CN112358477A - 一种用于治疗胆囊炎的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗胆囊炎的药物及其制备方法。具体而言，所述药物包含2‑((8‑(苄氧基)‑5‑(4‑(4‑(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪‑1‑基)‑1,6‑萘啶‑7‑甲酰氨基)甲基)‑5‑氟苯甲酸乙酯和药学上可接受的载体。本发明还涉及所述药物的制备方法和前述化合物在制备用于治疗胆囊炎的药物中的用途。

Description

一种用于治疗胆囊炎的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域。特别地，本发明涉及一种用于治疗胆囊炎的新颖化合物，包含其的药物，以及所述药物的制备方法。
背景技术
胆囊炎是一种常见的消化***疾病，包括急、慢性结石性胆囊炎及急、慢性非结石性胆囊炎两大类，临床上以结石性胆囊炎较为常见。胆囊炎常因为长期的高胆固醇饮食、细菌感染、化学刺激、胆道梗阻等因素诱发，患者可发生胆道痉挛与胆囊功能受损，进而导致胆道狭窄、胆汁淤积、***不畅，临床表现可包括右上腹隐隐作痛，消化不良症状如腹胀、嗳气、恶心和厌食油腻食物等。胆囊炎如不进行有效的治疗，可继发胆囊积脓、胆囊穿孔等严重后果。
当前，临床上用于治疗胆囊炎的手段以手术治疗为主。手术是目前最有效的治疗胆囊炎的方法，但与之伴随的缺点也十分明显：手术对患者的机体损伤较大，术中易造成肝总管和胆总管损伤，术后不易恢复，且治疗费用较高，等等。近些年来，围绕胆囊炎的治疗理念、技术和方法更新、发展迅速，越来越多的患者寄希望于接受有效的非手术性质的“保胆”治疗手段(主要是药物疗法)。尽管药物治疗能够在一定程度上缓解胆囊炎的症状，但是就目前而言效果尚不能令人满意。
WO2012/112345A1公开了用于治疗或预防猫免疫缺陷病毒(FIV)的萘啶衍生物和使用所述萘啶衍生物治疗或预防猫科动物的猫免疫缺陷病毒感染的方法。该专利申请公开了化合物2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(参见实施例4.3，以下简称化合物I)
Figure BDA0002769915820000011
然而，该专利申请未公开化合物I具体可用于哪些疾病的治疗。
发明内容
【本发明所要解决的技术问题】
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够用于治疗胆囊炎的新颖化合物。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种包含所述化合物的药物。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种所述药物的制备方法。
本发明所要解决的再又一个技术问题是提供一种所述化合物的新的制药用途。
【解决所述技术问题的技术方案】
本申请的发明人在现有技术WO2012/112345A1的基础上，通过实验意外地发现，2-((8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酰氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯具有治疗胆囊炎，特别是细菌性胆囊炎的用途。这些研究的结果导致完成本发明的技术方案。
为此，在本发明的第一方面中，提供了一种能够用于治疗胆囊炎的新颖化合物，其是化合物I或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002769915820000021
在本发明的第二方面中，提供了一种用于治疗胆囊炎的药物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述化合物I具有如下结构：
Figure BDA0002769915820000031
在一个实施方案中，所述胆囊炎是细菌性胆囊炎。
在一个实施方案中，所述化合物I或其药学上可接受的盐是所述药物中的唯一的活性成分。
在一个实施方案中，所述化合物I或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗胆囊炎的活性成分联合配制在所述药物中。例如，所述活性成分可选自氨苄西林、克林霉素、头孢羟唑、头孢呋辛、去氢胆酸、羟甲基烟酰胺中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述药物被制成临床接受的口服制剂。
在一个实施方案中，所述药物含有治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，所述治疗有效量是0.01-100mg。
在本发明的第三方面中，提供了一种所述药物的制备方法，其包括将所述化合物I或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种其它治疗胆囊炎的活性成分与药学上可接受的载体混合。
在本发明的第四方面中，提供了所述化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胆囊炎的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述胆囊炎是细菌性胆囊炎。
在一个实施方案中，所述胆囊炎是大肠杆菌引起的细菌性胆囊炎。
以上实施方案代表了本发明的示例性实施方案，但是本发明并不限于以上实施方案。另外，本发明的以上实施方案中的各个技术特征可以相互组合，从而构成一个或多个新的实施方案，这些新的实施方案也落在本发明的范围内，只要这样的新的实施方案是在技术上可行的即可。
具体实施方式
提供以下实施例，以使本领域技术人员能够更加清楚地理解本发明的特点及效果。但是，这些实施例只是用于举例说明的目的，而绝非对本发明的权利要求构成限制。
实施例1化合物I的合成
参考WO2012/112345A1的实施例4.3的方法，以8-(苄氧基)-5-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-甲酸、DIPEA、HBTU和2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐为原料制备化合物I。
实施例2片剂
【处方组成】
Figure BDA0002769915820000041
【制备方法】
按“处方组成”所示的比例，将化合物I、无水硫酸钙和乳糖混合，并用10w/v％的明胶溶液制粒。将湿颗粒过10目筛，干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合，再过20目筛，并压制成1000片片剂。
实施例3药效学
【实验目的】
考察化合物I对细菌性胆囊炎动物模型的药理学活性。
【实验动物】
体重在2.2±0.3kg之间的雄性新西兰白兔(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。实验开始之前，先将动物放入实验动物房(室内温度在22℃左右，相对湿度维持在50-55％，每天12小时照明)中适应环境2天。动物可自由摄取清洁的食物和饮用水。实验开始前1天禁食过夜。
【实验步骤】
取新西兰白兔36只，雌雄各半，随机分为6个实验组(6只/组)。各实验组的名称和给药方案分别为：
(1)正常对照组(通过灌胃给予动物5ml蒸馏水/1kg体重，每日1次，持续12日)；
(2)模型对照组(通过灌胃给予动物5ml蒸馏水/1kg体重，每日1次，持续12日)；
(3)羟甲基烟酰胺组(通过灌胃给予动物20mg羟甲基烟酰胺/1kg体重，每日1次，持续12日)；
(4)化合物I低剂量组(通过灌胃给予动物10mg化合物I/1kg体重，每日1次，持续12日)；
(5)化合物I中剂量组(通过灌胃给予动物20mg化合物I/1kg体重，每日1次，持续12日)；和
(6)化合物I高剂量组(通过灌胃给予动物40mg化合物I/1kg体重，每日1次，持续12日)。
在给药后第5天，用乌拉坦麻醉新西兰白兔(经耳缘静脉注射，剂量为1g/kg体重)。然后，将兔子面部朝上地固定于手术台上，并用手术刀在腹部中线剑突处划一开口，向下延切6.5cm，使胆囊充分暴露。用经消毒的医用弯镊夹起胆囊底部，并在此处注入浓度为3×107个/mL的大肠杆菌菌液，每只兔的注射体积为0.1mL/只。注射完毕后，用手术用缝合线系紧入针口，并逐层消毒、缝合。手术后继续给药，至给药结束。
最后一次给药结束后，对新西兰白兔实施耳缘静脉采血，离心取血清，利用生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)的含量。另外，对新西兰白兔实施剖腹，取出部分胆囊组织制成组织匀浆，利用市售试剂盒检测超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的含量。
【统计学方法】
统计学方法采用SPSS16.0统计软件进行数据处理，数据采用“均值±标准差”表示，各组间比较采用单因素方差分析。
【实验结果】
本实验的具体实验结果见表1-2。
表1各实验组的新西兰白兔的血清ALT和AKP数据汇总
Figure BDA0002769915820000051
Figure BDA0002769915820000061
表2各实验组的新西兰白兔的胆囊组织SOD和MDA数据汇总
Figure BDA0002769915820000062
注：*表示与正常对照组比较：P<0.05；△表示与模型对照组比较：P<0.05。
【讨论】
一般而言，胆囊在受到细菌感染而发炎后，可导致胆色素沉淀和聚集，胆汁中胆固醇溶解性降低和结石形成。与此同时，胆囊炎可导致肝脏受损和胆管阻塞，从而引发血清中ALT和AKP含量升高。另外，已知的是SOD是体内重要的抗氧化酶，MDA是自由基对不饱和脂肪酸引发的脂质过氧化物的终产物，胆囊组织因炎症而受到损伤后，脂质过氧化作用增强，导致SOD活性降低，MDA产生增多。
表1和2中的实验结果表明，化合物I能够显著地降低血清中的ALT和AKP的水平，提高胆囊组织中SOD的活性和降低MDA的含量，其效果较阳性对照药羟甲基烟酰胺更好(参见羟甲基烟酰胺组和化合物I中剂量组的数据的比较)。这些结果提示，化合物I能够明显降低由大肠杆菌感染造成的肝脏和胆囊损伤，从而可作为治疗胆囊炎，特别是细菌性胆囊炎的活性成分来制备治疗胆囊炎的药物。

Claims (10)

1.一种用于治疗胆囊炎的药物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述化合物I具有如下结构：
Figure FDA0002769915810000011
2.根据权利要求1所述的药物，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐是所述药物中的唯一的活性成分。
3.根据权利要求1所述的药物，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗胆囊炎的活性成分联合配制在所述药物中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物，其中所述药物被制成临床接受的口服制剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物，其中所述药物含有治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物，其中所述治疗有效量是0.01-100mg。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的药物的制备方法，其包括将所述化合物I或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种其它治疗胆囊炎的活性成分与药学上可接受的载体混合。
8.化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胆囊炎的药物中的用途
Figure FDA0002769915810000012
9.根据权利要求8所述用途，其中所述胆囊炎是细菌性胆囊炎。
10.根据权利要求8所述用途，其中所述胆囊炎是大肠杆菌引起的细菌性胆囊炎。
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