CN102574854A - 大环整合酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其可药用的盐、其药物制剂以及作为HIV抑制剂的用途，其中W是NH-、-N(CH3)-或哌嗪，X是键、-C(＝O)-或S(＝O)2-，Y是C3-7亚烷基，并且Z是NH-C(＝O)-或-O-。

Description

大环整合酶抑制剂
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的二氮杂萘衍生物、其制备以及包含这些化合物的药物组合物。
HIV感染的治疗最初是由使用核苷衍生物的单一疗法组成，其虽然在抑制病毒复制方面取得了成功，但是，由于耐药菌株的出现，这些药物迅速失去了它们的效力。现已清楚，高突变率并结合快速复制使得HIV成为抗病毒治疗特别具有挑战性的目标。多种抗HIV活性剂联合治疗的引入改善了治疗结果。目前的护理标准是所谓的HAART(高效抗逆转录病毒治疗)，其提供了一种强大和持续的病毒抑制。HAART典型地涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTI或NtRTI)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂或进入抑制剂的组合。目前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐至少三联治疗方案，甚至对于初始治疗而言也是如此。虽然HAART能将HIV抑制至检测不到的水平，但是，由于顺从性问题，仍然可能出现耐药性。还已经表明，耐药病毒被延续至新感染的个体，导致这些首次接受药物治疗的患者的治疗选择十分有限。
因此，对可用作抗HIV药物的新的和有效的化合物存在持续需求。特别是需要在对抗野生型病毒方面更有效，并且还可以对抗突变菌株、特别是目前获批的或几近获批的整合酶抑制剂如雷格特维(raltegravir)和埃替拉韦(elvitegravir)所选择出的突变菌株的另外的HIV整合酶抑制剂。在雷格特维治疗期间最频繁形成的主要突变包括N155H和Q148K/R/H，和不常见的Y143R/C。发现N155或Q148突变的获得导致了对不同结构的整合酶抑制剂的交叉耐药性。
需要在药动学和/或药效学性质方面有优势的整合酶抑制剂，特别是没有广泛蛋白结合的整合酶抑制剂。在研发其它整合酶抑制剂时应当考虑的其它方面包括良好的安全性、给药特性和/或不需要激发剂量。
另一些HIV整合酶抑制剂在现有技术中是已知的。例如，WO0255079、WO0230931、WO0230930和WO0230426(都属于Merck&Co.，Inc.)公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基甲酰胺。WO0236734(Merck&Co.，Inc.)又公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。在Roggo等人，Journal of antibiotics(1996)中，公开了一些作为内皮缩血管肽拮抗剂和HIV-1蛋白酶抑制剂的螺环二氢苯并呋喃内酰胺。
EP0459449(Shionogi&Co.)公开了一些作为醛糖还原酶抑制剂的呋喃并[2，3-F]异吲哚。CS225002(Krepelka Jiri和Vlckova Drahuse)公开了一些能抑制小鼠和大鼠体内肿瘤的9-苯基-1H-苯并[f]异吲哚-1，3-二酮衍生物。类似地，CS210880(Krepelka Jiri，Vancurova Iva和Roubik Jiri)公开了一些作为抗肿瘤活性化合物的4-芳基萘-2，3-二甲酸酰亚胺类。Krepelka等人的文章，Collect.Czech.Chem.Commun.(1982)，47(1)，第304-14页公开了一些1-取代的4-芳基萘-2，3-二甲酸的N-取代的酰亚胺类的合成和抗肿瘤作用。在EP1874117(Smithkline Beecham Corp.和Shionogi)中也公开了作为HIV整合酶抑制剂的多环的氨基甲酰基吡啶酮类。WO2005118593(Bristol Myers Squibb)公开了一系列作为整合酶抑制剂的二环杂环，WO2004103278公开了一系列作为HIV整合酶抑制剂的酰基磺酰胺。Gilead Sciences Inc.在WO2005028478中公开了一系列作为整合酶抑制剂的氮杂-喹啉醇磷酸酯化合物并在WO2004035577中公开了一系列前有机化(pre-organised)三环整合酶抑制剂。此外，Instituto di Ricerche diBiologia Moleculare p Angeletti Spa在WO2005087766中公开了一系列吡啶并吡嗪和嘧啶并吡嗪-二酮化合物。此外，Instituto di Ricerche di BiologiaMoleculare p Angeletti Spa在WO2004058757中还公开了一些四氢-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶和相关化合物。Japan Tobacco Inc在WO2004046115中公开了作为HIV整合酶抑制剂的4-羟喹啉化合物，并在US20080207618中公开了作为HIV抑制剂的6-(杂环-取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物。
本发明的目的在于提供一系列具有抑制HIV整合酶和HIV复制特性的新的二氮杂萘衍生物。
本发明的化合物在结构、抗病毒活性和/或药理学效能方面不同于现有技术的化合物。已经发现，它们不仅对野生型病毒十分有效，而且也可对抗突变株，特别是对一种或多种已知的整合酶抑制剂表现出耐药性的菌株，这些菌株被称为耐药-或多重耐药的HIV菌株。
因此，在一方面，本发明涉及包括其立体化学异构形式在内的式I化合物，其可以用式I表示：
并且，
其中
-W是-NH-、-N(CH3)-或哌嗪，
-X是键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-，
-Y是C3-7亚烷基，
-Z是-NH-C(＝O)-或-O-，
及其可药用的盐。
当用于分子片段或基团中时，虚线---表示将该片段或基团与分子剩余部分连接到一起的键。
本文所用的作为一种基团或一种基团的一部分的C3-7亚烷基表示具有3至7个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基如亚丙基、2-丙基，1-亚丁基、亚丙基、亚己基或亚庚基。其中感兴趣的C3-7亚烷基是C4-5亚烷基或C3-4亚烷基；C4-5亚烷基定义了一种具有4或5个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基；C3-4亚烷基定义了一种具有3或4个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基。感兴趣的是那些是直链的亚烷基。
当一个基团出现在式(I)化合物的定义或本文所指定的任何亚组中时，所述基团独立地如上面式(I)化合物的定义中所述或如下文所指定的更严格的定义中所述。
还应当注意到，所用定义中任何分子部分上的基团位置可以为该部分上的任何位置，只要其化学上稳定即可。例如，丁基包括1-丁基和2-丁基。
一些式(I)的化合物还可以以其互变异构形式存在。即使在上式中没有明确指明，该类形式也被包括在本发明的范围内。
本发明还意指包括存在于本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
当在上下文中使用时，术语“式(I)的化合物”、“本发明化合物”、“本发明的化合物”或任何等同形式，以及类似的，术语“式(I)化合物的亚组”、“本发明化合物的亚组”、“本发明的化合物的亚组”或任何等同形式意指包括通式(I)的化合物或通式(I)化合物的亚组以及它们的盐、溶剂化物和立体异构体。
当任何变量在任何部分中出现一次以上时，其各自的定义是独立的。本文所指定基团的任何有限制的定义意指适用于式(I)化合物的组以及本文所定义或提及的任何亚组。
式I化合物的一些亚组是如下如本文中所定义的式I化合物或式I化合物的亚组
-其中W是-NH-或-N(CH3)-，或，
-其中X是键或-S(＝O)2-，或，
-其中Y是C4-5亚烷基，或，
-其中当W是哌嗪时，X是-C(＝O)-且Y是C3-4烷基，或，
-其中Z是-O-，或，
-其中Z是-NH-C(＝O)-，特别是其中-NH-C(＝O)-的氮与Y相连，或
-其中-W-X-Y-Z-连接基的长度为8或9个原子，或，
-其中-W-X-Y-Z-选自：
---NH-C5-7亚烷基-NH-C(＝O)---，
---N(CH3)-S(＝O)2-C4-5亚烷基-NH-C(＝O)---，
---N(CH3)-S(＝O)2-C4-5亚烷基-O---，
Figure BDA0000152917010000051
本发明化合物可形成的可药用加成盐形式可方便地用适宜的酸来制备，所述的酸是例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等酸。可通过用适宜的碱进行处理来将所述酸加成盐形式转化成游离碱形式。
可以通过用适宜的有机和无机碱处理来将包含酸性质子的式(I)化合物转化成它们的可药用的金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如脂族和芳族伯、仲和叔胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙基胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁碱、吡啶、喹啉和异喹啉、二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇形成的盐、哈胺盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可通过用酸处理将盐形式转化成游离酸形式。
化合物的制备
本发明的化合物通常可通过一些连续步骤来进行制备，这些步骤各自都是本领域技术人员已知的。本专利申请的化合物特别是可根据下面制备方法中的一种或多种来进行制备。在下面的流程中，除非特别指出，否则所用的所有变量都如式(I)化合物所定义。
本发明通式(I)的大环可通过涉及通式(II)的“开环”前体的环化反应来进行制备，其中1，6-二氮杂萘的8-羟基官能团被保护基团(PG)保护，或者为未被保护的形式并且以游离羟基官能团的形式使用。对于所述羟基官能团而言，适宜保护基团的实例有C1-4烷基、苄基、芳基磺酰基和苯甲酰基。如流程1中所示，所述环化可通过形成酰胺键来完成(涉及二氮杂萘框架7-位上的羧酸官能团)，并且需要存在脱水剂。常用的实例有HBTU(O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)或FDPP(五氟苯基二苯基膦酸酯(phosphinate))。在一个特定的实施方案中，所述脱水剂是HBTU或FDPP。该反应典型地是通过将通式(II)的开环前体缓慢加入到包含所述脱水剂和过量叔胺，如二异丙基乙基胺等的混合物中来完成的。一种有用的溶剂是非质子溶剂如CH2Cl2，或者更优选地是一种极性的非质子溶剂如DMF。在某些情况下，用HOBT(羟基苯并***)作为添加剂是有利的。在一个优选的实施方案中，该环化反应是在开环前体(II)的低浓度下进行的，如在1至10mM的范围内，特别是在4mM下进行的。
在另一个实施方案中，该大环化反应可以在连接基区域-W-X-Y-Z-中完成，例如在其中Z表示式-NH-C(＝O)-的酰胺键的式I化合物的制备中，用如上文所述的方法对式IIa的中间体进行环化，从而形成一种大环的酰胺键。
如流程1中所述的式III化合物的8-羟基的去保护可以用各种条件来完成，并且取决于特定的保护基团PG。在一个实施方案中，当PG是苄基时，可以在0℃至80℃的温度下用三氟乙酸处理通式(III)的大环。任选地，可有利地使用非质子共溶剂如二氯甲烷。还可有利地应用捕获所生成的苄型碳阳离子的试剂，例如三异丙基硅烷等。在第二个实施方案中，当PG是Me时，可以在由极性非质子溶剂如乙腈等和芳族非极性溶剂如甲苯等组成的溶剂混合物中用碘化钠和四氯硅烷处理通式(III)的大环。所述转化有利地是在0℃至室温的温度下进行的。或者，用一种硼试剂如三溴化硼(BBr3)在非质子溶剂如二氯甲烷等中在低温如在-78℃下来进行所述去保护。在第三个实施方案中，当PG是对甲苯基磺酰基时，可以用醇钠在相应的醇溶剂中，例如用位于甲醇中的甲醇钠在室温下处理通式(III)的大环。可任选地应用极性的非质子共溶剂如DMF等。
通过分别使用如流程2和2a所述和所阐明的适宜去保护方法，由式IV的化合物获得式II的化合物，和由式VI的化合物获得式IIa的化合物。
流程3、4、4a、4b、4c、5a、5b和5c描述和阐明了由式XI的化合物开始，获得式IV或VI的中间体化合物(亚组)的各种方法。
通式(XI)的二氮杂萘可以用不同的保护基团(PG)来制备。如上文所定义的那样，PG的选择取决于特定的官能团A、B、C和D。如流程1中所示，PG被放在通式(XIa)的羟基二氮杂萘上。当PG是苄基或C1-4烷基时，用无机碱如碳酸铯等在极性非质子溶剂如DMF等中处理所述二氮杂萘(XIa)，然后加入C1-4烷基卤，如碘甲烷或苄基溴，从而得到通式(XI)的中间体。该反应最有利地在室温下进行。或者，当PG＝对甲苯基磺酰基时，用对甲苯磺酰氯在存在叔胺碱，如三乙胺等的情况下处理所述二氮杂萘(XIa)。一种适宜的溶剂是氯化烃，如氯仿等，并且反应温度应为20℃至50℃。
流程1
