결합되어 헤테로사이클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 을 형성한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "아실아미노" 는 -NRC(0)R 기를 의미하며, 여기서 R 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C- 헤테로시클릴 기들을 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "아릴" 은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 다중 축합형 (혼합) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) 를 가지는 6 내지 20 탄소 원자의 방향족 카르보사이클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.

반면 아릴 치환기에 관한 정의에 제한받지 않는다면, 상기 아릴기는 1 내지 5 치환기, 예를 들어 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환되거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "아릴옥시" 은 아릴-O-기를 의미하며, 여기서 아릴기는 상기 정의된 대로이며 또한 상기에서 정의된 임의치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S-기를 의미하며, 여기서 R 은 아릴로 정의된다.

용어 "아미노" 는 -NH₂ 기를 의미한다.

용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기를 의미하며, 여기서 R 각각은 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 두 R 기 모두 수소, 또는 -Y-Z 기는 아니며, 여기서 Y 은 임의치환된 알킬렌이며 Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐인데, 정의에 의해 제한받지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬기, -C(O)O-시클로알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬, 본원에서 정의된 대로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "시클로알킬" 은 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합형 고리를 가지는 3 내지 20 탄소 원자의 사이클릭 알킬기를 의미한다. 상기 시클로알킬기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로뷰틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일) 같은 다중 고리 구조, 또는 인단 같은 아릴기 등과 혼합되는 사이클릭알킬기를 포함한다.

용어 "치환된 시클로알킬" 는 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO- 헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 1 내지 5 의 치환기, 및 예를 들어 1 내지 3 의 치환기를 가지는 시클로알킬기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.

용어 "아실" 은 -C(0)R 기를 의미하며, 여기서 R 은 수소, 임의치환된 알킬, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클릴, 임의치환된 아릴 및 임의치환된 헤테로아릴이다.

용어 "헤테로아릴" 은 적어도 하나 이상의 고리내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 의 헤테로원자 및 1 내지 15 의 탄소 원자로 이루어진 방향족 기 (즉, 불포화) 를 의미한다.

헤테로아릴 치환기에 관한 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 의 치환기, 예를 들어 1 내지 3 의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 축합형 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸일, 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예시로는, 제한하는 것은 아니지만, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 헤테로아릴 화합물을 함유하는 N-알콕시-니트로젠을 포함한다.

용어 "헤테로아랄킬" 은 알킬렌기와 공유 결합한 헤테로아릴기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 것이다. "임의치환된 헤테로아랄킬" 은 임의치환된 알킬렌에 공유결합된 임의치환된 헤테로아릴기를 의미한다. 상기 헤테로아랄킬기의 예에는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2- 일프로필 등이 있다.

용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.

용어 "헤테로시클릴" 는 단일 고리 또는 다중 축합형 고리를 가지며, 고리내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 4 헤테로 원자, 및 1 내지 40 의 탄소 원자를 가지는 모노라디칼성 포화 또는 부분적 불포화기를 의미한다.

반면 헤테로사이클릭 치환기에 관한 정의에 제한받지 않는다면, 상기 헤테로사이클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO 헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)_nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다. 헤테로사이클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합형 고리를 가진다. 바람직한 헤테로사이클릭은 테트라히드로퓨란일, 모르폴리노 및 피페리디닐을 포함다.

용어 "티올" 은 -SH 기를 의미한다.

용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬을 의미한다.

용어 "헤테로아릴티올" 는 -S 헤테로아릴기를 의미하며, 상기에서 헤테로아릴기는 상기에서 또한 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기에서 정의된 그대로이다.

용어 "술폭사이드" 는 -S(0)R 기를 의미하며, 상기에서 R 는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭사이드" 는 -S(0)R 기를 의미하며, 상기에서 R 은 본원에서 정의된 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.

용어 "술폰" 은 -S(0)₂R 기를 의미하며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폰" 은 -S(0)₂R 를 의미하며, 여기서 R 은 본원에서 정의된 대로 치환된 알킬, 치환된아릴 또는 치환된헤테로아릴이다.

용어 "케토" 는 -C(O)- 기를 의미한다. 용어 "티오카르보닐" 는 - C(S)- 기를 의미한다. 용어 "카르복시" 는 -C(0)-OH 기를 의미한다.

"임의적인" 또는 "임의적으로" 는 연이어 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기술은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예시 및 일어나지 않는 예시를 포함한다는 것을 의미한다.

용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 및 상기 화합물들의 전구약물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 센터를 가질 수 있으며, 라세미 혼합물 또는 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 제공된 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 갯수는 존재하는 비대칭 센터의 갯수에 의존한다(n 이 비대칭 센터의 갯수일때, 2ⁿ 은 가능한 입체 이성질체이다). 개별적인 입체 이성질체는 합성의 임의의 적당한 단계의 중간에서 라세미 또는 비라세미 혼합물을 용해시키거나, 또는 통상적인 수단에 의해 화학식 I 의 화합물을 용해함으로써 수득될 수 있다. 개별적인 입체 이성질체 (개별적인 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함함) 뿐만 아니라 입체 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되며, 특별히 지적되지 않는다면 상기 명세서의 구성에 의해 묘사되도록 의도된 모든 것을 포함한다.

"이성질체" 는 동일 분자식을 가지는 다른 화합물이다.

"입체 이성질체" 는 원자들이 공간에 배열하는 방식이 단지 다를 뿐인 이성질체이다.

"거울상 이성질체" 는 서로 포개지지 않은 거울상이 한쌍을 이루는 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적당한 라세미 혼합물을 지칭할 때 사용되곤 한다.

"부분입체 이성질체" 는 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 다른 거울상이 없는 입체 이성질체이다.

완전한 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 특정되어 진다. 화합물들이 순수한 거울상 이성질체일때, 각 키랄 탄소에서 입체화학은 각각 R 또는 S 로 특정지어 진다. 완전 모양이 공지되지 않은 결정된 화합물들은 그것들이 소듐 D 라인의 파장으로 편광판을 회전시키는 방향에 따라 (오른쪽 또는 왼쪽)에 따라 (+) 또는 (-) 가 결정된다.

용어 "치료적 유효량" 은 어떤 치료가 필요한 포유동물에 투여할 때, 하기에서 정의된 대로, 치료에 영향을 미치기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 의미다. 치료적 유효량은 치료받는 대상체 및 질병의 상태, 대상체의 몸무게 및 나이, 질병 상태의 정도, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이며, 이것은 당업자에게 쉽게 결정될 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 하기를 포함하여, 포유동물의 질병의 임의의 치료를 의미한다:

(i) 질병의 임상적 징후가 진행되지 않도록 하는 질병의 예방;

(ii) 임상적 징후를 막는 질병의 억제; 및/또는

(iii) 임상적 징후의 퇴보를 야기하는 질병의 완화.

많은 경우에, 본 발명의 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재의 이점으로 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 염은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 그것은 생물학적 또는 목적한 것이 아니다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염들은, 단지 예시의 방식으로, 소듐, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 제한하는 것은 아니며, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민, 디헤테로사이클릭 아민, 트리헤테로사이클릭 아민, 아민에서 둘 이상의 치환기가 다르고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합된 디- 및 트리-아민 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 또한, 둘 또는 세 개의 치환기가, 아미노 니트로겐과 함께, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민을 포함한다.

