CN103459390A - 用于治疗猫免疫缺陷病毒的大环整合酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒(FIV)的式(I)的萘啶衍生物。此外本发明涉及一种治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒感染的方法，其中所述方法包括：给所述猫科动物施用治疗有效量的萘啶衍生物。

Description

用于治疗猫免疫缺陷病毒的大环整合酶抑制剂
本发明涉及用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒(FIV)的萘啶衍生物。此外，本发明涉及一种治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒感染的方法，其中所述方法包括：给所述猫科动物施用治疗有效量的萘啶衍生物。
猫免疫缺陷病毒(FIV)是一种在世界范围内影响家养的家猫的慢病毒，并且是猫科动物AIDS的致病因子。FIV传播的主要方式是深度咬伤和抓伤，在此处受感染的猫的唾液进入其它猫的血流中。FIV也可从怀孕的母猫传播至它们的在子宫内的后代。FIV可以攻击猫的免疫***，非常类似于人免疫缺陷病毒(HIV)可以攻击人类的免疫***。猫可以相当好地耐受FIV感染，但是最终FIV感染可以导致免疫***的减弱（debilitation），由此受感染的猫最终由于受抑制的免疫***功能而发生慢性感染。
本发明目的是，提供用于治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒的特定萘啶衍生物集合。
因而，在一个方面，本发明涉及用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒的式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式及其药学上可接受的盐，其可以由式(I)表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中W是-NH-、-N(CH3)-或哌嗪，
X是键、-C(=O)-或–S(=O)2-，
Y是C3-7亚烷基，
Z是–NH-C(=O)-或–O-。
当用于分子片段或基团中时，虚线---表示将该片段或基团与分子剩余部分连接到一起的键。
本文中使用的作为一种基团或一种基团的一部分的C3-7亚烷基定义了具有3至7个碳原子的直链或支链的二价链饱和烃基如亚丙基、2-丙基、1-亚丁基、亚丙基、亚己基或亚庚基。其中感兴趣的C3-7亚烷基是C4-5亚烷基或C3-4亚烷基；C4-5亚烷基定义了具有4或5个碳原子的直链或支链的二价链饱和烃基；C3-4亚烷基定义了具有3或4个碳原子的直链或支链的二价链饱和烃基。感兴趣的是那些是直链的亚烷基基团。
当一个基团出现在式(I)的化合物的定义或本文所指定的任何亚组中时，所述基团独立地如上面式(I)的化合物的定义中所述或如下文所指定的更严格的定义中所述。
还应当注意到，所用定义中任何分子部分上的基团位置可以为该部分上的任何位置，只要其化学上稳定即可。例如，丁基包括1-丁基和2-丁基。
一些式(I)的化合物还可以以其互变异构形式存在。即使在上式中没有明确指明，该类形式也意图被包括在本发明的范围内。
本发明还意图包括存在于本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
当在上下文中使用时，术语“式(I)的化合物”、“本发明化合物”、“本发明的化合物”或任何等同术语，以及类似地，术语“式(I)的化合物的亚组”、“本发明化合物的亚组”、“本发明的化合物的亚组”或任何等同术语意图包括通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的亚组以及它们的盐、溶剂合物和立体异构体。
式I化合物的一些亚组是如本文中所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，
-其中W是–NH-或-N(CH3)-，或者，
-其中X是键或–S(=O)2-，或者，
-其中Y是C4-5亚烷基，或者，
-其中当W是哌嗪时，X是-C(=O)-且Y是C3-4烷基，或者，
-其中Z是–O-，或者，
-其中Z是–NH-C(=O)-，特别是其中-NH-C(=O)-的氮与Y相连，或者
-其中–W-X-Y-Z-连接基的长度为8或9个原子，或者，
-其中–W-X-Y-Z- 选自：
---NH-C5-7亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-O---，
Figure 280132DEST_PATH_IMAGE002
，和，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明化合物可形成的药学上可接受的加成盐形式可方便地用适当的酸来制备，所述的酸是例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等酸。相反，可通过用适当的碱处理来将所述酸加成盐形式转化成游离碱形式。
可以通过用适当的有机和无机碱处理来将包含酸性质子的式(I)的化合物转化成它们的药学上可接受的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括：例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如脂族和芳族伯、仲和叔胺（如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙基胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹核碱、吡啶、喹啉和异喹啉、N,N'-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇）形成的盐、哈胺盐和与氨基酸（如精氨酸、赖氨酸等）形成的盐。相反，可通过用酸处理将盐形式转化成游离酸形式。
化合物的制备
根据本发明的化合物通常可通过一些连续步骤来制备，这些步骤各自都是技术人员已知的。具体地，本专利申请的化合物可根据下面制备方法中的一种或多种来制备。在下面的路线图中，除非另有说明，否则所用的所有变量都如关于式(I)的化合物所定义。
本发明的通式(I)的大环可通过涉及通式(II)的“开环”前体的环化反应来制备，其中1,6-萘啶的8-羟基官能团被保护基团(PG)保护，或者，可替换地，为未被保护的形式并且以游离羟基官能团的形式使用。对于所述羟基官能团而言，适当保护基团的例子是C1-4烷基、苄基、芳基磺酰基和苯甲酰基。如路线图1中所示，所述环化可通过形成酰胺键来完成(涉及萘啶骨架7-位上的羧酸官能团)，并且需要存在脱水剂。常用的例子是HBTU (O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、EDAC (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)或FDPP (五氟苯基二苯基次膦酸酯)。在一个特定的实施方案中，所述脱水剂是HBTU或FDPP。该反应典型地如下进行：将通式(II)的开环前体缓慢加入到包含所述脱水剂和过量叔胺（如二异丙基乙基胺等）的混合物中。有用的溶剂是非质子溶剂如CH2Cl2，或者更优选地是极性的非质子溶剂如DMF。在某些情况下，用HOBT(羟基苯并***)作为添加剂是有利的。在一个优选的实施方案中，该环化反应用低浓度的开环前体(II)进行，如在1至10mM的范围内，特别是在4mM。
在另一个实施方案中，该大环化反应可以在连接基区域-W-X-Y-Z-中完成，例如在其中Z表示式-NH-C(=O)-的酰胺键的式I化合物的制备中，用如上文所述的方法对式IIa的中间体进行环化，从而形成大环的酰胺键。
如路线图1中所述的式III化合物的8-羟基的去保护，可以用各种条件来完成，并且取决于特定的保护基团PG。在一个实施方案中，当PG是苄基时，可以在0℃至80℃的温度用三氟乙酸处理通式(III)的大环。任选地，可有利地使用非质子共溶剂如二氯甲烷。还可有利地应用捕获所生成的苄型碳阳离子的试剂，例如三异丙基硅烷等。在第二个实施方案中，当PG是Me时，可以在由极性非质子溶剂（如乙腈等）和芳族非极性溶剂（如甲苯等）组成的溶剂混合物中用碘化钠和四氯硅烷处理通式(III)的大环。所述转化有利地是在0℃至室温的温度进行。可替换地，用硼试剂（如三溴化硼(BBr3)）在非质子溶剂（如二氯甲烷等）中在低温（如在-78℃）进行所述去保护。在第三个实施方案中，当PG是对甲苯基磺酰基时，可以用醇钠在相应的醇溶剂中，例如用在甲醇中的甲醇钠在室温处理通式(III)的大环。可任选地应用极性的非质子共溶剂如DMF等。
通过分别使用关于路线图2和路线图2a所述的和路线图2和路线图2a所阐明的适当去保护方法，由式IV的化合物获得式(II)的化合物，和由式VI的化合物获得式(Iia)的化合物。
关于路线图3、4、4a、4b、4c、5a、5b和5c描述了并且所述路线图阐明了从式(XI)的化合物开始获得式(IV)或(VI)的中间体化合物(亚组)的各种方法。
通式(XI)的萘啶可以用不同的保护基团(PG)来制备。如上文所定义的那样，PG的选择取决于特定的官能团A、B、C和D。如路线图1中所示，PG被放在通式(XIa)的羟基萘啶上。当PG是苄基或C1-4烷基时，用无机碱（如碳酸铯等）在极性非质子溶剂（如DMF等）中处理所述萘啶(XIa)，然后加入C1-4烷基卤，如碘甲烷或苄基溴，从而得到通式(XI)的中间体。该反应最有利地在室温进行。可替换地，当PG＝对甲苯基磺酰基时，用对甲苯磺酰氯在存在叔胺碱（如三乙胺等）的情况下处理所述萘啶(XIa)。一种适当的溶剂是氯化烃，如氯仿等，并且反应温度应为20℃至50℃。
Figure 525169DEST_PATH_IMAGE004
如路线图2中所示，通式(II)的开环前体可以由通式(IV)的被保护前体开始，分两步来进行制备：首先，将通式(IV)的羧酸酯皂化，从而得到相应的通式(V)的羧酸。可以通过使用金属氢氧化物(M-OH)（如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂）来完成这种转化。该反应是在水性环境中进行，并且最有利地是在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂（如甲醇、乙醇或THF等）的情况下进行。在第二步中，除去胺Boc保护基团，从而得到通式(II)的大环前体。其可通过任选地在存在三异丙基硅烷的情况下，用包含三氟乙酸的溶液在非质子溶剂（如二氯甲烷等）中处理式(V)的Boc中间体来完成。在一个优选的实施方案中，所述转化是在0℃至室温下进行。可替换地，可以通过用盐酸在极性的非质子溶剂（如二噁烷）中的溶液，特别是用4N HCl的二噁烷溶液处理(V)来完成所述去保护。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
如路线图2a中所示，可以由被保护的通式(VI)的前体开始，分两步来制备通式(IIa)的开环前体：
Figure 304906DEST_PATH_IMAGE006
   。
首先，将通式(VI)的羧酸酯皂化，从而得到通式(VII)的相应羧酸。这种转化可以用金属氢氧化物(M-OH)（如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂）来完成。该反应是在水性环境中进行，并且最有利地在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂（如甲醇、乙醇或THF等）的情况下进行。在第二步中，除去胺Boc保护基团，从而得到通式(IIa)的大环前体。其可以通过任选地在存在三异丙基硅烷的情况下，用包含三氟乙酸的溶液在非质子溶剂（如二氯甲烷等）中处理式(VII)的Boc中间体来完成。在一个优选的实施方案中，所述转化是在0℃至室温下进行。
如路线图3中所示，通式(VI)的前体可以分两步由通式(VIII)的萘啶来制备。第一步涉及中间体(VIII)的皂化，其可以通过与金属氢氧化物(M-OH)（如氢氧化钾或氢氧化钠）反应来进行。该反应是在水性环境中进行，并且最有利地在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂（如甲醇等）的情况下进行。用现有技术已知的操作完成羧酸(IX)向式(VI)的酰胺的进一步转化，如当C1-2烷基是甲基时，用式(X)的伯胺的盐酸盐（如2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸甲酯盐酸盐）在存在常规的酰胺偶联剂（如HBTU (O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)）的情况下在非质子溶剂（如CH2Cl2）中在存在胺碱添加剂（如二异丙基乙基胺）的情况下进行处理。在某些情况下，用HOBT(羟基苯并***)作为添加剂是有利的。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
根据如前文所定义的官能团W和X的性质，可以用多种方法来制备通式(VIIIf)的中间体。在第一个实施方案中，当W是-NH-且X是键时，可以使用如路线图4中所示的反应。这种反应中的适当保护基团(PG)是Me和Bn。所述转化涉及使用单保护的二胺连接基(XII)。更具体地，所述保护基团是Boc基团。可以通过在极性非质子溶剂（如DMA）中用胺(XII)处理溴化物(XI)和叔胺（如二异丙基乙基胺等）的混合物来引入所述连接基。该反应最有利地是在80-160℃的温度范围内，特别是在140℃进行，从而得到通式(VIIIf)的羧酸酯。
