CN102574805A

CN102574805A - 新型喹啉铁调素拮抗剂

Info

Publication number: CN102574805A
Application number: CN2010800473240A
Authority: CN
Inventors: F.迪伦伯格; S.布尔克哈特; P.O.盖泽; W.布尔; F.丰克; V.A.科登; T.达文波特; S.耶格尔; M.斯拉克; C.J.亚诺尔德; W.T.姚; S.M.考特尼
Original assignee: Vifor International AG
Current assignee: Vifor International AG
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-19
Publication date: 2012-07-11
Also published as: WO2011020886A1; AR077892A1; TW201109324A; BR112012003701A2; US20120196853A1; EP2467361A1; JP2013502399A

Abstract

本发明涉及式（I）的新型铁调素拮抗剂、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途，特别是用于治疗铁代谢紊乱，特别例如铁缺乏症和贫血症，特别是与慢性炎症有关的贫血（ACD：慢性病贫血和AI：炎症引起的贫血）。

Description

新型喹啉铁调素拮抗剂

技术领域

本发明涉及通式(I)的新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其用于治疗铁代谢紊乱，特别是与慢性炎性疾病相关的贫血症(慢性病的贫血症(ACD)和炎症的贫血症(AI))或缺铁症病症和缺铁性贫血症。

背景技术

铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节：从老化红血球的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin)，转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。

元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。

人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。

约一半的铁(约2克)以在红血球的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红血球具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红血球不得不连续地形成并且老的红血球被消除(每秒新形成超过2百万个红血球)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红血球且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁，约25毫克/天。

成年人每天的铁需要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约1毫克的铁。在健康的成年人中正常的约1毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃（如果pH足够酸性的话）且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe²⁺，例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMT1(二价金属运载体1)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节剂。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如:“Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism”. M.W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)。

铁含量的调节是通过铁调素控制或调节。

铁调素是在肝中产生的肽类激素。主要的活性形式具有25个氨基酸(参见例如：“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation”. T. Ganz Blood 102 , 2003, 783–8), 虽然已经发现在氨基末端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20。铁调素作用于铁经肠和经胎盘的吸收和作用于从网状内皮***释放的铁。在身体内，从在肝中的所谓前铁调素合成铁调素，前铁调素通过所谓HAMP基因来编码。如果生物体被供应充分的铁和氧气，则形成更多的铁调素。铁调素在小肠粘膜细胞和在巨噬细胞中结合铁运输蛋白，藉此将铁从该细胞内部常规地输送进入血液。

转运蛋白铁运输蛋白是由571个氨基酸组成的膜运输蛋白，其是在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中形成并且被定位于此。特别地，铁运输蛋白被定位在肠的上皮细胞的基底外侧膜中。这样结合的铁运输蛋白由此造成铁输出到血液中。在这种情况下，铁运输蛋白最有可能作为Fe²⁺输送铁。如果铁调素结合到铁运输蛋白，则铁运输蛋白被输送进细胞内部并且分解，以致铁从细胞的释放然后几乎完全受阻。如果铁运输蛋白被铁调素钝化，以致其不能输出贮存在粘膜细胞中的铁，则铁随着细胞经大便的天然脱落而损失。铁在肠中的吸收因此被铁调素减少。与此不同，如果在血清中的铁含量减少，则在肝脏肝细胞中的铁调素生产被减少以致较少的铁调素被释放且较少的铁运输蛋白因此被钝化，使得提高量的铁被输送进血清中。

另外，铁运输蛋白显著地被定位在网状内皮***(RES)中，巨噬细胞也属于此。

当铁代谢在慢性炎症范畴内发生紊乱时，铁调素在此起到重要的作用，因为特别地在此炎症情况下白细胞间介素-6增加，导致铁调素水平增加。结果，更多铁调素被结合到巨噬细胞的铁运输蛋白，使得铁的释放被阻滞，这最终炎症引起的贫血症(ACD或AI)。

由于哺乳动物生物体不能主动地***铁，铁代谢基本上通过铁调素经由从巨噬细胞，肝细胞和肠上皮细胞来细胞释放铁而控制。

铁调素因此在功能贫血症中具有重要的作用。在这种情况下，骨髓的铁需要量并不充分地满足红细胞生成，即使铁存储已满。其原因被假定为提高的铁调素浓度，其限制铁从巨噬细胞输送，特别地通过阻滞铁运输蛋白，且因此大大地减少吞噬性循环的铁的释放。

铁调素调节机制的紊乱因此对在生物体中的铁代谢具有直接作用。例如，如果铁调素表达被阻止，例如由于遗传缺陷，这直接导致已知为铁储存疾病血色病的铁过载。

另一方面，铁调素例如由于炎症过程的过表达，例如在慢性炎症中，直接导致血清铁水平减少。在病态情况中，这可以导致减少的血红蛋白含量，减少的红血球产生并且因此导致贫血症。

在癌症治疗中化学疗法试剂的应用时期可能显著地被现有的贫血症减少，因为通过所用的化学疗法试剂造成的红血球形成减少的状况将被现有的贫血症进一步恶化。

进一步的贫血症症状包括疲劳，脸色苍白和注意力不集中。贫血症的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)，低血红蛋白含量，低血球水平以及红血数目球减少，网织红细胞减少，可溶的转铁蛋白受体值提高。

缺铁病症或铁贫血症通常通过供应铁来治疗。铁的取代通过口服途径或静脉内给药铁来实施。红细胞生成素及其他红细胞生成刺激性物质还可以用来促进在贫血症治疗中红血球的形成。

通过这些常规治疗方法，只能不充分地治疗由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的贫血症。特别地细胞因子，特别地是炎性细胞因子，在基于慢性炎症过程情况下的贫血症中起到特别的作用。铁调素过表达特别地在这些慢性炎性疾病中出现，且以已知的方式导致减少用于红血球形成的铁利用率。

