CN102639133B - 亚氨基糖和治疗布尼亚病毒性疾病以及披膜病毒性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用亚氨基糖例如DNJ衍生物治疗或预防由属于布尼亚病毒科或者披膜病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患的方法。

Description

亚氨基糖和治疗布尼亚病毒性疾病以及披膜病毒性疾病的方法
相关申请的交叉引用
本发明要求于2009年6月12日提交的美国临时申请No.61/186,614的优先权，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及亚氨基糖以及使用亚氨基糖治疗病毒性疾病的方法，具体说，涉及亚氨基糖用于治疗和预防由布尼亚病毒科或者披膜病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病的用途。
发明内容
一种实施方案提供了一种治疗或者预防由属于布尼亚病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用下式化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的氧杂烷基；或者其中R是
R1是取代或未取代的烷基；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；
Y不存在，或者是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基；以及
Z选自化学键或者NH；条件是当Z是化学键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基；
并且，其中W1-4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳酰基、或者取代或未取代的卤代烷酰基。
另一种实施方案提供了一种治疗或者预防由属于披膜病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患的方法，该方法包括给需要其的患者施用下式化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的氧杂烷基；或者R是
R1是取代或未取代的烷基；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；
Y不存在，或者是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基；以及
Z选自化学键或者NH；条件是当Z是化学键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基；
并且，其中W1-4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳酰基、或者取代或未取代的卤代烷酰基。
附图说明
图1(A)-(E)呈现的是以下亚氨基糖的化学式：A)N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ或UV-1)；B)N-壬基脱氧野尻霉素(NN-DNJ或UV-2)；C)N-(7-氧杂癸基)脱氧野尻霉素(N7-O-DNJ或UV-3)；D)N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素(N9-DNJ或UV-4)；E)N-(N-{4′-叠氮基-2′-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素(NAP-DNJ或UV-5)。
图2是NN-DNJ的合成方法。
图3A-D阐述了N7-O-DNJ的合成。具体来说，图3A展示了生成N7-O-DNJ的一系列反应；图3B阐述了6-丙氧基-1-己醇的制备；图3C阐述了6-丙氧基-1-己醛的制备；图3D阐述了N7-O-DNJ的合成。
图4A-C涉及的是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的合成。具体来说，图4A阐述了9-甲氧基-1-壬醇的制备；图4B阐述了9-甲氧基-1-壬醛的制备；图4C阐述了N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的合成。
图5呈现的表格是NB-DNJ；NN-DNJ；N7-O-DNJ；N9-DNJ以及NAP-DNJ对抗选择的布尼亚病毒(立夫特山谷热病毒(Rift ValleyFever virus)(RVFV))以及披膜病毒(委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelanequine encephalitis virus)(VEEV))和屈曲病毒(Chikingunyavirus)(CHIKV)的体外IC50(μm)数据。