Figure BDA0000152917010000081
如流程2中所示，通式(II)的开环前体可以由通式(IV)的被保护前体开始，分两步来进行准备：首先，将通式(IV)的羧酸酯皂化，从而得到相应的通式(V)的羧酸。可以通过使用金属氢氧化物(M-OH)，如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂来完成这种转化。该反应是在水性环境中进行的，并且最有利地是在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂如甲醇、乙醇或THF等的情况下进行的。在第二步中，除去胺Boc保护基团，从而得到通式(II)的大环前体。其可通过任选地在存在三异丙基硅烷的情况下，用包含三氟乙酸的溶液在非质子溶剂如二氯甲烷等中处理式(V)的Boc中间体来完成。在一个优选的实施方案中，所述转化是在0℃至室温下进行的。或者，可以通过用盐酸在极性的非质子溶剂如二恶烷中的溶液，特别是用4N HCl的二恶烷溶液处理(V)来完成所述去保护。
流程2
Figure BDA0000152917010000091
如流程2a中所示，可以由被保护的通式(VI)的前体开始，分两步来制备通式(IIa)的开环前体：
流程2a
Figure BDA0000152917010000092
首先，将通式(VI)的羧酸酯皂化，从而得到通式(VII)的相应羧酸。这种转化可以用金属氢氧化物(M-OH)，如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂来完成。该反应是在水性环境中进行的，并且最有利地在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂，如甲醇、乙醇或THF等的情况下进行。在第二步中，除去胺Boc保护基团，从而得到通式(IIa)的大环前体。其可以通过任选地在存在三异丙基硅烷的情况下，用包含三氟乙酸的溶液在非质子溶剂如二氯甲烷等中处理式(VII)的Boc中间体来完成。在一个优选的实施方案中，所述转化是在0℃至室温下进行的。
如流程3中所示，通式(VI)的前体可以分两步由通式(VIII)的二氮杂萘来进行制备。第一步涉及中间体(VIII)的皂化，其可以通过与金属氢氧化物(M-OH)，如氢氧化钾或氢氧化钠反应来进行。该反应是在水性环境中进行的，并且最有利地在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂，如甲醇等的情况下进行。用现有技术已知的操作完成羧酸(IX)向式(VI)的酰胺的进一步转化，如当C1-2烷基是甲基时，用式(X)的伯胺的盐酸盐，如2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸甲酯盐酸盐在存在常规的酰胺偶合试剂如HBTU(O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的情况下在非质子溶剂如CH2Cl2中，在存在胺碱添加剂，如二异丙基乙基胺的情况下进行处理。在某些情况下，用HOBT(羟基苯并***)作为添加剂是有利的。
流程3
Figure BDA0000152917010000101
根据如前文所定义的官能团W和X的性质，可以用多种方法来制备通式(VIIIf)的中间体。在第一个实施方案中，当W是-NH-且X是键时，可以使用如流程4中所示的反应。这种反应中的适宜保护基团(PG)是Me和Bn。所述转化涉及使用单保护的二胺连接基(XII)。所述保护基团更特定地是Boc基团。可以通过在极性非质子溶剂如DMA中用胺(XII)处理溴化物(XI)和叔胺如二异丙基乙基胺等的混合物来引入所述连接基。该反应最有利地是在80-160℃的温度范围内，特别是在140℃下进行的，从而得到通式(VIIIf)的羧酸酯。
流程4
Figure BDA0000152917010000111
在第二个实施方案中，当W是哌嗪基且X是键时，可以遵循如流程4a中所示的反应顺序。在第一步中，将哌嗪掺入到通式(XI)的二氮杂萘中。其可以通过用哌嗪在极性非质子溶剂如DMA中处理溴化物(XI)和叔胺如二异丙基乙基胺等的混合物来完成。该反应最有利地是在80-140℃的温度范围内，特别是在110℃下进行，从而得到通式(XIII)的哌嗪。在第二步中，用通式(XIV)的包含溴的连接基处理所述哌嗪(XIII)。例如，当Y是C4烷基时，所述连接基是4-溴丁基氨基甲酸叔丁基酯。这种转化需要存在无机碱，如碳酸钾等。该反应有利地是在极性非质子溶剂如DMA等中进行的，并且得到通式(VIIIa)的二氮杂萘。
流程4a
Figure BDA0000152917010000121
在第三个实施方案中，当W是-N(CH3)-、X是-S(＝O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是-NH-C(＝O)-时，可以遵循流程4b中所述的反应，使用通式(XI)的保护的溴代二氮杂萘。适宜的保护基团是甲基或甲苯磺酰基。通过使溴代二氮杂萘(XI)与通式(XV)的保护的氨基官能化的连接基反应来制备官能团化的通式(VIIIb)的二氮杂萘。在该反应中，在存在配体如2，2’-联吡啶的情况下使用亚铜(I)碱如氧化亚铜(I)是有利的。有用的溶剂是极性非质子溶剂，如DMA、NMP等。该反应需要升高的温度，典型地在80℃至140℃，特别是120℃下进行。
流程4b
Figure BDA0000152917010000122
在某些情况中，进行二氮杂萘的8-羟基官能团的保护基(PG)转化是有利的。如流程4c所示，该转化的一个实例是将(VIIIc)中的甲苯磺酰基转化成(VIIIe)中的苄基的策略。该去保护步骤涉及用醇化钠在相应的醇溶剂中，例如用位于甲醇中的甲醇钠处理甲苯磺酸酯(VIIIc)。其反应温度为20至60℃。可任选地应用极性非质子共溶剂如DMF等。可以通过用无机碱如碳酸铯等在极性非质子溶剂如DMF等中处理(VIIId)，然后加入苄基卤化物如苄基溴来完成重新保护，从而得到通式(VIIIe)的苄氧基二氮杂萘。该反应最有利地在室温下进行。
流程4c
Figure BDA0000152917010000131
根据如上文所定义的官能团W、X和Z的性质，可以用多种方式来制备通式(IV)的大环前体。
在第一个实施方案中，当W是哌嗪基、X是-C(＝O)-且Z是氧原子时，可遵循流程5a所示的反应，从而得到通式(IVa)的大环前体：在存在常规酰胺偶合试剂如HBTU(O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的情况下在非质子溶剂如CH2Cl2中，在存在胺碱添加剂如二异丙基乙基胺的情况下，用通式(XVI)的羧酸处理通式(XIII)的哌嗪。
流程5a
Figure BDA0000152917010000132
在第二个实施方案中，当W是-N(CH3)-、X是-S(＝O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是-NH-C(＝O)-时，可遵循流程5b中所示的顺序，由通式(VIIIb)的Boc-氨基官能化的二氮杂萘开始，从而得到通式(IVb)的大环前体。首先，可以通过用TFA处理来完成(VIIIb)中Boc-氨基的去保护，从而得到式(XVIII)的胺。任选地，可以用卤化烃作为共溶剂，反应温度为0至20℃。或者，所述去保护可以通过在极性非质子溶剂如二恶烷中使用HCl来完成。在第二步中，在存在常规酰胺偶合试剂如HBTU(O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的情况下，在非质子溶剂如CH2Cl2中，或者在极性非质子溶剂如DMF等中，在存在胺碱添加剂如二异丙基乙基胺的情况下用羧酸(XVII)处理通式(XVIII)的胺。
流程5b
Figure BDA0000152917010000141
在第三个实施方案中，当W是-(NCH3)-、X是-S(＝O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是氧原子时，可以使用流程5c所述的反应，由通式(XI)的溴代二氮杂萘开始，从而得到通式(IVc)的大环前体。适宜的保护基团是甲基或甲苯磺酰基。通过使溴代二氮杂萘(XI)与通式(XIX)的包含磺酰胺的连接基反应来制备通式(IVc)的大环前体。在该反应中，在存在配体如2，2’-联吡啶的情况下使用亚铜(I)碱如氧化亚铜(I)是有利的。有用的溶剂是极性非质子溶剂，如DMA、NMP等。该反应需要升高的温度，典型的温度范围为80℃至140℃，特别是120℃，并且通常在惰性气氛中进行。
流程5c
Figure BDA0000152917010000151
为了装配如流程1-5c中所述的高级中间体和大环，可有利地使用如流程7a-9中所述的构造块。所述构造块可根据下文提供的说明来进行制备：
如流程7a中所述，可以由通式(XV’)的氨基磺酰胺来制备通式(XV)的Boc-氨基官能化的连接基。典型地，在室温下，用Boc酐处理胺(XV’)在氯化烃溶剂如二氯甲烷等中的溶液。
流程7a
Figure BDA0000152917010000152
通式(XV’)的氨基官能化的连接基可以由氯磺酰胺(XVa’)以不同的方式制备，并且取决于如上文所定义的Y的性质。例如，当Y是C3-4烷基(产生式(XVb)的连接基)时，可以遵循流程7b所述的顺序。首先，在室温下，在极性非质子溶剂如DMF等中用碘化钠处理氯磺酰胺(XVa’)。接下来，加入叠氮化钠并使该混合物在20至70℃的温度范围内，特别是60℃下反应，从而得到叠氮化物(XVc)。在下一步中，将该叠氮化物还原，从而得到胺(XVd)。这种转化可以通过在氢气气氛下，典型地在1atm下，将叠氮化物(XVc)加入质子溶剂如甲醇等中来完成。完成所述氢化反应必需使用催化剂如钯碳等。
流程7b
Figure BDA0000152917010000161
在另一个实例中，当Y是亚戊基(产生式(XVd)的连接基)时，可以遵循流程7c中所述的顺序。首先，在室温下、在极性非质子溶剂如DMF等中用碘化钠处理氯磺酰胺(XVa)。接下来，加入***并使该混合物在20至70℃的温度范围内，特别是在60℃下反应，从而得到腈(XVe)。在接下来的步骤中，将该腈还原，从而得到胺(XVd)。该转化可以通过在氢气气氛下，典型地在1atm下，在存在氨的情况下将该腈(XVe)加入到质子溶剂如甲醇等中来完成。必需使用催化剂如钯碳等来完成所述的氢化反应。或者，可以通过在室温下、在极性非质子溶剂如THF等中用硼烷二甲硫醚复合物进行处理来完成(XVe)中腈官能团的还原，从而得到伯胺(XVd)。
流程7c
Figure BDA0000152917010000162
流程7d
Figure BDA0000152917010000171
还可以如流程7d所示那样分三步由氯化物(XVa)来制备式(XVe)的腈。第一步包括用适宜的保护基团，如Boc对磺酰胺官能团进行保护。这可以通过在室温下，在极性非质子溶剂如DMF等中用Boc2O处理氯化物(XVa)来完成，从而得到Boc保护的氯化物(XVf)。可任选地使用质子共溶剂，如甲醇等。第二步包括用氰化物对(XVa)中的氯化物进行亲核置换。这可以通过在室温至150℃下，特别是在80℃下、在极性非质子溶剂如乙腈等中用无机氰化物盐如***等处理氯化物(XVa)来完成。在该转化中使用冠醚、特别是18-冠-6是有利的，从而得到式(XVg)的腈。在第三步中，可以通过用TFA进行处理来完成(XVg)中Boc-氨基的去保护，从而得到式(XVe)的氰化物。任选地，可以用卤化烃作为共溶剂，反应温度为0至20℃。或者，可以通过在极性非质子溶剂如二恶烷中使用HCl来完成所述去保护。
如流程8中所述，可以分四步，由(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲胺(XVIa)来制备通式(XVI)的羧酸。在第一步中，用Boc基团对胺(XVIa)进行保护。这可以通过在存在碳酸钠的情况下，用Boc酐在由二恶烷和水组成的溶剂混合物中处理胺(XVIa)来完成，从而得到Boc保护的化合物(XVIb)。该反应可以在0至20℃的温度范围中进行。
在第二步中，通过在氢气气氛下，典型地在1atm下、任选地在存在非质子共溶剂如乙酸乙酯等的情况下，在质子溶剂如乙醇等中进行反应来还原除去(XVIb)中的苄基。必需使用催化剂，如钯碳等来完成所述氢化反应以得到苯酚(XVIc)。
在第三步中，在存在无机碱如碳酸钾等的情况下，将苯酚(XVIc)与通式(XX)的卤代官能化的羧酸酯反应。该转化可以在极性的非质子溶剂如DMA等中，在20至80℃的温度范围内，特别是在60℃下来完成，得到通式(XVId)的羧酸酯。
在第四步中，将通式(XVId)的羧酸酯皂化，从而得到通式(XVI)的羧酸。该转化可以通过与金属氢氧化物(M-OH)，如氢氧化钾或氢氧化钠反应来进行。该反应在水性环境中进行，并且最有利地是在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂如甲醇等和任选地存在THF的情况下进行的。
流程8
Figure BDA0000152917010000181
如流程9a中所示，通式(XIX)的磺酰胺构造块可以由苯酚(XVIc)和通式(XV”)的磺酰胺来制备。通式(XV”)的磺酰胺包含离去基团A，其可以是卤素，特别是碘，或者是甲苯磺酸酯。在存在无机碱如碳酸钾等的情况下，使(XV”)与苯酚(XVIc)反应。这种转化可以在极性非质子溶剂如DMF或DMSO等中，在20至80℃，特别是在50-60℃的温度范围内进行，得到通式(XIX)的磺酰胺。
流程9a
Figure BDA0000152917010000191
通式(XV”)的磺酰胺连接基可以用不同的方法来进行制备，其取决于Y的性质。例如，如流程9b中所示，当Y是C3-4烷基时，式(XVa”)的碘磺酰胺可以通过使相应的氯磺酰胺(XVa’)与碘化钠反应来进行制备。这种转化是在回流温度下在丙酮中进行的。