因此需要有效治疗铁调素介导的贫血症的方法，特别地是不能被通过常规的铁取代治疗的贫血症，例如由慢性的炎性疾病所引起的贫血症(ACD和AI)。

贫血症尤其是归因于上述慢性炎性疾病和归因于营养不良和低铁饮食或失衡、低铁摄食习惯。贫血症还由于减少或差的铁吸收而出现，例如由于胃切除术或病症例如克罗恩病。缺铁症还可能由于大量失血而出现，例如由于受伤，例如严重的月经出血或捐血。增加的铁需要量也在青少年和儿童的生长期以及孕妇中出现。因为缺铁症不仅导致红血球形成减少，而且还导致生物体的供氧变差，其可能导致上述症状例如疲劳、脸色苍白和注意力不集中并且在青少年中甚至导致长期的认知发展受损，因此在此领域中也特别关注除了已知的常规取代疗法外的特别有效的疗法。

结合到铁调素或铁运输蛋白并因此抑制铁调素结合至铁运输蛋白并且因此进而预防铁运输蛋白通过铁调素失活的化合物，或即使铁调素结合到铁运输蛋白，也预防铁调素-铁运输蛋白复合物的内化，且以此方式预防铁运输蛋白通过铁调素的失活的化合物，可以统称为铁调素拮抗剂。

这些铁调素拮抗剂的用途还通常可以直接作用于铁调素调节机制，例如通过抑制铁调素表达或通过阻滞铁调素-铁运输蛋白相互作用，和经此途径，因此阻止铁从组织巨噬细胞、肝细胞和粘膜细胞经转运蛋白铁运输蛋白运输进入血清的运输途径的封锁。铁调素拮抗剂或此类型的铁调素表达抑制剂因此表示了适于生产用于治疗贫血症，特别地是在慢性炎性疾病情况下的贫血症的药学组合物或医药的物质。这些物质可以用于治疗这些病症和所致疾病，因为它们直接影响循环血红素铁通过巨噬细胞的释放的增加，且增加了在肠道中从食品释放的铁的铁吸收。这种类型的物质，铁调素表达抑制剂和铁调素拮抗剂，因此可以用于治疗铁代谢紊乱例如缺铁症疾病，贫血症和贫血症相关的疾病。特别的，这还包括由急性或慢性炎性疾病所引起的贫血症，例如骨关节疾病例如类风湿性的多发性关节炎或与炎性综合征相关的疾病。这种类型的物质特别在用于癌症，特别是结肠直肠癌，多发性骨髓瘤，卵巢和子宫内膜癌和***癌症，CKD 3-5(慢性肾病3-5期)，CHF(慢性心力衰竭)，RA(类风湿性关节炎)，SLE(全身性红斑狼疮)和IBD(炎性肠病)中可具有特别的用处。

现有技术

铁调素拮抗剂或对在铁代谢中的生物化学调节路径具有抑制或支持作用的化合物原则上是现有技术已知的。

例如，WO2008/036933描述双螺旋dsRNA，其对细胞中的人HAMP基因表达具有抑制效果且因此在铁代谢信号路径中的非常早的阶段抑制铁调素的形成，铁调素通过HAMP基因编码。因此形成较少的铁调素，由此得不到铁调素来抑制铁运输蛋白并且铁可以通过铁运输蛋白不受阻碍地从细胞输送入血液。

从US2005/020487已知直接用于降低铁调素表达的其它化合物，其中公开了稳定HIF-α(因此导致铁调素表达降低）的化合物。

US2007/004618涉及siRNA，其对铁调素-mRNA表达具有直接抑制作用。

因此，全部这些化合物和方法在铁代谢路径中在铁调素形成之前启动，且已经减少其常规形成。但是，除此之外，已知和在现有技术中记载了这样的物质和化合物，其结合到已经在身体中形成的铁调素且因此抑制其对膜运输蛋白铁运输蛋白的结合以致铁运输蛋白不再可能通过铁调素失活。这些化合物因此已知为铁调素拮抗剂，其中基于铁调素抗体的该组成员是特别已知的。也已知公开了各种作用于铁调素表达的机制的现有技术文件，例如使用反义-RNA或DNA分子，核糖酶和抗铁调素抗体。这些被公开在例如EP 1 392 345中。

WO09/058797进一步公开抗铁调素抗体和其用于特异性结合到人铁调素-25的用途且因此其用于治疗低铁含量，特别是贫血症的用途。

充当铁调素拮抗剂和由铁调素抗体家族形成的进一步的化合物由EP 1 578 254，WO08/097461，US2006/019339，WO09/044284或WO09/027752已知。

另外，结合到铁运输蛋白-1且因此活化铁运输蛋白以便其能够另外促进铁从细胞输送入血清的抗体也是已知的。这种类型的铁运输蛋白-1抗体是已知的，例如由US2007/218055。

充当铁调素拮抗剂或抑制铁调素表达的全部所述化合物是相对较高分子量的化合物，特别地是主要地通过遗传工程方法可获得的那些。

此外，在铁代谢中起作用和能够具有抑制或促进效果的低分子量化合物也是已知的。

例如，WO08/109840记载了具体的三环化合物，其可特别地用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱，这些化合物能通过调节DMT-1以抑制或活化方式起作用。在WO08/109840中的化合物被特别地描述为DMT-1抑制剂，这意味着它们可以优选地在涉及提高的铁累积的疾病或铁存储疾病例如血色病的情况下使用。

调节DMT-1机制的低分子量化合物也从WO08/121861已知的。该文献特别地涉及具体的吡唑和吡咯化合物，基于例如铁运输蛋白病症的铁过载病症的治疗也在此被特别公开。

另外，US2008/234384涉及用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱的特定二芳基和二杂芳基化合物，其通过充当DMT-1抑制剂还可以特别地用于治疗由于提高的铁累积产生的病症。然而，可以在缺铁症症状情况下使用的可能的DMT-1调节机制也在该文献中被非常大略地提及。

