CN101926797A - 延胡索乙素衍生物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲基取代的延胡索乙素衍生物的新用途。该新用途是式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用和在制备预防和/或***药物中的应用；体内抗癌活性试验结果表明，延胡索乙素各衍生物对人非小细胞肺癌细胞A-549和小细胞肺癌H446均具有抑制作用，给药组的肿瘤体积明显小于阴性对照。此结果表明，式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物可用于制备治疗肺部肿瘤药物，拓宽了延胡索乙素衍生物的医药应用。
Description
技术领域
本发明涉及延胡索乙素衍生物的新用途。
背景技术
中药延胡索是罂粟科紫堇属植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，生长于低海拔旷野草地、丘陵、林缘地带。主要分布于陕西、江苏、安徽、浙江等地。其性味辛、苦、温，归肝、脾经。具有活血、利气、止痛的功效，主要用于胸胁、疼痛、痛经、产后淤阻、跌扑肿痛等。对延胡索化学成分的研究起源于20世纪20年代，其主要成分为延胡索甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、辛素、壬素、癸素、子素、丑素、寅素、高白屈菜碱、黄连碱、延胡索胺碱等。其中以延胡索乙素(tetrahydropalmatine，THP)的镇痛作用最强(王文蜀，肖巍，喻蓉，周亚伟，中药延胡索化学成分研究，中央民族大学学报，2007，16(1)：80-82)。其结构式如式Ⅰ所示。
(式Ⅰ)
延胡索乙素是新中国成立以来，用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经***药物，已经列入国家药典和大学药理学教本。近几年，随着对其研究的不断深入，还发现其具有降压、抗心率失常、抗血栓、抑制胃酸分泌等药理作用(徐婷，金昔陆，曹慧明，延胡索乙素药理作用的研究进展，中国临床药学杂志，2001，10(1)：58-60)。正是由于延胡索乙素的上述诸多功效，以其为先导物进行结构改造，寻找具有新药效的化合物是一个值得重视的研究方向之一。其中甲基取代的延胡索乙素衍生物(如式Ⅱ)已具有较成熟的合成工艺，且有抗心率失常、抗溃疡的功效(Kunitomo J.，Nagai Y.，Yuge E.，Studies on the alkaloids of menispermaceousplants.CCXXXIV.：Alkaloids of Stephania sasakii Hayata.Isolation of water soluble quaternary base，steponine，Yakugaku Zasshi，1967，87(8)：1010-1011；黄枕亚，冯玫华，彭司勋，史益强，四氢原小擘碱型季胺化合物的合成及其某些参数的测定，中国药科大学学报，1988，19(4)：249-252)，但截止目前该衍生物未有抗肿瘤的报道。
癌症是人类目前最难战胜的顽症之一，亦是世界医学的一大难题。肺癌按照临床角度考虑，可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两大类。非小细胞肺癌最为普遍，占肺癌发病总数的80％。据2008年国家***公布的全国居民死亡原因调查结果显示，肺癌已成为中国首位恶性肿瘤的死亡原因。但对比目前较高的肺癌发病率，临床上尚缺少一种安全有效治疗肺癌的药物。大多数的抗肺癌一线药物均存在对于肿瘤细胞选择性不强，毒性大等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供式Ⅱ所示的甲基取代的延胡索乙素衍生物的新用途。
(式Ⅱ)
本发明所提供的延胡索乙素衍生物的用途为：式Ⅱ所示的甲基取代的延胡索乙素衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用。
所述延胡索乙素衍生物可为左旋体、右旋体或消旋体，优选为式Ⅲ所示的左旋延胡索乙素衍生物结构。所述延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐具体可为溴盐或碘盐。
本发明还保护一种抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物，它的有效成分为式Ⅱ所示的延胡索乙素衍射物或其药学上可接受的盐。
本发明中所述真核生物为哺乳动物。
所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞具体可为肺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、***癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。
本发明提供的延胡索乙素衍生物的新用途还为：式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或***药物中的应用。
所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞具体可为乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、***癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。
以式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的预防和/或***的药物，也属于本发明的保护范围。
所述预防和/或***药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
以延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的抗肿瘤药物，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐制备的预防和/或***药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述延胡索乙素衍生物的体外/内抗癌活性试验结果表明，其可以有效抑制肿瘤细胞的生长，具有明显的抗肿瘤活性。该发现不仅拓宽了该延胡索乙素衍生物的药用范围，而且非常有希望开发成为一种新型高效、低毒的抗肿瘤药物，尤其是抗肺癌的药物。
具体实施方式
实施例1、MTT还原法检测甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)的体外抗癌活性试验
MTT法的基本原理为：四氮唑[MTT，3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl-tetrazolium bromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的formazon，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
1、材料：
四唑盐(MTT)：用0.01M的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT终浓度为5mg/ml，过滤除菌，分装后4℃避光保存。
肿瘤细胞株：人非小细胞肺癌细胞株A549(中国科学院上海细胞生物学研究所)；
THP-1按下述参考文献中所述合成路线制得：Kunitomo J.，Nagai Y.，Yuge E.，Studies on the alkaloids of menispermaceous plants.CCXXXIV.：Alkaloids of Stephania sasakii Hayata.Isolation of water soluble quaternary base，steponine，Yakugaku Zasshi，1967，87(8)：1010-1011.