图6为立夫特山谷热病毒(RVFV)的剂量反应曲线。
图7为委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)的剂量反应曲线。
图8为屈曲病毒(CHIKV)的剂量反应曲线。
具体实施方式
术语的定义
除非具体说明，否则“一个(种)”的意思是“一个(种)或多个(种)”。
如本文所用的，术语“病毒感染”描述的是一种病态，在这种情况下，病毒侵入健康的细胞，利用该细胞的生殖机制繁殖或者复制，最终将细胞溶解导致细胞死亡，释放病毒颗粒并且通过新生的子代病毒感染其它细胞。这些病毒的潜伏性感染也是病毒感染的一种可能的结果。
如本文所用的，术语“治疗或预防病毒感染”意思是抑制特定病毒的复制，抑制病毒传播或者防止病毒在宿主体内自身建立以及改善或者减轻由病毒感染所引起的疾病的症状。如果病毒载量下降，死亡率和/或发病率降低，则认为这样的行为是治疗行为。
IC50或IC90(抑制浓度50或90)是用于分别实现病毒载量的50％或90％减少的治疗剂例如亚氨基糖的浓度。
公开内容
本发明的发明人发现某些亚氨基糖，例如脱氧野尻霉素衍生物，可以有效对抗布尼亚病毒科或披膜病毒科的病毒，因此，这些亚氨基糖可以用于治疗或预防由布尼亚病毒科或披膜病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患。
布尼亚病毒科包括以下属：汉坦病毒属(Genus Hantavirus)；内罗病毒属(Genus Nairovirus)；原布尼亚病毒属(Genus Orthobunyavirus)；白蛉病毒属(Genus Phlebovirus)；番茄斑萎病毒属(Genus Tospovirus)；水稻条纹叶枯病毒属(Genus Tenuivirus)。在这些病毒属当中，除了番茄斑萎病毒属只能感染节肢动物和植物外，其它病毒属都可以感染脊椎动物。
汉坦病毒属包括以下病毒种类：安第斯病毒(Andesvirus)(ANDV)；长沼病毒(Bayou virus)(BAYV)；黑港渠病毒(BlackCreek Canal Virus)(BCCV)；Cano Delgadito病毒(Cano Delgaditovirus)(CADV)；Choclo病毒(Choclo virus)(CHOV)；多布拉伐-贝尔格莱德病毒(Dobrava-Belgrade virus)(DOBV)；汉坦病毒(Hantaanvirus)(HNTV)；岛景病毒(Isla Vista virus)(ISLAV)；卡巴罗夫斯克病毒(Khabarovsk virus)(KHAV)；玻利维亚和巴拉圭病毒(Laguna Negravirus)(LANV)；穆勒舒病毒(Muleshoe virus)(MULV))；纽约病毒(NewYork virus)(NYV)；希望山病毒(Prospect Hill Virus)(PHV)；普马拉病毒(Puumala virus)(PMV)；里约马莫雷病毒(Rio Mamorevirus)(RIOMV)；里约塞贡多病毒(Rio Segundo virus)(RIOSV)；首尔病毒(Seoul virus)(SEOV)；辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)(SNV)；泰国病毒(Thailand virus)(THAIV)；索塔帕拉亚姆病毒(Thottapalayam)(TPMV)；托普格拉夫病毒(Topografov virus)(TOPV)；图拉病毒(Tula virus)(TULV)；巴古病毒(Bakau virus)。
内罗病毒属包括以下种类的病毒：克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)；达格毕病毒(Dugbe Virus)；夸尔亚病毒(Qalyub Virus)；萨哈林病毒(Sakhalin Virus)；德拉格齐克恩病毒(Dera Ghazi Khan)；蒂亚福拉病毒(Thiafora Virus)以及休斯病毒(Hughes Virus)。
原布尼亚病毒属包括拉克罗斯病毒(La Crosse virus)；加利福尼亚脑炎病毒(California encephalitis virus)以及詹姆士城峡谷病毒(Jamestown Canyon virus)。
白蛉病毒属包括阿伦克尔病毒(Alenquer virus)；Chandiru病毒(Chandiru virus)；查格雷斯病毒(Chagres virus)；白蛉热那不勒斯病毒(Sandfly Fever Naples virus)；白蛉热西西里岛病毒(Sandfly FeverSicilian virus)；白蛉热托斯卡纳病毒(Sandfly Fever Toscana virus)；立夫特山谷热病毒(Rift Valley Fever virus)以及庞塔托鲁病毒(Punta Torovirus)。
