CN101671248A - 长效姜黄素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种长效姜黄素衍生物及其制备方法,其中,所述长效姜黄素衍生物具有上述的结构式,其中:R1和R2为氢或甲氧基;R3和R4各自独立的选自C1-C50的烷基。本发明的长效姜黄素衍生物的缓释效果优于单纯的姜黄素类物质释放效果,这使得姜黄素在体内的利用度大大提高,同时提高了姜黄素的药物活性,具有较高的医用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素衍生物,特别是涉及一种长效姜黄素衍生物及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcuminoids,Cur)是从中药姜黄的根、茎中提取出来的一种酚类色素,通常为姜黄素、去甲氧基姜黄素和去二甲氧基姜黄素三种物质的混合物,现代药理研究表明,其具有抗癌、抗炎、抗氧化、降血脂、抗抑郁等多种药理活性,且毒副作用小。
姜黄是中药复方逍遥散中的主要成分,姜黄素及其衍生物对抑郁动物模型的抗抑郁作用研究已有文献报道。从现有的文献来看,姜黄素具有治疗多种疾病的功能,而且无毒,无副作用,应用领域十分广阔,其最主要原因是姜黄素多酚结构的活性。从其化学结构来看,姜黄素主要包含三种物质:即姜黄素,去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素,它们的化学结构如下:
姜黄素
去甲氧基姜黄素
双去甲氧基姜黄素
脂肪是人体的基本成分,人体吸收后主要以β-氧化的方式进行代谢,姜黄素的半衰期极短约1小时,导致生物利用度很低,且现有的姜黄素及其衍生物的皆存在生物利用度很低,其水溶性、酯溶性较差的问题。
有鉴于上述现有的姜黄素及其衍生物存在的缺陷,本发明人基于从事此类医药产品多年丰富的实务经验及专业知识,并配合学理的运用,积极加以研究创新,以期创设一种新的长效姜黄素衍生物及其制备方法,能够改进一般现有的姜黄素及其衍生物类物质的药效,使其更具有实用性。经过不断的研究、设计,并经反复试作及改进后,终于创设出确具实用价值的本发明。
发明内容
本发明的目的在于,克服现有的姜黄素及其衍生物存在的缺陷,而提供一种新的长效姜黄素衍生物及其制备方法,所要解决的技术问题是使其在保证安全性、无毒副作用的基础上,力求达到增加酯溶性,延长作用时间,降低用药量的目的,从而更加适于实用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种长效姜黄素衍生物,其具有下列结构式:
其中:
R1和R2为氢或甲氧基;R3和R4各自独立的选自C1-C50的烷基,该烷基包括直链或支链烷基,如乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。R3和R4还可以各自独立的选自C1-C50的不饱和链烃,包括例如烯基、多烯基、羟基、多羟基等,或环状芳族基团。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的长效姜黄素衍生物,其中该长效姜黄素衍生物的碳4′,4″位的基团为C1-C50的饱和脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的碳4′,4″位羟基各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。
前述的长效姜黄素衍生物,其中该长效姜黄素衍生物的碳4′,4″位的基团为C1-C50的不饱和脂肪酸类或其酰类、芳香族脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的碳4′,4″位羟基各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。
前述的长效姜黄素衍生物,其中姜黄素类物质是姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素。
前述的长效姜黄素衍生物,其中不饱和脂肪酸类包括棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。
前述的长效姜黄素衍生物,其中所述R3和R4各自独立的为癸烷基、亚油酸基或水杨酸基。
本发明的目的及解决其技术问题是还可以采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种长效姜黄素衍生物的制备方法,包括以下步骤:1)称取2~4mmol姜黄素类物质,溶解在二氧六环中,加入0.3~0.73克的吡啶,然后将3.6~8.60mmol的C1-C50的饱和脂肪酸类、不饱和脂肪酸类及芳香族类或其酰类物质逐滴加入到体系中,冰水浴反应1~2小时;2)上述产物倒入到石油醚中过滤,将沉淀溶解在乙酸乙酯中,用1mol/L的盐酸溶液洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入无水硫酸钠干燥,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素烷基酯;3)将上述粗产物姜黄素烷基酯装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得姜黄素烷基酯。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其中所述冰水浴反应过程通过TLC监测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开。
