CS225002B1 - Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS225002B1 CS225002B1 CS878180A CS878180A CS225002B1 CS 225002 B1 CS225002 B1 CS 225002B1 CS 878180 A CS878180 A CS 878180A CS 878180 A CS878180 A CS 878180A CS 225002 B1 CS225002 B1 CS 225002B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- benzo
- dione
- isoindole
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových derivátů 9-fenyl-
-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dionu substituovaných
v poloze 2 a 4, které znázorňuje obecný
ve kterém R značí 2-hydroxyethyl- nebo 2-
2
-chlorethylskupinu a R značí hydroxyskupinu
nebo zbytek 2-hydroxyethylaminu nebo 2-chlorethylaminu.
Tyto látky vykazují protinádorový účinek
u zvířat s experimentálními nádory. Způsob
jejich výroby spočívá v reakci anhydridů
kyselin 4-fenyl-1-alkoxynaftelen-2,3-dikarboxylovýoh
s ethanolaminem za zvýěené teploty,
vedoucí ke vzniku subst. benzo(f)isoindol-
— 1,3-dionu. Vzniklé 2-hydroxyethylsloučeniny
se varem s thionylchloridem převedou na příslušné
2-chlorethylsloučeniny.
Description
Vynález se týká nových derivátů 9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dionu substituovaných v poloze 2 a 4, které znázorňuje obecný
ve kterém R značí 2-hydroxyethyl- nebo 22
-chlorethylskupinu a R značí hydroxyskupinu nebo zbytek 2-hydroxyethylaminu nebo 2-chlorethylaminu.
Tyto látky vykazují protinádorový účinek u zvířat s experimentálními nádory. Způsob jejich výroby spočívá v reakci anhydridů kyselin 4-fenyl-1-alkoxynaftelen-2,3-dikarboxylovýoh s ethanolaminem za zvýěené teploty, vedoucí ke vzniku subst. benzo(f)isoindol— 1,3-dionu. Vzniklé 2-hydroxyethylsloučeniny se varem s thionylchloridem převedou na příslušné 2-chlorethylsloučeniny.
221)002
Vynález se týká derivátů 9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dionu obecného vzorce I
(II), se týká rovněž způsobu výroby
2 ve kterém R značí 2-hydroxyethyl- nebo 2-chlorathylskuplnu a R značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II nhch2ch2r3 ve kterém R3 značí atom chloru nebo hydroxyskupinu. Vynález uvedených látek.
2
Látky obecného vzorce I, o výSe uvedeném významu R a R , vykázaly při biologickém hodnocení na experimentálních zvířatech protinádorový účinek a jsou tedy potenciálními chemoterapeutiky nádorových onemocnění pro humánní i veterinární praxi. Tyto látky vykázaly i terapeutický účinek u myči s ascitickou formou nádoru Sa 37 a se solidním nádorem HK (adanokarcinom mléčné žlázy), a u krys s Yoshidovým nádorem. Při těchto pokusech byly látky aplikovány jednou denně v dávce 100 a 200 mg/kg p. o. nebo a. c., a to u myší s ascitickými nebo solidními nádory 8x ve dnech 1 až 5 a 7 až 9 po transplantaci nádoru. V případě Xoshidova nádoru byly látky aplikovány krysám 5x, 1. až 5. den po transplantaci. Velikost nádoru byla stanovena den po skončení aplikace a porovnána s hodnotami u neléčených kontrol. Testované látky vykázaly inhibiční účinek na růst nádorů pohybujících ae v rozmezí 15 až 40 % a prodloužení přežití u Xoshidova nádoru o cca 10 až 40 %. Nejvýraznější účinek vykázal 2-(2-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-9-fenylbenzo.(f)isoindol-1,3-dion, který v dávce 200 mg/kg, podávané p. o., snížil velikost nádoru Sa 37 o 33 %, při současném prodlouženi přežití o 15½. Dále prodloužil přežití zvířat s nádorem Xoshidovým o 38 % a při a. c. aplikaci téže dávky snížil velikost nádoru HK o 26 % při současném neovlivnění přežití. Podobně 2-(2-chlorethyl)-4-(2-chlorethylamino)-9-fenylbenzo(f)isoindol-1,3-dion v dávce 100 mg/kg s. c. zmenšil velikost nádoru Sa 37 o 17 % a při p. o. aplikaci táže dávky o 20 % a prodloužil přežiti zvířat s nádorem X o 10 Jí.