由属于布尼亚病毒科的病毒引起或与所述病毒相关的疾病和疾患包括但不限于汉坦病毒感染；由汉坦病毒属的病毒例如汉坦病毒、普马拉病毒、首尔病毒以及多不拉伐病毒引起的肾综合征出血热(HFRS)；由汉坦病毒属的病毒例如辛诺柏病毒、安第斯病毒、纽约病毒、长沼病毒以及黑港渠病毒引起的汉坦病毒心肺综合征(HCPS或HPS)；由普马拉病毒引起的流行性肾病；由首尔病毒引起的出血热；汗热病；克里米亚刚果出血热；大地病毒脑炎；由原布尼亚病毒属的病毒，例如拉克罗斯病毒、加利福尼亚脑炎病毒以及詹姆士城峡谷病毒引起的加利福尼亚脑炎；白蛉热以及立夫特山谷热。
披膜病毒科包括甲病毒属(Genus Alphavirus)以及风疹病毒属(Genus Rubivirus)。
甲病毒属包括以下病毒：辛德比斯病毒(Sindbis virus)；塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)；奥-奈氏病毒(O’nyong’nyong virus)；屈曲病毒(Chikungunya virus)；马亚罗病毒(Mayaro virus)；罗斯河病毒(Ross River virus)；巴马森林病毒(Barmah Forest virus)；东方马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)；西方马脑炎病毒(Westernequine encephalitis virus)以及委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equineencephalitis virus)。风疹病毒属包括风疹病毒(Rubella viruses)。
由属于披膜病毒科的病毒引起或与所述病毒相关的疾病和疾患包括但不限于辛德比斯热；奥-奈氏热；屈曲病；罗斯河热；巴马森林病毒感染；东方马脑炎；西方马脑炎；委内瑞拉马脑炎以及风疹。
所述亚氨基糖可以是下式化合物：
其中，W1-4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳酰基、或者取代或未取代的卤代烷酰基。
在一些实施方案中，R可以选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的氧杂烷基。
在一些实施方案中，R可以是包含1-16个碳原子、4-12个碳原子的或者8-10个碳原子的取代或未取代的烷基和/或取代或未取代的氧杂烷基。术语“氧杂烷基”指的是烷基衍生物，其可以包含1-5或者1-3或者1-2个氧原子。术语“氧杂烷基”包括以羟基为末端的以及以甲氧基为末端的烷基衍生物。
在一些实施方案中，R可以选自但不局限于-(CH2)6OCH3、-(CH2)6OCH2CH3、-(CH2)6O(CH2)2CH3、-(CH2)6O(CH2)3CH3、-(CH2)2O(CH2)5CH3，-(CH2)2O(CH2)6CH3以及-(CH2)2O(CH2)7CH3。
在一些实施方案中，R可以是支链或直链、取代或未取代的烷基。在特定的实施方案中，烷基可以是长链烷基，其可以是C6-C20烷基、C8-C16烷基或C8-C10烷基。
在一些实施方案中，R可以具有下式
其中R1是取代或未取代的烷基；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；
Y不存在，或者是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基；以及
Z选自化学键或者NH；条件是当Z是化学键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是取代或未取代的C1-烷基，不是羰基。
在一些实施方案中，Z是NH并且R1-Y是取代或未取代的烷基，例如C2-C20烷基或者C4-C12烷基或者C4-C10烷基。
在一些实施方案中，X1是NO2并且X3是N3。在一些实施方案中，X2、X4以及X5中的每个都是氢。
在一些实施方案中，所述亚氨基糖是在美国申请公布No.2007/0275998中公开的DNJ衍生物，该申请公布以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素可以是图1所示的化合物中的一种。
合成脱氧野尻霉素的方法已公开于例如美国专利No.5,622,972、5,200,523、5,043,273、4,994,572、4,246,345、4,266,025、4,405,714以及4,806,650和美国申请公布No.2007/0275998中，该专利和专利公布都以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所述亚氨基糖可以是由无机酸或有机酸衍生的盐的形式。药学上可接受的盐及制备盐形式的方法已公布于例如Berge等人(J.Pharm.Sci.66：1-18，1977)中。适当的盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐以及十一酸盐。