前述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其中所述的脂肪酰类、不饱和脂肪酰类或芳香族酰类物质各自分别为癸酰氯、亚油酰氯或水杨酰氯。
前述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其中姜黄素类物质是姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素。
借由上述技术方案,本发明长效姜黄素衍生物及其制备方法至少具有下列优点:
1)药效延长;
2)酯溶性增加,生物利用度提高;
3)安全、无毒害作用;
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,而可依照说明书的内容予以实施,并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂,以下特举较佳实施例,并配合附图,详细说明如下。
附图说明
图1是本发明紫外吸收检测图。
图2是本发明红外检测图。
图3是本发明核磁共振检测图。
图4是本发明小鼠体内姜黄素测定的曲线图。
图5是本发明小鼠悬尾结果实验图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,以下结合附图及较佳实施例,对依据本发明提出的长效姜黄素衍生物及其制备方法其具体实施方式、方法、步骤、特征及其功效,详细说明如后。
实施例1
本发明的长效姜黄素衍生物,是采用姜黄素类物质与C1-C50的饱和脂肪酸类物质发生酯化反应所形成的酯类,其反应结构式可表示成如下所示:
其中n=1~49
通过上述反应所生成的姜黄素烷基酯,其制备方法包括如下步骤:
称取2~4mmol姜黄素类物质,溶解在50毫升的二氧六环中,加入0.3~0.73克的吡啶,然后将3.6~8.60mmol的癸酸逐滴加入到体系中,冰水浴反应2小时,反应过程通过TLC监测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开。
上述产物倒入到40毫升的石油醚中,过滤将沉淀溶解在30毫升的乙酸乙酯中,用1mol/L的盐酸溶液20毫升洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入3克无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素癸酸酯。
将上述粗产物姜黄素癸酸酯装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得1.07~1.67克终产物姜黄素癸酸酯。
本实施例中的姜黄素还可以是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素,其中加入的原料癸酸仅仅是C1-C50的饱和脂肪酸类物质的一种,是举例性的,而非限制性的,其它的饱和脂肪酸制备方法同上,只是在原料的加入量上有区别。
如图1~3所示,本实施例制备的姜黄素癸酸酯,通过紫外吸收检测、红外吸收检测或核磁共振检测,证明所得产物结构为我们所需要的姜黄素癸酸酯。
实施例2
本发明的长效姜黄素衍生物,是采用姜黄素类物质与C1-C50的饱和脂肪酰类物质发生酯化反应所形成的酯类,其反应结构式可表示成如下所示:
其中n=1~49,CnH2n+1COOR中(R为卤素原子如Cl、Br、I等)。
通过上述反应所生成的姜黄素烷基酯,其制备方法包括如下步骤:
称取2~4mmol姜黄素类物质,溶解在50毫升的二氧六环中,加入0.3~0.73克的吡啶,然后将3.6~8.60mmol的癸酰氯逐滴加入到体系中,冰水浴反应2小时,反应过程通过TLC监测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开。
上述产物倒入到40毫升的石油醚中,过滤将沉淀溶解在30毫升的乙酸乙酯中,用1mol/L的盐酸溶液20毫升洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入3克无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素癸酸酯。
将上述粗产物姜黄素癸酸酯装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得1.07~1.67克终产物姜黄素癸酸酯。
本实施例中的姜黄素还可以是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素,其中加入的原料癸酰氯仅仅是C1-C50的饱和脂肪酰类物质的一种,是举例性的,而非限制性的,其它的饱和脂肪酸制备方法同上,只是在原料的加入量上有区别。
如图1~3所示,本实施例制备的姜黄素癸酸酯,通过紫外吸收检测、红外吸收检测或核磁共振检测,证明所得产物为姜黄素癸酸酯,其结构式如下所示:
实施例3
本发明的长效姜黄素衍生物,是采用姜黄素类物质与C1-C50的不饱和脂肪酸类或其酰类物质发生酯化反应所形成的酯类,其反应结构式可表示成如下所示:
其中n=1~49,CnH2(n-1)COOR中(R为卤素原子如Cl、Br、I等)。
通过上述反应方程式所生成的姜黄素烯基酯,其制备方法包括如下步骤:
称取姜黄素类物质2~4mmol、二氯甲烷140ml和吡啶73.4ml,室温搅拌下于1h内滴加亚油酰氯0.229mol的二氯甲烷100ml溶液,于50℃保温反应3h。反应过程通过TLC监测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开,到达终点后,搅拌下将反应混合物转至水200ml和二氯甲烷200ml的混合液中,有机相依次用1mol/L的盐酸溶液20毫升洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入3克无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素亚油酸酯。
将上述粗产物姜黄素亚油酸酯装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得1.07~1.67克终产物姜黄素亚油酸酯。
本实施例中的姜黄素还可以是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素,其中加入的原料亚油酰氯还可以是人体所需的油酸、亚麻酸、花生四烯酸、DHA或二十碳五烯酸(EPA)等的酰化物,其它的不饱和脂肪酸制备方法同上,只是在原料的加入量上有区别。
本实施例中的原料亚油酰氯还可以是其他的支链或直链的不饱和脂肪酸以及含有1个到多个双键、双键处于不同的位置及顺序的不饱和脂肪酸,已通过元素分析、IR或FAB-MS确证其结构,其结构式如下所示:
实施例4
本发明的长效姜黄素衍生物,是采用姜黄素类物质与C1-C50的芳香族脂肪酸类物质或其酰类发生酯化反应所形成的酯类,其反应结构式可表示成如下所示:
通过上述反应所生成的姜黄素芳香基酯,其制备方法包括如下步骤:
称取2~4mmol姜黄素类物质,溶解在50毫升的二氧六环中,加入0.3~0.73克的吡啶,然后将3.6~8.60mmol的水杨酸或水杨酰氯加入到体系中,冰水浴反应2小时,反应过程通过TLC监测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开。
上述产物倒入到40毫升的石油醚中,过滤将沉淀溶解在30毫升的乙酸乙酯中,用1mol/L的盐酸溶液20毫升洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入3克无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素水杨酸酯。
将上述粗产物姜黄素水杨酸酯装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得1.07~1.67克终产物姜黄素水杨酸酯。
本实施例中的姜黄素还可以是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素,其中加入的原料水杨酸或水杨酰氯还可以是其它的芳香族脂肪酸或其酰类,制备方法同上,只是在原料的加入量上有区别。
本实施例制备的姜黄素水杨酸酯,通过紫外吸收检测、红外吸收检测或核磁共振检测,确证结构正确。
通过上述实施例1~6可知,本发明的姜黄素衍生物是由姜黄素类物质与C1-C50的饱和脂肪酸类或其酰类、C1-C50的不饱和脂肪酸类或其酰类以及C1-C50的芳香族脂肪酸类或其酰类物质酯化反应所得。酯化后的姜黄素进入体内将被分解为酯和姜黄素两部分,酯进入氧化途径代谢,姜黄素可以发挥药效作用,酯化后的姜黄素在酯溶性上要强于单纯的姜黄素类物质,同时可达到维持药效的目的。本发明的姜黄素衍生物与现有技术的姜黄素类物质一样医药用途广泛,且其缓释效果又优于姜黄素,其可用于治疗抑郁症、癌症、肝纤维化或慢性肾功能衰竭等病症。以下通过动物实验证明本发明的姜黄素衍生物的医药用途及其药学效果。
实验例1
小鼠血浆中姜黄素的测定
小鼠给药方式:皮下注射,给药剂量:100mg/kg体重,取样:给药后分别于5min、10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、6h及第2、3、4、5、6、7天小鼠摘眼球取血,每个取血点6只小鼠,将血液置于涂有肝素的采血管中,样品离心后取上清0.2ml,乙酸乙酯萃取两次,冷冻真空抽干,甲醇溶解至0.2ml,用于HPLC测定。
标准曲线的制备:取0.5mg左右姜黄素,加入一定量的花生油使其浓度为0.5mg/ml。取空白血浆,精密加入不同浓度的姜黄素。按血浆样品制备方法一起制备标准品。
姜黄素HPLC-MS/MS测定方法:谱条件:色谱柱:Waters XTrra C18反相柱(2.1×150mm,5μm);流动相:乙腈比0.1%甲酸水溶液(97∶3,v/v);流速:300μl/min;柱温:40℃;进样量:20μl。质谱条件:ESI离子源,负离子检测,Curtain Gas(CUR):10L/min,Collision Gas(CAD):medium,IonSprayVoltage(IS):-4500V,Temperature(TEM):500℃,Ion Source Gas1(GS1):40L/min,Ion Sourse Gas2(GS2):40L/min。选择性多反应监测(MRM),用于定量分析的离子反应及对应Declustering Potential(DP)、Collision Energy(CE)、Entrance Potential(EP)分别为m/z 367.1-216.9,DP:-50V,CE:-15V,EP:-6V。
如图4所示,小鼠给药后分别于5min、10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、6h及第2、3、4、5、6、7天小鼠摘眼球取血,HPLC-MS/MS法姜黄素在血浆中的含量。如图4所示,通过一次性给药后,在第一天血浆中姜黄素出现峰值,之后进入平缓期一直持续到第7天,仍然能够在小鼠体血浆内检测的姜黄素。