적당한 아민의 특정한 예에는, 단지 예시의 방식으로, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메탄아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, N-알킬글루카민, 테오브로마인, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.

본원에서 사용된 대로, "약제학적으로 허용가능한 담체" 는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 약제의 사용은 업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제이 활성 성분과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서 이들의 사용은 심사숙고된다. 보충적인 활성 성분들은 또한 조성물내로 혼입될 수 있다.

높은 본질적인 효율을 가진 작용제인 화합물은 생물학적 시스템이 수용할 수 있는 최고의 효율을 일으킨다. 상기 화합물들은 "전 작용제"라고 공지되어 있다. 효과기 공정에 대한 결합 효율이 높은 경우, 이들은 모든 수용체를 차지하지 않고도 최대로 가능한 효과를 도출할 수 있다. 반대로, "부분적 작용제" 는 반응을 일으키나, 생물학적 시스템이 허용할 수 있는 최대 반응을 일으킬 수는 없다.

그것들은 합리적인 친화성을 가질 수 있나, 낮은 본질적인 효율을 가질 수 있다. 부분적 A₁ 아데노신 작용제는 A₁ 수용체의 불감성을 덜 일으키며 (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TIPS, Vol. 20 (1999) p. 279-286), 부작용을 덜 일으키기 때문에 만성 치료에 추가적 이익을 준다.

명명법

본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 R¹ 이 4-히드록시시클로헥실이고, R² 가 수소이고, R³ 이 히드록시메틸인 화학식 Ⅰ의 대표적인 화합물을, (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5(히드록시메틸)옥솔란-3-올로 명명하는 것으로 설명된다:

본 발명의 화합물

본 발명의 요약에서 기술된 대로, 본 발명은 화학식 I 의 구조를 가진 화합물에 관한 것이다:

화학식 I 화합물에서, R¹ 은 임의치환된 알킬, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클릴, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴 잔기일 수 있다. 한 구현예에서, R^l 은 임의치환된 헤테로사이클릭 잔기가다. 바람직한 R¹ 헤테로사이클은 최소한 질소 또는 산소 원자 하나 이상을 가지는 5원 헤테로사이클릭 고리이다. 특히 바람직한 R¹ 헤테로사이클은 임의치환된 피롤리딘 및 옥솔란 고리이다.

다른 구현예에서, R¹ 은 임의치환된 시클로알킬 잔기가다. 바람직하게, 시클로알킬 잔기는 5원환 또는 6원환이다. 더욱 다른 구현예에서, R¹ 은, 제한하는 것은 아니지만, 임의치환된 페닐 및 나프틸 고리 같은 임의치환된 아릴 잔기가다.

상기에서 논의된 대로, R^l ^잔기는 임의치환될 수 있다. 전형적인 치환기는, 제한하는 것은 아니지만, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 술포닐, 및 아실, 추가로 치환될 수 있는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, R¹ 잔기 상의 임의적 치환기는 R"-X- 로 대표될 수 있으며, 여기서 R" 는 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 알킬이며, X 는 카르보닐 또는 술포닐이다.

R² 는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 임의치환된 아실 또는 시아노일 수 있다. 일반적으로, R² 는 수소, 또는 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자이다.

R³ 은 히드록시메틸 또는 R⁴R⁵N(O)C- 이며, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 수소 또는 임의치환된 알킬이다. 전형적으로 R³ 는 히드록시메틸이다.

합성 반응 매개변수

용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 ("THE"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함하여] 그것과 결합을 기술하는 반응의 조건하에서 용매 불활성을 의미한다. 반대로 특정되지 않는다면, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다.

용어 "q.s." 는 기술된 기능을 획득하기에, 예를 들어, 용액을 목표한 부피로 만들기에 (즉, 100%) 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.

AIBN 은 2,2'-아조비스이소뷰티로니트릴을 의미한다.

HMDS 은 헥사메틸디실라잔을 의미한다.

TMS-TF 은 트리메틸실일 트리플레이트를 의미한다.

R² 가 수소인 화학식 I 의 화합물은 반응 도식 I 에서 보여준 대로 제조된다.

반응 도식 I

단계 1. 화학식 (3) 의 제조

화학식 (3) 의 화합물은 두 단계로 제조된다. 우선, 화학식 (1) 의 화합물을 여분의 규소화제, 예를 들어 헥사메틸 디실라진 (HMDS) 및 촉매, 예를 들어 암모늄 설페이트와 혼합한다. 반응 혼합물을 약 1-6 시간, 예를 들어 약 3 시간 동안 환류 조건 하에서 유지한다. 여분의 규소화제를 감압하에서 제거하고, 이어 유기 용매, 예를 들어, 건조 톨루엔으로 공-증발화한다.

두번째로, 잔여물을 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드에 용해하고 , 화학식 (2) 의 화합물, 1,2-디O-아세틸-5-O-벤조일-3-데옥시리보퓨라노스를 첨가한다.

반응 혼합물을 약 5-30 분, 바람직하게 약 10 분 동안 교반하고, 이어서 촉매, 예를 들어 트리메틸실일 트리플레이트 (TMS-TF) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 1-8 시간, 예를 들어 약 3 시간 동안, 대략 실온에서 교반한다. 상기 용액을 예를 들어 소듐 비카르보네이트의 포화 용액으로 염기성으로 만들고, 산물을 통상적으로 단리한다.

화학식 (3) 의 화합물은 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

단계 2. 화학식 (5) 및 화학식 (6) 의 화합물의 혼합물의 제조.

이어서, 화학식 (3) 의 화합물을 메탄올 같은 불활성 용매 내 트리에틸아민 같은 삼차 염기의 존재하에, 화학식 R¹NH₂(4)의 아민과 함께 반응시킴으로써 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물로 전환한다. 상기 반응을 약 40-80 ℃, 바람직하게 약 65 ℃에서, 약 4-24 시간, 바람직하게 약 14 시간 동안 수행한다. 부가적 R¹NH₂ 가 첨가될 수 있으며, 이 경우 반응을 추가로 12-36 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완성될 때, 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물을 통상적인 수단, 예를 들어 감압하에서 용매의 제거에 의해 단리한다.

단계 3. 화학식 I 의 화합물의 제조

화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물을 메탄올 등과 같은 암모니아 포화 양성자성 용매에서 용해하고, 대략 실온에서 18-48 시간, 바람직하게 약 36 시간 동안 교반한다. 반응이 실질적으로 완성될 때, 화학식 I 의 화합물을 통상적인 수단, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 적당한 용매로부터 결정화에 의해 단리하고 정제한다.

단계 1 의 출발 물질의 제조

화학식 (1) 의 출발 물질은, 예를 들어 Aldrich (Milwaukee, WI) 및 Acros Organics (Fisher, Los Angeles, CA) 로부터 구입할 수 있다.