流程9b
Figure BDA0000152917010000192
在另一个实例中，如流程9c中所示，当Y是C5烷基(即亚戊基)时，甲苯磺酸酯(XVb”)可以分三步由腈(XVe)来进行制备。在第一步中，将腈(XVe)水解成羧酸(XVc”)。这可以通过在乙酸和盐酸的混合物中加热，优选在回流温度下加热来完成。在第二步中，将(XVc”)中的羧酸官能团还原成相应的式(XVd”)的醇。其可以通过在0至20℃的温度下，在极性非质子溶剂如THF等中用硼烷进行处理来完成。在第三步中，通过使醇(XVd”)与甲苯磺酰氯在存在叔胺如三乙胺等的情况下、在非极性溶剂如二氯甲烷等中在室温下进行反应来将(XVd”)中的羟基官能团官能化成甲苯磺酸酯基团，从而得到(XVb”)。
流程9c
通式(XVm)和(XVn)的连接基前体可以如流程9d中所概括的那样，由通式(XVh)的溴醇开始来进行制备。在第一步中，(XVh)中的醇以通式(XVh)的羧酸酯的形式进行保护。用酰氯如乙酰氯或新戊酰氯等在存在叔胺碱如三乙胺等的情况下在卤化溶剂如二氯甲烷等中处理所述的醇(XVh)。该反应可以在0℃至室温下进行。在第二步中，将通式(XVi)的溴代酯转化成相应的式(XVj)的(氨基亚氨基甲基)硫醚。这种转化可以通过在70至100℃的温度下在质子溶剂如乙醇等中加热硫脲和溴代酯(XVi)的混合物来完成。在第三步中，通过在0℃下在作为溶剂的水中用氯处理式(XVj)的(氨基亚氨基甲基)硫醚来制备通式(XVk)的磺酰氯。在第四步中，通过在由水和卤代烃如二氯甲烷等组成的双相溶剂***中用甲胺HCl盐处理磺酰氯(XVk)的混合物来将通式(XVk)的磺酰氯转化成相应的通式(XVm)的甲基磺酰胺。所述转化可以在存在无机碱如碳酸钾等的情况下，在10至20℃的温度下进行。在第五步中，通过用金属氢氧化物如氢氧化钠处理来除去式(XVm)的甲基磺酰胺中的酯保护基团。该反应在水性环境中进行，并且最有利地是在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂如甲醇、乙醇或THF等的情况下进行，从而得到通式(XVn)的甲基磺酰胺醇。
流程9d
Figure BDA0000152917010000211
式(I)的化合物表现出抗病毒的性质(整合酶抑制特性)，特别是对HIV(人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原物质)有活性。HIV病毒优先感染人T-4细胞并破坏这些细胞或改变它们的正常功能，特别是免疫***的协调性。结果，被感染患者的T-4细胞数目越来越少，此外，它们的行为也出现异常。因此，免疫防御***不能对抗感染和肿瘤，感染HIV的个体通常由于机会性感染如肺炎或癌症而死亡。
本发明的化合物对耐药和多重耐药的HIV毒株，特别是已经对一种或多种获批的整合酶抑制剂、特别是雷格特维和/或埃替拉韦获得了耐药性的HIV毒株也有活性。与雷格特维有关的主要耐药性突变包括N155H和Q148K/R/H。
由于它们的抗病毒性质，特别是抗HIV的性质，式(I)的化合物或其任何亚组、其可药用的加成盐以及立体异构形式可用于治疗HIV感染的个体和用于这些感染的预防。发现本发明的化合物还可用于治疗被其生存由蛋白酶介导或依赖于蛋白酶的病毒感染的温血动物。可以用本发明化合物预防或治疗的情况，尤其是与HIV有关的情况包括AIDS、艾滋病相关复合症(ARC)、进行性泛化性***病(PGL)以及由逆转录病毒造成的慢性中枢神经***疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
因此，本发明的化合物或其任何亚组可用作对抗上述情况的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效对抗与HIV和其它病原性逆转录病毒，尤其是HIV-1有关的情况的数量将药物施用给HIV感染的个体。式(I)的化合物特别是可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
在另一方面，本发明提供了一种对遭受病毒感染，尤其是HIV感染的人进行治疗的方法或预防人遭受所述感染的方法。所述方法包括给人施用有效量的式(I)的化合物、其可药用的加成盐、其可药用的溶剂化物或其可能的立体异构形式。
本发明还提供了用于治疗病毒感染的组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物和可药用的载体或稀释剂。
为了进行施用，本发明的化合物或其任何亚组可被配制成各种药物形式。就适宜的组合物而言，可列举常用于对药物进行全身施用的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选地为加成盐形式)与可药用的载体紧密混合，根据施用所需的制剂形式，该载体可以采取多种形式。这些药物组合物理想地是单位剂型形式，特别是适于口服、直肠、经皮施用或通过胃肠外注射施用。例如，在制备口服剂型形式的组合物时，可以使用任何常规的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况中，为水、乙二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中，为固体载体如淀粉类、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况中，显然使用固体药用载体。对于胃肠外组合物而言，载体通常包括无菌的水(至少占大部分)，但是，也可以包括其他成分，例如帮助溶解的成分。例如可制备可注射的溶液，其中载体包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液、或者生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的混悬液，在这种情况中可以使用适宜的液体载体、助悬剂等。还包括可在临用前被转化成液体形式的制剂的固体形式的制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，其任选地与少量比例的任何性质的适宜添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可促进向皮肤的施用和/或有助于所需组合物的制备。这些组合物可以以各种方式施用，例如以经皮贴剂、滴剂(spot-on)、软膏形式施用。
本发明的化合物还可通过吸入或吹入借助用于通过该途径进行施用的现有技术所用的方法和制剂进行施用。因此，本发明的化合物通常可以以溶液、混悬液或干粉形式施用于肺。所研制的用于通过口服或鼻吸入或吹入来传递溶液、混悬液或干粉的任何***都适用于本发明化合物的施用。
为了易于施用和剂量的均匀性，尤其有利地是以单位剂型形式来配制上述药物组合物。本文所用的单位剂型是指适宜作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含经计算能产生所需治疗作用的预定数量的活性成分以及所需的药用载体。该类单位剂型的实例是片剂(包括有刻痕的片剂和包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或混悬液等，以及它们的可分离的多剂量形式。
治疗HIV感染领域的技术人员将能够由本文呈现的试验结果确定有效的每日数量。一般而言，考虑有效的每日数量将为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选地为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天中以适宜的时间间隔以二、三、四或多个亚剂量的形式施用所需剂量可能是适宜的。所述的亚剂量可以被配制为单位剂型，例如，每个单位剂型包含1至1000mg，并且特别是5至200mg活性成分。
如本领域技术人员众所周知的那样，施用的精确剂量和频率取决于所用的特定的式(I)化合物、所治疗的特定情况、所治疗情况的严重程度、患者的年龄、体重和综合身体健康状况以及个体可能服用的其它药物。此外，显然可根据所治疗个体的响应和/或根据对本发明化合物开处方的医师的评估来降低或增加所述的有效每日数量。因此，上文提及的有效每日数量范围仅仅是指导方针，并不是要在任何程度上对本发明的范围或用途进行限制。
也可以用一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物的组合作为药物。因此，本发明还涉及一种用于在抗HIV治疗中同时、独立或顺序应用的联合制剂形式的产品，其包含(a)式(I)的化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物。不同的药物可以与可药用载体一起在多个独立的制剂中或在单一制剂中进行联合。所述的其它抗逆转录病毒的化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒的化合物如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、氨多索韦(amdoxovir)(DAPD)、艾夫他滨(elvucitabine)(ACH-126，443)、阿立他滨(apricitabine)(AVX 754，(-)-dOTC)、Fozalvudine tidoxil(FZT，HDP-990003)、叠氮膦(phosphazide)、KP-1461、Racivir(PSI-5004)、MIV-210和GS-9131；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)如地拉夫定(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、Dapivirine(TMC120)、Etravirine(ETR，TMC125)、Rilpivirine(TMC278)、IDX899、RDEA-806、UK-453601、RDEA-427和UC-781；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)，例如替诺福韦以及其前体药物富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)(TDF)；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378，LPV)、茚地那韦(IDV)、安泼那韦(VX-478)、那非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(atazanavir)(BMS232，632)、达芦那韦(darunavir)(TMC114)、福沙那韦(GW433908或VX-175)、贝卡那韦(brecanavir)(GW-640385，VX-385)、替拉那韦(PNU-140690)、DG-17、SPI256、PPL-100(MK 8122)和TMC310911；进入抑制剂，包括融合抑制剂(例如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)西夫韦肽(sifuvirtide)、HRG-214、艾博卫泰(albuvirtide)、SUC-HAS和maC46/M87o)、连接抑制剂、细胞内胆固醇和皮质类固醇生物合成的调节剂(例如SP-01A)，以及共受体抑制剂，后者包括CCR5拮抗剂(例如CCR5mAb004、马拉维若(maraviroc)(UK-427，857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、PF232798、Vicriviroc(SCH-D，SCH-417，690)、GSK-706769、尼非韦罗(nifeviroc)和SCH-532706)和CXR4拮抗剂(例如AMD-070)，进入抑制剂的另一些实例是TNX-355、INCB 9471、BMS-488043、Nonakine和VGV-1；成熟抑制剂，例如Bevirimat(PA-457)和Vivecon；病毒整合酶的抑制剂，例如雷格特维(MK-0518)、埃替拉韦(JTK-303，GS-9137)、BMS-538158、S-349572、JTK-656S-247303和GS-265744。
用下面的实施例来对本发明进行说明，并不是要用其对本发明的范围进行限制。
实施例
A.式I化合物的化学合成
实施例1 8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000251
在室温下，在搅拌的情况下，将苄基溴(2.53ml，21.2mmol)加入到5-溴-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(3.0g；10.6mmol)和碳酸铯(6.9g；21.2mmol)在DMF(30ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯。将有机相分离出来，用水和用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品材料用硅胶快速柱色谱进行纯化(用己烷-乙酸乙酯10∶1至2∶1梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。收率：3.3g(83％)。
实施例2 2-氰基-5-氟苯甲酸乙酯
Figure BDA0000152917010000252