实验例2
急性抗抑郁作用实验(小鼠悬尾实验)
请参阅图5所示,实验分3个组(每组24只雄性ICR小鼠):对照组、姜黄素组(10mg/kg)、长效姜黄素组(18.4mg/kg,一次性给入20天的量)分别于给药后3天、7天和14天进行悬尾实验,姜黄素组不参与第14天的实验。距小鼠尾尖部末梢约1cm的部位用胶带粘在特制铁架台上,动物距离地面高度为50cm。观察6min内实验动物行为,并记录最后4min内小鼠的累计不动时间。
小鼠悬尾实验显示,给药后第3天、第7天10mg/kg的姜黄素剂量对减少悬尾累计不动时间没有显著性差异,18.4mg/kg的长效姜黄素剂量与对照组相比,给药3天后小鼠累计不动时间减少了50.7%,给药7天后小鼠累计不动时间减少了59.5%,给药14天后小鼠累计不动时间减少了31.8%,与对照组相比,
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
实验例3
姜黄素癸酸酯对体外培养的人胃癌SGC-7901细胞毒作用
指数生长期的SGC-7901细胞培养液于含10%小牛血清的1640培养液中,将其稀释成4~5×103细胞/ml,在磁力搅拌条件下以8头加样枪接种于96孔培养板中,每孔190μl,置于37度,5%CO2孵育箱中,培养24小时待细胞帖壁后,实验组各孔分别加入10μl浓度为1.8μg/ml的姜黄素癸酸酯生理盐水溶液;阳性对照药物组CY的浓度为15μg/ml;每批实验同时设生理盐水对照孔。各组给药后,分别再继续培养24小时后,对姜黄素癸酸酯、CY阳性对照药物组以及溶剂对照组各取8孔,每孔加浓度为5mg/ml的MTT 20μl,继续培养4小时,然后弃去培养基,加150μl的DMSO充分溶解10分钟,8头加样枪移取DMSO溶液加于另一全新微孔培养板中,按MTT法在酶标仪中测定570nm各孔的光密度(A)值,抑制率按下式计算:
抑制百分率=(A对照组-A实验组)/A对照组×100%
由下表1可见姜黄素癸酸酯对SGC-7901细胞有明显抑制作用,在姜黄素癸酸酯的浓度在1.00-50.0间的抑制率分别为1.8~78.3%。
表1姜黄素癸酸酯对人的SGC-7901细胞的抑制作用
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
2、根据权利要求1所述的长效姜黄素衍生物,其特征在于:其中该长效姜黄素衍生物的碳4′,4″位的基团为C1-C50的饱和脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的碳4′,4″位羟基各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。
3、根据权利要求1所述的长效姜黄素衍生物,其特征在于:其中该长效姜黄素衍生物的碳4′,4″位的基团为C1-C50的不饱和脂肪酸类或其酰类、芳香族脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的碳4′,4″位羟基各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。
4、根据权利要求2或3所述的长效姜黄素衍生物,其特征在于:所述姜黄素类物质是姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素。
5、根据权利要求3所述的长效姜黄素衍生物,其特征在于:所述不饱和脂肪酸类包括棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
6、根据权利要求1或2或3或5所述的长效姜黄素衍生物,其特征在于:所述R3和R4各自独立的为癸烷基、亚油酸基或水杨酸基。
7、一种制备如权利要求1所述的长效姜黄素衍生物的方法,其特征在于其包括以下步骤:
1)称取2~4mmol姜黄素类物质,溶解在二氧六环中,加入0.3~0.73克的吡啶,然后将3.6~8.60mmol的C1-C50的脂肪酸类、不饱和脂肪酸类及芳香族类或其酰类物质逐滴加入到体系中,冰水浴反应1~2小时;
2)上述产物倒入到石油醚中过滤,将沉淀溶解在乙酸乙酯中,用1mol/L的盐酸溶液洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入无水硫酸钠干燥,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素烷基酯;
3)将上述粗产物装在硅胶柱中,使用7∶1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得终产物姜黄素烷基酯。
8、根据权利要求7所述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其特征在于:所述冰水浴反应过程通过薄层层析法检测,3∶1的氯仿和乙酸乙酯展开。
9、根据权利要求7所述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其特征在于:所述的脂肪酰类、不饱和脂肪酰类或芳香族酰类物质各自分别为癸酰氯、亚油酰氯或水杨酰氯。
10、根据权利要求7所述的长效姜黄素衍生物的制备方法,其特征在于:姜黄素类物质是姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素。
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