Figure 263897DEST_PATH_IMAGE008
在第二个实施方案中，当W是哌嗪基且X是键时，可以遵循如路线图4a中所示的反应顺序。在第一步中，将哌嗪结合到通式(XI)的萘啶中。这可以通过在极性非质子溶剂（如DMA）中用哌嗪处理溴化物(XI)和叔胺（如二异丙基乙基胺等）的混合物来完成。该反应最有利地是在80-140℃的温度范围内、特别是在110℃进行，从而得到通式(XIII)的哌嗪。在第二步中，用通式(XIV)的包含溴的连接基处理所述哌嗪(XIII)。例如，当Y是C4烷基时，所述连接基是4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯。这种转化需要存在无机碱，如碳酸钾等。该反应有利地是在极性非质子溶剂（如DMA等）中进行，并且得到通式(VIIIa)的萘啶。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在第三个实施方案中，当W是–N(CH3)-、X是-S(=O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是-NH-C(=O)-时，可以遵循路线图4b中所述的反应，使用通式(XI)的保护的溴代萘啶。适当的保护基团是甲基或甲苯磺酰基。通过使溴代萘啶(XI)与通式(XV)的保护的氨基官能化的连接基反应来制备通式(VIIIb)的官能化的萘啶。在该反应中，在存在配体（如2,2’-联吡啶）的情况下使用亚铜(I)碱（如氧化亚铜(I)）是有利的。有用的溶剂是极性非质子溶剂，如DMA、NMP等。该反应需要高温，典型地在80℃至140℃的范围内，特别是120℃。
在某些情况下，进行萘啶的8-羟基官能团的保护基(PG)转化是有利的。如路线图4c所示，该转化的一个实施例是，将(VIIIc)中的甲苯磺酰基转化成(VIIIe)中的苄基的策略。该去保护步骤涉及在相应的醇溶剂中用醇钠（例如在甲醇中的甲醇钠）处理甲苯磺酸酯(VIIIc)。反应温度为20至60℃。可任选地应用极性非质子共溶剂如DMF等。通过在极性非质子溶剂（如DMF等）中用无机碱（如碳酸铯等）处理(VIIId)，然后加入苄基卤如苄基溴，可以完成重新保护，从而得到通式(VIIIe)的苄氧基萘啶。该反应最有利地在室温进行。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
根据如上文所定义的官能团W、X和Z的性质，可以用多种方式来制备通式(IV)的大环前体。
在第一个实施方案中，当W是哌嗪基、X是-C(=O)-且Z是氧原子时，可遵循路线图5a所示的反应，从而得到通式(IVa)的大环前体：在存在常规酰胺偶联剂（如HBTU (O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)）的情况下，在非质子溶剂如CH2Cl2中，在存在胺碱添加剂如二异丙基乙基胺的情况下，用通式(XVI)的羧酸处理通式(XIII)的哌嗪。
Figure 25366DEST_PATH_IMAGE012
在第二个实施方案中，当W是-N(CH3)-、X是-S(=O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是-NH-C(=O)-时，可遵循路线图5b中所示的反应顺序，由通式(VIIIb)的Boc-氨基官能化的萘啶开始，从而得到通式(IVb)的大环前体。首先，可以通过用TFA处理来完成(VIIIb)中Boc-氨基的去保护，从而得到式(XVIII)的胺。任选地，可以用卤代烃作为共溶剂，反应温度为0至20℃。可替换地，所述去保护可以通过在极性非质子溶剂（如二噁烷）中使用HCl来完成。在第二步中，在存在常规酰胺偶联剂（如HBTU (O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或EDAC (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)）的情况下，在非质子溶剂如CH2Cl2中，或者可替换地在极性非质子溶剂（如DMF等）中，在存在胺碱添加剂如二异丙基乙基胺的情况下，用羧酸(XVII)处理通式(XVIII)的胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在第三个实施方案中，当W是-(NCH3)-、X是-S(=O)2-、Y是C3-7亚烷基且Z是氧原子时，可以使用路线图5c所述的反应，由通式(XI)的溴代萘啶开始，从而得到通式(IVc)的大环前体。适当的保护基团是甲基或甲苯磺酰基。通过使溴代萘啶(XI)与通式(XIX)的包含磺酰胺的连接基反应来制备通式(IVc)的大环前体。在该反应中，在存在配体（如2,2’-联吡啶）的情况下使用亚铜(I)碱（如氧化亚铜(I)）是有利的。有用的溶剂是极性非质子溶剂，如DMA、NMP等。该反应需要高温，典型的温度范围为80℃至140℃，特别是120℃，并且通常在惰性气氛中进行。
Figure 354716DEST_PATH_IMAGE014
为了装配如路线图1-5c中所述的高级中间体和大环，可有利地使用如路线图7a-9中所述的结构单元（building blocks）。所述结构单元可根据下文提供的说明来制备：
如路线图7a中所述，可以由通式(XV’)的氨基磺酰胺来制备通式(XV)的Boc-氨基官能化的连接基。典型地，在室温，用Boc酐处理胺(XV’)在氯化烃溶剂（如二氯甲烷等）中的溶液。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
通式(XV’)的氨基官能化的连接基可以由氯磺酰胺(XVa’)以不同的方式制备，并且取决于如上文所定义的Y的性质。例如，当Y是C3-4烷基(产生式(XVb)的连接基)时，可以遵循路线图7b所述的反应顺序。首先，在室温，在极性非质子溶剂（如DMF等）中用碘化钠处理氯磺酰胺(XVa’)。接下来，加入叠氮化钠并使该混合物在20至70℃的温度范围内，特别是在60℃反应，从而得到叠氮化物(XVc)。在下一步中，将该叠氮化物还原，从而得到胺(XVd)。这种转化可以通过在氢气气氛下，典型地在1大气压下，将叠氮化物(XVc)加入质子溶剂（如甲醇等）中来完成。完成所述氢化反应必需使用催化剂如碳载钯等。
Figure 117398DEST_PATH_IMAGE016
在另一个实施例中，当Y是亚戊基(产生式(XVd)的连接基)时，可以遵循路线图7c中所述的反应顺序。首先，在室温、在极性非质子溶剂（如DMF等）中用碘化钠处理氯磺酰胺(XVa)。接下来，加入***并使该混合物在20至70℃的温度范围内，特别是在60℃反应，从而得到腈(XVe)。在接下来的步骤中，将该腈还原，从而得到胺(XVd)。该转化可以通过在氢气气氛下，典型地在1大气压下，在存在氨的情况下将该腈(XVe)加入到质子溶剂（如甲醇等）中来完成。必需使用催化剂如碳载钯等来完成所述的氢化反应。可替换地，可以通过在室温、在极性非质子溶剂（如THF等中）用硼烷二甲硫醚复合物处理来完成(XVe)中腈官能团的还原，从而得到伯胺(XVd)。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure 848593DEST_PATH_IMAGE018
还可以如路线图7d所示那样分三步由氯化物(XVa)来制备式(XVe)的腈。第一步包括用适当的保护基团（如Boc）对磺酰胺官能团进行保护。这可以通过在室温，在极性非质子溶剂（如DMF等）中用Boc2O处理氯化物(XVa)来完成，从而得到Boc保护的氯化物(XVf)。可任选地使用质子共溶剂，如甲醇等。第二步包括用氰化物对(XVa)中的氯化物进行亲核置换。这可以通过在室温至150℃，特别是在80℃，在极性非质子溶剂（如乙腈等）中用无机氰化物盐（如***等）处理氯化物(XVa)来完成。在该转化中使用冠醚、特别是18-冠-6是有利的，从而得到式(XVg)的腈。在第三步中，可以通过用TFA处理来完成(XVg)中Boc-氨基的去保护，从而得到式(XVe)的氰化物。任选地，可以用卤代烃作为共溶剂，反应温度为0至20℃。可替换地，可以通过在极性非质子溶剂如二噁烷中使用HCl来完成所述去保护。
如路线图8中所述，可以分四步，由(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲胺(XVIa)来制备通式(XVI)的羧酸。在第一步中，用Boc基团对胺(XVIa)进行保护。这可以通过在存在碳酸钠的情况下，用Boc酐在由二噁烷和水组成的溶剂混合物中处理胺(XVIa)来完成，从而得到Boc保护的化合物(XVIb)。该反应可以在0至20℃的温度范围中进行。
在第二步中，通过在氢气气氛下，典型地在1大气压下，任选地在存在非质子共溶剂如乙酸乙酯等的情况下，在质子溶剂（如乙醇等）中进行反应来还原除去(XVIb)中的苄基。必需使用催化剂，如碳载钯等来完成所述氢化反应以得到酚(XVIc)。
在第三步中，在存在无机碱如碳酸钾等条件下，将酚(XVIc)与通式(XX)的卤代官能化的羧酸酯反应。该转化可以在极性的非质子溶剂如DMA等中，在20至80℃的温度范围内，特别是在60℃来完成，得到通式(XVId)的羧酸酯。
在第四步中，将通式(XVId)的羧酸酯皂化，从而得到通式(XVI)的羧酸。该转化可以通过与金属氢氧化物(M-OH)（如氢氧化钾或氢氧化钠）反应来进行。该反应在水性环境中进行，并且最有利地是在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂（如甲醇等）和任选地存在THF的情况下进行。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
如路线图9a中所示，通式(XIX)的磺酰胺结构单元可以由酚(XVIc)和通式(XV”)的磺酰胺来制备。通式(XV”)的磺酰胺包含离去基团A，其可以是卤素，特别是碘，或可替换地是甲苯磺酸酯。在存在无机碱如碳酸钾等的条件下，使酚(XVIc)与(XV”)反应。这种转化可以在极性非质子溶剂（如DMF或DMSO等）中，在20至80℃，特别是在50-60℃的温度范围内进行，得到通式(XIX)的磺酰胺。
Figure 841957DEST_PATH_IMAGE020
通式(XV”)的磺酰胺连接基可以用不同的方法来制备，其取决于Y的性质。例如，如路线图9b中所示，当Y是C3-4烷基时，式(XVa”)的碘磺酰胺可以通过使相应的氯磺酰胺(XVa’)与碘化钠反应来制备。这种转化是在回流温度在丙酮中进行。
在另一个实施例中，如路线图9c中所示，当Y是C5烷基(即亚戊基)时，甲苯磺酸酯(XVb”)可以分三步由腈(XVe)来制备。在第一步中，将腈(XVe)水解成羧酸(XVc”)。这可以通过在乙酸和盐酸的混合物中加热，优选在回流温度加热来完成。在第二步中，将(XVc”)中的羧酸官能团还原成相应的式(XVd”)的醇。其可以通过在0至20℃的温度，在极性非质子溶剂（如THF等中）用硼烷处理来完成。在第三步中，通过使醇(XVd”)与甲苯磺酰氯在存在叔胺（如三乙胺等）的情况下在非极性溶剂（如二氯甲烷等）中在室温进行反应，将(XVd”)中的羟基官能团官能化成甲苯磺酸酯基团，从而得到(XVb”)。
Figure 393024DEST_PATH_IMAGE022
通式(XVm)和(XVn)的连接基前体可以如路线图9d中所概括的那样，由通式(XVh)的溴醇开始制备。在第一步中，(XVh)中的醇以通式(XVi)的羧酸酯的形式进行保护。用酰氯（如乙酰氯或新戊酰氯等）在存在叔胺碱（如三乙胺等）的情况下在卤化溶剂（如二氯甲烷等）中处理所述的醇(XVh)。该反应可以在0℃至室温下进行。在第二步中，将通式(XVi)的溴代酯转化成相应的式(XVj)的(氨基亚氨基甲基)硫醚。这种转化通过在70至100℃的温度在质子溶剂（如乙醇等）中加热硫脲和溴代酯(XVi)的混合物来完成。在第三步中，通过在0℃的温度在作为溶剂的水中用氯处理式(XVj)的(氨基亚氨基甲基)硫醚来制备通式(XVk)的磺酰氯。在第四步中，通过在由水和卤代烃（如二氯甲烷等）组成的双相溶剂***中处理磺酰氯(XVk)与甲胺HCl盐的混合物，将通式(XVk)的磺酰氯转化成相应的通式(XVm)的甲基磺酰胺。所述转化可以在存在无机碱（如碳酸钾等）的情况下，在10至20℃的温度进行。在第五步中，通过用金属氢氧化物（如氢氧化钠）处理来除去式(XVm)的甲基磺酰胺中的酯保护基团。该反应在水性环境中进行，并且最有利地是，在存在至少一种可与水混溶的有机共溶剂（如甲醇、乙醇或THF等）的情况下进行，从而得到通式(XVn)的甲基磺酰胺醇。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
贯穿本文使用的猫科动物包括来自猫科（Felidae family）的动物，诸如家猫以及野猫，包括大型猫科动物，诸如老虎、狮子、美洲虎、豹、美洲豹、猎豹、薮猫、猞猁和豹猫。
考虑到在工作实施例的部分B中证实的式(I)的化合物的抗-FIV活性，本发明提供了用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒(FIV)的式(I)的化合物。也提供了式(I)的化合物在制备用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒(FIV)的药剂中的用途。