화학식 (2) 의 화합물, 1,2-디-O-아세틸-5-O-벤조일-3-데옥시리보퓨라노오스를 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 L-자일로오스의 자리에 출발 물질로 리보오스를치환하는 것을 제외하고는 Carbohydrate Research, 323 (2000) 226-229 에서 기술된 방법을 적용함으로써 제조했다.

일반적으로, 화학식 (2) 의 화합물의 합성은 아세토니드로 리보오스의 2 및 3 히드록시 기를 보호하는 것으로 시작된다. 이어 보호된 리보오스를 염기의 존재하에 벤조일 클로라이드를 가지고 처리하여 히드록시메틸 잔기의 벤조일 유도체를 형성한다. 잔여의 3'-히드록시 기는 이어 티오카르보닐디이미다졸과 반응하여 이미다졸티오카르보닐 유도체를 형성하며, 이것을 연속적으로 트리뷰틸틴 히드라이드와 반응시켜 4-데옥시 유도체를 제조한다. 산으로 상기 화합물의 탈보호는 목적한 화학식 (2) 의 1,2-디-O-아세틸-5-O-벤조일-3-데옥시리보퓨라노스를 제공한다.

단계 2 의 출발 물질의 제조.

많은 화학식 (4) 의 화합물은 구입되거나 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. R¹ 이 R"X 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 R" 가 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 알킬이며, X 가 카르보닐 또는 술포닐인 화학식 (4) 의 화합물을 반응 도식 Ⅱ 에서 보여준 대로 합성한다.

반응 도식 Ⅱ

단계 l. 4-(2- 아자 -2- 피롤리딘 -3- 일비닐 )-1,2- 디메톡시벤젠의 제조

3-아미노피롤리딘을 소듐 카르보네이트 같은 염기의 존재하에, 메탄올 같은 불활성 용매에서 Aldrich (Milwaukee, WI) 로부터 입수 가능한, 3-(3,4-디메톡시벤잘알데히드와 반응시키고, 실온에서 약 4- 24 시간, 바람직하게 약 12 시간, 대략 실온에서 교반한다. 반응이 실질적으로 종료된 경우, 4-(2-아자-2-피롤리딘-3-일비닐)-1,2-디메톡시벤젠을 통상적인 수단으로 단리하고 정제하며, 추가 정제없이 사용한다.

단계 2. 화학식 (4) 의 제조

4-(2-아자-2-피롤리딘-3-일비닐)-1,2-디메톡시벤젠 (3 mmol) 을 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드에서, 삼차 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어 소듐 카르보네이트의 존재하에서, 화학식 R"X-Hal (여기서 R" 은 임의치환된 알킬 또는 임의치환된 아릴이며, Hal 은 염소 같은 할로겐원자이며, X 는 카르보닐 또는 술포닐이다) 의 화합물과 반응시킨다. 상기 혼합물을 약 3-24 시간, 바람직하게 약 6-15 시간 동안 교반한다. 반응이 실질적으로 종료될 때, 산물을 통상적인 수단으로 단리하고 정제하여, 목표한 화학식 (4) 의 화합물을 제공한다.

유용성, 검사 및 투여

일반적 유용성

화학식 I 의 화합물은 A₁ 아데노신 수용체의 부분 또는 전 작용제의 투여에 대한 반응이 공지된 상태의 치료에 있어 효과적이다. 상기 상태는, 제한하는 것은 아니며, 급성 및 만성의 심장 박동 이상, 특히 박동이 굴심방, 심방 및 AV 결절 조직의 이상에 기인하는 빠른 심장 박동이 특징인 질환들을 포함한다. 상기 장애는, 제한하는 것은 아니며, 심방 세동 및 심방 조동, 울혈성 심장 기능상실, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 고혈당증, 간질 (항경련 활성) 및 신경보호(neuroprotection)를 포함한다. A₁ 아데노신 수용체 작용제는 또한 지방세포 내 항지질 분해 효과를 가지며, 이것은 비에스테르화 지방산의 방출의 감소를 야기한다.

검사

활성 검사는 상기에서 인용된 특허 및 문헌 참증 및 하기의 실시예에 기재 및 당업자에게 자명한 방법으로 수행된다.

약제학적 조성물

화학식 I 의 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 통상 투여한다. 따라서 본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고상 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 무균성 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석액, 침투 촉진제, 가용제 및 보조제를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학 분야에서 잘 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3^rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) 참고).

투여

화학식 I 의 화합물은 흡입기 또는 스텐트, 예를 들어 동맥에 삽입된 원통형 중합체와 같은 충전되거나 코팅된 장치를 통해, 동맥내 주사, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하내, 구강내, 국소적으로, 직장, 구강, 내비강 및 경피 루트를 포함하여, 참고로 삽입된 그 특허 및 특허 출원에 기술된 예들로 유사한 유용성을 가진 약제의 임의의 허용된 방식에 의해 단독 또는 다중 복용으로 투여될 수 있다.

투여의 한 방식은 비경구, 특히 주사주입이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사로 투여되기 위해 합입될 수 있는 형태는 수성 또는 기름성 현탁액 또는참깨기름, 옥수수유, 목화유 또는 땅콩기름와 함께 에멀젼 뿐만 아니라 엘리시르, 만니톨, 덱스트로오스 또는 무균성 수성 용액 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 내 수성 용액은 또한 통상적으로 주사용으로 사용되나, 본 발명의 문맥상 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그것의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용될 수 있다. 적당한 유동성이 예를 들어 레시틴 같이 코팅을 이용하거나, 분산의 경우에 획득한 입자 크기를 유지하거나 계면 작용제를 이용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 활성의 방해는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 대략 일어날 수 있다.

무균성 주사용 용액은 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 적당한 용매에 필요한 양으로 화학식 I 의 화합물을 혼입시키고, 이어서, 무균 여과 시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산제는 다양한 무균의 활성 성분들을 기본적인 분산 매질 및 상기에서 열거된 다른 필요 성분들을 함유하는 무균 비히클에 함입함으로써 제조된다. 무균성 주사용 용액의 제조를 위한 무균성 분말의 경우에, 제조의 바람직한 방법은 그것의 이전 무균-여과 용액으로부터 임의의 첨가적 목적 성분을 추가한 활성 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.

구강 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또 다른 방법이다. 투여는 캡슐 또는 장관성 코팅된 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 부형제로 보통 희석되고/되거나 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 상기 담체내에 포함된다. 부형제가 희석액으로 제공될 때, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고상, 반-고상 또는 액상 물질(상기대로)일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 예를 들어, 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 무균성 주사용 용액 및 무균성 패키징 분말이 10 중량 %에 도달하도록 함유하는 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 향낭, 교갑, 엘렉시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고상 또는 액상 매질에서), 연고일 수 있다.

적당한 부형제의 임의적 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가캔트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형물은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일 같은 광택제; 습윤제; 윤활제 및 부유제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트 같은 보존제; 감미료; 및 향신제.