在一些实施方案中，所述亚氨基糖也可以以前体药物的形式应用。DNJ衍生物的前体药物，例如6-磷酸DNJ衍生物，已公开于美国专利No.5,043,273和5,103,008中。
在一些实施方案中，所述亚氨基糖可以用作组合物的一部分，所述组合物还包含药学上可接受的载体和/或用于将该组合物递送至动物的组分。有很多可用于将该组合物递送至人的药学上可接受的载体以及可以用于将该组合物递送至其它动物(例如牛)的组分在本领域是已知的。将此类载体和组分加至本发明的组合物完全在本领域普通技术人员的水平范围之内。
在一些实施方案中，所述亚氨基糖可以用于脂质体组合物中，如在美国专利公开No.2008/0138351、2009年3月25日提交的美国申请No.12/410,750以及2009年3月27日提交的美国临时申请No.61/202,699中所公开的脂质体组合物。
所述亚氨基糖，例如DNJ衍生物，可以用于被病毒感染的细胞或者动物。所述亚氨基糖可以抑制病毒形态发生，或者对动物进行治疗。这种治疗可以减少、减轻或者削弱动物的病毒感染。
可以被布尼亚病毒科或者披膜病毒科的病毒感染的动物包括脊椎动物，例如鸟类和哺乳动物(包括灵长类动物、人、啮齿类动物，家畜例如绵羊和山羊以及马属动物例如马、斑马和驴)，以及无脊椎动物。
施用到细胞或动物的亚氨基糖的量应当是有效抑制布尼亚病毒科或者披膜病毒科的病毒的形态发生的量。如本文所用的术语“抑制”指的是可以检测到的在所述亚氨基糖不存在时表现出的生物活性的降低和/或消除。术语“有效量”指的是达到所示效果所需要的所述亚氨基糖的量。如本文所用的术语“治疗”指的是减少或者减轻受治疗者的症状，阻止症状进一步恶化或者加剧，抑制或者消除病原体，或者阻止与未被其感染的受治疗者内的布尼亚病毒科或披膜病毒科的病毒有关的感染或者机能紊乱。
因此，举例来说，治疗由病毒引起或与之相关的疾病包括破坏病原体，抑制或干扰它的生长或成熟，以及中和它的病理效应。可以给细胞或动物施用的所述亚氨基糖的量优选是不会带来任何毒性效应的量，该毒性效应带来的影响远超过施用所述亚氨基糖带来的好处。
所述药用组合物中活性成分的实际剂量水平可能不同，以便施用有效实现对特定患者理想的治疗效果的量的活性物质。
所选择的剂量水平取决于所述亚氨基糖的活性、施用途径、被治疗的疾患的严重性以及被治疗的病人之前的治疗史。然而，在比实现理想治疗效果所需要的剂量低的水平下开始化合物的剂量，然后逐渐增加剂量直到实现理想的效果，这些属于本领域的现有技术。如果需要，有效的日剂量根据施用的目的可分成多剂，例如每天2至4剂。然而，应该理解，任何特定患者的特定剂量水平可取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、饮食、施用的时间和途径以及与其它治疗剂的结合，及所治疗的疾患或疾病的严重性。成人日剂量为约1mg的亚氨基糖/10千克体重至约1g的亚氨基糖/10千克体重，或10mg的亚氨基糖/10千克体重至100mg的亚氨基糖/10千克体重。当然，应当给细胞或动物体施用的所述亚氨基糖的量也取决于为本领域技术人员充分理解的多种因素，例如所述亚氨基糖的分子量和施用途径。
用于此发明所述方法中的药用组合物可以以口服固体药剂、眼用剂、栓剂、气雾剂、局部制剂或者其它类似制剂的形式进行全身施用。例如，它可以是粉剂、片剂、胶囊剂、锭剂、凝胶剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂的物理形式等等。除了所述亚氨基糖之外，此类药用组合物可以还包含药学上可接受的载体以及其它已知能够加强和促进药物施用的成分。其它可能的剂型例如纳米粒、脂质体重新包封的红细胞以及基于免疫学的***也可以用于施用所述亚氨基糖。这些药用组合物可以通过很多途径施用。本文所用的术语“胃肠外”包括但不限于皮下、静脉内、动脉内、鞘内、和注射以及输注技术。举例来说，所述药用组合物可以经口服、眼部、胃肠外、全身性或者通过肺部途径来施用。
这些组合物可以单一剂量或多剂量(在不同时间施用)施用。由于该组合物对属于布尼亚病毒科或披膜病毒科的病毒的抑制效应可能持续，因此给药剂量方案可被调整，以使病毒繁殖减缓，同时使对宿主细胞的影响减至最小。举例来说，可给动物每周施用一次一定剂量的本发明组合物，由此使病毒繁殖在整周内减缓，同时宿主细胞的功能每周一次仅在很短时间内受到抑制。
本文描述的实施方案由以下实施例进一步阐释，但决不限于以下实施例。
实施例
1.N-壬基DNJ的合成
表1.用于NN-DNJ合成的原料
  名称   用量
  DNJ   500mg
  壬醛   530mg
  乙醇   100mL
  AcOH   0.5mL
  Pd/C   500mg