WO08/151288的情况也如此，其中记载作用于DMT-1调节和因此用于治疗铁代谢紊乱的特定的芳族和杂芳族化合物。

因此，在现有技术公开的作用于铁代谢的低分子量化合物基于DMT-1调节机制，并且特别地被公开为用作试剂用于治疗铁累积病症或铁过载综合征例如血色病。

"Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu等人, European Journal of Haematology, 78 (1), 2007)给出关于铁调素及其功能的综述。但是，其没有指出低分子量拮抗剂，特别是具有喹啉结构的那些。

因此迄今尚未与铁代谢紊乱的治疗相关地描述在结构上基于喹啉的化合物。此外，迄今尚未描述表现出作为铁调素拮抗剂的作用并因此适合治疗铁代谢紊乱的低分子量化学结构。

本发明还提供根据本发明的通用结构式（I）的新型喹啉化合物。

US 2009/0053192 A1公开了组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）活化剂及其用于骨矿化，特别是用于治疗磷酸酯酶过少症和骨质疏松症的用途。其中公开的TNAP活化剂类别还特别包括喹啉化合物7-(吗啉-4-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇，相当于本发明的实施例化合物1。但是，从中没有给出在铁代谢紊乱治疗中的作用。

此外，"Identification and Biochemical Characterization of Small-Molecule Inhibitors of Clostridium botulinum Neurotoxin Serotype A" (Roxas-Duncan等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy；08/2009)还公开了所选低分子量化合物，还特别包括用于治疗肉毒杆菌中毒的一些选出的喹啉化合物。其中也没有指出此类喹啉化合物在铁代谢紊乱治疗中的作用。

在"The reaction of aldehydes and aromatic amines with 8-quinolinol” (Phillips等人；Journal of the American Chemical Society, 75, 1953)中，描述了8-喹啉醇与醛和芳族胺的反应以形成特定的芳基胺-取代的8-喹啉醇。但是，其中没有提到其中公开的特定喹啉化合物用于医疗用途，特别是在铁代谢紊乱治疗中的作用。

在“Antiamebic Agents. III. Basic derivatives of Chloro-8-quinolinols (Burckhalter等人；Journal of the American Chemical Society, 76, 1954)中，描述了所选的特定喹啉化合物（也包括本发明的实施例化合物31）的抗阿米巴虫作用，及其作为抗寄生虫药的用途。其中也没有指出这些选出的喹啉化合物在铁代谢紊乱治疗中的作用。

在"Synthesis of some 7-substituted 8-hydroxyquinoline derivatives of thiazoles & oxazoles as potential pesticides” (Nath等人, Indian Journal of Chemistry, 第20B卷, 第7期, 1981)中，描述了8-喹啉醇与苯甲醛和芳族胺的反应以形成特定的噻唑-和噁唑胺-取代的8-喹啉醇及其作为具有杀真菌和抗菌作用的农药的作用。从中没有给出其中公开的特定喹啉化合物的医疗用途，特别是在铁代谢紊乱治疗中的作用。

在"High-throughput screen for novel antimicrobials using a whole animal infection model” (Moy等人, ACS Chemical Biology, 4 (7), 06/2009)中，描述了具有抗微生物作用的新型化合物及其医疗用途，活性物质之一是5-氯-7-[3-氟苯基-(吡啶-2-基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇。其中也没有指示在铁代谢紊乱治疗中的作用。

在"Synthesis and cytotoxicity evaluation of some 8-hydroxyquinoline derivatives " (Shen Ai-Yu等人, Journal of Pharmacy和Pharmacology, 51 (5), 1999)中，描述了通过8-羟基喹啉与仲胺和甲醛的反应合成7-吡咯烷甲基-8-羟基喹啉、7-吗啉甲基-8-羟基喹啉（相当于本发明的实施例化合物22）、7-哌啶甲基-8-羟基喹啉和7-二乙基氨基甲基-8-羟基喹啉以及这些化合物作为抗癌药的作用。其中也没有指示在铁代谢紊乱治疗中的作用。

目的：

本发明的目的特别是提供可用于缺铁性紊乱或贫血症，特别是ACD和AI并特别作为铁调素拮抗剂作用于铁代谢并因此在铁代谢中的铁调素-铁运输蛋白相互作用中表现出拮抗作用和经此的调节作用的化合物。此外，特别地，本发明的目的是提供选自低分子量化合物并通常可通过比可通过基因工程法获得的拮抗或铁调素抑制化合物，如RNA、DNA或抗体更简单的合成途径制成的这样的化合物。

发明描述：

本发明人已经发现，来自喹啉类的某些化合物具有作为铁调素拮抗剂的作用。

本发明提供通用结构式（I）的化合物或其可药用盐

Figure 2010800473240100002DEST_PATH_IMAGE001

其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 氰基，

- 硝基，

- 羧基，

- 磺酸基（-SO₃H），

- 任选取代的氨基羰基，

- 任选取代的氨基磺酰基，

- 任选取代的氨基，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的烷氧基羰基，

- 任选取代的酰氧基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

其中R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能任选含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环。

在整个发明中，上述取代基如下定义：

任选取代的烷基优选包括：

具有1至8，优选1至6，特别优选1至4个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8，优选5或6个碳原子的环烷基，它们在每种情况下可任选带有优选1至3个相同或不同的取代基，所述取代基例如选自：羟基、卤素、氰基、如下定义的烷氧基、羧基、如下定义的酰基、如下定义的环烷基、如下定义的芳基、如下定义的杂芳基、氨基和巯基。在这方面，卤素在此和在本发明中包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。此外，一个或多个，更优选1至3个碳原子可以被包括氮、氧或硫的杂-类基团替代。这特别是指，例如，烷基中的一个或多个亚甲基可以被NH、O或S替代。此外，甲基的一个或多个H原子，优选1至3个H原子可以被氟替代。