본 발명의 조성물은 업계에 공지된 공정을 사용함으로써 환자에 투여 후 활성 성분의 빠르고, 지속적이고, 지연되는 방출을 제공하기 위해 제형될 수 있다. 경구 투여를 위한 조절성 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장기(reservoirs) 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유하는 삼투성 펌프 시스템 및 용해성 시스템을 포함한다. 조절성 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에서 주어진다. 본 발명의 방법을 사용하기 위한 또 다른 제형물은 경피성 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기 경피성 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속적 또는 불연속적 혼합을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용은 업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고하라. 상기 패치는 연속적, 박동적(pulsatile) 또는 약제의 전달에 의존하여 구성될 수 있다.

조성물은 예를 들어 유닛 복용 형태로 제조된다. 용어 "유닛 복용 형태" 는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 복용에 적당한 물리적으로 구별되는 유닛, 적당한 약제학적 부형제(예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플)와 관련하여 목적한 치료 효과를 내기 위해 계산된 활성 물질의 예정된 양을 함유하는 각 유닛을 의미한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 복용 범위에서 효과가 있으며, 약제학적 유효량으로 일반적으로 투여된다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 각 복용량 유닛은 10 mg 내지 2 g 의 화학식 I 의 화합물, 더욱 예를 들어 10 내지 700 mg, 및 비경구 투여를 위해, 예를 들어 10 내지 700 mg 의 화학식 I 의 화합물, 더욱 예를 들어 약 50-200 mg 를 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은 치료 받는 상태, 투여의 선택된 방식, 투여된 실질적 화합물 및 그것의 상대적 활성, 나이, 몸무게 및 개인 환자의 반응, 환자 증상의 정도 등을 포함한 관련된 환경에 따라, 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.

정제 같은 고상 조성물을 제조하기 위해, 본질적인 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 동질적 혼합물을 포함하는 고상 예비제형 조성물을 형성한다. 동질적으로 상기 제형 조성물을 언급할 때, 상기 조성물이 정제, 알약 및 캡슐 같이 동등하게 유효적 유닛 복용 형태로 쉽게 분배될 수 있도록 활성 성분이 조성물 내 전반으로 분산됨을 의미한다.

본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 연장된 활성의 이점을 가진 복용 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호할 수 있도록 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용 구성 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 포장하는 형태이다. 두 구성 성분은 위에서 분리되는 것을 저지하고 내부 구성 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출을 지연하도록 허용하는 것을 제공하기 위해 장관 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질들은 상기 장관층 또는 코팅제, 다수의 중합성 산 및 중합성 산의 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와의 혼합물을 포함하는 상기 물질을 위해 사용될 수 있다.

흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한 용액 및 현탁액, 수성 또는 유기성 용매, 또는 그것들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은 supra 로 기술된 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 루트로 투여된다. 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 용매 내 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무성 용액은 분무기로 직접 흡입될 수 있거나 분무기가 얼굴 마스트 텐트 또는 간헐성 포지티브 압력 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적당한 방식으로 제형물을 전달하는 기구로, 예를 들어 구강 또는 비강으로, 투여될 수 있다.

하기의 실시예에는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 그것은 상기 기술들은 본 발명의 실시에 있어 잘 기능하기 위해 발명가에 의해 개시된 대표적인 기술에 따른 실시예에서 개시되었음을 당업자에게 인식되며, 따라서 실시에 있어 바람직한 방식으로 구성된다고 여겨질 수 있다. 그러나, 당업자는, 본 개시에 따라, 많은 변화는 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 개시된 또는 유사한 결과가 얻어지는 특정한 구현예에 의해 만들어질 수 있다.

실시예 1

A. R ² 가 수소인 화학식 (3) 의 화합물의 제조

촉매량의 암모늄 설페이트를 6-클로로퓨린 (0.56 그램, 3.62 mmol) 및 헥사메틸디실라잔 (15 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 건식 톨루엔 (3x10 mL) 으로 공-증발시켰다. 백색 고상 잔여물을 건식 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 에서 용해시키고, 1,2-디-O-아세틸-5-O-벤조일-3-데옥시-리보퓨라노오스 (1.00g, 3.10 mmol) 를 첨가했다. 10 분의 교반 후, 트리메틸실릴 트리플레이트(O.8 mL) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 차갑고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가했다. 5 분 교반 후에, 유기 층을 분리하고 수성 용액을 메틸렌 클로라이드 (2x30 mL) 로 추출했다. 유기 층을 혼합하고 소듐 설페이트로 건조시켜, (5S,2R,3R)-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트를 수득했으며, 그것을 메탄올로 결정화함으로써 정제하였다. 모액(mother liquor)을 크로마토트론 상에서 크로마토그래핑하여, 추가 산물을 얻었다.

B. R ² 가 염소인 화학식 (3) 의 화합물의 제조

유사하게, 6-클로로퓨린을 2,6-디클로로퓨린 또는 다른 퓨린으로 대체함으써, 하기의 화학식 (3) 의 화합물을 만들 수 있다:

(5S,2R,3R)-2-(2,6-디클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트;

(5S,2R,3R)-2-(2-플루오로-6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트;

(5S,2R,3R)-2-(2-트리플루오로메틸-6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트;

(5S,2R,3R)-2-(2-시아노-6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트; 및

(5S,2R,3R)-2-(2-플루오로-6-브로모퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-일 아세테이트.

실시예 2

A. R ^l 이 4- 히드록시시클로헥실이고 R ² 가 수소인 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물 제조

(5S,2R,3R)-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 (200 mg, 48 mmol), 화학식 (3) 의 화합물을 트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (91 mg 0.60 mmol), 화합식 (4) 의 화합물, 트리에틸 (0.5 mL) 및 에탄올 (20 mL) 와 혼합시키고, 상기 혼합물을 약 14 시간 환류시켰다. 추가의 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (30 mg, 0.2 mmol) 을 첨가하고, 24 시간 동안 계속 환류시켰다. 상기 용매를 증발시키고 소량의 혼합물을 클로로포름, 헥산 및 메탄올 (60-37-3) 로 용출시켜, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 및 ((2S,5R)-4-히드록시-5-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}옥솔란-2-일)메틸 벤조에이트의 혼합물, 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물을 각각 수득했다.

B. R ^l 이 4- 히드록시시클로헥실 이외이며 R ² 가 수소인 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물 제조

유사하게, 4-히드록시-시클로헥산올을 다른 화학식 (4) 의 화합물로 대체하는 것을 제외하고 상기 과정에 따라, 하기의 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 혼합물을 제조한다:

2-{6-[((1R)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트;

(5-{6-[((1S)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(2S,4R,SR)-4-히드록시옥솔란-2-일)메틸 벤조에이트;

(5S,3R)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 2-{6-[((3R)피롤리딘-3-일)아미노]퓨린-9-일}아세테이트;

(5S,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-일 2-{6-[((3R)피롤리딘-3-일)아미노]퓨린-9-일}아세테이트;

2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트;

(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(2S,4R,SR)-4-히드록시옥솔란-2-일)메틸 벤조에이트;

(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트; 및

(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-올.

C. R ^l 이 4- 히드록시시클로헥실 이외이며/이거나 R ² 가 수소 이외인 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물의 제조.

유사하게, 4-히드록시-시클로헥산올을 다른 화학식 (4) 화합물로 대체하고/하거나 (5S,2R,3R)-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트를 다른 화학식 (3) 화합물로 대체하는 것을 제외하고 상기 실시예 2A 의 과정에 따라, 다른 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물을 수득한다.