TPH-1比旋光度的测定：
1)仪器：PerkinElmer公司的Model 343Polarimeter
2)实验参数：波长为589nm钠光灯；温度为20℃；旋光管长度：d＝10cm
样品浓度：10mg/mL
3)样品比旋度[α]计算公式：
[α]＝α/L×C
式中：α为所测得旋光度；L为旋光管长度(dm)；C为溶液的浓度(g/mL)
4)测定结果：
利用343型旋光仪，在上述实验参数下，测定样品的旋光度为-0.890°。经计算可得TPH-1样品的比旋光度为-89°，证实其为左旋结构。
2、具体操作步骤如下：
1)将对数生长期的人非小细胞肺癌细胞A-549用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含10％(体积百分含量)胎牛血清的DMEM完全培养液制成细胞悬液，分别将肿瘤细胞稀释至1.0×105个/mL，分别接种至96孔培养板中，每孔200μl，于37℃，5％CO2的培养箱内培养24h，然后倾去各孔培养液。
2)将延胡索乙素衍生物(THP-1)溶解于DMSO中，用DMEM完全培养液配制成浓度为150μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL，其中DMSO含量控制为1％(体积百分含量)；将延胡索乙素衍生物加入上述肿瘤细胞A-549的培养孔内，各自接种5个孔，每孔加入200μl；对照组分别对应为上述肿瘤细胞的培养孔内加入含1％(体积百分含量)DMSO的DMEM完全培养液至孔内体积200μl，也接种5个孔；空白组为向不含肿瘤细胞的空培养孔内加入200μl的DMEM完全培养液；将其置于37℃，5％CO2的培养箱内培养72h。
3)3天后向每孔加入20μl新鲜配制的5mg/ml四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液，37℃，5％CO2继续培养4h。
4)小心弃上清，每孔加入200μL DMSO溶解MTT formazon沉淀，室温放置15-20min，每5min振荡一次。
5)在酶标仪上测定波长490nm处的光密度值(OD值)，按公式计算肿瘤细胞生长抑制率。
本实验中的OD对照、OD实验值均为扣除掉OD空白的值。
实验设三次重复。
甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)对人非小细胞肺癌细胞A-549的抑制作用的结果见表1。
表1甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)的体外细胞毒性试验结果
上述结果表明，甲基取代的延胡索乙素衍生物对人非小细胞肺癌细胞A-549具有一定抑制作用。
实施例2、甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)体内对人非小细胞肺癌细胞A549增殖能力的影响
肿瘤细胞株：人非小细胞肺癌细胞株A549(中国科学院上海细胞生物学研究所)；
试验动物：周龄为4-6周的雄性BALB/c裸小鼠(SPF级，中国医学科学院实验动物研究所)，24只；
给药开始时动物体重范围：16-18g，动物的初始体重不超过或低于平均体重的20％；
阳性对照品：顺铂注射液(FH科鼎医疗有限公司，批号：M071881)；
试验药品：甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)，同实施例1。
阴性对照品：0.9％氯化钠注射液(生理盐水)。
具体操作步骤如下：
(1)肿瘤细胞的培养
将人非小细胞肺癌细胞株A549悬浮培养于含10％小牛血清和的RPMI 1640培养基(含青霉素100U/mL、链霉素100U/mL)，置于37℃、5％CO2的细胞孵箱中培养。
每3天传代一次。在传代培养24小时后细胞进入对数生长期即可进行下一步试验。
(2)裸鼠移植瘤模型的建立
将对数生长期A549细胞收集离心，用质量百分含量为0.4％台盼兰溶液染色后计数。
用上述RPMI 1640培养基调整细胞浓度为1×107个/ml，以0.2ml/只接种于裸鼠右侧腋窝皮下，制备荷瘤种鼠。
待肿瘤生长至1g左右，接种小鼠，制备F1代荷瘤种鼠。
选择肿瘤生长旺盛且无溃破，健康情况良好的荷瘤动物，无菌条件下取瘤，制备成3mm3，接种于各动物右侧腋窝皮下。
裸鼠接种后观察肿瘤生长情况，待肿瘤体积为100-300mm3时，按瘤体积大小及体重进行筛选，瘤体积过大及未成瘤者不予入选。
将荷瘤鼠随机分组：阴性对照组、阳性对照组和延胡索乙素组，每组8只，然后分组给予不同药物。
(3)供试品的给药剂量
阴性对照组：给予生理盐水；
甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)组：灌胃剂量为100mg/kg体重；
阳性对照组：给予0.5mg/ml的顺铂溶液，腹腔给药剂量为：0.1ml/10g体重。
(4)给药方法
给药途径及频率：甲基取代的延胡索乙素衍生物组和阴性对照品灌胃给药，每天1次，阳性对照品腹腔给药，1次/周。给药期限：4周
(5)实验结果：
在试验过程中，从分组、给药开始，每周2次用游标卡尺测量并记录肿瘤长径、短径以及体重，包括首次给药和末次给药当天，计算肿瘤体积并比较各组间肿瘤生长曲线的差异。
按照以下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2×长径×短径2
根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C％：
RTV＝Vt/V0
Vt：每天测量肿瘤得到的瘤体积
V0：初始瘤体积(给药前)
T/C％＝给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100％