具有1至8个碳原子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。具有1至6个碳原子的那些，特别是甲基、乙基、正丙基和异丙基是优选的。甲基最优选。

通过用一个或多个杂-类基团，如-O-、-S-或-NH-替代而生成的烷基的实例优选是其中一个或多个亚甲基被-O-替代以形成醚基团的那些，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基亚乙基等。根据本发明，聚醚基团也包括在烷基的定义中。

具有3至8个碳原子的环烷基优选包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。由环烷基通过用杂-类基团替代亚甲基而形成的杂环烷基是例如5-或6-元杂环基团，如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或四氢吡喃基，它们可任选与芳环稠合，等等。

特别地，具有1至8个碳原子并被卤素取代的直链或支链烷基的实例包括：

氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基等。特别提到氟烷基、二氟烷基和三氟烷基。

羟基取代的烷基的实例包括含有1至3个羟基的上述烷基，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。

环烷基取代的烷基的实例包括含有1至3个，优选1个（任选取代的）环烷基或杂环基的上述烷基，例如：环己基甲基、2-环己基乙基、2-或3-环己基丙基等，或例如，吗啉基烷基，如2-吗啉基乙基、吗啉基甲基等。吗啉基甲基是优选的。

芳基或杂芳基取代的烷基的实例优选包括：如上所述的具有1至8，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，其被如下所述的任选取代的芳基和/或杂芳基取代。优选的芳基烷基和/或杂芳基烷基是苄基、烷氧基苄基，特别例如，三甲氧基苄基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、嘧啶基甲基和吡咯基甲基。

任选取代的烷氧基包括任选取代的烷基-O-基团，其中对任选取代的烷基可以参考上文的定义。优选的烷氧基是具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基是优选的。甲氧基特别优选。

任选取代的烯基在本发明全文中优选包括：

具有2至8个碳原子的直链或支链的烯基和具有3至8个碳原子的环烯基，它们可任选被优选1至3个相同或不同的取代基，如羟基、卤素或烷氧基取代。实例包括：乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、异丙烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。乙烯基或烯丙基是优选的。

关于任选取代的炔基的定义，参考任选取代的烷基的上述定义，其中所述任选取代的炔包括至少一个C≡C三键。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其任选如上所述取代的变体。乙炔基和任选取代的乙炔基是优选的。

任选取代的芳基在本发明全文中优选包括：

具有6至14个碳原子的芳族烃基（其中不计入可能的取代基的碳原子），其可以是单环或双环的并可以被选自羟基、如上定义的卤素、氰基、氨基、如下定义的氨基羰基、巯基、如上定义的烷基、如下定义的酰基和如上定义的烷氧基的优选1至3个相同或不同的取代基取代。具有6至14个碳原子的芳族烃基包括例如：苯基、萘基、菲基和蒽基，它们可任选被相同或不同的基团取代一次或数次。苯基是优选的。

任选取代的杂芳基在本发明全文中优选包括：

具有4至9个碳原子的杂芳烃基（其中不计入取代基的碳原子），其含有1至3个选自S、O、N系列的相同或不同的杂原子并因此形成5-至12-元杂芳基，其可以是单环或双环的并可以被例如选自羟基、如上定义的卤素、氰基、氨基、巯基、如上定义的烷基、如下定义的酰基和如上定义的烷氧基的优选1至3个相同或不同的取代基取代。

杂芳基包括例如：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基。5-或6-元芳族杂环基，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基是优选的。吡啶基、嘧啶基和呋喃基是优选的。特别优选的杂芳基包括：吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-5-基，吡嗪-2-基和咪唑基，如咪唑-2-基和咪唑-3-基，呋喃基，如呋喃-2-基和呋喃-3-基，和噻吩基，如噻吩-2-基和噻吩-3-基。

被卤素取代的芳基的实例优选包括：被1至3个卤素原子取代的如上所述的芳基，例如，2-氯-或氟苯基、3-氯-或氟苯基、4-氯-或氟苯基、2,4-二-(氯-和/或氟)苯基、2,5-二-(氯-和/或氟)苯基、2,6-二-(氯-和/或氟)苯基、3,5-二-(氯-和/或氟)苯基、3,6-二-(氯-和/或氟)苯基、2,4,6-三-(氯-和/或氟)苯基等。2-氯苯基、4-氯苯基和4-氟苯基是优选的。

被烷基取代的芳基或杂芳基的实例优选包括：被如上所述的具有1至8，优选1至4个碳原子的直链或支链的、任选取代的烷基取代的如上所述的芳基和/或杂芳基。优选的烷基芳基和/或烷基杂芳基是甲苯酰基、甲基吡啶基、甲基呋喃基、甲基嘧啶基和甲基吡咯基。

被取代烷基取代的芳基或杂芳基的实例优选包括：被如上所述的具有1至8，优选1至4个碳原子的直链或支链的取代烷基取代的如上所述的芳基和/或杂芳基，对烷基取代基的取代基参考上文的定义。优选的取代烷基取代基特别包括：芳基烷基和/或杂芳基烷基，特别例如，苄基、烷氧基苄基，特别例如，三甲氧基苄基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、嘧啶基甲基和吡咯基甲基。优选的芳基烷基-取代杂芳基包括：苄基咪唑基、苄基吡啶基、苄基呋喃基、苄基嘧啶基和甲基吡咯基，其中苄基咪唑基特别优选。

被烷氧基取代的芳基和/或杂芳基的实例优选包括：被1至3个如上所述的烷氧基取代的如上所述的芳基或杂芳基，优选例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯基等，和2-烷氧基吡啶基、3-烷氧基吡啶基、4-烷氧基吡啶基、2-烷氧基呋喃基、3-烷氧基呋喃基、2-烷氧基嘧啶基、4-烷氧基嘧啶基、5-烷氧基嘧啶基、2-烷氧基吡咯基、3-烷氧基吡咯基、3,5-二-烷氧基吡啶-2-基、2,5-二-烷氧基嘧啶基，甲氧基在这些中特别优选，例如：2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2-甲氧基呋喃基、3-甲氧基呋喃基、2-甲氧基嘧啶基、5-甲氧基嘧啶基、3-甲氧基吡咯基、3,5-二-甲氧基吡啶-2-基、2,5-二-甲氧基嘧啶基等。2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基和2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基和4-甲氧基吡啶基特别优选。