方法：室温下，向装有磁力搅拌器的50mL单颈圆底烧瓶中加入DNJ(500mg)、乙醇(100mL)、壬醛(530mg)和乙酸(0.5mL)。在氮气下将反应混合物加热至40-45℃，搅拌30-40分钟。将反应混合物冷却到环境温度，然后加入Pd/C。将反应烧瓶抽真空，然后用气球通入氢气，此过程重复三次。最终，将反应物在环境温度下搅拌过夜。此反应进程用TLC监测(注解1)。将反应混合物通过硅藻土柱过滤，用乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩得到粗产物。粗产物通过柱层析法纯化(230-400目硅胶)。用甲醇的二氯甲烷溶液的溶剂梯度(10-25％)从柱上洗脱产物。将含有所需产物的所有组分合并，真空浓缩得到纯产物(420mg)。使用薄层硅胶板通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束，洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷＝1∶2。
2.N-7-氧杂癸基DNJ的合成
2a 6-丙氧基-1-己醇的合成
表2.用于6-丙氧基-1-己醇合成的原料
  名称   用量
  1，6-己二醇   6.00g
  1-碘丙烷   8.63g
  叔丁醇钾   5.413mg
  THF   140mL
方法：室温下，向装有磁力搅拌器的500mL单颈圆底烧瓶中加入1，6-己二醇(6.00g)、叔丁醇钾(5.413g)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入1-碘丙烷(8.63g)。将反应混合物加热到70-80℃并搅拌过夜。此反应进程由TLC监测(注解1)。反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机相，将其在真空下浓缩得到粗产物。将所述粗产物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩得到粗产物。所述粗产物通过用230-400目硅胶的柱层析法来纯化。使用乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度(10-45％)从柱上洗脱产物。将含有所需纯产物的所有组分合并，真空下浓缩得到纯的6-丙氧基-1-己醇(lot D-1029-048，1.9g，25％)。通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；(洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液)。
2b 6-丙氧基-1-己醛的制备
表3.用于制备6-丙氧基-1-己醛的原料
  名称   用量
  6-丙氧基-1-己醇   1.00g
  PDC   4.70g
  硅藻土   1.00g
  NaOAc   100mg
  CH2Cl2   10mL
方法：向装有磁力搅拌器的50mL单颈圆底烧瓶中加入6-丙氧基-1-己醇(1.0g)、PDC(4.7g)、二氯甲烷(10mL)、硅藻土(1.0g)以及乙酸钠(100mg)。将反应混合物在氮气中室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入PDC(4.7g)，搅拌过夜。此反应进程由TLC监测(注解1)。反应结束后，直接将反应混合物装在层析柱上(230-400目硅胶)。用二氯甲烷的乙酸乙酯溶液的溶剂梯度(10-20％)从柱上洗脱。将含有所需纯产物的所有组分合并，真空下浓缩得到纯的6-丙氧基-1-己醛(lotD-1029-050，710mg，71％)。通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；(洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液)。
2c N-7-氧杂癸基-DNJ的合成
表4.用于合成N-7-氧杂癸基-DNJ的原料
  名称   用量
  DNJ   500mg
  6-丙氧基-1-己醛   585mg
  Pd/C   125mg
  乙醇   15mL
  乙酸   0.1mL
方法：室温下、向装有磁力搅拌器的50mL单颈圆底烧瓶中加入DNJ(500mg)、乙醇(15mL)、6-丙氧基-1-己醛(585mg)以及乙酸(0.1mL)。在氮气下，将反应混合物加热至40-45℃，搅拌30-40分钟。将反应混合物冷却至环境温度，加入Pd/C。将反应烧瓶抽真空，然后用气球通入氢气，此过程重复三次。最终，将反应物在环境温度下搅拌过夜。此反应进程用TLC监测(注解1)。将反应混合物通过硅藻土柱过滤，用乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩得到粗产物。所述粗产物通过柱层析法纯化(230-400目硅胶)。用甲醇的二氯甲烷溶液的溶剂梯度(10-40％)从柱上洗脱产物。将含有所需产物的所有组分合并，真空中浓缩溶剂得到纯产品(Lot：D-1029-052，840mg)。通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；(洗脱剂为50％甲醇的二氯甲烷溶液)。