将氰化锌(26.5g；0.225mol)和Pd2(dba)3(1.9g；3.4mmol)加入到2-溴-5-氟苯甲酸乙酯(27.9g；0.112mol)在DMF(71ml)中的溶液中。加入三苯基膦(2.9g；11mmol)，然后将该反应混合物在氮气气氛下在130℃下搅拌4小时。将该混合物倾倒到H2O(300ml)中，然后用EtOAc(200ml)萃取。将有机层分离出来，用H2O(2x 100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。
将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc(5/1，v/v))。收集产物级分并蒸发掉溶剂。收率：20g(93％；橙色固体)。
实施例3 2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure BDA0000152917010000261
将2-氰基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例2；20g；0.10mol)、Boc2O(24ml；0.11mol)、碳酸氢钠(9.4g；0.11mol)和软内镍(2g)在THF(414ml)中的混合物在3巴的H2压力下在50℃下氢化24小时。在H2吸收后，通过用硅藻土垫过滤除去催化剂并将硅藻土用THF进行洗涤。对滤液进行蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc(5/1，v/v)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。收率：15.9g(52％)
实施例4 2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0000152917010000262
将浓HCl(37％；16ml)滴加到2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3；15.9g；53.6mmol)在THF(96ml)中的溶液中。将该混合物在50℃下加热2小时。将该混合物蒸发至干燥。向残余物中加入乙醇(200ml)并再次浓缩。将固体用***(100ml)研磨。将沉淀滤出并用***(2x50ml)洗涤。收率：8.5g(81％；无色固体)。
实施例5 4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0000152917010000271
在0℃下，向4-氯丁烷-1-磺酰氯(117mmol)和三乙胺(117mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中滴加2M甲胺在THF中的溶液(117mmol)。在搅拌过夜的情况下使该混合物加温至室温。将该有机溶液用H2O洗涤并用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤。将该溶液浓缩。将产物在不进行进一步纯化的情况下使用。
实施例6 4-叠氮基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
将4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例5；180mmol)和碘化钠(198mmol)在DMF(180ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入叠氮化钠(397mmol)并将该反应混合物在60℃下搅拌一夜。将混合物滤出。将有机相用AcOEt/水萃取。将粗品混合物浓缩并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例7 4-氨基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
向4-叠氮基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例6；202mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入Pd/C(20mmol Pd)。将该混合物置于氢气气氛下并将其在室温下搅拌一夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例8 4-(N-甲基氨磺酰基)丁基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000152917010000281
向4-氨基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例7；183mmol)在二氯甲烷(350ml)中的溶液中分批加入Boc2O(183mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将粗品浓缩并用柱色谱进行纯化(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)，从而以62％的收率得到目标物质。
实施例9 4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0000152917010000282
将4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例5；86.7mmol)和碘化钠(95.4mmol)在DMF(175ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入***(191mmol)并将该混合物在60℃下搅拌一夜。将混合物过滤并将滤液用AcOEt/水萃取。将粗品浓缩并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(实施例10和20)。
实施例10 5-氨基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺
Figure BDA0000152917010000283
将4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例9；91.2mmol)和Pd/C(10mol％，1g)在甲醇/7N NH3(180ml)中的混合物置于氢气气氛下。将该混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物过滤并浓缩。将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例11 5-(N-甲基氨磺酰基)戊基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000152917010000291
向5-氨基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺(实施例10；42.6mmol)在二氯甲烷(92ml)中的溶液中分批加入Boc2O(42.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将粗品浓缩并用柱色谱进行纯化(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)，从而以50％的收率得到目标物质。
实施例12 5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000292
在20-50℃下，历经5分钟将三乙胺(15.9mmol)加入到5-溴-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(10.6mmol)在氯仿(22ml)中的混悬液中。历经5分钟加入甲苯磺酰氯(12.7mmol)，同时将其温度在40℃下维持2小时。将该混合物历经15分钟冷却至20℃。历经30分钟加入MeOH，然后历经30分钟加入MeOH∶水的混合物。通过过滤收集所得米白色结晶固体并将其干燥，从而以50％的收率得到目标化合物。
实施例13 8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000293
在室温下，将二异丙基乙基胺(42.9mmol)加入到8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1；10.7mmol)在DMA(270ml)中的溶液中。将该反应搅拌5分钟。加入哌嗪(16.1mmol)并将该反应混合物在110℃下加热12小时。
将该反应冷却，加入水和乙酸乙酯。将有机层分离出来并用水(x2)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。
将残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化，用(Hex/AcOEt 10∶1-1∶1)进行洗脱，从而以灰黄色固体形式得到标题化合物(1.5g)。
实施例14 2-(苄氧基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯
将(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲胺溶解于1，4-二恶烷(22ml)中。加入水(6ml)和1M Na2CO3溶液(55ml)。将该反应混合物冷却至0℃。滴加Boc2O。使获得的混合物加温至室温并将其在室温下搅拌24小时。
将该反应混合物过滤并用CH2Cl2和水(x2)洗涤。进行相分离并将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而以黄色固体形式得到目标化合物粗品(5.75g)。将该物质与得自另一实验的批次合并，并进一步用SiO2柱色谱进行纯化(己烷/AcOEt，8/1，v/v)，从而以无色固体形式得到目标化合物(纯度为97％)。
实施例15 4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁基酯
将2-(苄氧基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例14；9mmol)在EtOH(80ml)和乙酸乙酯(240ml)中的溶液用1atm的氢气在25℃下在10％Pd/C(0.4g)上处理24小时。通过用硅藻土过滤来除去催化剂，用EtOH洗涤并将滤液浓缩，从而以黄色固体形式得到标题化合物(2.2g)。
实施例16 5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸乙酯
Figure BDA0000152917010000312
将5-溴戊酸乙酯(14.9mmol)历经15分钟滴加到4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例15；12.4mmol)和碳酸钾(16.1mmol)在DMA(37ml)中的混合物中。将该反应在60℃下加热4小时，然后再加入一定量的5-溴戊酸乙酯(4.5mmol)和碳酸钾(4.8mmol)并将其在60℃下加热2小时。蒸发掉溶剂。向残余物中加入AcOEt，过滤。将滤液用AcOEt(x3)洗涤并将其真空浓缩。将残余物用SiO2柱色谱进行纯化(己烷/AcOEt，8/1，v/v)得到目标化合物(4.1gr，纯度为96％)。
实施例17 5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸
将5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸乙酯(实施例16；1.6mmol)溶解于THF(6ml)、甲醇(6ml)和水(6ml)的混合物中。加入氢氧化钠(5.0mmol)并将其搅拌2小时。在真空下除去有机溶剂，将含水残余物用1N HCl酸化至pH＝3。将该混合物用乙酸乙酯萃取并在真空下除去有机相得到标题化合物(0.55gr)，将其直接用于下一步(实施例5.1)。
实施例18 4-碘-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0000152917010000321
在丙酮(600ml)中在回流下搅拌一夜。使该混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物(40g)，将其直接用于下一步(实施例19)。
实施例19 4-氟-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000152917010000322
将4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例15；12.2mmol)、4-碘-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例18；18.3mmol)和碳酸钾(61mmol)在DMF(60ml)中的混合物在80℃下搅拌10小时。
将该反应混合物过滤并将残余物用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并加入水。
将该混合物用醚萃取并将有机层分离出来，用MgSO4干燥，将其过滤，浓缩，从而得到粗产物。将粗产物与得自另一实验的其它批次合并，然后用RP制备型高效液相色谱进行纯化(洗脱剂：MeOH/H2O，从50/50至80/20，0.1％CF3COOH)。收集纯品级分并加入饱和NaHCO3溶液。将溶剂真空浓缩，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到目标化合物(1.1g，收率为13％)。