실시예 3

A. (2R,3R,5R)-5-에틸-2-{6-(4- 히드록시시클로헥실 )아미노]퓨린-9-일} 옥솔란 -3-올, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조

암모니아 (20 ml) 로 포화된 메탄올을 0 ℃ 에서 (5R,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 및 (5R,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-올의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감압하에 증발시켰고, 상기 잔여물을 크로마토트론 상에 정제시켜, (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올, 화학식 I 의 화합물을 수득했다.

B. R ² 가 수소인 다른 화학식 (I) 의 화합물의 제조.

유사하게, 상기의 과정에 따라, 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제조했다:

(5S,2R,3R)-2-{6-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(5S,2R,3R)-5-히드록시메틸)-2-[6-피롤리딘-3-일아미노)퓨린-9-일옥솔란-3-올;

(5S,2R,3R)-2-{6-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-벤조일피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(4-시아노벤조일)피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(4-메톡시벤조일)피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(4-트리플루오로메틸벤조일)피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(4-에틸벤조일)피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-나프토일피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-2-나프토일피롤리딘;

3-({9-[5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(2-플루오로벤조일)피롤리딘;

{[3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일} 아미노)-1-(페닐술포닐)피롤리딘;

{[3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일} 아미노)-1-아세틸피롤리딘;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(2-메틸프로판오일)피롤리딘; 및

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-l-(헵탄오일피롤리딘).

C. R ² 가 염소인 화학식 (1)의 다른 화합물의 제조.

유사하게, (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 및 (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-올을 (2S,3R,5R)-2-{2-클로로-6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(페닐카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 및 ((4S,5S,2R)-5-{2-클로로-6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-4-히드록시옥솔란-2-일)메틸 벤조에이트로 대체함으로써, 하기의 화학식 (1)의 화합물을 제조했다:

(5S,2R,3R)-2-[2-클로로-6-(피롤리딘-3-일아미노)퓨린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(5S,2R,3R)-2-{2-클로로-6-[(2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)-l-아세틸피롤리딘; 및

1-[3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)-1-헵탄오일피롤리딘.

D. R ^l 이 가변적인 화학식 (1) 의 화합물의 제조.

유사하게, (5S,2R,3R)-2-{6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 및 (5S,2R,3R)-2-{6-[4-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}-5-(벤조일옥시메틸)옥솔란-3-올을 다른 화학식 (5) 및 (6) 의 화합물로 대체하는 것을 제외하고, 상기의 실시예 3A 의 과정에 따라, 다른 화학식 (I) 의 화합물을 수득한다.

실시예 4

R ² 가 염소인 화학식 I 의 화합물을 R ² 가 수소인 화학식 I 의 화합물로 전환.

필요하다면, R² 가 염소인 화학식 I 의 화합물을 촉매 가수분해에 의해 R² 가 수소인 화학식 I 의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, R² 가 염소인 화학식 I 의 화합물을 에탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 45 psi 에서 12-24 시간 동안 H₂ 의 대기하에, 예를 들어 탄소 상 팔라듐 (50 mg) 같은 촉매 및 예를 들어 소듐 히드록사이드 (1 mL, 1N) 같은 염기의 존재하에 가수분해했다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 용매를 감압하에 농축시켰고, 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제했다.

실시예 5

4-(2- 아자 -2- 피롤리딘 -3- 일비닐 )-1,2- 디메톡시벤젠의 제조

TCI (Portland, OR) 로부터 구입한 3-아미노피롤리딘 디히드로클로라이드 (lg, 6.28 mmol) 및 Aldrich (Milwaukee, WI) 로부터 구입한 3-(3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.044 g, 6.8 mmol) 를 건조 메탄올 (20mL) 에 용해시키고, 소듐 카르보네이트 (2g) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 Celite^TM 을 통해 여과시키고 상기 용매를 여과액으로부터 감압하에 증발 시켜, 4-(2-아자-2-피롤리딘-3-일비닐)-1,2-디메톡시벤젠을 함유하는 잔여물을 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.

실시예6

A. X 가 -CO- 이고, R" 이 페닐인 화학식 (4) 의 화합물의 제조

4-(2-아자-2-피롤리딘-3-일비닐)-1,2-디메톡시벤젠 (3 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (3.5 mmol), 화학식 (10) 의 화합물을 건조 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 및 소듐 카르보네이트 (600 mg) 의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 교반했고, 그 후 Celite^TM 층을 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜 여과액으로부터 제거하고, 상기 잔여물을 20 mL 의 테트라히드로퓨란: 물 (3:1) 내 메탄술폰산 (3.84 g) 의 혼합물에 용해시키고, 60 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 소듐 카르보네이트로 중화시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 여과하여 제거하였다. 상기 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제시켜, 오일인 3-아미노피롤리디닐 페닐 케톤을 수득했다.

B. X 가 -CO- 또는 - S0 ₂ - 이고, R" 가 임의치환된 페닐인 다른 화학식 (4) 의 화합물의 제조.

유사하게, 벤조일 클로라이드를 다른 화학식 (10) 의 화합물로 대체하는 것을 제외하고 상기 기술된 방법을 사용하여, 하기의 화학식 (4) 의 화합물을 만들었다:

3-아미노피롤리디닐 4-플루오로페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 4-시아노페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 2-플루오로페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 3-플루오로페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 4-메톡시페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 4-트리플루오로메틸페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 4-에틸페닐 케톤;

3-아미노피롤리디닐 나프틸 케톤;

3-아미노피롤리디닐 2-나프틸 케톤; 및

1-(페닐술포닐)피롤리딘-3-일아민.

실시예 7

A. R" 가 메틸인 화학식 (4) 의 화합물, 1-아세틸-3- 아미노피롤리딘의 제조

실온에서 건조 메틸렌 클로라이드 (30mL) 내 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-피롤리딘-3-일-아민 (3 mmol) 및 트리에틸아민 (7.5 mmol) 를 아세틸 클로라이드 (3.5 mmol) 적가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하고, 이어서 상기 용매를 감하에 제거하였다. 잔여물을 20 mL 의 테트라히드로퓨란:물 (3:1) 내 메탄술폰산 (3.84 g) 의 혼합물에 용해시키고, 60 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 고상 소듐 카르보네이트로 중화시키고, 여과시키고, 상기 용매를 감압하에 여과함으로써 제거하였다. 잔여물을 더 빠른 동점을 용출하기 위해 우선 CHCl₃-cC₆H₂-MeOH (85-14-1, 1.01) 로 용출하고, 이어서 CHCl₃-MeOH-NH₃/MeOH (93-5-2) 로 용출하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여, 오일인 1-아세틸-3-아미노피롤리딘, 화학식 (4) 의 화합물을 수득했다.