3.N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
3a 9-甲氧基-1-壬醇的制备
表5.用于制备9-甲氧基-1-壬醇的原料
  名称   用量
  1，9-壬二醇   10.0g
  硫酸二甲酯   41.39g
  氢氧化钠   5.0g
  DMSO   100mL
方法：向装有磁力搅拌器和搅拌棒的500mL单颈圆底烧瓶中加入1，9-壬二醇(10.00g，62.3mmol)的二甲亚砜(100mL)溶液以及水(100mL)。室温下、向上述混合物中缓慢加入氢氧化钠(5.0g，125.0mmol)在水(10mL)中的溶液。添加氢氧化钠的过程中，反应混合物产生热量，温度上升至40℃左右。将反应混合物搅拌1小时，然后分四次加入硫酸二甲酯(16.52g，131mmol)，同时保持反应混合物的温度在40℃左右。将反应混合物在室温下搅拌过夜。此反应进程用TLC监测(注解1)。TLC监测显示反应的转化率为25％。此时再次加入硫酸二甲酯(24.78g，196.44mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌24小时。反应结束后，向反应混合物中加入氢氧化钠(10％的水溶液)将溶液的pH调节至11-13。室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的有机相用水(200mL)，盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，然后真空下浓缩得到粗产物(14g)。所述粗产物用250-400目硅胶通过柱层析法进行纯化。用乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度(10-50％)从柱上洗脱产物。将含有所需纯产物的所有组分合并，真空浓缩得到纯的9-甲氧基-1-壬醇(Lot：D-1027-155，2.38g，21.9％)。用薄层硅胶板通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液。
3b 9-甲氧基-1-壬醛的制备
表6.用于制备9-甲氧基-1-壬醛的原料
  名称   用量
  9-甲氧基-1-壬醇   1.0g
  PDC   4.7g
  分子筛，3A   1.0g
  NaOAc   0.1g
  CH2Cl2   10mL
方法：室温下，向装有磁力搅拌器和搅拌棒的50mL单颈圆底烧瓶中加入9-甲氧基-壬醇(1.0g，5.9mmol)、二氯甲烷(10mL)、分子筛(1.0g，3A)、乙酸钠(0.1g)。在氮气下，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入重铬酸吡啶(4.7g，12.5mmol)，搅拌过夜。此反应进程用TLC监测(注解1)。反应结束后，将反应混合物通过硅胶床(～15g)过滤。将滤液在真空下浓缩得到粗产物。将粗产物用硅胶柱(250-400目，40g)通过柱层析法纯化。用乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度(10-50％)从柱上洗脱产物。将含有所需纯产物的所有组分合并，真空浓缩得到纯的9-甲氧基-壬醛(Lot：D-1027-156，553mg，54.4％)。用薄层硅胶板通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液。
3c N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
表7.用于合成N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的材料
  名称   用量
  DNJ   300mg
  9-甲氧基-1-壬醛   476mg
  Pd/C   200mg
  乙醇   20mL
方法：室温下，向装有磁力搅拌器和搅拌棒的50mL双颈圆底烧瓶中加入DNJ(300mg，1.84mmol)、乙醇(20mL)、9-甲氧基-1-壬醛(476mg，2.76mmol)。在氮气下将反应混合物在室温下搅拌5-10分钟，然后加入Pd/C。将反应混合物抽真空，并用气球通入氢气。此过程重复三次，然后在室温下，氢气中搅拌反应混合物。此反应进程用TLC监测(注解1)。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙醇洗涤(20mL)。将滤液在真空下浓缩得到粗产物。所述粗产物使用250-400目硅胶(20g)通过柱层析法进行纯化。用甲醇的乙酸乙酯溶液的溶剂梯度(5-25％)从柱上洗脱产物。将含有所需纯产物的所有组分合并，真空浓缩得到白色固体(Lot：D-1027-158，165.3mg，28.1％)。用薄层硅胶板通过薄层层析法(TLC)监测反应的结束；洗脱剂为50％甲醇的二氯甲烷溶液。
4.抑制所选择的布尼亚病毒和披膜病毒