此外本发明也提供了一种治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒感染的方法，其中所述方法包括：给所述猫科动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本文中使用的术语“式(I)的化合物的治疗有效量”是指这样的式(I)化合物的量：其在猫科动物中引起兽医所追求的生物学或医学应答，包括被治疗的病症的症状的减轻。治疗有效量可以使用常规优化技术来确定，并且取决于要治疗的具体病症、猫科动物的状况、给药途径、制剂和从业人员的判断以及对于本领域技术人员而言显而易见的其它因素。治疗有效量可以通过多次给药来实现。
另外，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物。
为了用于猫科动物，式(I)的化合物可以单独施用，但是通常以与药学或兽医学可接受的稀释剂或载体的混合物的形式施用，所述稀释剂或载体根据预期的给药途径和标准的制药实践来选择。例如，它们可以以下述形式口服（包括舌下）施用：含有诸如淀粉或乳糖等赋形剂的片剂的形式，或单独的或与赋形剂混合的胶囊剂或丸剂（ovules）的形式，或含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液的形式。可以将式(I)的化合物掺入胶囊剂、片剂或大丸剂中，口服之后经过特定的时间，通过所述胶囊剂、片剂或大丸剂的延迟溶解靶向结肠或十二指肠。可以胃肠外地（例如，静脉内地、肌肉内地或皮下地）注射式(I)的化合物。对于肠胃外给药，它们的最佳使用形式是无菌含水溶液剂或混悬剂，它们可以含有其它物质，例如，足以使溶液剂与血液等渗的盐或葡萄糖。可以用无菌乳膏剂、凝胶剂、浇淋或点涂制剂、混悬剂、洗剂、软膏剂、扑粉、喷雾剂、掺入药物的敷料或皮肤贴剂形式局部施用式(I)的化合物。例如，式(I)的化合物可以掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水或油状乳液组成的乳膏剂中，或它们可以掺入由白蜡软石蜡基料组成的软膏剂中，或作为含有纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度调节剂的水凝胶形式，或作为含有丁烷/丙烷、HFA或CFC推进剂的干粉或液体喷雾剂或气雾剂形式，或作为掺入药物的敷料形式(薄纱敷料，用白色软石蜡或聚乙二醇浸渍的纱布敷料，或用水凝胶、水胶体、海藻酸盐或膜敷料形式)。还可以以滴眼剂形式眼内施用式(I)的化合物，所述滴眼剂含有合适的缓冲剂、粘度调节剂(例如纤维素衍生物)、防腐剂(例如苯扎氯铵(BZK))和调节张度（tenicity）的试剂(例如氯化钠)。这种制剂技术在本领域是众所周知的。所有这种制剂还可以含有合适的稳定剂和防腐剂。
对于兽医学应用，可以按照正常兽医学实践，以合适可接受的制剂形式施用化合物，并且兽医可以确定最适合于具体动物的剂量方案和给药途径。
对于局部施用，可以使用浸液、喷雾剂、粉剂、喷粉、浇淋、点涂、乳化原液、喷射液、香波、颈圈、标签或固定用具。按照标准兽医学和药物实践，用常规方式制备这种制剂。由此，可以如下制备胶囊剂、大丸剂或片剂：将活性组分与合适磨碎的稀释剂或载体混合，另外含有崩解剂和/或粘合剂，例如淀粉、乳糖、滑石或硬脂酸镁。灌服制剂（drench formulation）可以通过将活性组分与分散剂或润湿剂一起分散在水溶液中来制备，注射制剂可以以无菌溶液剂或乳剂形式制备。浇淋或点涂制剂可以如下制备：在加入或者不加入挥发性组分例如异丙醇的情况下，将活性组分溶解在可接受的液体载体媒介物（例如二乙二醇丁醚、液体石蜡或非挥发性的酯）中。
可替换地，可以通过包封来制备浇淋、点涂或喷雾剂制剂，从而将活性剂的残余物留在动物的表面上。根据待治疗宿主动物的种类、感染的严重程度和类型以及宿主的类型和体重，这些制剂在活性化合物的重量方面将有所不同。可以用已知的方法连续施用包含式(I)化合物的制剂，尤其用于预防。
作为一种替代方法，可以与动物饲料一起联合给药，并且为了该目的，可以制备用于与正常动物饲料混合的浓缩饲料添加剂或预混合料。
治疗猫免疫缺陷病毒的那些技术人员从下文提供的试验结果，可以容易地确定式(I)化合物的治疗有效量。通常预见到，治疗有效剂量将是约0.1 mg/kg至约100 mg/kg要治疗的猫科动物的体重，更优选约1 mg/kg至约10 mg/kg要治疗的猫科动物的体重。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体猫科动物的年龄、体重和一般身体条件，以及猫科动物可能接受的其它药物治疗，这对于本领域技术人员是众所周知的。此外，根据所治疗动物的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医生或兽医的评价，可以降低或提高所述治疗有效量。给药频率可以是每天1次或在一天中几次，但是每周1次或每月1次的频率也是可能的。
本公开内容也延伸至包含式(I)的化合物和抗病毒剂的产品，作为同时、分别或先后用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒感染的联合制剂。本文中使用的共同给药是指，将活性剂提供为分开的制剂，并大约同时地(在大约相同的时间)或顺序地施用。先后给药意图表示，当施用第二种或第三种活性剂时，第一种活性剂仍然存在于患者中。所述其它抗病毒化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒化合物，诸如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、氨多索韦(DAPD)、艾夫他滨(ACH-126,443)、阿立他滨(AVX754，(-)-dOTC)、fozalvudine tidoxil (FZT，HDP-990003)、phosphazide、KP-1461、racivir (PSI-5004)、MIV-210和GS-9131；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，诸如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、达匹韦林(TMC120)、依曲韦林(ETR，TMC125)、利匹韦林(TMC278)、IDX899、RDEA-806、UK-453601、RDEA-427和UC-781；核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如替诺福韦和它的前药富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378，LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS 232,632)、达芦那韦(TMC114)、呋山那韦(GW433908或VX-175)、布瑞那韦(GW-640385，VX-385)、替拉那韦(PNU-140690)、DG-17、SPI256、PPL-100 (MK 8122)和TMC310911；进入抑制剂，包括融合抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20)西夫韦肽(sifuvirtide)、HRG-214、albuvirtide、SUC-HAS和maC46/M87o)、连接抑制剂、细胞内胆固醇和皮质类固醇生物合成的调节剂(例如SP-01A)，以及共受体抑制剂，后者包括CCR5拮抗剂(例如CCR5mAb004、马拉韦罗(UK-427, 857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、PF232798、维立韦罗(SCH-D，SCH-417,690)、GSK-706769、nifeviroc和SCH-532706)和CXR4拮抗剂(例如AMD-070)，进入抑制剂的另一些例子是TNX-355、INCB 9471、BMS-488043、nonakine和VGV-1；成熟抑制剂，例如贝韦立马(PA-457)和vivecon；以及病毒整合酶的抑制剂，例如拉替拉韦(MK-0518)、艾维雷韦(JTK-303、GS-9137)、BMS-538158、S-349572、JTK-656 S-247303和GS-265744。
工作实施例
A. 式(I)的化合物的化学合成
实施例1：8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 457932DEST_PATH_IMAGE024
在室温，在搅拌下，将苄基溴(2.53 ml, 21.2 mmol)加入到5-溴-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(3.0 g; 10.6 mmol)和碳酸铯(6.9 g; 21.2 mmol)在DMF (30 ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯。将有机相分离出来，用水和用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱柱在硅胶上纯化粗制物质(用己烷-乙酸乙酯10∶1至2∶1梯度洗脱)。
收集产物级分并蒸发溶剂。
收率：3.3 g (83%)。
实施例2：2-氰基-5-氟苯甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE025
将氰化锌(26.5g；0.225mol)和Pd2(dba)3(1.9g；3.4mmol)加入到2-溴-5-氟苯甲酸乙酯(27.9g；0.112mol)在DMF(71ml)中的溶液中。加入三苯基膦(2.9g；11mmol)，然后将该反应混合物在氮气气氛下在130℃搅拌4小时。将该混合物倾倒到H2O(300ml)中，然后用EtOAc(200ml)萃取。将有机层分离出来，用H2O(2 x 100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。
将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷/EtOAc(5/1，v/v))。收集产物级分并蒸发溶剂。
收率：20g(93％；橙色固体)。
实施例3：2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure 545099DEST_PATH_IMAGE026
将2-氰基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例2；20g；0.10mol)、Boc2O(24ml；0.11mol)、碳酸氢钠(9.4g；0.11mol)和拉尼镍(2g)在THF(414ml)中的混合物在3巴的H2压力下在50℃氢化24小时。在H2吸收后，通过用硅藻土垫过滤除去催化剂并将硅藻土用THF洗涤。对滤液进行蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷/EtOAc(5/1，v/v))。收集产物级分并蒸发溶剂。收率：15.9 g (52%)。
实施例4：2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE027
将浓HCl(37％；16ml)滴加到2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3；15.9g；53.6mmol)在THF(96ml)中的溶液中。将该混合物在50℃加热2小时。将该混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于乙醇(200ml)并再次浓缩。将固体用***(100ml)研磨。将沉淀滤出并用***(2x50ml)洗涤。
收率：8.5 g (81%；作为无色的固体)。
实施例5:4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure 37260DEST_PATH_IMAGE028
在0℃，向4-氯丁烷-1-磺酰氯(117mmol)和三乙胺(117mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中滴加2M甲胺在THF中的溶液(117mmol)。在搅拌过夜的情况下使该混合物加温至室温。将该有机溶液用H2O洗涤并用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤。将该溶液浓缩。将产物在不进行进一步纯化的情况下使用。
实施例6:4-叠氮基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE029
将4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例5；180mmol)和碘化钠(198mmol)在DMF(180ml)中的溶液在室温搅拌10分钟。加入叠氮化钠(397mmol)并将该反应混合物在60℃搅拌一夜。将混合物滤出。将有机相用AcOEt/水萃取。将粗制混合物浓缩并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例7:4-氨基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure 341203DEST_PATH_IMAGE030
向4-叠氮基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例6；202mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入Pd/C(20mmol Pd)。将该混合物置于氢气气氛下并将其在室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例8:4-(N-甲基氨磺酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE031