被氨基羰基取代的芳基和/或杂芳基的实例优选包括：被1至3个如下所述的氨基羰基取代的如上所述的芳基或杂芳基，优选例如苄基酰胺。

氰基-取代芳基和/或杂芳基的实例优选包括：被1至3个氰基取代的如上所述的芳基或杂芳基，优选例如苄腈。

任选取代的酰基在此和在下文中包括：任选取代的脂族酰基（链烷酰基 = 烷基-CO-，其中关于烷基可参考任选取代的烷基的上述定义）、任选取代的芳族或杂芳族酰基（芳酰基或杂芳酰基 = 芳基-CO-或杂芳基-CO-。其中关于芳基和杂芳基可参考任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的上述定义），如C₁至C₆链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等，和C₆至C₁₀芳酰基，如苯甲酰基，如三甲氧基-取代苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基等，C₆至C₁₀杂芳酰基，如呋喃甲酰基、吡啶甲酰基等。

任选取代的氨基在本发明全文中优选包括：氨基、单-或二烷基氨基、单-或二芳基氨基、烷基芳基氨基、单-或二酰基氨基，其中关于烷基、芳基和酰基可参考上文对任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的酰基的相应定义。单-或二烷基氨基在这方面特别包括：在各烷基中具有1至8，优选1至4个任选如上所述取代的饱和或不饱和碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基，特别是甲氨基、二甲基氨基。

任选取代的氨基羰基在本发明全文中优选代表氨基甲酰基（H₂NCO-）或单-或二烷基氨基羰基（H(烷基)N-CO-或(烷基)₂N-CO-），其中关于烷基的定义可参考上文对任选取代的烷基的解释。

此外，任选取代的氨基磺酰基在本发明全文中特别代表氨磺酰基（H₂N-SO₂-）或单-或二烷基氨基磺酰基(烷基)₂N-SO₂，其中关于烷基的定义可参考上文对任选取代的烷基的解释。

任选取代的烷氧基羰基（RO(O=)C-）在烷氧基的定义方面包括上述任选取代的烷氧基，优选的是甲氧基羰基和乙氧基羰基。

在通式（I）中，取代基R¹的书写方式：

意味着，R¹是指喹啉骨架的用箭头标示的三个取代基位置（2、3和4）。在这方面，R¹可以是氢，这意味着喹啉在所述位置未被取代，或R¹在权利要求1中给出的定义中可包括在所述位置上的一个、两个或三个相同或不同的取代。

优选实施方式：

在一个优选实施方案中，式（I）的化合物具有下列取代基定义：

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基,

或R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能任选含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环。

在另一优选的实施方案中，式（I）的化合物具有下列取代基定义：

R¹, R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，

或R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能任选含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。

R¹：

- 氢；

R²：

- 氢，或

- 卤素；

R³：

- 氢、任选取代的酰基，特别是任选取代的芳酰基或任选取代的杂芳酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。

R⁶：

- 氢，

- 任选取代的芳基，或

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁷：

氢。

R¹是氢，

R²选自

- 氢，或

- 氯；

R³选自

- 氢、任选取代的呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的杂芳基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成含有另外的杂原子的饱和的任选取代的6-元环；

R⁶是指：

- 氢，

- 任选地经卤素取代的苯基或

- 吡啶基；并且

R⁷是氢。

在进一步优选的实施方案中，式（I）的化合物的取代基 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个具有如上述最后两个另一优选实施方案中的定义。

另一优选的实施方案涉及具有下列取代基定义的式（I）的化合物：

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R¹：

- 氢；

R²：

- 氢，

- 卤素，或

- 任选取代的烷基，特别是环烷基取代的烷基；

R³：

- 氢，

- 任选取代的烷基，特别是任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，或

- 任选取代的酰基，特别是任选取代的芳酰基或任选取代的杂芳酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的杂芳基，或

R⁶：

- 氢，

- 任选取代的芳基，或

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁷：

- 氢。

R¹是氢，

R²选自

- 氢，

- 氯，或

- 吗啉基烷基，如吗啉基甲基；

R³选自

- 氢，

- 任选取代的苄基或

- 任选取代的呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的杂芳基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成含有一个或不含另外的杂原子的饱和的任选取代的6-元环；

R⁶是指：

- 氢，

- 任选地经卤素、烷基、烷氧基、氨基羰基或氰基取代的苯基或

- 任选取代的吡啶基、吡嗪基、咪唑基或噻吩基；并且

R⁷是氢。

在通式（I）的优选实施方案中，各个取代基各具有下列定义：

R¹优选是氢（在如上解释的所有三个位置）。

R²是氢或卤素，优选氯。

R³是氢或任选取代的酰基，特别是任选取代的芳酰基或任选取代的杂芳酰基；优选（任选取代的）呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；优选烷氧基-取代的苯甲酰基，更优选甲氧基-取代的苯甲酰基，如三甲氧基苯甲酰基。

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，优选吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能含有选自O、N、S，优选O的另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环，优选为吗啉基。

R⁶是氢、任选取代的芳基，如卤素取代的苯基，如氯苯基，如4-氯苯基，或任选取代的杂芳基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基。