图5呈现的表格是NB-DNJ；NN-DNJ；N7-O-DNJ；N9-DNJ以及NAP-DNJ对抗布尼亚病毒-立夫特山谷热病毒(RVFV)以及两种披膜病毒-委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)和屈曲病毒(CHIKV)的体外IC50(μm)数据。
化合物。在二甲亚砜(DMSO)中制备以下化合物：NB-DNJ、NN-DNJ、N7-O-DNJ、N9-DNJ、以及NAP-DNJ的原液，使最终的最大DMSO浓度为0.5％。所有化合物都由原液稀释到其实验浓度。
病毒。筛选抑制立夫特山谷热病毒(布尼亚病毒)MP12株，屈曲病毒(披膜病毒)181/25株以及危地马拉病毒(披膜病毒)TC-83株的化合物。病毒原液通过使用补充2％胎牛血清、2mM L-谷酰胺、100U/ml盘尼西林、100ug/ml链霉素的改良伊格尔培养基(MEM，Sigma)在Vero细胞中繁殖来制备，然后使用标准空斑测定进行滴定(方法如下所述)。病毒原液在使用前都在-80℃储存。
病毒产量降低测定。病毒产量测定是通过从用不同浓度的UV化合物培养的病毒感染的细胞中产生的上清液样本上的标准空斑测定而完成的。将具有10％胎牛血清的1mL MEM中的细胞和具有厄尔(Earl)盐(Sigma，St Louis，MO)的MEM中的Vero细胞(ATCC，Mannassas，VA；ATCC编号CCL-81)接种在24孔细胞培养平板上并在37℃下培养24小时或直至约80％汇合，所述具有厄尔盐的MEM补充了2mM L-谷酰胺、100U/mL青霉素/链霉素和2％热灭活胎牛血清。将培养基换为补充有2％胎牛血清的培养基，并且要使用的化合物起始浓度为250uM(或125uM)，以一式三份用8份稀释液进行测试。将起始浓度为250或125uM的化合物稀释液加入到合适的孔中，在37℃、5％CO2条件下培养1小时。培养1小时之后，将病毒加入到每个孔中。RVFV需要四天，CHIKV需要三天，VEE病毒感染需要两天。感染完成后，收获上清液，收集到0.5mL MCF试管中用于滴定。
为了滴定RVFV MP12、CHIKV 181/25和VEE TC-83，使用载有在生长培养基中的80％汇合的Vero细胞的12孔培养板。将病毒上清液从10-3稀释至10-8，加入(100uL)到细胞中，在37℃下培养1小时同时每5-10分钟振荡一次。吸出病毒感染培养基(100uL)，用1mL预热的与2X MEM(5％胎牛血清)以1∶1混合的2％低熔点琼脂糖来代替，在37℃、5％CO2条件下培养6天，随后通过中性红染色进行空斑显色。IC50被确定为化合物达到50％病毒抑制时的浓度。
图6呈现的是山谷立夫特病毒(RVFV)的剂量反应曲线。病毒产量测定结果如图5所公开的那样。发现化合物UV-2(NN-DNJ)、UV-3(N7-O-DNJ)和UV-5(NAP-DNJ)具有RVFV MP12病毒抑制作用，EC50分别为58、218和49μM。UV-2在其最高浓度(250μM)时对细胞有毒。化合物UV-1(NB-DNJ)和-4(N9-DNJ)的EC50均超过250μM。
图7呈现的是委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)的剂量反应曲线。病毒产量测定结果如图5所公开的那样。化合物UV-1(NB-DNJ)、UV-2(NN-DNJ)以及UV-5(NAP-DNJ)具有VEE病毒抑制作用，EC50分别为156、12和2μM。UV-2在其最高浓度(250μM)时有毒。化合物UV-3(N7-O-DNJ)和UV-4(N9-DNJ)的EC50均超过250μM。
图8呈现的是屈曲病毒(CHIKV)的剂量反应曲线。病毒产量测定结果如图5所公开的那样。EC50为22μM的化合物UV-5(NAP-DNJ)对屈曲病毒具有抑制作用。UV-2(NN-DNJ)呈现出保护作用，EC50为56μM。化合物UV-1(NB-DNJ)、UV-3(N7-O-DNJ)、UV-4(N9-DNJ)的EC50均超过500μM。
***
尽管前面所述是指具体的优选的实施方案，但是应该理解，并未如此限制本发明。本领域普通技术人员能够想到，可以对已公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改意指包括在本发明的范围中。
本说明书所引用的出版物、专利申请以及专利以引用的方式整体并入本文。

Claims (31)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或者预防由属于布尼亚病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患的药物中的用途，所述治疗或者预防包括给需要其的受治疗者施用所述化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自C1-C16烷基、或C1-C16氧杂烷基；或者R是
R1-Y是C2-C20烷基；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；