2
Látky obecného vzorce I, ve kterém R značí 2-hydroxyethylskupinu a R značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II, ve kterém RJ vynálezu připravují z látek obecného vzorce III
značí hydroxyskupinu, se podle (III), ve kterém fú značí methyl nebo ethylskupinu, reakcí s ethynolaminem v rozmezí teplot od 80 °C až do teploty varu reakční směsi, přičemž se ethanolamin použije jako reakční prostředí, po dobu 2 až 8 hodin.
Reakční směs po reakci se zpracuje obvyklým postupem, např. po nalití do vody a okyselení se vyloučená sraženina odsaje, promytím vodu se zbaví rozpustných podílů a po vysušení se surový produkt, obsahující dvě látky vyčistí přetřepánlm do alkalického prostředí a krystalizací.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R1 značí skupinu 2-chlorethylovou a R2 značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II, ve kterém R3 značí atom,chloru, se podle vynálezu
2 připravují reakcí látek obecného vzorce I, ve kterém R značí 2-hydroxyethylskupinu a R
228002 značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II, ve kterém íP značí hydroxyskupinu, reakcí s thionylchloridem, přičemž se thionylohlorid použije jako reakční smési, po dobu , až 8 hodin.
Reakční směs po reakci se zpracuje obvyklým postupem, např. po oddestilovéní těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se odparek přečistí krystalizací.
Látky obecného vzorce III, používané jako výchozí suroviny, jsou látky známé a snadno získatelné např. podle čs. autorského osvědčení č. 204 211.
Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu fí' a
R vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Přikladl
2-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dion a 2-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxy-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dion
Roztok 20,0 g (0,063 mol) anhydridu kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové ve 10¾ ml ethanolaminu se refluxuje 8 hodin a po ochlazení se nalije do 1 700 ml vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH cca 3. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, vysuší a rozpustí v cca 300 ml chloroformu. Extrakcí 5% hydroxidem sodným a okyselením vodného podílu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) se vyloučí sraženina, které po promytí vodou, vysušení a překrystalizování ze směsi chloroform- methanol (5:1) poskytne 2-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxy-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dion o teplotě tání 210 až 2,2 °C.
Chloroformový podíl zbylý po extrakci louhem se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ke krystalizací. Získá se 2-(hydroxyethyl)-4-(2hydroxyethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dion a teplotě tání 182 až 1Ď4 °C.
Stejné produkty se připraví za užití anhydridu kyseliny 4-fenyl-l-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové jako výchozí látky.
Příklad 2
2-(2-Chlorethyl)-4-(2-chlorethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)i soindol-1,3-dion
Suspenze 3,76 g (0,01 mol) 2-(2-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dionu v 10 ml thiochloridu se refluxuje 1 hodinu. Po ochlazení a odpaření těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy se odparek překrastalizuje z benzenu a poskytne látku o teplotě tání 157 až 158 °C.
Příklad 3
2-(2-Chlorethyl)-4-hydroxy-9-feny1-1H-benzo(f)isoindol-l,3-dion
Suspenze 3,3 g (0,01 mol) 2-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxy-9-benzo(f)isoindol-1,3-dionu v ,0 ml thionylchloridu se refluxuje za míchání po dobu 6 hodin a poté se zpracuje stejným postupem jako v přikladu 2. Krystalizací z benzenu se získá látka o teplotě táni 198 až 199 °C.
Claims (2)
1 2 ve kterém R značí 2-hydroxyethyl- nebo 2-chlorethylskupinu a R značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II
NHC^CHgR3 (II)>
ve kterém R^ značí atom chloru nebo hydroxyskupinu.