B. X 가 -CO- 이고 R" 가 알킬인 화학식 (4) 의 화합물의 제조

상기에서 기술된 방법에 따라, 하기의 X 가 카르보닐이고 R" 가 알킬인 화학식 (4) 의 화합물을 제조했다:

1-(2-메틸프로판오일)-3-아미노피롤리딘; 및

1-(3-헵탄오일)-3-아미노피롤리딘.

실시예 8

상기 과정에서 보여준 대로 제조된 모든 화학식 I 의 화합물은 NMR 에 의해 특징지어진다. 예를 들면 하기와 같다:

2-{6-[((3R) 옥솔란 -3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -3-올

2-{6[((1R)-4- 히드록시시클로헥실 )아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-( 히드록시메틸 )옥솔란-3-올

2-{6-[((1R)-2- 히드록시시클로헥실 )아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-( 히드록시메틸 )옥솔란-3-올

2-{6-[((3R) 피롤리딘 -3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -3-올

(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노]퓨린-9-일}-5-( 히드록시메틸 )옥솔란-3-올

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 페닐 케톤

(3R)-3-({9-[5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4- 플루오로페닐 케톤

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일}퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4- 시아노페닐 케톤

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4- 메톡시페닐 케톤

(3R)-3-({9-[((5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린- 6 일}아미노)피롤리디닐 4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 케톤

3(3R)--({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4- 에틸페닐 케톤

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 2- 나프틸 케톤

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 2- 플루오로페닐 케톤

3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 3- 플루오로페닐 케톤

3(3R)-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노-1-(페닐술포닐)피롤리딘

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2- 일]퓨린 -6-일}아미노)피롤리디닐 나프틸 케톤

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-아세틸피롤리딘

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린- 6 일 }아미노)피롤리디닐]-2-메틸프로판-1-온

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온

2-{6-[((3R) 피롤리딘 -3-일)아미노]-2- 클로로퓨린 -9-일}(5S,2R,3R)-5-( 히드록시메틸 )옥솔란-3-올

2-{6-[((1R)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노]-2- 클로로퓨린 -9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]-2- 클로로퓨린 -6-일}아미노)-1- 아세틸피롤리딘

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]-2- 클로로퓨린 -6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온

실시예 9

하기의 성분들을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조했다:

양

성분 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0

녹말 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 속으로 충전한다.

실시예 10

정제 제형물을 하기의 성분들을 이용하여 제조한다:

양

성분 (mg/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로오스, 미정질 200.0

콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0

스테아산 5.0

상기 성분들을 블렌딩하고 압축시켜 정제를 만든다.

실시예 11

하기의 성분들을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조했다:

양

성분 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0

녹말 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

실시예 12

정제 제형물을 하기의 성분들을 이용하여 제조한다:

양

성분 (mg/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로오스, 미정질 200.0

콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0

스테아산 5.0

상기 성분들을 블렌딩하고 압축시켜 정제를 만든다.

실시예 13

건조 분말 흡입제 제형물을 하기의 성분들을 포함하여 제조한다:

성분 중량 %

활성 성분 5

락토오스 95

상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고 상기 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.

실시예 14

30 mg 의 활성 성분을 각각 포함하는 정제들이 하기와 같이 제조된다:

양

성분 (mg/정제)

활성 성분 30.0 mg

녹말 45.0 mg

미정질 셀룰로오스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈

(무균수 내 10% 용액으로) 4.0 mg

소듐 카르복시메틸 녹말 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

활성 1.0 mg

전체 120 mg

상기 활성 성분, 녹말 및 셀룰로오스를 제20호 메시 U.S.sieve 를 통해 통과시키고 전체를 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 제16호 메시 U.S.sieve 를 통해 통과시킨다. 생성된 미립자를 50 ℃ 내지 60 ℃ 로 건조시키고, 제16호 메시 U.S.sieve 를 통해 통과시킨다. 소듐 카르복시메틸 녹말, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 이미 제30호 메시 U.S.sieve 를 통해 통과시킨 후, 이어 미립자를 첨가하는데, 그것을 혼합 후 정제 기계 상에서 압축하여 각 120 mg 중량의 정제를 수득한다.

실시예 15

25 mg 의 활성 성분을 각각 함유한 좌약을 하기에 따라 제조한다:

성분 양

활성 성분 25 mg

포화된 지방산 글리세이드 2,000 mg

상기 활성 성분을 제60호 메시 U.S. sieve 를 통해 통과시키고 최소한의 필요한 열을 사용하여 이전에 녹인 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 이어서 겉보기 2.0 g 용량의 좌약 몰드에 붓고 냉각시킨다.

실시예 16

5.0 mL 복용량 당 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기에 따라 제조한다:

성분 양

활성 성분 50.0 mg

산탄 검 4.0 mg

소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)

미정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg

수크로오스 1.75 g

소듐 벤조에이트 10.0 mg

향미료 및 착색제 q.v

정제수 5.0 mL

상기 활성 성분, 수크로오스 및 산탄 검을 블렌딩하고, 제10호 메시 U.S. sieve 를 통해 통과시키고, 이어 물 내 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 이미 제조된 용액에 혼합한다. 상기 소듐 벤조에이트, 향미료, 착색제를 소량의 물에 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 만든다.

실시예 17

피하 제형물을 하기에 따라 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 5.0 mg

옥수수유 1.0 mL

실시예 18

주사 주입용 산물을 하기의 조성물을 가지고 제조한다:

성분 양

활성 성분 2.0 mg/mL

만니톨, USP 50 mg/mL

글루콘산, USP q.s. (pH 5-6)

물 (증류, 무균) q.s. 1.0 mL 까지

니트로겐 기체, NF q.s.

실시예 19

국소용 제제를 하기의 조성물을 가지고 제조한다:

성분 그램

활성 성분 0.2-10

스팬 60 2.0

트윈 60 2.0

미네랄 오일 5.0

페트롤라텀 0.10

메틸 파라벤 0.15

프로필 파라벤 0.05

BHA (뷰틸화 히드록시 아니솔) 0.01

물 q.s. lOO 까지

물을 제외한 상기 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 60 ℃ 에서 가열한다. 60 ℃ 에서 충분한 양의 물을 이어서 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 에멀젼화하고, 이어 물을 q.s. 100 g 으로 첨가한다.

실시예 20

서방형 조성물

성분 중량 바람직한 가장 바람직한

범위(%) 범위(%) 범위(%)

활성 성분 50-95 70-90 75

미정질 셀룰로오스 (충전제) 1-35 5-15 10.6

메트아크릴산 공중합체 1-35 5-12.5 10.0

소듐 히드록사이드 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0 1-3 2.0

마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0 1-3 2.0

본 발명의 서방형 제형물을 하기에 따라 제조한다: 화합물 및 pH-의존성 바인더 및 임의의 선택적 부형제를 친밀하게 혼합한다 (건조-블렌딩). 상기 건조-블렌딩 혼합물을 이어서 블렌딩 분말내로 분무된 강염기 수용액의 존재하에 입자로 만든다. 상기 미립자를 건조하고, 스크리닝하고, 선택적 광택제(활석 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하고, 정제 형태로 압축한다. 바람직한 강염기 수용액은 물에 소듐 또는 포타슘 히드록사이드, 예를 들어 소듐 히드록사이드 같은 알칼리 메탈 히드록사이드의 용액이다(저급 알콜 같이 수용성 용매를 25 % 까지 선택적으로 함유함).