Z为NH；
并且，
其中W1-4中的每一个都为氢。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R是C8-C16烷基。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述化合物是N-壬基-脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的用途，其中R是
5.根据权利要求4所述的用途，其中X1是NO2，且X3是N3。
6.根据权利要求4所述的用途，其中X2、X4和X5中的每个都是氢。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述化合物是N-(N-{4′-叠氮基-2′-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述受治疗者是哺乳动物。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述受治疗者是人。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述病毒选自安第斯病毒、汉坦病毒、普马拉病毒、首尔病毒、辛诺柏病毒、达格毕病毒、克里米尔-刚果出血热病毒、拉克罗斯病毒以及立夫特山谷热病毒。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述病毒属于白蛉病毒属。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述病毒是立夫特山谷热病毒。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病或疾患选自肾综合征出血热、汉坦病毒心肺综合征、流行性肾病、由首尔病毒引起的出血热、汗热病、克里米亚刚果出血热、大地病毒脑炎、白蛉热以及立夫特山谷热。
14.根据权利要求1所述的用途，其中，所述疾病或疾患是立夫特山谷热。
15.一种下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或者预防由属于披膜病毒科的病毒引起或者与所述病毒相关的疾病或疾患的药物中用途，所述治疗或者预防包括给需要其的患者施用所述化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自C1-C16烷基、或者C1-C16氧杂烷基；或者R是
R1-Y是C2-C20烷基；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；
Z为NH；并且，
其中W1-4中的每一个都为氢。
16.根据权利要求15所述的用途，其中R是C8-C16烷基。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述化合物是N-壬基-脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15所述的用途，其中R是
19.根据权利要求18所述的用途，其中X1是NO2，且X3是N3。
20.根据权利要求18所述的用途，其中X2、X4和X5中的每个都是氢。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物是N-(N-{4′-叠氮基-2′-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求15所述的用途，其中所述患者是哺乳动物。
23.根据权利要求15所述的用途，其中所述患者是人。
24.根据权利要求15所述的用途，其中所述病毒选自辛德比斯病毒；塞姆利基森林病毒；奥-奈氏病毒；屈曲病毒；马亚罗病毒；罗斯河病毒；巴马森林病毒；东方马脑炎病毒；西方马脑炎病毒；委内瑞拉马脑炎病毒以及风疹病毒。
25.根据权利要求15所述的用途，其中所述病毒属于甲病毒属。
26.根据权利要求15所述的用途，其中所述病毒是屈曲病毒。
27.根据权利要求15所述的用途，其中所述病毒是委内瑞拉马脑炎病毒。
28.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或疾患选自辛德比斯热；奥-奈氏热；屈曲病；罗斯河热；巴马森林病毒感染；东方马脑炎；西方马脑炎；委内瑞拉马脑炎以及风疹。
29.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或疾患是屈曲病。
30.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或疾患是马脑炎。
31.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或疾患是委内瑞拉马脑炎。
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