R⁷是氢。

在通式（I）的更优选实施方案中，各个取代基各具有下列定义：

R¹优选是氢（在如上解释的所有三个位置）。

R²是氢或卤素，优选例如氯，或吗啉基烷基，优选例如吗啉基甲基。

R³是氢或任选取代的烷基，特别是任选取代的芳基烷基或杂芳基烷基；优选（任选取代的）苄基，优选烷氧基-取代的苄基，更优选甲氧基-取代的苄基，如三甲氧基苄基，或R³是任选取代的酰基，特别是任选取代的芳酰基或任选取代的杂芳酰基；优选（任选取代的）呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；优选烷氧基-取代的苯甲酰基，更优选甲氧基-取代的苯甲酰基，如三甲氧基苯甲酰基。

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能含有选自O、N、S，优选O的另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环，优选为任选被相同或不同的取代基取代一次或数次的吗啉基、哌啶或哌嗪，其中关于由R⁴和R⁵形成的杂环基的可能的取代基可参考上述取代基定义，其中（任选取代的）烷基、烷氧基羰基、芳基和/或杂芳基取代基是特别优选的。优选的烷基取代基特别是一个或多个甲基或乙基、羟基烷基，特别例如，羟乙基，芳基烷基，特别例如苄基；优选的烷氧基羰基取代基是甲氧基羰基或乙氧基羰基；优选的芳基取代基是任选地经卤素取代的苯基，优选氯-或氟苯基；优选的杂芳基取代基是吡啶基(Pyridyl)或吡啶基(Pyridinyl)。

在特别优选的实施方案中，R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成吗啉基、2,4-二甲基吗啉基、哌啶、苄基哌啶、氟苯基哌啶、N-甲基哌嗪、N-羟乙基哌嗪、N-苄基哌嗪、N-乙氧基羰基哌嗪或N-吡啶基哌嗪。

R⁶是氢、任选取代的芳基，如卤素-取代的苯基，如氟苯基，如4-氟苯基或氯苯基，如2-氯苯基或4-氯苯基，烷基-取代的苯基，如甲苯酰基，如2-甲苯酰基或4-甲苯酰基，烷氧基-取代的苯基，如甲氧基苯基，如2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，氨基羰基-取代的苯基，如4-苯甲酰胺，或氰基-取代的苯基如苄腈，如4-苄腈，或任选取代的杂芳基，如（任选取代的）吡啶-2-基或吡啶-3-基或吡啶-4-基，如烷氧基-取代的吡啶基，如甲氧基吡啶基，如6-甲氧基吡啶-3-基，或（任选取代的）吡嗪基或任选取代的咪唑基，如咪唑-2-基或咪唑-3-基，如烷基-取代的咪唑基，如芳基烷基-取代的咪唑基，如1-苄基-咪唑-2-基，或（任选取代的）噻吩基，如噻吩-2-基。

R⁷是氢。

特别优选的通式（I）的化合物显示在下表中：

Figure 2010800473240100002DEST_PATH_IMAGE003

Figure 2010800473240100002DEST_PATH_IMAGE005

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及其可药用盐。

特别地，本发明还涉及具有如上所述的取代基的含义的通式（I）的新型化合物，排除下列化合物。

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原则上，在本发明中，可以将取代基R¹至R⁷的各个优选、更优选或特别优选的含义相互组合。也就是说，本发明包括通式（I）的化合物，其中例如取代基R⁶和/或取代基R⁴和R⁵具有优选或更优选的含义且取代基R¹、R²和/或R³具有一般含义，或取代基R⁶和/或取代基R⁴和R⁵具有一般含义，且取代基R¹、R²和/或R³具有优选或更优选的含义等等。

根据它们的结构，如果存在不对称碳原子，则本发明的化合物可以以立体异构形式（对映体、非对映体）存在。本发明因此包括使用对映体或非对映体和它们的各种混合物。可任选通过常规光学拆分方法获得对映体纯的形式，例如通过与旋光化合物反应以从中分级结晶出非对映体。如果本发明的化合物以互变异构形式存在，则本发明包括使用所有互变异构体形式。

可以例如在标记位置存在不对称碳原子：

。

根据本发明提供的化合物可作为各种可能的异构体形式（特别是立体异构体，例如E、Z、顺式和反式、和旋光异构体）的混合物存在。要求保护的是E和Z异构体以及旋光异构体，和这些异构体的任意混合物。

本发明的通用结构式（I）的化合物原则上可通过下面解释的方法获得。

用于合成其中R¹是氢的通式（I）的化合物的原料物质是市售8-羟基喹啉（II）。其中，使（II）与合适的通式（III）的醛和通式（IV）的胺在曼尼希反应中在本领域技术人员熟知的反应条件下反应[Phillips, JACS, 75,1953, 3768；Tripathy, JICSAH, 35, 1958, 407-409；Banerjee, JICSAH, 66, 1989, 319-321]，例如在氨基烷基化意义上，以产生通式（I'）的产物。产物（I'）可随后任选通过本领域技术人员惯用的方法进一步衍生化以产生通式（I）的化合物，其中R¹是氢。在其中可发生与R³-X的反应，例如在氢化钠（NaH）存在下。

合成途径1（曼尼希反应）：

Figure 2010800473240100002DEST_PATH_IMAGE083

其中R¹、R²和R⁷ = H。

在其中举例显示的合成途径中，通式（I）的取代基R²和R⁷也是氢。为了制备其中R²和R⁷是不同于氢的取代基的相应的式（I）的化合物，使用在R²和/或R⁷上已相应取代的8-羟基喹啉（II）作为原料化合物，或可通过所述合成途径获得的化合物随后通过本领域技术人员公知的合适方法进一步反应以产生相应R²-和/或R⁷-取代的化合物（I）。

为了获得其中R¹是不同于氢的取代基的本发明的式（I）的化合物，可根据R¹取代基的所需位置提供不同制备方法。

因此，其中R¹是在喹啉基础骨架的氮原子的邻位中的取代基的通用结构式（I）的化合物由式（Ia）表示：

由此被R¹（其中R¹ ≠ H）取代的化合物（Ia）可例如通过Doebner-v. Miller喹哪啶合成和来自上示合成途径1的曼尼希反应的组合获得，Doebner-v. Miller喹哪啶合成在曼尼希反应之前并为曼尼希反应提供原料物质。