向4-氨基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例7；183mmol)在二氯甲烷(350ml)中的溶液中分批加入Boc2O(183mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将粗品浓缩并用柱色谱进行纯化(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)，从而以62％的收率得到目标物质。
实施例9:4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure 678643DEST_PATH_IMAGE032
将4-氯-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例5；86.7mmol)和碘化钠(95.4mmol)在DMF(175ml)中的溶液在室温搅拌10分钟。加入***(191mmol)并将该混合物在60℃搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液用AcOEt/水萃取。将粗品浓缩并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(实施例10和20)。
实施例10:5-氨基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE033
将4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例9；91.2mmol)和Pd/C(10mol％，1g)在甲醇/7N NH3(180ml)中的混合物置于氢气气氛下。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩。将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例11:5-(N-甲基氨磺酰基)戊基氨基甲酸叔丁酯
Figure 322114DEST_PATH_IMAGE034
向5-氨基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺(实施例10；42.6mmol)在二氯甲烷(92ml)中的溶液中分批加入Boc2O(42.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将粗品浓缩并用柱色谱进行纯化(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)，从而以50％的收率得到目标物质。
实施例12:5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE035
在20-50℃，历经5分钟将三乙胺(15.9mmol)加入到5-溴-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(10.6mmol)在氯仿(22ml)中的混悬液中。历经5分钟加入甲苯磺酰氯(12.7mmol)，同时将其温度在40℃维持2小时。将该混合物历经15分钟冷却至20℃。历经30分钟加入MeOH，然后历经30分钟加入MeOH∶水的混合物。通过过滤收集所得米白色结晶固体并将其干燥，从而以50％的收率得到目标化合物。
实施例13:8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 221062DEST_PATH_IMAGE036
在室温，将二异丙基乙基胺(42.9mmol)加入到8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1；10.7mmol)在DMA(270ml)中的溶液中。将该反应搅拌5分钟。加入哌嗪(16.1mmol)并将该反应混合物在110℃加热12小时。
将该反应冷却，加入水和乙酸乙酯。将有机层分离出来并用水(x2)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。
将残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化(采用(Hex/AcOEt 10∶1-1∶1))，从而以灰黄色固体形式得到标题化合物(1.5g)。
实施例14：2-(苄氧基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE037
将(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲胺溶解于1,4-二噁烷(22ml)中。加入水(6ml)和1M Na2CO3溶液(55ml)。将该反应混合物冷却至0℃。滴加Boc2O。使获得的混合物加温至室温并将其在室温搅拌24小时。
将该反应混合物过滤并用CH2Cl2和水(x2)洗涤。进行相分离并将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而以黄色固体形式得到目标化合物粗品(5.75g)。将该物质与得自另一实验的批次合并，并进一步用SiO2柱色谱进行纯化(己烷/AcOEt，8/1，v/v)，从而以无色固体形式得到目标化合物(纯度为97％)。
实施例15:4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯
将2-(苄氧基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例14；9mmol)在EtOH(80ml)和乙酸乙酯(240ml)中的溶液用1大气压的氢气在25℃在10％Pd/C(0.4g)上处理24小时。通过用硅藻土过滤来除去催化剂，用EtOH洗涤并将滤液浓缩，从而以黄色固体形式得到标题化合物(2.2g)。
实施例16：5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE039
将5-溴戊酸乙酯(14.9mmol)历经15分钟滴加到4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例15；12.4mmol)和碳酸钾(16.1mmol)在DMA(37ml)中的混合物中。将该反应在60℃加热4小时，然后再加入一定量的5-溴戊酸乙酯(4.5mmol)和碳酸钾(4.8mmol)并将其在60℃加热2小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于AcOEt，并过滤。将滤液用AcOEt(x3)洗涤并将其真空浓缩。将残余物用SiO2柱色谱进行纯化(己烷/AcOEt，8/1，v/v)，得到目标化合物(4.1克，纯度为96％)。
实施例17:5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸
将5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸乙酯(实施例16；1.6mmol)溶解于THF(6ml)、甲醇(6ml)和水(6ml)的混合物中。加入氢氧化钠(5.0mmol)并将其搅拌2小时。在真空下除去有机溶剂，将含水残余物用1N HCl酸化至pH＝3。将该混合物用乙酸乙酯萃取并在真空下除去有机相，得到标题化合物(0.55克)，将其原样用于下一步(实施例5.1)。
实施例18:4-碘-N-甲基丁烷-1-磺酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE041
在丙酮(600ml)中在回流下搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物(40g)，将其原样用于下一步(实施例19)。
实施例19:4-氟-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure 277508DEST_PATH_IMAGE042
将4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例15；12.2mmol)、4-碘-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例18；18.3mmol)和碳酸钾(61mmol)在DMF(60ml)中的混合物在80℃搅拌10小时。
将该反应混合物过滤并将残余物用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并加入水。
将该混合物用***萃取并将有机层分离出来，用MgSO4干燥，将其过滤，浓缩，从而得到粗产物。将粗产物与得自另一实验的其它批次合并，然后用RP制备型高效液相色谱进行纯化(洗脱液：MeOH/H2O，从50/50至80/20，0.1％CF3COOH)。
收集纯品级分并加入饱和NaHCO3溶液。
将溶剂真空浓缩，然后用二氯甲烷萃取。
将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到目标化合物(1.1克, 收率为13%)。
实施例20:5-(N-甲基氨磺酰基)戊酸
Figure DEST_PATH_IMAGE043
将4-氰基-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(实施例9；100mmol)、乙酸(100ml)和浓盐酸(100ml)的混合物回流5小时，然后将其真空浓缩。将残余物溶解于THF，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物用二氯甲烷洗涤，得到纯的产物(11g；收率为58％)。
实施例21:5-羟基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺
Figure 49155DEST_PATH_IMAGE044
在0℃，向冷却的5-(N-甲基氨磺酰基)戊酸(实施例20；26mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入硼烷在THF(77mmol)中的溶液。
使该反应混合物加温至室温并回流3小时。加入甲醇并将该混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至20/80)，从而得到纯净的标题化合物(1.2克；收率为26%)。
实施例22:4-甲基苯磺酸-5-(N-甲基氨磺酰基)戊酯
在室温，向5-羟基-N-甲基戊烷-1-磺酰胺(实施例21；6.4mmol)和三乙胺(19.2mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入于THF(5ml)中的对甲苯磺酰氯(5.9mmol)并将该反应混合物搅拌10小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。
将残余物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至50/50)，从而得到标题化合物纯品(0.9克；收率为41%)。
实施例23:4-氟-2-(5-(N-甲基氨磺酰基)戊氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure 62110DEST_PATH_IMAGE046
将4-甲基苯磺酸-5-(N-甲基氨磺酰基)戊酯(实施例22; 2.6 mmol)、4-氟-2-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例15; 2.1 mmol)和碳酸钾(6.3 mmol)在DMSO (20 ml)中的混合物在50℃在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合物溶解于二氯甲烷并过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，然后加入甲基叔丁基醚。
将该混合物用盐水洗涤并将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到粗产物。
将粗产物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至50/50)，从而得到标题化合物纯品(0.7g；收率为82％)。
实施例1.1:8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE047
将8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1；5.50g；14.7mmol)溶解于DMA(300ml)中。在室温加入DIPEA(5.14ml；29.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟。加入6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯(4.95ml；22.1mmol)并将该反应混合物在100℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却。加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，并用水(x 2)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷/EtOAc，从10∶1至1∶1)。收集产物级分并将溶剂蒸发。
