CN102633713A - 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达比加群酯中间体及其制备方法、以及采用该中间体制备达比加群酯的方法，属于药物化学、制药工程技术领域。达比加群酯中间体结构式如式(2)所示，
本发明通过采用式(2)所示达比加群酯中间体简化了达比加群酯的制备工艺，所得产品收率和纯度均较高，而且反应温度较低，无需使用昂贵的脱水剂，具有良好的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯中间体及其制备方法、以及采用该中间体制备达比加群酯的方法，属于药物化学、制药工程技术领域。
背景技术
达比加群酯，英文名：Dabigatran etexilate，化学名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式：
系德国Boethringer Ingelhein公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂。
该药于2008年4月首次在德国和英国上市，2010年获得美国FDA批准。该药具有口服，强效，无需特殊用药监测，药物相互作用少等优点，预计未来需求量会比较大。
目前，达比加群酯的制备方法主要有以下两种。
1.基于公开号为WO9837075的国际专利申请的路线。
该路线的步骤为：以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，在甲胺水溶液中发生亲核取代反应，随后经10％Pd/C还原硝化制得4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯，再与(4-氰基苯胺基)乙酸在EDCI(即1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和HOBT(即1-羟基苯并***)作用下缩合，得到3-[2-(4-氰基苯胺基)乙酰胺基]-4-甲胺基苯甲酸甲酯，在冰乙酸作用下得到苯并咪唑类化合物，再经LiOH水解成酸，于氯化亚砜反应生成酰氯；酰氯与3-(吡啶-2-基胺基)丙酸乙酯反应得到氰基化合物；氰基化合物相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铵的乙醇溶液处理，制得脒类化合物，最后与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯。
反应方程式如下：
2.基于公开号为WO2009153215，WO2007071743，WO2007071742，WO2006000353的国际专利申请的路线。
该路线的步骤为：先用4-氨基苄腈依次与盐酸羟氨和乙醇钠反应得4-氨基-N，N’-羟基苯甲脒，依次与DMC(即碳酸二甲酯)和乙醇钠反应生成恶二唑类化合物；再和溴乙酸乙酯反应得到仲氨类化合物，经碱水解得到羟酸，然后在CDI(即N，N’-羰基二咪唑)存在下与3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯缩合得苯并噻唑类化合物，经Pd/C催化还原后再与盐酸成盐，在碱性条件下与氯甲酸正乙酯反应制得达比加群酯。
反应方程式如下：
上述两种路线存在的主要问题是：这些路线均含有苯并咪唑成环步骤，该步骤通常要采用脱水剂，而脱水剂价格昂贵不利于降低成本；同时，成环后得到的中间体收率较低，而使用脱水剂又会引入大量的杂质，导致中间体纯度很低，并最终导致产品达比加群酯的纯度也很低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在的问题，提供一种制备难度较低的达比加群酯中间体，并提供一种产品收率和纯度均很高的制备该中间体的方法，此外还提供一种采用该中间体制备达比加群酯的方法。
本发明的技术构思如下：申请人经研究发现，导致现有技术所得产品纯度不高的主要原因是其中间体制备难度较高，不但收率较低且纯度也较低；申请人通过采用一种新的达比加群酯中间体为原料顺利解决了上述问题。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种式(2)所示达比加群酯中间体，
其中，X选自氯、溴、碘。
一种上述达比加群酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
式(1)化合物与式(A)化合物进行酰化反应得到前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)；
式(A)中，X选自氯、溴、碘，R选自羟基，氯，-O-CH2CH3，
一种制备达比加群酯的方法，该方法采用上述达比加群酯中间体为原料。
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，将前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物；
第二步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
优选的，该方法包括以下步骤：将前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，将前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)；
第二步，式(15)化合物与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物，
第三步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，将前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)；
第二步，式(15)化合物与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
本发明通过采用式(2)所示达比加群酯中间体简化了达比加群酯的制备工艺，所得产品收率和纯度均较高，而且反应温度较低，无需使用昂贵的脱水剂，具有良好的市场前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制得式(2)化合物的1H-NMR图。
图2为本发明实施例1制得式(2)化合物的13C-NMR图。
图3为本发明实施例2、5制得式(6)化合物的1H-NMR图。
图4为本发明实施例3、6制得达比加群酯的1H-NMR图。
图5为本发明实施例4制得式(15)化合物的1H-NMR图。