在Doebner-v. Miller喹哪啶合成中，使市售2-羟基苯胺（VI）作为原料物质与通式（VII）的α,β-不饱和醛在本领域技术人员熟知的反应条件下反应以产生相应的通式（VIIIa）的羟基喹啉类化合物。

合成途径2（Doebner-v. Miller喹哪啶合成）

其中R²和R⁷ = H。

通式（VIIIa）的物质可随后与借助曼尼希反应的合成途径1下描述的方法类似地通过与式（III）和（IV）的产物反应产生相应取代的化合物（Va）和任选随后用R³取代基衍生化来转化成通式（Ia）的产物。

其中R²和R⁷ = H和R¹ ≠ H。

其中R¹是在喹啉氮的间位或对位中的取代基而非邻位取代的通用结构式（I）的化合物由式（Ib）和（Ic）表示。

这些也可借助通式（VII）的合适的取代醛通过Doebner-v. Miller喹哪啶合成与随后的曼尼希反应制备，或在合适的情况下也通过来自上示合成途径1的曼尼希反应与弗里德兰德（Friedländer）合成的组合制备，弗里德兰德合成在曼尼希反应之前并为曼尼希反应提供原料物质 [M.Phillips, JACS,70,1947,410]；

如下列反应图式中所示，弗里德兰德合成基于通用结构式（X）的o-氨基苯甲醛与醛或在酮基的相邻位置具有活性CH₂基团的酮（XI）的碱性缩合 [C.C.Cheng, Org Rxs, 28,1982,37]。弗里德兰德合成也可以在酸催化下进行。正是在空间位阻上要求高的体系中，这常常更好地获得所需产物。

合成途径3（弗里德兰德合成）

或

。

可由此获得的取代喹啉基础骨架可随后通过本领域技术人员公知的合适的取代反应转化成通用结构式（I）或（Ia）、（Ib）和（Ic）的化合物。

在本发明中，如下定义，化合物R-X，特别例如R³-X，还有任选R¹-X、R²-X或R⁷-X，和R⁸-C(=O)-X是其中R¹、R²、R³和R⁷具有如上定义的含义且其中X是普通离去基，例如卤素的那些。

为了获得其中R³代表酰基的通式（I）的化合物，可以根据下列反应图式将可通过上述方法获得的式（I）的化合物转化成通式（I"）的化合物：

。

特别地，根据下面详细描述的合成途径的方法是优选的，其中取代基R¹至R⁸的含义符合上述定义且其中所用缩写具有特别如下列制备实施例中定义的含义。

在本发明中，在该化合物中，R⁸是根据本发明的任选取代的酰基R³的根据本发明合适并优选的取代基，所述酰基R³如本发明中所定义。R⁸因此具有如上定义的含义，R⁸特别优选具有（任选取代的）烷基、芳基或杂芳基的含义。

本文所示的反应途径是本身已知并可以以本身已知的方式进行的反应类型。通过与可药用碱或酸反应，获得相应的盐。

各种反应参与物的反应可以在各种溶剂中进行，在这方面不受到特定限制。合适溶剂的相应实例因此是水、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙腈、丁腈、THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基乙酰胺、甲苯和氯苯。此外，如果有机溶剂与水可混溶，还可以在水和溶剂的基本均匀混合物中进行该反应。

例如在室温下进行反应参与物的根据本发明的反应。但是，也可以使用高于室温的温度，例如高达50℃，和在低于室温的温度，例如低至-20 ℃或更低。

适当地调节在Doebner-v. Miller喹哪啶合成中进行反应参与物的根据本发明的反应时的pH。

优选通过添加酸来调节Doebner-v. Miller喹哪啶合成中的pH。原则上可以使用有机和无机酸作为酸。优选地，使用无机酸，例如HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄，或有机酸，例如CF₃COOH、CH₃COOH、对甲苯磺酸。特别优选使用无机酸，非常特别优选HCl和H₂SO₄。

优选通过添加碱合乎目的地调节弗里德兰德合成中的pH。原则上可以使用有机和无机碱作为碱。优选地，使用无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaH，或有机碱，例如胺（例如，优选三乙胺（TEA）、二乙基异丙基胺）、Bu₄NOH、哌啶、吗啉、烷基吡啶。特别优选使用无机碱，非常特别优选LiOH、NaOH和KOH。

如果在酸催化下进行弗里德兰德合成，优选通过添加酸（优选例如如上文提到的用于Doebner-v. Miller喹哪啶合成的那些）来调节pH。

在此，本领域技术人员能够选择对相应合成途径而言最合适的溶剂和最佳反应条件，特别是在温度、pH和溶剂方面。

优选地，在上述反应参与物的反应后，由所得粗产物通过在中性条件下的制备HPLC和/或通过柱色谱法获得本发明的最终产物。

本发明人令人惊讶地发现，本发明提供并由通用结构式（I）表示的化合物表现出作为铁调素拮抗剂的作用并因此适合用作铁调素-介导疾病和与这些相伴或相关的症状的治疗药剂。特别地，本发明的化合物适用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于治疗铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI。

含有通用结构式（I）的化合物的药剂在这方面适用于人药和兽药。

本发明因此还提供用作药剂的本发明的通用结构式（I）的化合物。

通用结构式（I）的化合物优选用作药剂，排除下列化合物：

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

。

在用作药剂的通用结构式（I）的化合物的更优选的实施方案，还排除下列化合物：

。

本发明的化合物因此还适合制备治疗患有缺铁性贫血的症状，例如：疲倦、动力缺乏、注意力缺乏、低认知效率、辞不达意、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加速（心动过速）、舌痛或舌肿、脾大、孕期食欲（异食癖）、头痛、食欲不振、提高的易感染性、抑郁情绪或患有ACD或AL的患者的药物。