实施例20 5-(N-甲基氨磺酰基)戊酸
Figure BDA0000152917010000331
将4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例9；100mmol)、乙酸(100ml)和浓盐酸(100ml)的混合物回流5小时，然后将其真空浓缩。向残余物中加入THF，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物用二氯甲烷洗涤得到纯的产物(11g；收率为58％)。
实施例21 5-羟基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺
Figure BDA0000152917010000332
在0℃下，向冷却的5-(N-甲基氨磺酰基)戊酸(实施例20；26mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入硼烷在THF(77mmol)中的溶液。使该反应混合物加温至室温并回流3小时。加入甲醇并将该混合物真空浓缩得到粗产物。将粗产物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至20/80)，从而得到纯净的标题化合物(1.2g；收率为26％)。
实施例22 5-(N-甲基氨磺酰基)戊基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0000152917010000333
在室温下，向5-羟基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺(实施例21；6.4mmol)和三乙胺(19.2mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入位于THF(5ml)中的对甲苯磺酰氯(5.9mmol)并将该反应混合物搅拌10小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至50/50)，从而得到标题化合物纯品(0.9g；收率为41％)。
实施例23 4-氟-2-(5-(N-甲基氨磺酰基)戊氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000152917010000341
将5-(N-甲基氨磺酰基)戊基4-甲基苯磺酸酯(实施例22；2.6mmol)、4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例15；2.1mmol)和碳酸钾(6.3mmol)在DMSO(20ml)中的混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌2小时。向该反应混合物中加入二氯甲烷并过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，然后加入甲基叔丁基醚。
将该混合物用盐水洗涤并将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到粗产物。将粗产物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至50/50)，从而得到标题化合物纯品(0.7g；收率为82％)。
实施例1.1 8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘 -7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000351
将8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1；5.50g；14.7mmol)溶解于DMA(300ml)中。在室温下加入DIPEA(5.14ml；29.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入6-氨基己基氨基甲酸叔丁基酯(4.95ml；22.1mmol)并将该反应混合物在100℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却。加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，然后用水(x 2)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc，从10∶1至1∶1)。收集产物级分并将溶剂蒸发。收率：33％；灰黄色固体。
实施例1.2 8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘 -7-甲酸
Figure BDA0000152917010000352
将8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1.1；0.58g；1.08mmol)溶解于水(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在室温下，加入NaOH(100mg；2.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入H2O和HCl2N直至达到pH＝4-5。将该混合物用EtOAc萃取(2x)。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。收率：563mg(95％)。
实施例1.3 2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂 萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure BDA0000152917010000361
将8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸(实施例1.2；0.42g；0.85mmol)溶解于二氯甲烷(9ml)中。加入DIPEA(0.58ml；3.42mmol)和HBTU(0.39g；1.03mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；0.24g；1.03mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3水溶液(2x)和H2O洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)。收集级分并蒸发掉溶剂。收率：0.643g
实施例1.4 2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂 萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000152917010000362
将2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例1.3；0.64g；0.96mmol)溶解于乙醇(4ml)中。在室温下加入1N NaOH溶液(1.5ml)。在反应完全后，加入HCl1N直至达到pH＝2-3。减压蒸发掉溶剂。向残余物中加入EtOAc并用H2O和盐水洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸除溶剂。收率：0.592g(96％；在不进行进一步纯化的情况下用于下面的反应步骤)。
实施例1.5 2-((5-(6-氨基己基氨基)-8-(苄氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基) 甲基)-5-氟苯甲酸，TFA盐
Figure BDA0000152917010000371
制备CH2Cl2(3.6ml)、三氟乙酸(3.6ml)和三异丙基硅烷(0.075ml)的溶液。
将2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(实施例1.4；0.48g；0.74mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中并将其冷却至0℃。将上面制备的溶液加入到该冷却的溶液中，将该反应混合物搅拌并在1小时内逐渐从0℃升温至室温。减压蒸发掉溶剂并将残余物与甲苯一起共沸蒸馏(2x)。将所得残余物在高真空下干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。收率：0.420g(96％)。
实施例1.6 大环环化
Figure BDA0000152917010000372
在室温下，历经4小时将2-((5-(6-氨基己基氨基)-8-(苄氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，TFA盐(实施例1.5；0.42g；0.74mmol)在DMF(40ml)中的溶液缓慢加入到HBTU(0.84g；2.22mmol)和DIPEA(3.77ml；22.2mmol)在DMF(150ml)中的溶液中。将该反应混合物浓缩。加入NH4OH(3ml)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂直至干燥。
将残余物在二氯甲和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配(x 2)。分层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将粗品材料用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，从80∶1至20∶1)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。将残余物用乙腈研磨，通过过滤收集产物并干燥。收率：0.080g(无色晶体)。
实施例2.1 5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰 氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000381
通过在氮气流下搅拌1分钟对5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例12；10.3mmol)、5-(N-甲基氨磺酰基)戊基氨基甲酸叔丁基酯(实施例11；12.4mmol)、2，2′-联吡啶(12.4mmol)和氧化亚铜(I)(12.4mmol)在DMF(22ml)中的混合物进行脱气并将其加热至120℃达4小时。该褐色混悬液变成含有少量未溶解的氧化亚铜(I)的深红色溶液。将该混合物用氯仿稀释，加入硅藻土并将所得混合物用硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用氯仿洗涤并将合并的滤液与EDTA的水溶液一起剧烈搅拌30分钟，同时用氮气缓慢向其中鼓泡。上层的水相变成绿色，同时下层的有机相变黄。将有机相用EDTA的水溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用SiO2柱色谱进行纯化(5∶1至1∶1，己烷∶乙酸乙酯)，从而以70％的收率得到目标产物。
实施例2.2 5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1，6-二 氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000391
将5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例2.1；8.68mmol)在40℃下溶解于DMF(17ml)中并在25℃下历经1-2分钟将其转移到33％的NaOMe在MeOH中的溶液中(4.1ml；21.7mmol)。将所得均匀的黄色混合物加热至50℃。将该混合物历经15分钟冷却至25℃并将其在25℃下老化15分钟。历经1分钟加入乙酸(1ml)，然后加入水。将该浆液老化30分钟，过滤。将滤饼用水洗涤，干燥，从而以61％的收率得到目标化合物。
实施例2.3 8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000401
向5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例2.2；5.44mmol)和Cs2CO3(10.9mmol)在DMF(11ml)中的混悬液中加入苄基溴(10.9mmol)。将该混合物搅拌过夜。将粗品混合物用AcOEt/水萃取，用MgSO4干燥并浓缩。将产物用SiO2柱色谱进行纯化(1∶1，AcOEt∶Hex)，从而以75％的收率得到目标化合物。
实施例2.4 8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸
在室温下，向8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例2.3；4.05mmol)在甲醇(8ml)和水(8ml)中的溶液中加入氢氧化钠(16.2mmol)。将该反应在50℃下加热。加入乙酸乙酯并将水相用HCl 1N处理至pH＝6-7。再次加入乙酸乙酯，进行层分离，将有机相用MgSO4干燥并浓缩。以94％的收率得到粗品并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例2.5 2-((8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure BDA0000152917010000411
向8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸(实施例2.4；3.82mmol)在二氯甲烷(38ml)中的溶液中加入HBTU(4.58mmol)和DIPEA(15.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；4.58mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将产物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并浓缩。将粗品用SiO2柱色谱进行纯化(AcOEt∶Hex，1∶1)，从而以71％的收率得到目标化合物。
实施例2.6 2-((5-(5-氨基-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲 酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，HCl盐
Figure BDA0000152917010000412
在室温下，向2-((8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例2.5；2.71mmol)在乙醇中的溶液中加入浓HCl(37％；1.1ml)。将该反应混合物在100℃下加热3天。蒸发掉溶剂并将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例3.1 5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰 氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
标题化合物按照与实施例2.1所述类似的方式，由5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例12；10.3mmol)和4-(N-甲基氨磺酰基)丁基氨基甲酸叔丁基酯(实施例8)开始制得目标化合物(3.43g)。
实施例3.2 5-(4-氨基-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂 萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000422
在0℃下，向5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例3.1；5.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在加入后，将该反应加温至室温。蒸发掉溶剂并将残余物与甲苯一起共蒸发(3x)。将所得残余物真空干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(实施例3.3)。
实施例3.3 5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁 基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000431
向5-(4-氨基-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例3.2；5.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(18.7mmol)和HBTU(5.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下分批加入2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(4.69mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。蒸发掉溶剂。将残余物用1M Na2CO3溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。将粗品用SiO2柱色谱进行纯化(5∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，从而以49％的收率得到目标化合物。
实施例3.4 5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁 基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸
Figure BDA0000152917010000441
在室温下，向5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例3.3；2.75mmol)在1∶1的THF和水的混合物(5.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(4.13mmol)。在该反应完成后，加入乙酸乙酯和水。将水层用HCl 1N处理至pH＝5-6。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，从而以41％的收率得到目标物质。
实施例3.5 5-(4-(2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨 基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸，TFA盐
Figure BDA0000152917010000442
标题化合物按照与实施例3.2所述类似的方式，由5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸(实施例3.4；1.1mmol)开始来进行制备。
实施例3.6 大环环化
Figure BDA0000152917010000451
目标化合物按照与实施例1.6所述类似的方式，由5-(4-(2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸，TFA盐(实施例3.5；1.57mmol)开始来进行制备。将粗品在不进行纯化的情况下直接用于去保护步骤(化合物7)。
实施例4.1 8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二 氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000452
向8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例13；1.3mmol)在DMA(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.6mmol)，然后加入4-溴丁基氨基甲酸叔丁基酯(1.3mmol)并将该反应在室温下搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯。将所合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到目标化合物粗品(0.89g)。
实施例4.2 8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二 氮杂萘-7-甲酸
向8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例4.1；1.2mmol)在甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(2.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用水和2N HCl终止反应直至达到pH＝6。将该混合物用AcOEt萃取(2x)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤得到固体(400mg)，将其直接用于下一步。
实施例4.3 2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1- 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure BDA0000152917010000462
将8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸(实施例4.2；1.4mmol)溶解于二氯甲烷(14ml)中。加入DIPEA(5.4mmol)和HBTU(1.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；1.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3水溶液(2x)及H2O洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc10∶1至1∶1)，从而得到0.97g标题化合物。
实施例4.4 2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1- 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000152917010000471
将2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例4.3；1.4mmol)溶解于THF(4.5ml)和水(4.5ml)中。在室温下加入固体LiOH水合物(1.6mmol)。将该反应混合物搅拌24小时，然后加入2N HCl直至达到pH＝6-7。将该混合物用EtOAc萃取两次，将所合并的有机级分用硫酸镁干燥。将包含标题化合物的粗品物质(0.27g)直接用于下一步。
实施例4.5 2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰 氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，TFA盐
Figure BDA0000152917010000472
将2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(实施例4.4；0.39mmol)溶解于二氯甲烷(1.6ml)中并冷却至0℃。将TFA(1.6ml)和二氯甲烷(1.6ml)的混合物加入到该冷却的溶液中，将该反应混合物搅拌并在1小时内逐渐从0℃加温至室温。减压蒸发掉溶剂并将残余物与甲苯一起共沸蒸馏(2x)。将所得残余物(0.42g)在高真空下干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(化合物8)。
实施例5.1 8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基) 戊酰基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
向8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例13；1.3mmol)、5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸(实施例17；1.6mmol)和二异丙基乙基胺(3.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入HBTU(2.0mmol)。将该混合物搅拌一夜。将该混合物用饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂。将残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：甲醇/CH2Cl2，1∶100)，从而得到标题化合物(800mg)。
实施例5.2 8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)- 戊酰基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸
Figure BDA0000152917010000491
将8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例5.1；1.1mmol)溶解于THF(6ml)、甲醇(6ml)和水(6ml)的混合物中。加入氢氧化钠(7.5mmol)并搅拌2天。在真空下除去有机溶剂，将残余物用***洗涤。将含水残余物用1NHCl酸化至pH＝8-9。将该混合物用乙酸乙酯洗涤。将水相将用1N HCl酸化至pH 3-4。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂得到标题化合物(0.4g)，将其直接用于下一步。
实施例5.3 5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸，TFA盐
Figure BDA0000152917010000492
标题化合物按照与实施例1.5所述类似的方式，由8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸(实施例5.2)来进行制备。
实施例5.4 5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧 基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸，TFA盐的大环环化
Figure BDA0000152917010000501
将5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酸，TFA盐(实施例5.3；0.59mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液在30分钟内滴加到五氟苯基二苯基膦酸酯(0.71mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mmol)在二异丙基乙基胺(0.4ml)和DMF(140ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌36小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3、10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，将固体残余物用醚洗涤，从而以粉末形式得到300mg产物，将其直接用于下一步(化合物10)。
实施例6.1 5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基丁基磺 酰氨基)-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000502
将5-溴-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(2.4mmol)、4-氟-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例19；2.6mmol)、2，2′-联吡啶(3.1mmol)和氧化亚铜(I)(3.1mmol)在NMP(30ml)中的混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌10小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液用10％2-[2-(二(甲酸根合(carboxylato)甲基)氨基)乙基-(甲酸根合(carboxylato)甲基)氨基]乙酸(EDTA)二钠盐溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，然后加入甲基叔丁基醚。将该混合物用盐水洗涤并将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到粗产物。
将粗产物用SiO2快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至60/40)，从而得到标题化合物(0.48g，收率为30％)。
实施例6.2
Figure BDA0000152917010000511
标题化合物按照与实施例5.2；5.3和5.4所述的类似操作，以3步法由5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例6.1)进行制备。
实施例7.1 5-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基戊基磺 酰氨基)-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000152917010000521
标题化合物是以与实施例6.1所述类似的方式，用4-氟-2-(5-(N-甲基氨磺酰基)戊氧基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(实施例23)和5-溴-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸酯来进行制备的。
实施例7.2
Figure BDA0000152917010000522
标题化合物按照与实施例5.2；5.3和5.4所述类似的操作，以三步法由5-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-甲氧基-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例7.1)进行制备。
化合物1
Figure BDA0000152917010000523
将得自实施例1.6的大环(80mg；0.15mmol)溶解于4N HCl的1，4-二恶烷溶液(5ml)中并将该混合物在40℃下加热1小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，将固体产物滤出，干燥。收率：0.055g(99％；HPLC纯度：96％)，以HCl盐形式被分离。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.65(m，8H)3.44(b r.s.，4H)4.70(d，J＝5.3Hz，2H)7.58(br.s.，1H)7.36(t，J＝7.3Hz，1H)7.59(t，J＝6.5Hz，1H)7.64(d，J＝9.0Hz，1H)7.81(br.s.，1H)8.73(t，J＝5.3Hz，1H)8.90(d，J＝7.2Hz，1H)9.05(br.s.，1H)9.48(t，J＝5.3Hz，1H)12.48(br.s.，1H)
化合物2
Figure BDA0000152917010000531
化合物2的O-苄基保护的前体按照与例如1.1-1.6所述的类似方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1，3-二氨基丙烷开始进行制备。按照如下描述脱苄基得到化合物2。将该O-苄基前体大环溶解于二氯甲烷(3.6ml)中并冷却至0℃。向该混合物中加入新制备的由三氟乙酸(3.6ml)、三异丙基硅烷(0.075ml)和二氯甲烷(3.6ml)组成的溶液。使获得的混合物历经1小时升温至室温，将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤。将水相用二氯甲烷萃取(2x)。将所合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将粗品材料用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，从50∶1至10∶1)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。将残余物用***研磨，通过过滤收集产物并对其进行干燥。收率：固体产物0.023g(32％；HPLC纯度：97％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(b r.s.，2H)3.34(b r.s.，2H)3.40(b r.s.，2H)4.78(d，J＝4.5Hz，2H)7.31(t，J＝7.5Hz，1H)7.39(d，J＝8.6Hz，1H)7.55(t，J＝6.3Hz，1H)7.69(dd，J＝7.2，3.7Hz，1H)7.73(br.s.，1H)8.56-8.72(m，2H)9.03(d，J＝3.7Hz，1H)9.10(t，J＝5.5Hz，1H)11.69(b r.s.，1H)
化合物3
该化合物按照与例如1.1-1.6和化合物2所述类似的方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1，3-二氨基丁烷开始进行制备。用使用Agilent 1100系列液相色谱***的反相HPLC对所得化合物进行定性，所述***包括一个具有脱气装置的二元泵、自动进样器、柱温箱和UV检测器，使用YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6x 50mm)。柱温为35℃。流动相的流速被维持在2.6ml/min，使用在4.80分钟内从95％水和5％乙腈至95％乙腈的梯度，将后者保持1.20分钟。将得自柱的流出物拆分到MS波谱仪中。该MS检测器配有电喷射离子源。毛细电压为3kV，四级杆温度被维持在100℃并且去溶剂化温度为300℃。用氮气作为喷雾气体。质谱是通过从100至1400进行扫描来获得的。注射体积为10μl。用Agilent Chemstation数据***来进行数据采集。Rt：2.6min.；MH+：410
化合物4
Figure BDA0000152917010000551
该化合物按照与例如化合物1.1-1.6和化合物1所述的类似方式由8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1，3-二氨基戊烷开始进行制备，并且以HCl盐的形式被分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(br.s.，4H)1.64-1.76(qt，J＝5.7Hz，2H)3.34(q，J＝5.5Hz，2H)3.71(t，J＝5.3Hz，2H)4.80(d，J＝6.6Hz，2H)7.58(b r.s.，1H)7.32(t，J＝7.4Hz，1H)7.40(d，J＝9.2Hz，1H)7.56(t，J＝6.8Hz，1H)7.80(dd，J＝7.4，4.3Hz，1H)8.62(t，J＝5.5Hz，1H)8.87(t，J＝6.6Hz，1H)8.91(d，J＝7.4Hz，1H)9.05(d，J＝4.3Hz，1H)12.13(br.s.，1H)
化合物5
Figure BDA0000152917010000552
该化合物按照与例如化合物1.1-1.6和化合物1所述的类似方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1，6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1，3-二氨基庚烷开始进行制备。化合物5以HCl盐形式被分离出来。用关于化合物3所述的方法通过反相HPLC对所得的化合物进行定性。Rt：3.3min。MH+：452
化合物6
Figure BDA0000152917010000561
在室温下，向2-((5-(5-氨基-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，HCl盐(实施例2.6；1.94mmol)在DMF(70ml)中的溶液中缓慢滴加HBTU(5.77mmol)和三乙胺(58mmol)在DMF(250mL)中的溶液。HPLC表明完全转化。加入NH3在甲醇中的溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发掉溶剂。将残余物用反相色谱进行纯化，以4％的收率得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38(qt，J＝6.7Hz，2H)，1.61(qt，J＝6.5Hz，2H)，1.89(qt，J＝7.2Hz，2H)，3.31-3.39(m，4H)，3.41(s，3H)，4.74(d，J＝6.1Hz，2H)，7.36(td，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.2，6.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(t，J＝5.5Hz，1H)，9.17(d，J＝2.7Hz，1H)，9.64(t，J＝6.0Hz，1H)，13.65(br.s.，1H)
化合物7
将实施例3.6所得的大环粗品(1.6mmol)溶解于DMF(8mL)中，并在室温下，历经约1-2分钟将其转移到30％的NaOMe的甲醇溶液中。将该反应混合物用乙酸(3mL)终止反应，真空蒸发掉溶剂，将残余物通过反相HPLC进行纯化得到标题化合物，最后两步的收率为14％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70(quin，J＝6.5Hz，2H)1.80(quin，J＝7.5Hz，2H)3.30-3.35(m，2H)3.37(s，3H)3.52(br.s.，2H)4.74(d，J＝5.6Hz，2H)7.28-7.35(m，2H)7.62(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)7.89(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)8.54(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)8.59(t，J＝5.2Hz，1H)8.94(t，J＝5.6Hz，1H)9.17(dd，J＝4.1，1.1Hz，1H)13.60(b r.s.，1H)
化合物8
Figure BDA0000152917010000571