收率：33%；淡黄色固体。
实施例1.2:8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸
将8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1.1; 0.58 g; 1.08 mmol)溶解于水(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在室温，加入NaOH(100mg；2.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。加入H2O和2N HCl直至达到pH＝4-5。将该混合物用EtOAc萃取(2x)。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。
收率：563 mg (95%)。
实施例1.3:2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE049
将8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸(实施例1.2; 0.42 g; 0.85 mmol)溶解于二氯甲烷(9ml)中。加入DIPEA(0.58ml；3.42mmol)和HBTU(0.39g；1.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟。在室温分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；0.24g；1.03mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3水溶液(2x)和H2O洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)。收集级分并蒸发溶剂。
收率：0.643 g。
实施例1.4:2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸
Figure 421734DEST_PATH_IMAGE050
将2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例1.3; 0.64 g; 0.96 mmol)溶解于乙醇(4ml)中。在室温加入1N NaOH溶液(1.5ml)。在反应完全后，加入1N HCl直至达到pH＝2-3。减压蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc并用H2O和盐水洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发溶剂。
收率：0.592 g (96%；在不进行进一步纯化的情况下用于下面的反应步骤)。
实施例1.5:2-((5-(6-氨基己基氨基)-8-(苄氧基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸, TFA盐
Figure DEST_PATH_IMAGE051
制备CH2Cl2(3.6ml)、三氟乙酸(3.6ml)和三异丙基硅烷(0.075ml)的溶液。
将2-((8-(苄氧基)-5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(实施例1.4; 0.48 g; 0.74 mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中并将其冷却至0℃。将上面制备的溶液加入到该冷却的溶液中，将该反应混合物搅拌并在1小时内逐渐从0℃升温至室温。减压蒸发溶剂并将残余物与甲苯(2x)一起共沸蒸馏。将所得残余物在高真空下干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
收率：0.420g (96%)。
实施例1.6：大环环化
Figure 928064DEST_PATH_IMAGE052
在室温，历经4小时将2-((5-(6-氨基己基氨基)-8-(苄氧基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，TFA盐(实施例1.5；0.42g；0.74mmol)在DMF(40ml)中的溶液缓慢加入到HBTU(0.84g；2.22mmol)和DIPEA(3.77ml；22.2mmol)在DMF(150ml)中的溶液中。将该反应混合物浓缩。加入NH4OH(3ml)并将该混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂直至干燥。
将残余物在二氯甲烷和NaHCO3饱和水溶液(x 2)之间进行分配。分层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将粗制物质用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，从80∶1至20∶1)。收集产物级分并蒸发溶剂。将残余物用乙腈研磨，通过过滤收集产物并干燥。
收率：0.080 g (无色晶体)。
实施例2.1:5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE053
通过在氮气流下搅拌1分钟对5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例12；10.3mmol)、5-(N-甲基氨磺酰基)戊基氨基甲酸叔丁酯(实施例11；12.4mmol)、2,2′-联吡啶(12.4mmol)和氧化亚铜(I)(12.4mmol)在DMF(22ml)中的混合物进行脱气并将其加热至120℃达4小时。该褐色混悬液变成含有少量未溶解的氧化亚铜(I)的深红色溶液。将该混合物用氯仿稀释，加入硅藻土并将所得混合物用硅藻土塞过滤。将该硅藻土塞用氯仿洗涤并将合并的滤液与EDTA的水溶液一起剧烈搅拌30分钟，同时用氮气缓慢向其中鼓泡。上层的水相变成绿色，同时下层的有机相变黄。将有机相用EDTA的水溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用SiO2柱色谱进行纯化(5∶1至1∶1，己烷∶乙酸乙酯)，从而以70％的收率得到目标产物。
实施例2.2:5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 428315DEST_PATH_IMAGE054
将5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例2.1；8.68mmol)在40℃溶解于DMF(17ml)中并在25℃历经1-2分钟将其转移到33％的NaOMe在MeOH中的溶液中(4.1ml；21.7mmol)。将所得均匀的黄色混合物加热至50℃。将该混合物历经15分钟冷却至25℃并将其在25℃老化15分钟。历经1分钟加入乙酸(1ml)，然后加入水。将该浆液老化30分钟，过滤。将滤饼用水洗涤，干燥，从而以61％的收率得到目标化合物。
实施例2.3:8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
向5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例2.2；5.44mmol)和Cs2CO3(10.9mmol)在DMF(11ml)中的混悬液中加入苄基溴(10.9mmol)。将该混合物搅拌过夜。将粗品混合物用AcOEt/水萃取，用MgSO4干燥并浓缩。将产物用SiO2柱色谱进行纯化(1∶1，AcOEt∶Hex)，从而以75％的收率得到目标化合物。
实施例2.4:8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸
Figure 645670DEST_PATH_IMAGE056
在室温，向8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例2.3；4.05mmol)在甲醇(8ml)和水(8ml)中的溶液中加入氢氧化钠(16.2mmol)。将该反应在50℃加热。加入乙酸乙酯并将水相用1N HCl处理至pH＝6-7。再次加入乙酸乙酯，进行层分离，将有机相用MgSO4干燥并浓缩。以94％的收率得到粗品并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例2.5:2-((8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE057
向8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酸(实施例2.4；3.82mmol)在二氯甲烷(38ml)中的溶液中加入HBTU(4.58mmol)和DIPEA(15.8mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。在室温分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；4.58mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将产物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并浓缩。将粗品用SiO2柱色谱进行纯化(AcOEt∶Hex，1∶1)，从而以71％的收率得到目标化合物。
实施例2.6:2-((5-(5-氨基-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，HCl盐
Figure 446135DEST_PATH_IMAGE058
在室温，向2-((8-(苄氧基)-5-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例2.5；2.71mmol)在乙醇中的溶液中加入浓HCl(37％；1.1ml)。将该反应混合物在100℃加热3天。蒸发溶剂并将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例3.1:5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
标题化合物按照与实施例2.1所述类似的方式，由5-溴-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例12；10.3mmol)和4-(N-甲基氨磺酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯(实施例8)开始制得目标化合物(3.43g)。
实施例3.2：5-(4-氨基-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 123367DEST_PATH_IMAGE060
在0℃，向5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例3.1; 5.52 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。在加入后，将该反应加温至室温。蒸发溶剂并将残余物与甲苯(3x)一起共蒸发。将所得残余物真空干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(实施例3.3)。
实施例3.3：5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
向5-(4-氨基-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例3.2；5.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(18.7mmol)和HBTU(5.63mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。在室温分批加入2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(4.69mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物用1M Na2CO3溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。将粗品用SiO2柱色谱进行纯化(5∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，从而以49％的收率得到目标化合物。
实施例3.4：5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸
Figure 110914DEST_PATH_IMAGE062
在室温，向5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例3.3；2.75mmol)在1∶1的THF和水的混合物(5.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(4.13mmol)。在该反应完成后，加入乙酸乙酯和水。将水层用1N HCl 处理至pH＝5-6。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，从而以41％的收率得到目标物质。