图6为本发明实施例4制得式(15)化合物的13C-NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
以下内容中涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
本发明提供一种式(2)所示达比加群酯中间体，
其中，X选自氯、溴、碘。
本发明还提供一种上述达比加群酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
式(1)化合物与式(A)化合物进行酰化反应得到前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)；
式(A)中，X选自氯、溴、碘，R选自羟基，氯，-O-CH2CH3，
优选的，式(1)化合物与式(A)化合物反应的具体过程为：先将式(A)化合物的乙酸乙酯溶液滴入式(1)化合物的四氢呋喃溶液中得到反应液，再将反应液在25℃-50℃的温度下反应至少10小时，然后将反应液冷却、抽滤，所得固体即为前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)。
上述制备方法采用的式(1)化合物为市售品，名称为：3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，CAS号为：212322-56-0。
该制备方法步骤简单，原料容易采购，且采用较低温度，获得中间体纯度高。
本发明还提供一种制备达比加群酯的方法，该方法采用上述达比加群酯中间体为原料。
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物；
第二步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
更优选的，前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与对氨基苯甲腈反应的具体过程为：在二甲基甲酰胺溶剂中加入前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)、对氨基苯甲腈、碘化钾、碳酸钾得到反应液，将反应液加热进行反应，然后将反应液冷却、加水沉淀、抽滤，所得固体即为式(6)化合物。
优选的，该方法包括以下步骤：前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
更优选的，前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)与式(5)化合物反应的具体过程为：在溶剂中加入前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)、式(5)化合物、碘化钾、碳酸钾得到反应液，将反应液加热至20℃-80℃(优选30℃-40℃)进行反应，然后将反应液浓缩、加水沉淀、抽滤，所得固体即为达比加群酯；所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺。
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)；
第二步，式(15)化合物与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物，
第三步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
更优选的，式(15)化合物与对氨基苯甲腈反应的具体过程为：在乙腈溶剂中加入式(15)化合物、对氨基苯甲腈、碳酸钾得到反应液，将反应液加热进行反应，然后将反应液冷却、加水沉淀、抽滤，所得固体即为式(6)化合物。
优选的，该方法包括以下步骤：
第一步，前述达比加群酯中间体(即式(2)化合物)在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)；
第二步，式(15)化合物与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
更优选的，式(15)化合物与式(5)化合物反应的具体过程为：在丙酮溶剂中加入式(15)化合物、式(5)化合物、碘化钾、碳酸钾得到反应液，将反应液加热进行反应，然后将反应液抽滤，所得固体即为达比加群酯。
以上各技术方案中，碘化钾为催化剂，碳酸钾为缚酸剂。
实施例1制备N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯(即X为溴的式(2)化合物)
将130g式(1)化合物、4000ml四氢呋喃投入反应瓶中，搅拌均匀后，于25℃向瓶中缓慢滴加含有109g溴乙酸酐的乙酸乙酯溶液(200ml)，然后加热至50℃反应至少10小时。冷却、抽滤；滤饼用四氢呋喃洗涤(2×100ml)，干燥后得到N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯166g，收率为95.8％，HPLC纯度为98.5％，1H-NMR图如图1所示，13C-NMR图如图2所示。1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(t，3H)，2.7(t，2H)，2.7(s，3H)，4.0(m，2H)，4.0(s，2H)，4.3(t，2H)，6.4(m，1H)，6.7(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.9(m，1H)，8.4(m，1H)。13C-NMR(CDCl3)δ：14.0，28.6，30.0，33.2，44.5，60.4，109.5，121.0，121.1，122.5，127.3，129.4，137.5，146.1，148，156，165.5(NCO-)，170(-COO)，171(NCO)。
本实施例路线：
需要指出的是，上述溴乙酸酐还可替换为：溴乙酸、溴乙酰氯、溴乙酸乙酯，即X为溴的式(A)化合物。
需要说明的是，N-(3-氯乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯、N-(3-碘乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯制备过程与上述过程基本相同，不同之处仅在于分别采用X为氯的式(A)化合物和X为碘的式(A)化合物，收率均大于95％、HPLC纯度均大于98％，因此不再详述具体制备过程。