在室温下，历经4小时，将2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-8-(羟基)-1，6-二氮杂萘-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸TFA盐粗品(实施例4.5；0.39mmol)在DMF(40ml)中的溶液中缓慢加入到HBTU(1.2mmol)和DIPEA(11.8mmol)在DMF(90ml)中的溶液中。将30％的氨溶液(3ml)加入到该反应混合物中并真空除去挥发物。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配(x 2)。进行层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将粗品材料通过制备型HPLC进行纯化，从而以粉末形式得到目标物质(56mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(quin，J＝6.6Hz，2H)1.52(quin，J＝5.8Hz，2H)2.47(d，J＝11.4Hz，2H)2.70(t，J＝6.6Hz，2H)2.89(t，J＝10.4Hz，2H)3.34-3.44(m，4H)3.70(d，J＝12.7Hz，2H)4.79(d，J＝6.3Hz，2H)7.39(td，J＝8.3，2.5Hz，1H)7.64-7.72(m，3H)8.44(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)8.59(t，J＝5.6Hz，1H)9.00(t，J＝6.3Hz，1H)9.05(dd，J＝4.1，1.1Hz，1H)12.72(b r.s.，1H)
化合物9
Figure BDA0000152917010000581
该化合物按照与例如4.1-4.5和化合物8所述的类似方式进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.68(m，2H)2.43(d，J＝11.0Hz，2H)2.63(b r.s.，2H)2.79(t，J＝11.0Hz，2H)3.36-3.55(m，4H)3.71(d，J＝12.8Hz，2H)4.89(d，J＝3.0Hz，2H)7.37(td，J＝8.0，2.5Hz，1H)7.57-7.65(m，2H)7.70(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)8.42(d，J＝8.5Hz，1H)8.67-8.78(m，2H)9.05(d，J＝4.1Hz，1H)11.28(b r.s.，1H)
化合物10
Figure BDA0000152917010000582
将得自实施例5.4的被保护的大环(0.2g)溶解于TFA(5ml)中并回流2小时。在真空下除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3研磨15分钟并通过过滤收集固体。将沉淀通过制备型TLC进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/甲醇，10∶1)。将残余物通过制备型HPLC进行纯化(C18，洗脱剂：MeOH/H2O/TFA，50∶50∶0.5)。将所收集的级分合并，真空浓缩，用饱和NaHCO3碱化至pH＝7-8并用CH2Cl2萃取。在真空下除去溶剂并将残余物用CH3CN重结晶，从而以固体形式得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.75-1.86(m，1H)2.02-2.24(m，3H)2.33-2.39(m，1H)2.77-2.89(m，2H)3.07(dt，J＝11.9，2.8Hz，1H)3.13-3.25(m，2H)3.61-3.69(m，1H)3.76-3.84(m，1H)3.97-4.04(m，1H)4.10-4.16(m，1H)4.18-4.24(m，1H)4.53(dd，J＝14.2，6.8Hz，1H)4.59-4.65(m，1H)4.67(dd，J＝14.2，6.8Hz，1H)6.61-6.67(m，2H)7.32(t，J＝7.2Hz，1H)7.61(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)8.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)8.67(t，J＝6.8Hz，1H)9.13(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)12.82(s，1H)
化合物11
Figure BDA0000152917010000591
在0℃下，在氮气气氛下，向实施例6.2中获得的大环(0.42mmol)和碘化钠(0.92mmol)在乙腈(2ml)和甲苯(2ml)中的溶液中加入SiCl4(0.92mmol))。在反应结束后，加入水(10ml)和甲醇(10ml)，然后用CH2Cl2萃取(3＊10ml)。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并将其减压蒸发。将残余物用***和CH3CN洗涤。通过过滤得到标题化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.04(br.s.，2H)2.46(br.s.，2H)3.38-3.45(m，5H)4.08(br.s.，2H)4.61(d，J＝5.5Hz，2H)6.59-6.72(m，2H)7.34(t，J＝7.0Hz，1H)7.70(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)8.63(d，J＝8.0Hz，2H)9.18(b r.s.，1H)13.33(s，1H)
化合物12
Figure BDA0000152917010000601
该化合物按照与化合物11所述的类似方式，用实施例7.2作为起始材料进行制备。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.83(quin，J＝7.2Hz，2H)2.05(quin，J＝5.7Hz，2H)2.21(br.s.，2H)3.31(t，J＝8.0Hz，2H)3.41(s，3H)4.19(t，J＝4.8Hz，2H)4.66(d，J＝6.0Hz，2H)6.63-6.73(m，2H)7.34(t，J＝7.1Hz，1H)7.69(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)8.29(t，J＝6.0Hz，1H)8.63(d，J＝8.3Hz，1H)9.18(d，J＝4.0Hz，1H)13.58(s，1H)
B.式I化合物的生物学活性
试验1-对野生型、N155H突变型和Q148R突变型HIV复制的抑制活性
MT4-LTR-增强的绿色荧光蛋白(EGFP)细胞是通过用包含作为EGFP表达的启动子的HIV LTR的编码序列的可选择构建体转染MT4细胞并随后选择被永久转染的细胞来获得的。MT4-巨细胞病毒(CMV)-EGFP细胞是通过选择具有CMV-EGFP报告基因的被永久转化的MT4细胞来获得的。
将细胞系维持在补加了10％热灭活的胎牛血清、2mM L-谷酰胺、0.1％NaHCO3和抗生素(0.02％庆大霉素和0.8％G418)的RPMI 1640培养基中并将其在37℃下，在5％CO2气氛下，在潮湿的培养器中进行培养。
用QuikChange定位诱变试剂盒(Stratagene，La Jolla，CA)和通过高效液相色谱纯化的引物(Genset Oligos，La Jolla，CA)将N155H和Q148R突变型整合酶编码序列构建到包含HIV-1纯系HXB2D IN编码序列的pUC19-5′HXB2D载体中(pHXB2D的XbaI-SalI片段)。通过二脱氧核糖测序来确认被改变了的质粒序列。
为了产生定位突变型(SMD)病毒原料，在转染的前一天，将MT4细胞以250,000个细胞/ml的密度进行继代培养。使细胞成团并将其以3.1×106个细胞/ml的浓度重新混悬于磷酸盐缓冲的盐水中。各转染使用0.8-ml(2.5×106个细胞/ml)。用具有0.4-cm电极杯(Bio-Rad)的Bio-Rad Gene Pulser(Bio-Rad，Hercules，CA)来进行转染。在250μF和300V下，将细胞用10μgSalI-线性化的pUC19-3′HXB2D(pHXB2D的SalI-XbaI片段)和5μg SalI-消化的SDM对细胞进行电穿孔，然后将其在室温下培养30分钟。然后，向转染细胞的混悬液中加入10毫升新鲜的培养基，并将其在37℃下，在含5％CO2的潮湿气氛中进行培养。对细胞培养物致细胞病变效应(CPE)的出现进行监测。在病毒突破点(完全CPE)，通常在转染后8至10天时通过离心来收获细胞上清液，将其储存在-80℃下用于随后的药物敏感性测定。
在以细胞为基础的HIV-1复制试验中测定不同抑制剂的抗病毒活性。将MT4-LTR-EGFP细胞(150,000个细胞/ml)在存在或不存在抑制剂的情况下用HIV-1(IIIB或定位突变的菌株N155H或Q148R；感染复数[MOI]为0.0025)感染。在培养3天后，通过测量EGFP荧光来对HIV复制的抑制进行定量，并以细胞培养物中50％的HIV-1复制被抑制所需的抑制剂浓度来对其进行表达(IIIB EC50-见表1)。
试验2-细胞的细胞毒性活性
在在存在或不存在不同浓度式I化合物的情况下培养的模拟感染的MT4-CMV-EGFP细胞(150,000个细胞/ml)上，与测试1下的实验平行地测定抑制剂的细胞毒性。在培养3天后，通过测量EGFP荧光来对细胞增殖的抑制进行定量，并以将细胞生长抑制50％的化合物浓度的形式(CC50-见表1)对其进行表达。
试验3-在存在人血清情况下，对野生型HIV复制的抑制活性
对于在存在50％人血清的情况下的抗病毒测试而言，在RPMI 1640培养基中，用HIV-1LAI(IIIB)以0.001至0.01CCID50/细胞的MOI对MT-4-LTR-EGFP细胞进行感染。在培养1小时后，将细胞洗涤并在存在10％胎牛血清(FCS)或50％人血清的情况下将其涂到包含化合物的系列稀释物的96-孔板中。在培养4天后，通过使用刃天青(resazurin)的细胞活力测定(如Fields，R.D.和M.V.Lancaster(1993)Am.Biotechnol.Lab.11：48-50所述)来测定存在50％人血清情况下的EC50(EC50/HS-见表1)。
试验4-3dQ试验
在一种生物化学试验中测定HIV整合酶介导的3’-加工的抑制。为此，通过使5μM5’-TGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’-alx488(SEQ ID 1)与7μMDabcyl-5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACA-3’(SEQ ID 2)在10mMTris pH 8.0，100mM NaCl中杂交(加热至95℃并历经30分钟逐渐冷却至RT)来产生一种短的(～20bp)双链U5LTR底物。通过将150nM重组HIV-1整合酶、100nM重组LEDGF和50nM U5LTR底物在反应缓冲液(25mM MOPS pH7.2，10mM DTT，10mM MgCl2，15mM谷氨酸钾和2.5％DMSO)中在存在或不存在不同浓度测试化合物的情况下进行培养来测定整合酶的抑制。在37℃下2小时后，通过加入1/5体积的0.5％SDS来终止反应并对荧光进行测量(在488nm下激发，在538nm下发射)并以50％HIV整合酶抑制所需的抑制剂浓度的形式来对其进行表达(IC50-见表1)。
表1-对HIV复制的生物学活性
Figure IDA0000152917100000011

Claims (12)

1.具有式(I)的化合物
以及其可药用的盐，
其中
-W是-NH-、-N(CH3)-或哌嗪，
-X是键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-，
-Y是C3-7亚烷基，并且
-Z是-NH-C(＝O)-或-O-。
2.权利要求1的化合物，其中W是-NH-或-N(CH3)-。
3.权利要求1或2的化合物，其中X是键或-S(＝O)2-。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Y是C4-5亚烷基。
5.权利要求1的化合物，其中当W是哌嗪时，X是-C(＝O)-且Y是C3-4烷基。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中Z是-O-。
7.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中Z是-NH-C(＝O)-，特别是其中-NH-C(＝O)-的氮与Y相连。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中-W-X-Y-Z-连接基为8或9个原子长。
9.权利要求1的化合物，其中-W-X-Y-Z-选自
---NH-C5-7亚烷基-NH-C(＝O)---，
---N(CH3)-S(＝O)2-C4-5亚烷基-NH-C(＝O)---，
---N(CH3)-S(＝O)2-C4-5亚烷基-O---，
Figure FDA0000152917000000021
10.具有下式的化合物
Figure FDA0000152917000000022
11.包含抗病毒有效量的如权利要求1-10中任意一项所定义的式(I)化合物和载体的药物组合物。
12.权利要求1-10中任意一项的化合物作为HIV复制的抑制剂的用途。
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