实施例3.5: 5-(4-(2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸, TFA盐
Figure DEST_PATH_IMAGE063
按照与实施例3.2所述类似的方式，由5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸(实施例3.4；1.1mmol)开始制备标题化合物。
实施例3.6：大环环化
按照与实施例1.6所述类似的方式，由5-(4-(2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-(甲苯磺酰氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸，TFA盐(实施例3.5；1.57mmol)开始制备目标化合物。将粗品在不进行纯化的情况下直接用于去保护步骤(化合物7)。
实施例4.1:8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE065
向8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例13; 1.3 mmol)在DMA (10 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.6mmol)，然后加入4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(1.3mmol)并将该反应在室温搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯。将所合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到目标化合物粗品(0.89g)。
实施例4.2:8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸
Figure 521353DEST_PATH_IMAGE066
向8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例4.1；1.2mmol)在甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(2.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物用水和2N HCl淬灭直至达到pH＝6。将该混合物用AcOEt(2x)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤得到固体(400mg)，将其直接用于下一步。
实施例4.3：2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE067
将8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸(实施例4.2；1.4mmol)溶解于二氯甲烷(14ml)中。加入DIPEA(5.4mmol)和HBTU(1.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟。在室温分批加入2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(实施例4；1.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和Na2CO3水溶液(2x)及H2O洗涤。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)，从而得到0.97g标题化合物。
实施例4.4：2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸
将2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(实施例4.3；1.4mmol)溶解于THF(4.5ml)和水(4.5ml)中。在室温加入固体LiOH水合物(1.6mmol)。将该反应混合物搅拌24小时，然后加入2N HCl直至达到pH＝6-7。将该混合物用EtOAc萃取两次，将所合并的有机级分用硫酸镁干燥。将包含标题化合物的粗制物质(0.27g)原样用于下一步。
实施例4.5：2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸, TFA盐
Figure DEST_PATH_IMAGE069
将2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸(实施例4.4；0.39mmol)溶解于二氯甲烷(1.6ml)中并冷却至0℃。将TFA(1.6ml)和二氯甲烷(1.6ml)的混合物加入到该冷却的溶液中，将该反应混合物搅拌并在1小时内逐渐从0℃加温至室温。减压蒸发溶剂并将残余物与甲苯(2x)一起共沸蒸馏。将所得残余物(0.42g)在高真空下干燥并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(化合物8)。
实施例5.1:8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 793731DEST_PATH_IMAGE070
向8-(苄氧基)-5-(哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例13；1.3mmol)、5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酸(实施例17；1.6mmol)和二异丙基乙基胺(3.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入HBTU(2.0mmol)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂。将残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化(洗脱液：甲醇/CH2Cl2，1∶100)，从而得到标题化合物(800mg)。
实施例5.2:8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE071
将8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例5.1；1.1mmol)溶解于THF(6ml)、甲醇(6ml)和水(6ml)的混合物中。加入氢氧化钠(7.5mmol)并搅拌2天。在真空下除去有机溶剂，将残余物用***洗涤。将含水残余物用1N HCl酸化至pH＝8-9。将该混合物用乙酸乙酯洗涤。将水相将用1N HCl酸化至pH 3-4。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂得到标题化合物(0.4g)，将其原样用于下一步。
实施例5.3:5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸, TFA盐
Figure 884047DEST_PATH_IMAGE072
按照与实施例1.5所述类似的方式，由8-(苄氧基)-5-(4-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸(实施例5.2)制备标题化合物。
实施例5.4:5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸, TFA盐的大环环化
将5-(4-(5-(2-(氨基甲基)-5-氟苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-8-(苄氧基)-1,6-萘啶-7-甲酸，TFA盐(实施例5.3；0.59mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液在30分钟内滴加到二苯基亚膦酸五氟苯酯(0.71mmol)和二异丙基乙基胺(0.4ml)在二异丙基乙基胺(1.8mmol)和DMF(140ml)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌36小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3、10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，将固体残余物用***洗涤，从而以粉末形式得到300mg产物，将其原样用于下一步(化合物10)。
实施例6.1:5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
Figure 862367DEST_PATH_IMAGE074
将5-溴-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(2.4mmol)、4-氟-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例19；2.6mmol)、2,2′-联吡啶(3.1mmol)和氧化亚铜(I)(3.1mmol)在NMP(30ml)中的混合物在120℃在氮气气氛下搅拌10小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液用10％2-[2-(二(甲酸根合(carboxylato)甲基)氨基)乙基-(甲酸根合(carboxylato)甲基)氨基]乙酸(EDTA)二钠盐溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。
将有机层真空浓缩，然后加入甲基叔丁基醚。将该混合物用盐水洗涤并将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到粗产物。
将粗产物用SiO2快速柱色谱进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/0至60/40)，从而得到标题化合物(0.48g，收率为30％)。
实施例6.2
Figure DEST_PATH_IMAGE075
按照与实施例5.2、5.3和5.4所述的类似操作，以3步法由5-(4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基丁基磺酰氨基)-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例6.1)制备标题化合物。
实施例7.1：5-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯
以与实施例6.1所述类似的方式，用4-氟-2-(5-(N-甲基氨磺酰基)戊氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(实施例23)和5-溴-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸酯来制备标题化合物。
实施例7.2
Figure DEST_PATH_IMAGE077
按照与实施例5.2、5.3和5.4所述类似的操作，以三步法由5-(5-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟苯氧基)-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-甲氧基-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例7.1)制备标题化合物。
化合物1
将得自实施例1.6的大环(80mg；0.15mmol)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(5ml)中并将该混合物在40℃加热1小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，将固体产物滤出，干燥。
收率：0.055 g (99%；HPLC纯度：96%)，分离为HCl盐。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.25-1.65 (m, 8 H) 3.44 (br. s., 4 H) 4.70 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 8.73 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 9.05 (br. s., 1 H) 9.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H)。
化合物2
Figure DEST_PATH_IMAGE079
化合物2的O-苄基保护的前体按照与针对实施例1.1-1.6所述的类似的方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1,3-二氨基丙烷开始进行制备。按照如下描述脱苄基得到化合物2。将该O-苄基前体大环溶解于二氯甲烷(3.6ml)中并冷却至0℃。向该混合物中加入新制备的由三氟乙酸(3.6ml)、三异丙基硅烷(0.075ml)和二氯甲烷(3.6ml)组成的溶液。使获得的混合物历经1小时升温至室温，将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤。将水相用二氯甲烷(2x)萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将粗制物质用硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，从50∶1至10∶1)。收集产物级分并蒸发溶剂。将残余物用***研磨，通过过滤收集产物并对其进行干燥。
收率：0.023 g，为固体(32%; HPLC纯度: 97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.98 (br. s., 2 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.40 (br. s., 2 H) 4.78 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=7.2, 3.7 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.56-8.72 (m, 2 H) 9.03 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H)。
化合物3
Figure 471968DEST_PATH_IMAGE080
按照与针对实施例1.1-1.6和化合物2所述类似的方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1,3-二氨基丁烷开始，制备该化合物。用使用Agilent 1100系列液相色谱***的反相HPLC对所得化合物进行表征，所述***包括具有脱气装置的二元泵、自动进样器、柱温箱和UV检测器，使用YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6 x 50mm)。柱温为35℃。流动相的流速被维持在2.6ml/min，使用在4.80分钟内从95％水和5％乙腈至95％乙腈的梯度，并将后者保持1.20分钟。将得自柱的流出物拆分到MS光谱仪中。该MS检测器配有电喷射离子源。毛细电压为3kV，四级杆温度被维持在100℃并且去溶剂化温度为300℃。用氮气作为雾化器气体。质谱是通过从100至1400进行扫描来获得的。注射体积为10 μl。用Agilent Chemstation数据***来进行数据采集。Rt：2.6min.；MH+：410。
化合物4
Figure DEST_PATH_IMAGE081
按照与针对实施例1.1-1.6和化合物1所述类似的方式由8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1,3-二氨基戊烷开始制备该化合物，并且分离为HCL盐。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.45 (br. s., 4 H) 1.64-1.76 (qt, J=5.7 Hz, 2 H) 3.34 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=7.4, 4.3 Hz, 1 H) 8.62 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.87 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 12.13 (br. s., 1 H)。
化合物5
Figure 835953DEST_PATH_IMAGE082
按照与针对实施例1.1-1.6和化合物1所述类似的方式，由8-(苄氧基)-5-溴-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯(实施例1)和N-叔丁氧基羰基-1,3-二氨基庚烷开始制备该化合物。化合物5分离为HCl盐。用针对化合物3所述的方法通过反相HPLC对所得的化合物进行表征。Rt: 3.3 min。MH+:452。
化合物6
在室温，向2-((5-(5-氨基-N-甲基戊基磺酰氨基)-8-羟基-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸，HCl盐(实施例2.6；1.94mmol)在DMF(70ml)中的溶液中缓慢滴加HBTU(5.77mmol)和三乙胺(58mmol)在DMF(250mL)中的溶液。HPLC表明完全转化。加入NH3在甲醇中的溶液。将该混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂。将残余物用反相色谱进行纯化，从而以4％的收率得到目标化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.38 (qt, J=6.7 Hz, 2 H), 1.61 (qt, J=6.5 Hz, 2 H), 1.89 (qt, J=7.2 Hz, 2 H), 3.31-3.39 (m, 4 H), 3.41 (s, 3 H), 4.74 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.36 (td, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 6.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 9.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 9.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 13.65 (br. s., 1 H)。
化合物7
Figure 258844DEST_PATH_IMAGE084
将实施例3.6所得的大环粗品(1.6mmol)溶解于DMF(8mL)中，并在室温，历经约1-2分钟将其转移到30％的NaOMe的甲醇溶液中。将该反应混合物用乙酸(3mL)淬灭，真空蒸发溶剂，将残余物通过反相HPLC进行纯化得到标题化合物，最后两步的收率为14％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.70 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 1.80 (quin, J=7.5 Hz, 2 H) 3.30-3.35 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.52 (br. s., 2 H) 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 7.28-7.35 (m, 2 H) 7.62 (dd, J=8.1, 5.8 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 8.94 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.17 (dd, J=4.1, 1.1 Hz, 1 H) 13.60 (br. s., 1 H)。
化合物8
Figure DEST_PATH_IMAGE085
在室温，历经4小时，将2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-8-(羟基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸TFA盐粗品(实施例4.5；0.39mmol)在DMF(40ml)中的溶液缓慢加入到HBTU(1.2mmol)和DIPEA(11.8mmol)在DMF(90ml)中的溶液中。将30％的氨溶液(3ml)加入到该反应混合物中并真空除去挥发物。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液(x 2)之间进行分配。分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将粗制物质通过制备型HPLC进行纯化，从而以粉末形式得到目标物质(56mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.42 (quin, J=6.6 Hz, 2 H) 1.52 (quin, J=5.8 Hz, 2 H) 2.47 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=10.4 Hz, 2 H) 3.34-3.44 (m, 4 H) 3.70 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 4.79 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.39 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.64-7.72 (m, 3 H) 8.44 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.00 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 9.05 (dd, J=4.1, 1.1 Hz, 1 H) 12.72 (br. s., 1 H)。
化合物9
该化合物按照与针对实施例4.1-4.5和化合物8所述类似的方式进行制备。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.56-1.68 (m, 2 H) 2.43 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 2.63 (br. s., 2 H) 2.79 (t, J=11.0 Hz, 2 H) 3.36-3.55 (m, 4 H) 3.71 (d, J=12.8 Hz, 2 H) 4.89 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 7.37 (td, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H) 7.57-7.65 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.67-8.78 (m, 2 H) 9.05 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 11.28 (br. s., 1 H)。
化合物10
Figure DEST_PATH_IMAGE087
将得自实施例5.4的被保护的大环(0.2g)溶解于TFA(5ml)中并回流2小时。在真空下除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3研磨15分钟并通过过滤收集固体。将沉淀通过制备型TLC进行纯化(洗脱液：CH2Cl2/甲醇，10∶1)。将残余物通过制备型HPLC进行纯化(C18，洗脱液：MeOH/H2O/TFA，50∶50∶0.5)。将所收集的级分合并，真空浓缩，用饱和NaHCO3碱化至pH＝7-8并用CH2Cl2萃取。在真空下除去溶剂并将残余物从CH3CN中重结晶，从而以固体形式得到标题化合物(6mg)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δppm 1.75-1.86 (m, 1 H) 2.02-2.24 (m, 3 H) 2.33-2.39 (m, 1 H) 2.77-2.89 (m, 2 H) 3.07 (dt, J=11.9, 2.8 Hz, 1 H) 3.13-3.25 (m, 2 H) 3.61-3.69 (m, 1 H) 3.76-3.84 (m, 1 H) 3.97-4.04 (m, 1 H) 4.10-4.16 (m, 1 H) 4.18-4.24 (m, 1 H) 4.53 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H) 4.59-4.65 (m, 1 H) 4.67 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H) 6.61-6.67 (m, 2 H) 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 8.67 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 9.13 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1 H) 12.82 (s, 1 H)。
化合物11
Figure 579547DEST_PATH_IMAGE088
在0℃，在氮气气氛下，向实施例6.2中获得的大环(0.42mmol)和碘化钠(0.92mmol)在乙腈(2ml)和甲苯(2ml)中的溶液中加入SiCl4(0.92mmol)。在反应结束后，加入水(10ml)和甲醇(10ml)，然后用CH2Cl2(3＊10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并将其减压蒸发。