实施例2由N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯制备式(6)化合物
将46.2g N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯、600ml二甲基甲酰胺(DMF)、17.6g对氨基苯甲腈、5.2g碘化钾、13.8g碳酸钾投入反应瓶，于40℃反应10小时，再缓慢加热至80℃反应2小时；之后冷却至室温，加入2500ml水沉淀0.5小时(在此过程中搅拌)，抽滤；滤饼用水洗涤(2×100ml)，干燥后从乙酸乙酯(960ml)重结晶，再次干燥后得到41g式(6)化合物，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率为85％，光学纯度≥97％，1H-NMR图如图3所示。1H-NMR(DMSO)δ：1.1(t，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，3.9(m，2H)，4.2(t，2H)，4.5(d，2H)，6.8(m，3H)，7.09-7.52(m，7H)，8.3(m，1H)。
之后，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。该步骤属于现有技术路线2，所以本文不再详述具体制备过程。
由本实施例制备达比加群酯的路线：
需要说明的是，由N-(3-氯乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯、或者N-(3-碘乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯制备式(6)化合物的过程与上述过程基本相同，且收率均大于85％，光学纯度均大于97％，因此不再详述具体制备过程。
实施例3由N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯直接制备达比加群酯
将46.2g N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯、1200ml四氢呋喃(THF)(还可选用乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺等)、21.4g式(5)化合物、5.2g碘化钾、27.6g碳酸钾投入反应瓶，加热至30℃反应8小时，再缓慢加热至40℃反应1小时(也可先加热至20℃反应一段时间，再缓慢加热至80℃反应一段时间)；反应结束后冷却至室温，蒸馏脱溶剂后加入500ml水沉淀0.5小时(在此过程中搅拌)，抽滤；滤饼用水洗涤(2×100ml)，然后从乙酸乙酯(900ml)重结晶，干燥后得51.5g达比加群酯，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率为82.1％，光学纯度≥99％，1H-NMR图如图4所示。1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.20(t，3H)，1.30-1.32(m，6H)，1.55-1.59(m，2H)，2.8(t，2H)，3.73(s，3H)，4.0-4.1(m，4H)，4.4(t，2H)，4.5(d，2H)，6.7(d，2H)，6.9(d，1H)，7.1(t，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.33(d，1H)，7.71(td，1H)，7.77(d，2H)，8.4(dq，1H)。
本实施例路线：
需要说明的是，由N-(3-氯乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯、或者N-(3-碘乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯直接制备达比加群酯的过程与上述过程基本相同，收率均大于82％，光学纯度均大于99％，因此不再详述具体制备过程。
实施例4由N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯制备β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯(即X为溴的式(15)化合物)
将4000ml乙酸乙酯(还可选用乙酸、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM))、124.5g N-(3-溴乙酰氨基-4-甲氨基)苯甲酰-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯投入反应瓶中，加热回流进行反应，反应一天后，将反应液浓缩至500ml，置于-20℃缓慢冷却并析出固体，抽滤；滤饼用醋酸乙酯∶石油醚＝1∶1的混合溶液洗涤(2×50ml)，干燥后得β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯75g，收率为62.3％，光学纯度为97％，1H-NMR图如图5所示，13C-NMR图如图6所示。1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(t，3H)，2.2(t，2H)，3.3(s，3H)，4.08(m，2H)，4.4(m，2H)，4.6(s，2H)，6.7(m，1H)，7.16-7.36(m，4H)，7.7(m，1H)，8.4(m，1H)。13C-NMR(CDCl3)δ：14.1，21.0，30.4，33.2，44.6，60.4，109.0，120.9，121.3，122.3，124.6，130.4，137.3，141.2，148.9，150.4(NCN)，156.1，170.6(COO)，171.6(NCO)。
本实施例路线：
需要说明的是，β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯、β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-碘甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯制备过程与上述过程基本相同，收率均大于62％、光学纯度均大于97％，因此不再详述具体制备过程。
实施例5由β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯制备式(6)化合物