2. 2-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-hydroxyethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)isoindol-1,3-dion. λ
3. 2-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxy-9-fenyl-1H-b.enzo.(f )isoindol-1,3-dion.
4. 2-(2-Chlorethyl)-4-(2-chlorethylamino)-9-fenyl-1H-benzo(f)i soindol-1,3-dion.
5. 2-(2-Chlorethyl)-4-hydroxy-9-fenyl-1H-benzojf)isoindol-1,3-dion.
6, Způsob výroby látek obecného vzorce I, ve kterém R1 značí 2-hydroxyethylskupinu a r2 značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II, ve kterém R^ značí hydroxyskupinu, vyznačující se tím, Se se neché reagovat látka obecného vzorce III
CcHc
OR4 \
O x
ve kterém R4 značí methyl nebo ethylskupinu, s ethanolaminem v rozmezí teplot od 80 °C až do teploty varu reakčnl směsi, přičemž se ethanolamin použije jako reakčnl prostředí, po dobu 2 až 8 hodin.
7. Způsob výroby látek obecného vzorce I, ve kterém R1 značí skupinu 2-chlorethylovou
1. Deriváty 9-fenyl-lH-benzo(fJisoindol-l,3-dionu obecného vzorce I
2 3 a R značí hydroxyskupinu nebo seskupení obecného vzorce II, ve kterém R značí atom chloru, vyznačující se tím, že se ponechají reagovat látky obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu 2-hydroxyethylovou a R značí hydroxyskupinu (připravené podle bodu 6), s thionylchloridem, přičemž se thionylchlorid použije jako reakční prostředí, při teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 8 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS878180A CS225002B1 (cs) | 1980-12-12 | 1980-12-12 | Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS878180A CS225002B1 (cs) | 1980-12-12 | 1980-12-12 | Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225002B1 true CS225002B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5438832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878180A CS225002B1 (cs) | 1980-12-12 | 1980-12-12 | Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225002B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011045330A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic integrase inhibitors |
-
1980
- 1980-12-12 CS CS878180A patent/CS225002B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011045330A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic integrase inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| US2423709A (en) | X-aryl thiazole | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| JPH0325432B2 (cs) | ||
| CS225002B1 (cs) | Deriváty 9-fenyl-1H-benzo/f/isoindol-1,3-dionu a způsob jejich výroby | |
| DE1230031B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Naphthalin-1, 4, 5, 8-tetracarbonsaeurediimids | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US3682899A (en) | 1-oxo - 3-benzal-thiochromanone derivatives and a process for the production of these compounds | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| Deželić et al. | Syntheses of Some 4-Hydroxycoumarins and Their Condensation Products with Aldehydes and Carboxylic Acids. The Anticoagulant Activity of Some 4-Hydroxycoumarin Derivatives | |
| DE2617339A1 (de) | Thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und herbizide zusammensetzungen | |
| JPH05213980A (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
| SU576935A3 (ru) | Способ получени производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров, или их солей | |
| Slates et al. | Transformation Products of 5H-Dibenzo-[αd]-10, 11-dihydrocyclohepten-5-one | |
| US3914343A (en) | Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols | |
| US2590085A (en) | Hydroxy xenoyl alkanoic acids and derivatives thereof | |
| DE3881146T2 (de) | Thiazetidin-Derivate. | |
| DE1620249A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen | |
| SU390718A1 (ru) | Всесоюзная | |
| Chapman et al. | CXXIV.—The condensation of β-chloro-and β-ethylcarbonato-propionitriles with resorcinol | |
| DE1902595A1 (de) | Neue Chinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670378C (de) | Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure | |
| DE1670604C3 (de) | 3-Mercapto-4,5-alkyien-1,2,4triazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2252323B2 (de) | 3,6-Dialkyl-23-dihydro-2,9-dioxo-6H,9H-thiazolo [5,4-fJ chinolin-e-carbonyl- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide |