CS210880B1

CS210880B1 - Substituované imidy kyselin 4-arylnaftalen-2,3-dikarboxylových

Info

Publication number: CS210880B1
Application number: CS711479A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Iva Vancurova; Jiri Roubik
Original assignee: Jiri Krepelka; Iva Vancurova; Jiri Roubik
Priority date: 1979-10-19
Filing date: 1979-10-19
Publication date: 1982-01-29

Abstract

Vynález se týká nových substituovaných imidů kyselin 4-arylnaftalen-2,3-dikarboxylových, které při biologickém hodnocení na zvířatech s experimentálními nádory vykázaly antineoplastický účinek, projevující se zmenšením veliko.sti nádoru a prodloužením doby přežití zvířat. Příprava látek spočívá v kondensaci příslušných anhydridů kyselin 4-aryl-1-alkoxynaftalen- -2,3-dikarboxylových s primárními aminy v rozmezí teplot od 50 °C až do teploty varu reakční směsi, nebo v reakci s formamidem, vedoucí ke vzniku příslušného nesubstituovaného imidu, který se déle alkyluje vhodnými alkylačními činidly, po předchozím převedení in šitu na sůl s alkalickým kovem. Předmětem vynálezu je látková ochrana 21 nových látek uvedeného typu.

Description

Vynález se týká substituovaných imidů kyselin 4-arylnaftalen-2,3-dikarboxylových obecného vzorce I,

(I) ve kterém R značí atom vodíku, cyklohexylskupinu, ethoxykarbonylmethy1skupinu nebo skupinu obecného vzorce II (II) ve kterém R^ značí vázanou v poloze 2 hydroxy- nebo methoxyskupinu vázanou v poloze 2,3 nebo 4, aminoskupinu nebo 3,4-methylendioxyskupinu, nebo seskupení obecného vzorce III, r⁵-ch₂gh₂- (III) ve kterém R značí 3,4-dimethoxyfenyl- nebo Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, nebo seskupení vzorce IV, (CH₃)₂N-CH₂-C(CH₃)₂CH₂- (IV)

3

R značí vodík nebo ethylskupinu a R značí hydroxy-, methoxy- nebo ethoxyskupinu.

3

Látky, obecného vzorce I, ve kterém R , R a R mají výše uvedený význam, vykázaly při biologickém hodnoceni na antineoplastický účinek u zvířat a experimentálními nádory zajímavé účinky, využitelné při chemoterapii zhoubných nádorových onemocnění a lze je tedy považovat za potenciální chemoterapeutika s využitím v humánní terapii. Pozitivní léčebné účin12 3 ky vykazovaly látky vzorce I, ve výše uvedeném významu R , R a R , při podání zvířatům, krysám nebo myším, hlavně při p. o. aplikaci v rozmezí dávek ,00 až 200 mg/kg, při režimu dávkování lišícím se podle druhu použitého experimentálního nádoru a druhu zvířete.

Tak např. u nádoru Kr 2 a S 37 byly uvedené dávky aplikovány 8x a u nádoru Y, S 180 a HK jednorázově. Účinnost látek byly hodnoceny na základě jednak zmenšování velikosti nádoru, jednak prodlouženi doby přežití proti kontrolní skupině zvířat neléěených. Veškeré sledované látky obecně vykazovaly vliv na přežití u krys s Yoshidovým ascitickým nádorem, projevující se prodloužením doby života zvířat o 10 až 20 ϊ, a současně vliv na zmenšení velikosti nádoru u myší se sarkomem S 180, v průměru o 20 až 30 %, ve srovnání s kontrolní skupinou.

Poněkud menší účinky tohoto typu byly zjištěny u nádoru HK a Kr 2, kde se zmenšení velikosti nádoru pohybovalo mezi 10 až 15 %. Nejvýraznější účinek vykázal cyklohexylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, který v dávce 100 mg/kg, podané p. o. vykazoval statisticky významné zmenšení velikosti nádoru o 33 %. Stejný účinek u téhož nádoru vykázal 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropylimid kyseliny 4-fenyl-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové v dávce ,00 mg/kg. Podobně p-methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové vykázal významné prodloužení života zvířat s Yoshidovým ascitickým nádorem o 38 %.v dávce 200 mg/kg p. o.

2

Imidy 4- arylnaftalen-2,3-dikarboxylových kyselin ve výše uvedeném významu R , R a iP se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce V,

2,0880

ve kterém R značí atom vodíku nebo ethylskupinu a to jednak kondenzací s vhodné substituovanými a Ηθ značí methoxy- nebo ethoxyskupinu, primárními aminy obecného vzorce VI, r⁷-nh₂ (VI) ve kterém R⁷ značí cyklohexylskupinu, seskupení obecného vzorce II, o výše uvedeném významu R^, seskupeni obecného vzorce III, v němž R^ značí 3,4-dimethoxyfenylskupinu nebo seskupení vzorce IV, přičemž se tyto látky použijí v množství t až 10 molekvivalentů, které slouží současně jako reakční prostředí, nebo v přítomnosti indiferentního aromatického rozpouštědla, výhodně v xylenu, v rozmezí teplot od 50 °G až do teploty varu reakční směsi, nebo kondenzací s přebytkem 10 až 50 molekvivalentů formamidu, který slouží za reakční prostředí při teplotách od 50 °C až do teploty varu reakční směsi, se převedou na látky obecného vzorce VII,

(VII)

6 ve kterém R a R mají výěe uvedený význam, které se po převedení na alkalickou sůl sodnou nebo draselnou alkylují alkylačními činidly obecného vzorce VIII,

R⁸-X (VIII) ve kterém X značí atom chloru nebo bromu a R značí ethoxykarbonyImethy1skupinu, seskupení obecného vzorce III, o výše uvedeném významu R^, nebo seskupení vzorce IV, v homogenním nebo v heterogenním prostředí, přičemž se látky obecného vzorce VIII, o výše uvedeném význaa mu R , použijí v množství 1 až 2 molekvivalentů a reakce se provádí v rozmezí teplot od 20 °C až do teploty varu reakční směsi.

Reakční směsi po výše uvedených reakcích se zpracují obvyklým způsobem pro tento typ reakcí, např. po oddestilovéní těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se surové odparky přečistí krystalizací nebo sloupcovou ohromatografií, popř. kombinací obou metod. Průběh kondenzačních reakcí je v mnoha případech doprovázen dealkylací aromatického etheru v poloze 1 naftalenového skeletu, a v závislosti na bazicitě použitého aminu a charakteru látky obecného vzorce V, o výše uvedeném významu R^{1 2} a R⁸, vede ke vzniku 1-hydroxyderivátů.

6

Látky obecného vzouce V o výše uvedeném významu Γ a R jsou látky známé a snadno připraví telné např. podle čs. AO č. 195 766.

2

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R , R a R^, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují. V příkladech uvedené teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.

Přikladl

Cyklohexylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

7,2 g (23,2 mmol) anhydridu kyseliny 4-fenyl-1 -ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové a 32,76 g (33 mmol) cyklohexylaminu se reflexuje v dusíkové atmosféře po dobu 7 hodin. Po ochlazení reakční směsi se oddestiluje přebytečný cyklohexylamin ve vakuu vodní vývšvy a odparek se přečistí krystalizací ze směsi benzenmethanol (1:3). Rekrystalizací z téže směsi se získá látka s teplotou tání 172 až 175 °C.

Analogickým postupem za použiti anhydridu kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-aethoxy (resp. ethoxy) naftalen-2,3-dikarboxylové se získá: cyklohexylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4τ-ethylfenyl)-1-hydroxynaf talen-2,3-dikarboxylové st. t. 177 až 183 °C (benzen-aceton).

P ř í k 1 a d 2

Imid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

Roztok 36,0 g (0,1 mol) anhydridu kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové ve 200 ml formamidu se refluxuje 5 hodin a reakční směs se po ochlazení rozmíchá v 1 1 vody, vyloučená sraženina se pdsaje a po promytí vodou a vysušení se překrystalizuje ze směsi methanol-benzen (8:1). Získá se látka s t. t. 188 až 190 °C.

Analogickým způsobem se připraví:

Imid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-,-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 169 až 170 °C (benzen).

Imid kyseliny 4-feňyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 248 až 250 °C. (benzen).

Imid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 240 až 241 °C (benzen - methanol).

Příklad 3

3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropylimid kyseliny 4-fenyl-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové

Směs 3>0 g (10 mmol) anhydridu kyseliny 4-feny1-1- methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové v 10 ml N,N,2,2-tetramethylpropan-1,3-diaminu se reflexuje po dobu 3 hodin a po ochlazení se ztuhlá reakční směs rozmíchá s hexanem a vyloučený produkt se odsaje a překrystalizuje z benzenu. Rekrystalizací z téhož rozpouštědla se získá látka s t. t. 144 až 145 °C.

Analogickým postupem se připraví:

2- (3,4-Dimet.hoxyf enyl) e thylimid kyseliny 4-f enyl-1 -hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 178 až 180 °C (chloroform-benzen).

2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 148 až 149 °C (benzen).

Příklad 4

2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové

K roztoku 10 g (27,8 mmol) anhydridu kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-methoxynaftalen-2, 3-dikarboxylové v 50 ml xylenu se přidá 11,0 g (61 mmol) 3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu a reakční směs se refluxuje 3 h a po ochlazeni se rozmíchá v benzenu. Vyloučený produkt se odsaje, vysuší a přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi benzen- chloroform (1:1) jako elučního činidla. Spojené jednotné frakce se překrystalují ze směsi chloroform-ethanol (1:1) a získá se látka s t. t. 144 až 146 °C.

Analogickým postupem se za použití anhydridu kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové připraví 3,4-methylendioxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 204 až 205 °C (chloroform-aceton) (1:1).

Příklad 5.

4-Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

Roztok 12,1 g (40 mmol) anhydridu kyseliny 4-fenyl-1 -methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové a 12,3 g (100 mmol) p-anisidinu ve 100 ml xylenu se refluxuje po dobu 7 hodin. Látka vyloučená po ochlazení se odsaje a překrystalizuje z chloroformu a získá se produkt s t. t. 203 až 205 °C.

Analogickým postupem se připraví:

2- Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. ,83 až ,85 °C (methanol).

3- Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 167 až 168 °C (chloroform-methanol).

Příklad 6

3-Hydroxyfenylimid kyseliny 7-ethy1-4-(4-ethylfenyl)-,-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

Roztok 11,2 g (30 mmol) anhydridu kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové a 7,63 g (70 mmol) a-aminofenolu se refluxuje v 50 ml xylenu po dobu 6 ho din. Po ochlazení na teplotu místnosti se odfiltruje vyloučená látka a po vysušení se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití chloroformu jako elučního činidla. Spojené jednotné frakce se překrystalizují z tetrachlormethanu a získá se látka s t. t. 175 až 176 °C.

Analogickým postupem byl připraven:

4- Hydroxyfenylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 2,0 až 2,1 °C (chloroform-methanol).

2-Aminofenylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 206 až 207 °C (chloroform-ethanol).

Za použití anhydridu kyséliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové byly připraveny:

2-Hydroxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 257 až 259 °C (chloroform-hexan).

2-Aminofenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, t. t. 240 až 241 °C (chloroform-hexan).

Příklad?

2-(N,N-dimethylamino)ethylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

Směs 3,17 g (10 mmol) imidu kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové, 4,25 g (25 mmol) 2-(N,N-diethylamino)ethylchloridu hydrochloridu a 3,3 g (60 mmol) hydroxidu draselného se refluxuje ve směsi 20 ml vody a 45 ml toluenu po dobu 8 hodin. Po reakci se toluenová vrstva oddělí, vyextrahuje se 10% roztokem hydroxidu draselného, vysuší se síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla se odparek překrystalizuje ze směsi chloroformhexan (1:5) a získá se látka s t. t. 210 až 213 °C.

P ř í k 1 a d. 8

Ethoxykarbonylmethylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové

K roztoku ethylátu sodného získaného z 50 ml ethanolu a 0,69 g (30 mmol) sodíku se přidá 6,34 g (20 mmol) imidu kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové a reakční směs se míchá po dobu 10 minut, načež se přidá 5,0 g (30 mmol) bromoctanu ethylnatého a reakční směs se refluxuje 12 hodin. Po zahuštění do sucha se odparek rozmíchá ve vodě, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a látka se vyjme do chloroformu. Chloroformový podíl se *

po vysušení a oddestilování rozpouštědla přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití benzenu jako elučního činidla. Spojené jednotné frakce se prekrystalují ze směsi benzen-ethanol (1:1) a získá se látka s t. t. 147 až 148 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Substituované imidy kyselin 4-arylnaftalen-2,3-dikarboxylových obecného vzorce I R²

OR³ (I) ve kterém R* značí atom vodíku, cyklohexylskupinu, ethoxykarbonylmethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce II, (II) (II) ve kterém R^ značí hydroxy- nebo methoxyskupinu vázanou v poloze 2, 3 nebo 4, aminoskupinu vázanou v poloze 2 nebo 3,4*-methylendioxyskupinu, nebo seskupení obecného vzorce III, r⁵-ch₂ch₂(III) (ch₃)₂n-ch₂-c(ch₃)₂ch₂(IV)
2 3

R značí atom vodíku nebo ethylskupinu a R hydroxymethoxy- nebo ethoxyskupinu.

2. Cyklohexylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
3. Cyklohexylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
4. Imid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-methoxynaftaien-2,3-dikarboxylové.
5. Imid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
6. Imid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
7. Imid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
8. 3-(N,N-Dimethylamino)-2,2-dimethylpropylimid kyseliny 4-fenyl-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
9. 2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethylimid kyseliny 4-fenyl-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
10. 2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaf talen-2,3-dikarboxylové.
11. 2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-hydroxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
12. 3,4-Methylendioxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
13. 4-Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen -2,3-dikarboxylové.
14. 2-Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
15. 3-Methoxyfenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
16. 3-Hydroxyfenylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
17. 4-Hydroxyfenylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftaIen-2,3-dikarboxylové.
18. 2-Aminofenylimid kyseliny 7-ethyl-4-(4-ethylfenyl)-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
19. 2-Hydroxyfenylimld kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
20. 2-Aminofenylimid kyseliny 4-fenyl-1-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.
21. 2-(N,N-Diethylaminoethylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaf talen-2,3-dikarboxylové.
22. Ethoxykarbonylmethylimid kyseliny 4-fenyl-1-ethoxynaftalen-2,3-dikarboxylové.