将1600ml乙腈、44.4g β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯、17.6g对氨基苯甲腈、13.8g碳酸钾投入反应瓶中，加热至30℃反应10小时；反应结束后冷却到室温，加入2500ml水沉淀0.5小时(在此过程中搅拌)，抽滤；滤饼用水洗涤(2×100ml)，干燥后从乙酸乙酯(1000ml)重结晶，再次干燥后得46.5g式(6)化合物，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率为96.5％，光学纯度≥98.5％，1H-NMR图如图3所示。
之后，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。该步骤属于现有技术路线2，所以本文不再详述具体过程。
由本实施例制备达比加群酯的路线：
需要说明的是，由β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯、或者β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-碘甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯制备式(6)化合物的过程与上述过程基本相同，收率均大于96％，光学纯度均大于98％，因此不再详述具体制备过程。
实施例6由β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯直接制备达比加群酯
将1200ml丙酮、46.2g β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-溴甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯、21.4g式(5)化合物、5.2g碘化钾、27.6g碳酸钾投入反应瓶中，加热至20℃反应3小时；反应结束后抽滤；滤饼用水洗涤(3×200ml)，然后加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，干燥后得57.2g达比加群酯，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率为91.2％，光学纯度≥99.2％，1H-NMR图如图4所示。
本实施例路线：
需要说明的是，由β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯、或者β-丙氨酸-N-[[-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-碘甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶基-乙酯直接制备达比加群酯的过程与上述过程基本相同，收率均大于91.2％，光学纯度均大于99％，因此不再详述具体制备过程。
Claims (10)
1.一种式(2)所示达比加群酯中间体，
其中，X选自氯、溴、碘。
2.一种权利要求1所述达比加群酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
式(1)化合物与式(A)化合物进行酰化反应得到权利要求1所述达比加群酯中间体，
式(A)中，X选自氯、溴、碘，R选自羟基，氯，-O-CH2CH3，
3.一种制备达比加群酯的方法，其特征是，所述方法采用权利要求1所述达比加群酯中间体为原料。
4.根据权利要求3所述制备达比加群酯的方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：第一步，将权利要求1所述达比加群酯中间体与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物；
第二步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
5.根据权利要求4所述制备达比加群酯的方法，其特征是，将权利要求1所述达比加群酯中间体与对氨基苯甲腈反应的具体过程为：在二甲基甲酰胺溶剂中加入权利要求1所述达比加群酯中间体、对氨基苯甲腈、碘化钾、碳酸钾得到反应液，将反应液加热进行反应，然后将反应液冷却、加水沉淀、抽滤，所得固体即为式(6)化合物。
6.根据权利要求3所述制备达比加群酯的方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：将权利要求1所述达比加群酯中间体与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
7.根据权利要求6所述制备达比加群酯的方法，其特征是，将权利要求1所述达比加群酯中间体与式(5)化合物反应的具体过程为：在溶剂中加入权利要求1所述达比加群酯中间体、式(5)化合物、碘化钾、碳酸钾得到反应液，将反应液加热至20℃-80℃进行反应，然后将反应液浓缩、加水沉淀、抽滤，所得固体即为达比加群酯；所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求3所述制备达比加群酯的方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：
第一步，将权利要求1所述达比加群酯中间体在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷；
第二步，式(15)化合物与对氨基苯甲腈反应得到式(6)化合物，
第三步，式(6)化合物经氯化氢和碳酸铵处理后得到式(7)化合物，
式(7)化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
9.根据权利要求8所述制备达比加群酯的方法，其特征是，式(15)化合物与对氨基苯甲腈反应的具体过程为：在乙腈溶剂中加入式(15)化合物、对氨基苯甲腈、碳酸钾得到反应液，将反应液加热进行反应，然后将反应液冷却、加水沉淀、抽滤，所得固体即为式(6)化合物。
10.根据权利要求3所述制备达比加群酯的方法，其特征是，所述方法方法包括以下步骤：
第一步，将权利要求1所述达比加群酯中间体在溶剂中加热回流进行反应得到反应液，然后将反应液浓缩、冷却、抽滤，所得固体即为式(15)化合物，
其中，X选自氯、溴、碘；所述溶剂选自乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷；
第二步，式(15)化合物与式(5)化合物反应得到达比加群酯，
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