생성된 정제는, 동일성, 맛을 유지시킬 목적 및 삼키는 것이 용이하도록 개선하기 위해, 선택적 필름-형성제로 코팅될 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 정제 중량의 2 % 및 4 % 사이의 범위의 양으로 존재할 것이다. 적당한 필름-형성제는 당업계에 공지되어 있고 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 음이온성 메트아크릴레이트 공중합체(디메킬아미노에틸 메트아크릴레이트/메틸-부틸 메트아크릴레이트 공중합체-Eudragit® E -Rohm. Pharma) 등을 포함한다. 상기 필름-형성제는 착색제, 가소제 및 다른 보충 성분을 선택적으로 함유할 수 있다.

예를 들어 압축된 정제는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 강도를 가진다. 상기 정제 크기는 우선적으로 정제 내 화합물의 양에 의존할 것이다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다. 예를 들어, 상기 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 양인 화합물의 유리 염기를 포함한다.

용해 속도에 영향을 주기 위해, 분말 함유 화합물이 습식 혼합되는 동안의시간을 조절한다. 예를 들어, 전체 분말 혼합 시간, 즉 분말이 소듐 히드록시드 용액에 노출되는 동안의 시간은 1 내지 10 분 및 예를 들어 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 입자화에 따라, 입자들은 입자제조기로부터 제거되고 약 60 ℃ 에서 건조되는 동안 유체 층 건조기 상에 배치된다.

실시예 21

결합 분석 - DDT ₁ 세포

세포 배양

DDT 세포 (햄스터 수정관의 민무늬근 세포 라인) 를 95 % 의 습윤 대기 및 5 % 의 CO₂ 내 2.5 ㎍ mL^- ¹ 의 암포테리신 B, 100 U mL^- ¹ 의 페니실린 G, 0.1 mg mL^- ¹ 의 스트렙토마이신 설페이트 및 5% 소과 배아 혈청을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) 를 사용하여 패트리 디쉬에 단층으로 키운다. 세포를 2가 음이온이 없고 1 mM EDTA 를 포함하는 Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) 내 분산시킴으로써 일주일에 두 번 2차 배양했다. 이어서 상기 세포를 플래이트 당 1.2 x 1O⁵ 세포 농도의 성장 배지에 시드하고, 실험dmf 대략 전합류(preconfluence) 하루 전 4일 동안 수행되었다.

막 제조

부착된 세포를 HBSS (2 x 10 mL) 로 두번 세척하고, 4 ℃ , 5 mL 의 50 mM Tris-HCL 버퍼 pH 7.4 내서 고무 폴리스맨의 도움으로 플래이트에서 떨어지도록 긁어내고, 상기 현탁액을 10 초간 균질화하였다. 상기 현탁액을 이어서 10 분 동안 27,000 x g 에서 원심분리시켰다. 펠렛을 회전시킴으로써 균질화 버퍼에서 재부유시키고 상기에 기재된 대로 원심분리시켰다. 최종 펠렛을 A₁ 아데노신 수용체 분석을 위해 5mM MgCl₂ 를 함유하는 1 vol 의 50 mM Tris-HCL 버퍼 pH 7.4 에서 재부유시켰다. [³⁵S]GTPγS 결합 분석을 위해, 최종 펠렛을 5mM MgCl₂, 100 mM NaCl 및 1 mM 디티오트레이톨를 함유하는 50 mM Tris-HCL 버퍼 pH 7.4 에서 재부유시켰다. 상기 막 현탁액을 이어 10 분 동안 액상 질소에 배치시키고, 해동시키고 분석을 위해 사용했다. 상기 단백질 함량은 표준대로 소과(bovine) 혈청 알부민을 사용하는 Bradford^TM 분석 키트로 결정되었다.

경쟁적인 결합 분석

화학식 Ⅰ의 화합물을 DDT 세포의 막 상의 A₁아데노신 수용체 부위에 그것들의 친화성을 결정하기 위해 분석했다. 간단하게, 50-70 ㎍ 의 막 단백질을 유리 튜브내 5 mM MgCl₂ 를 함유하는 5 mM HE 버퍼 내 2U/ml 아데노신 디아미나아제, 10 μM GTP-γS 를 함유하는 혼합물 내서 인큐베이션했다. 본 발명의 혼합물의 저장 용액을 HE 버퍼 또는 HE 버퍼 단독(전체 결합을 결정하기 위해) 내 연속하여 희석하고 (10^-10 M 내지 10^-40 M), 인큐베이션 혼합물에 첨가했다. 결국, 적정된 8-시클로펜틸아데노신(³H-CPX) 를 최종 농도인 1.5 nM 로 첨가하였다. 23 ℃에서 90 분간 인큐베이션한 후, 반응물을 Brandel MR24 세포 배양기 상에서 여과하는 것을 멈추고, Whatman GF/B 여과기(1 시간 동안 0.3 % 폴리에틸렌이민을 미리 흡수하여 비-특이적 결합을 감소시킴) 상에 빙냉의 Tris-EDTA 버퍼로 세척하였다(세번, 대략 10 ml/세척). 여과기를 신틸레이션 바이알로 옮기고 5 ml 의 Scintisafe (VWR, Brisbane, CA)를 첨가하였다. 여과기 상에 유지되는 방사능의 양은 액상 신틸레이션 분광 광도법에 의해 결정되었다. 단백질 결정은 표준 대로 소과 태아 알부민을 사용하여 Bradford (1976,Anal.Biochem 72:248) 의 방법에 의했다.

화학식 Ⅰ 의 화합물을 상기 분석에 따라 A₁ 아데노신 수용체에 대한 높은, 중간 또는 낮은 친화성이 있음을 보여주었다. 본 발명의 다수의 화합물에 대한 Ki (낮음) 값을 하기의 표 1 에서 보여준다.

표 1. Ki (낮음) 값

화합물	CVT 번호	ki 낮음 (nM)
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올	3454	1000
2-{6-[((1R)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올	4621	>5000
2-{6-[((1R)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올	4622	4440/2943
(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올	4625	4087/3686
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-플루오로페닐 케톤	4607	>5000
4-{[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]카르보닐}벤젠카르보니트릴	4608	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-메톡시페닐 케톤	4609	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-(트리플루오로메틸)페닐 케톤	4610	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-에틸페닐 케톤	4611	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 2-나프틸 케톤	4612	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 3-플루오로페닐 케톤	4613	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 나프틸 케톤	4627	1914/2556
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 3-플루오로페닐 케톤	4606	2840
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-(페닐술포닐)피롤리딘	4629	>5000
(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-아세틸피롤리딘	4617	>5000
1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]-2-메틸프로판-1-온	4614	>5000
2-{6-[((1R)-2-히드록시시클로페닐)아미노]-2-클로로퓨린-9-일}(5R,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올	4626	4008/3498

실시예 22

[ ³⁵ S] GTP γS 결합 분석

[³⁵S]GTPγS 결합을 촉진하는 A₁ 아데노신 수용체 작용제는 Giersckik et al . (1991) 및 Lorenzen et al . (1993) 에 의해 기술된 방법의 수정에 의해 결정되었다. 막 단백질 (30-50 ㎍) 을 50 mM 의 Tris-HCl 버퍼 pH 7.4, 5 mM 의 MgCl₂, 100 mM 의 NaCl, 1 mM 디티오프레이톨, 0.2 유닛 mL^-1 아데노신 디아미나아제, 0.5 % 의 BSA, 1 mM 의 EDTA, 10 mM 의 GDP, 0.3 nM [³⁵S]GTPγS 를 함유하는 0.1 ml 의 부피에 30 ℃ 에서 90 분 동안 CPA 의 농도를 다양하게 하거나 하지 않고서 인큐베이션했다. 결합을 촉진하는 작용제는 CPA 의 존재하에 전체 결합 및 CPA 의 부존재하에 결정되는 기초 결합 사이의 차이에 의해 결정되었다. 이전 문헌들은 [³⁵S]GTPγS 결합을 촉진하는 작용제는 GDP 의 존재에 의존한다고 하였다 (Geirschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995). 예비 실험에서, 10 μM 의 GDP 가 CPA 의존성 [³⁵S]GTPγS 결합의 최적의 자극을 주고 따라서 상기 농도는 모든 연구에서 사용되었다. 포화 실험에서, 0.5 nM [³⁵S]GTPγS 를 0.5-1000 nM GTPγS 와 함께 인큐베이션했다. 인큐베이션 종단에 , 각 부유액을 여과시키고 유지된 방사능은 상기 기술대로 결정된다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 분석에 따라 A₁아데노신 수용체의 부분 또는 전 작용제임을 보여준다.

실시예 23

cAMP 분석

래빗 항체를 사용하는 신틸레이션 근접 분석법 (SPA) 은 아데노신 3',5'-사이클릭 인산 2'-O-숙시닐-3-[¹²⁵I]요오도피로신 메틸 에스테르의 첨가된 탐침 및 Amersham Pharmacia Biotech(Biotrak cellular communication assays) 에 의해 기술된 대로 항-래빗 특정 항체를 함유하는 플루오로마이크로스피어를 사용하는 cAMP 를 가르킨다. 간단하게, DDT₁ 세포를 37 ℃ (5 % CO₂ 및 95 % 수분) 에서 40 ㎕ 의 HBSS 내 웰 당 10⁴ 내지 10⁶ 세포 농도에서 불투명 벽을 가진 96 웰 마이크로타이터 플래이트의 깨끗한 바닥에서 배양했다. 본 발명의 부분 또는 전 A₁ 작용제를 37 ℃ 에서 10 분 동안 롤리프람 (50 μM) 및 5 μM 포스콜린의 존재하에 DDT₁ 세포와 함께 다양한 농도에서 인큐베이션했다. 상기 세포들을 마이크로플래이트 쉐이커를 사용하는 쉐이킹에 이어 5 ㎕ 의 10 % 도데실트리메틸암모늄 브로마이드를 처리함으로써 즉시 분해했다 . 5 분 간의 플래이트의 인큐베이션 후, 면역시약 용액(탐침, 항혈청, 및 SPA 플루오로스피어를 동등한 부피로 함유하는 150 ㎕)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 봉하였다. 23 ℃ 에서 15-20 시간 후, 플루오로마이크로스피어에 결합된 [¹²⁵I]cAMP 의 양은 2 분 동안 마이크로타이터 플레이트 신틸레이션 계산법에 의해 계산됨으로써 결정되었다. 유사 프로토콜을 사용하는 cAMP 을 위해 만들어진 표준 곡선을 가진 계산법과 비교하여 세포 분해 후 cAMP 존재를 허용해 준다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 분석에 따라 cAMP 가 부분적 또는 전체적 감소 하는 A₁작용제로서 기능적인 활성이 있음을 보여준다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물:

[식 중, R¹ 은 임의치환된 알킬, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클릴, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;

R² 은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 임의치환된 아실 또는 시아노이며;

R³ 은 히드록시메틸 또는 R⁴R⁵N(O)C- (여기서 R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 수소 또는 임의치환된 알킬이다) 이다.]
제 1 항에 있어서, R³ 이 히드록시메틸인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹ 이 임의치환된 헤테로시클릴 또는 임의치환된 시클로알킬인 화합물.
제 3 항에 있어서, R² 가 수소 또는 할로겐인 화합물.
제 4 항에 있어서, R¹ 이 임의치환된 시클로알킬 잔기인 화합물.
제 5 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

2-{6-[((1R)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

2-{6-[((lR)-2-히드록시시클로헥실)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올;

(5S,2R,3R)-2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올; 및

2-{6-[((lR)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]-2-클로로퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올.
제 4 항에 있어서, R¹ 이 임의치환된 헤테로사이클릭 잔기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R¹ 이 하나 이상의 질소 또는 산소 헤테로원자를 함유하는 임의치환된 5원환인 화합물.
제 8 항에 있어서, R¹ 이 임의치환된 피롤리디닐 잔기인 화합물.
제 9 항에 있어서, R¹ 잔기가 R"-X- 구조를 가진 기로 치환되며, 여기서 R" 는 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 알킬이며 X 는 카르보닐 또는 술포닐인 화합물.
제 10 항에 있어서, R" 이 임의치환된 페닐인 화합물.
제 11 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-플루오로페닐 케톤;

4-{[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]카르보닐}벤젠카보니트릴;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐 4-메톡시페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-(트리플루오로메틸)페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 4-에틸페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 3-플루오로페닐 케톤;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)-1-(페닐술포닐)피롤리딘; 및

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 2-플루오로페닐 케톤.
제 10 항에 있어서, R" 가 임의치환된 나프탈렌인 화합물.
제 13 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 2-나프틸 케톤; 및

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6- 일}아미노)피롤리디닐 나프틸 케톤.
제 10 항에 있어서, R" 가 C₁ 내지 C₈ 알킬 잔기인 화합물.
제 15 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)-1-아세틸피롤리딘;

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]-2-메틸프로판-1-온;

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온;

(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)-l-아세틸피롤리딘; 및

1-[(3R)-3-({9-[(5S,2R,3R)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-2-클로로퓨린-6-일}아미노)피롤리디닐]헵탄-1-온.
제 8 항에 있어서, R¹ 잔기가 임의치환된 옥솔란일 잔기인 화합물.
제 17 항에 있어서, 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(5S,2R,3R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-올인 화합물.
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 부분 또는 전 A₁ 아데노신 수용체 작용제를 가지고 치료하여 완화할 수 있는 포유 동물의 질병 상태를 치료하는 방법.
제 21 항에 있어서, 심방 세동, 심실상성 빈맥증 및 심방 조동, 울혈성 심장 기능상실, 간질, 중풍, 당뇨병, 비만, 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장 이식 및 심근 경색으로부터 선택되는 질병 상태를 치료하는 방법.
제 20 항에 있어서, 질병 상태가 고지질혈증인 방법.