利用生物统计学中的T检验方法，将各组裸鼠实验结果进行统计整理，结果见表1。
表1THP-1对人非小细胞肺癌A549相对肿瘤体积(RTV)的影响
其中，“P”值为与阴性对照组相比的显著性差异。*表示与正常对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表2THP-1对人非小细胞肺癌A549相对肿瘤增殖率(T/C％)的影响
| 时间/天 | 4 | 7 | 11 | 14 | 18 | 21 | 25 |
| 阳性对照组 | 69 | 70 | 47 | 55 | 50 | 49 | 49 |
| THP-1组 | 29 | 40 | 38 | 55 | 61 | 65 | 68 |
实施例3、甲基取代的延胡索乙素衍生物(THP-1)体内对人小细胞肺癌细胞H446增殖能力的影响
具体操作步骤及实验结果分析均与非小细胞肺癌A549相同，仅将细胞株由非小细胞A549，变化为小细胞肺癌H446细胞株。
该实验结果如下：
表3THP-1对人小细胞肺癌H446相对肿瘤体积(RTV)的影响
| 时间/天 | 5 | 8 | 12 | 15 | 19 | 22 | 28 |
| 阴性对照组 | 1.65±0.31 | 2.24±1.12 | 3.01±1.11 | 4.12±1.31 | 4.84±1.10 | 5.28±1.51 | 6.47±1.80 |
| 阳性对照组 | 0.98±0.26** | 1.57±1.04 | 1.27±0.31** | 2.12±1.04** | 1.75±0.77** | 1.60±0.80** | 1.34±0.65** |
| THP-1组 | 1.44±0.41 | 1.41±0.22 | 2.05±0.54 | 2.32±0.52* | 2.14±1.64** | 3.52±1.35 | 3.66±1.39* |
其中，“P”值为与阴性对照组相比的显著性差异。*表示与正常对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表4THP-1对人小细胞肺癌H446相对肿瘤增殖率(T/C％)的影响
| 时间/天 | 5 | 8 | 12 | 15 | 19 | 22 | 26 | 28 |
| 阳性对照组 | 59 | 70 | 42 | 52 | 36 | 30 | 21 | 21 |
| THP-1组 | 87 | 63 | 68 | 56 | 44 | 36 | 37 | 48 |
上述结果表明，甲基取代的延胡索乙素衍生物对人肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)在体内具有很好的抑制效果。体外MTT和裸鼠体内实验结果表明，甲基取代的延胡索乙素衍生物可以有效抑制肿瘤的生长，肿瘤体积明显小于阴性对照。此结果表明，上述延胡索乙素衍生物可用于制备治疗肺部肿瘤药物，拓宽了延胡索乙素衍生物的医药应用。
Claims (10)
1.式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用；
(式Ⅱ)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物为左旋体，其结构式如式Ⅲ所示：
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为肺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、***癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。
4.一种抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物，它的有效成分为式Ⅱ或式Ⅲ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：所述延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐为碘盐或溴盐；所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、***癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。
6.式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或***药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物为左旋体，其结构式如式Ⅲ所示：
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐为碘盐或溴盐；所述肿瘤为癌；所述癌为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、***癌或直肠癌；优选为肺癌。
9.一种预防和/或***的药物，它的有效成分为式Ⅱ或式Ⅲ所示的延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：所述延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐为碘盐；所述肿瘤为癌；所述癌为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、***癌或直肠癌；优选为肺癌。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101229 |