将残余物用***和CH3CN洗涤。通过过滤得到标题化合物(42mg)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δppm 2.04 (br. s., 2 H) 2.46 (br. s., 2 H) 3.38-3.45 (m, 5 H) 4.08 (br. s., 2 H) 4.61 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 6.59-6.72 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 9.18 (br. s., 1 H) 13.33 (s, 1 H)。
化合物12
Figure DEST_PATH_IMAGE089
该化合物按照与针对化合物11所述类似的方式，用实施例7.2作为起始材料进行制备。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δppm 1.83 (quin, J=7.2 Hz, 2 H) 2.05 (quin, J=5.7 Hz, 2 H) 2.21 (br. s., 2 H) 3.31 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 4.19 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.63-6.73 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 13.58 (s, 1 H)。
B. 式(I)的化合物的生物活性
在分离自特定无病原体的猫的原代猫胸腺细胞中和在Crandell猫肾(CRFK)细胞中试验了所述化合物的抗-FIV活性。
测定1-对FIV复制野生型的抑制活性
猫胸腺细胞
在完全Iscove氏改良培养基(补充了GlutamaxI (Invitrogen/Gibco BRL)、10%灭活胎牛血清、抗生素(100 IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素)、2-巯基-乙醇(50μM)和100 IU/ml人重组IL-2 (Chiron)的Iscoves培养基)中维持猫胸腺细胞。将细胞接种进96孔板(5x104个细胞/孔)，并与抗病毒化合物的4倍稀释液一起预温育。将平板在保湿培养箱中在5% CO2气氛下在37℃温育1小时。随后，在有不同浓度的化合物存在的条件下，给细胞接种100 TCID50的FIV株Thymo-113。2小时后，在Iscove氏培养基中洗涤细胞2次，并加入含有不同浓度的化合物的新培养基。温育6天后，收获上清液，并使用FIV p24 ELISA确定上清液内的病毒的量。将50%有效浓度(EC50)定义为，与未经处理的对照组相比，使抗原产生减少50%所需的化合物的浓度。
化合物(6)的EC50为20 nM。
CRFK细胞
在DMEM (补充了10%灭活胎牛血清、抗生素(100 IU/ml青霉素和100 μg/ml链霉素)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(Lonza))中维持Crandell猫肾(CRFK)细胞。将细胞接种进96孔板(5x104个细胞/孔)，并与抗病毒化合物的4倍稀释液一起预温育1小时。用PBS DEAE 50mg/l洗涤CrFK细胞，并在有不同浓度的化合物存在的条件下，接种100 TCID50的FIV株Utrecht-113，随后在保湿培养箱中在5% CO2气氛下在37℃温育2小时。2小时后，在DMEM培养基中洗涤细胞2次，并加入含有不同浓度的化合物的新培养基。温育6天后，收获上清液，并使用FIV p24 ELISA确定上清液内的病毒的量。将50%有效浓度(EC50)定义为，与未经处理的对照组相比，使抗原产生减少50%所需的化合物的浓度。
化合物(6)的EC50为20 nM。
测定2-细胞的细胞毒性活性
与测定1下的实验平行地，用模拟感染的猫胸腺细胞CRFK细胞（分别在有或没有不同浓度的化合物存在的情况下培养）确定了化合物的细胞毒性。
温育6天后，通过使用比色MTT测定，测量CRFK细胞的细胞生存力。以0.5 mg/ml的终浓度，将3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物(MTT)在PBS中的溶液加入每个孔中。在37℃和5% CO2下温育2小时后，除去含有MTT的培养基，并通过向每个孔中加入200μl DMSO来裂解细胞。在室温在振动板上温育10分钟后，确定在570 nM的光密度(OD)值。将使细胞生存力减少50%的化合物浓度定义为50%细胞毒性的浓度(CC50)。
化合物(6)的CC50为> 10 nM。
通过锥虫蓝排除染色，确定对猫胸腺细胞的细胞毒性，由此测得化合物(6)的CC50> 10 nM。
测定3–猫科动物研究
进行研究以评价如本文所述的化合物在用FIV实验性地感染的、特定的无病原体的(SPF)猫中的预防效力。在该研究中使用3组猫，每组各5只。猫重量为2.0-3.3 kg，并为约20周龄。
1组(第3组)用安慰剂处理，而其它2组(第1和第2组)用不同浓度的化合物处理。第1组接受缓释制剂以达到预期的60 ng/ml稳态，而对第2组给药以达到预期的300 ng/ml稳态。这可以用相同剂量(50 mg/kg SC)、但是以不同的给药间隔来实现。
处理(皮下注射)在第0天（攻击当天）之前开始。在第0天，通过对所有组肌肉内(1 ml)注射FIV Glasgow-8（10.000 TCID50），进行攻击。
第1组在第-1天接受注射，随后在第27天注射。第2组在第-3、-2、和-1天接受注射，随后在第13、27和41天注射。以与第2组相同的计划表，给第3组注射安慰剂。
跟踪猫10周的时段(6周的处理期和处理后监测4周)，并在感染后的不同时间点收集血液样品。培养得自猫的外周血单核细胞(PBMC)用于病毒分离。确定体温和体重，并监测临床征象，尽管在该感染阶段没有预见到临床征象。
在感染后10周结束时，进行猫的尸检，并收集组织样品用于PCR。研究的存活部分不是盲的（blinded），但是血液和组织分析是盲的（blinded），因为负责的分析员不知道猫的处理的信息。
在注射化合物之前，在感染后第0、6、13、27、41、55和70天收集血液(4 ml)。评估血液的下述项目：1) 最多0.5 ml用于WBC计数和分化；2) 最多0.5 ml用于CD4/CD8分析；和3) 200μl用于病毒DNA提取。将每个样品的剩余部分离心(1900 g，10分钟)，并取出血浆用于：1) 病毒RNA (140μl)，在-80℃冷冻；2) FIV抗体检测(IFA和蛋白质印迹)；和3) 化合物分析(2 X 100μl)。
将沉淀物再悬浮于等量的不含Ca和Mg的PBS中，并在Ficoll Hypaque的上面分层。离心后，收集在界面处的细胞，计数，并滴定106个细胞用于病毒分离。在-80℃冷冻剩余的细胞(活细胞)。
如果化合物处理的猫表现出病毒或它的进展的抑制，那么在上面的测定中例证了本发明的化合物的实用性，所述抑制如下测量：例如，在PBMC培养物中，对从PBMC提取的前病毒DNA进行的实时PCR，和用血清进行的蛋白质印迹测定。对于所有处理过的猫，得自第6周的PBMC培养物保持阴性，对于对照猫，迄今为止仅第10周培养物是阳性的。对在感染后第10周从猫PBMC提取的前病毒DNA进行实时PCR，处理过的猫在该测定中没有阳性。用得自第10周的血清进行的蛋白质印迹测定仅发现对照组猫是血清阳性的。在第10周在处理组猫中没有发现感染指征。

Claims (24)

1. 用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒的式(I)的化合物和任选的一种或多种抗病毒剂，所述式(I)的化合物包括其立体化学异构形式、及其药学上可接受的盐，
Figure 2012800088191100001DEST_PATH_IMAGE002
其中
W是–NH-、-N(CH3)-或哌嗪，
X是键、-C(=O)-或–S(=O)2-，
Y是C3-7亚烷基，且
Z是–NH-C(=O)-或–O-。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中W是–NH-或-N(CH3)-。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是键或–S(=O)2-。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y是C4-5亚烷基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中当W是哌嗪时，X是-C(=O)-，且Y是C3-4烷基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中Z是–O-。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中Z是–NH-C(=O)-，特别是其中–NH-C(=O)-的氮与Y连接。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中–W-X-Y-Z-连接基的长度为8或9个原子。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中–W-X-Y-Z-选自
---NH-C5-7亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-O---，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，和
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
10. 具有下式的在权利要求1中要求保护的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
11. 具有下式的在权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
12. 一种治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒的方法，所述方法包括：给所述猫科动物施用治疗有效量的式(I)的化合物和任选的一种或多种抗病毒剂，所述式(I)的化合物包括其立体化学异构形式或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中W是–NH-、-N(CH3)-或哌嗪，
X是键、-C(=O)-或–S(=O)2-，
Y是C3-7亚烷基，且
Z是–NH-C(=O)-或–O-。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中W是–NH-或-N(CH3)-。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中X是键或–S(=O)2-。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中Y是C4-5亚烷基。
16. 根据权利要求12所述的方法，其中当W是哌嗪时，X是-C(=O)-，且Y是C3-4烷基。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中Z是–O-。
18. 根据权利要求12所述的方法，其中Z是–NH-C(=O)-，特别是其中–NH-C(=O)-的氮与Y连接。
19. 根据权利要求12所述的方法，其中–W-X-Y-Z-连接基的长度为8或9个原子。
20. 根据权利要求12所述的方法，其中–W-X-Y-Z- 选自
---NH-C5-7亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-NH-C(=O)---，
---N(CH3)-S(=O)2-C4-5亚烷基-O---，
Figure DEST_PATH_IMAGE024
，和，
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
21. 在权利要求12中要求保护的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
22. 在权利要求12中要求保护的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE036
Figure DEST_PATH_IMAGE038
Figure DEST_PATH_IMAGE040
或其药学上可接受的盐。
23. 一种产品，其包含如在权利要求1中定义的式(I)的化合物和抗病毒剂，作为同时、分别或先后用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒感染的联合制剂。
24. 一种产品，其包含如在权利要求11中定义的式(I)的化合物和抗病毒剂，作为同时、分别或先后用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒感染的联合制剂。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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