本发明的化合物因此还适合制备治疗缺铁性贫血症状患者的药物。

给药可进行数月直至铁状态改善，其例如通过患者的血红蛋白值、转铁蛋白饱和度和铁蛋白值所反映，或直至在由缺铁性贫血或由ACD或AI造成的健康状况受损中实现所需改善。

儿童、青少年和成年人可摄取本发明的制剂。

此外，本发明的化合物也可以与已知治疗铁代谢紊乱的其它活性成分或药剂和/或与和铁代谢紊乱（特别是铁缺乏症和/或贫血症）相关性疾病的试剂相伴给药的活性成分或药剂联合使用。可联合使用的用于治疗铁代谢紊乱和与铁缺乏症和/或贫血症相关的其它疾病的这样的试剂的实例可包括例如，含铁化合物，例如铁盐、铁-碳水化合物络合物，如铁-麦芽糖或铁-糊精络合物、维生素D和/或其衍生物。

与本发明的化合物联合使用的化合物在这方面可以口服或肠道外给药，或本发明的化合物和联合使用的化合物的给药可以通过所提到的给药可能性的组合进行。

本发明的化合物和本发明的化合物与其它活性成分或药剂的组合可用于治疗铁代谢紊乱，特别例如铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血或用于制备这些疾病的治疗药物。

本发明的化合物和本发明的化合物与其它活性成分或药剂的上述组合特别可用于制备缺铁性贫血，如孕妇的缺铁性贫血、儿童和青少年的潜在缺铁性贫血、由胃肠异常造成的缺铁性贫血、由失血，如由胃肠出血（例如由于溃疡、癌、痔疮、炎性疾病、摄取乙酰水杨酸）、月经、受伤造成的缺铁性贫血、由口炎性腹泻造成的缺铁性贫血、由膳食中铁摄取降低造成的缺铁性贫血（特别是在挑食儿童和青少年中）、缺铁性贫血造成的弱免疫***、缺铁性贫血造成的脑功能受损、不宁腿综合征的治疗药物。

根据本发明的使用导致铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白值改善，它们尤其在青少年和儿童中，但也在成年人中，伴随着在短期记忆试验（STM）、长期记忆试验（LTM）、瑞文标准推理测验、韦氏成人智力量表（WAIS）和/或情绪系数（Baron EQ-i, YV试验；青年版）中的改善，或导致嗜中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能改善。

本发明还涉及包含一种或多种本发明的式（I）的化合物和任选一种或多种其它药学活性化合物和任选一种或多种可药用载体和/或辅助物质和/或溶剂的药物组合物。

在这方面，上面这些是常规的药用载体、辅助物质或溶剂。所提到的药物组合物适合例如静脉内、腹膜内、肌肉内、***内、颊内、经皮、皮下、粘膜、口服、直肠、透皮、局部、皮内、胃内或皮内给药并例如以丸剂、片剂、抗胃液片剂、薄膜衣片、分层片剂、口服、皮下或皮肤给药的缓释制剂（特别为贴剂形式）、贮库制剂、糖衣片剂、小栓剂、凝胶、油膏、糖浆、颗粒剂、栓剂、乳剂、分散体、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、抗胃液胶囊、粉剂、吸入粉剂、微晶制剂、吸入喷雾剂、撒布粉、滴剂、滴鼻剂、鼻喷雾剂、气雾剂、安瓿剂、溶液、果汁、悬浮液、输液剂或注射液等形式存在。

优选地，本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物口服和/或肠道外给药，特别是静脉给药。

为此，本发明的化合物优选存在于丸剂、片剂、抗胃液片剂、薄膜衣片、分层片剂、口服缓释制剂、贮库制剂、糖衣片剂、颗粒剂、乳剂、分散体、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、抗胃液胶囊、粉剂、微晶制剂、撒布粉、滴剂、安瓿剂、溶液、悬浮液、输液剂或注射液形式的药物组合物中。

本发明的化合物可以在包含通常用于药用，特别是用于固体药剂制剂的各种有机或无机载体和/或辅助材料的药物组合物中给药，所述载体和/或辅助材料为例如，赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙）、粘合剂（如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、***树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉）、崩解剂（如淀粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基-淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙）、润滑剂和滑爽剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠）、调味剂（如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙粉）、防腐剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯）、稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸和来自Titriplex系列的多羧酸，例如二亚乙基三胺五乙酸（DTPA））、悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝）、分散剂、稀释剂（如水、有机溶剂）、蜂蜡、可可脂、聚乙二醇、白凡士林等。

液体药剂制剂，如溶液、悬浮液和凝胶，通常含有液体载体，如水和/或可药用有机溶剂。此类液体制剂还可含有pH-调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、胶凝剂（例如甲基纤维素）、着色剂和/或芳香物质。该组合物可以是等渗的，即这些可具有与血液相同的渗透压。可以通过使用氯化钠或其它可药用试剂，例如，葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇或其它无机或有机可溶物质调节该组合物的等渗性。可以使用可药用增稠剂，如甲基纤维素调节该液体组合物的粘度。其它合适的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度取决于所选试剂。可以使用可药用防腐剂提高该液体组合物的有效期。苄醇可能是合适的，尽管也可使用许多防腐剂，包括例如对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或苯扎氯铵。

活性成分可以以0.001 mg/kg至500 mg/kg体重的单位剂量给药，例如每天最多1至4次。但是，可以根据患者的年龄、体重、状况、疾病严重程度或给药类型来提高或降低剂量。

本发明的具体实施方案涉及：

1. 通式（I）的化合物或其可药用盐

其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 氰基，

- 硝基，

- 羧基，

- 磺酸基（-SO₃H），

- 任选取代的氨基羰基，

- 任选取代的氨基磺酰基，

- 任选取代的氨基，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的烷氧基羰基，

- 任选取代的酰氧基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

2. 根据实施方案1的化合物或可药用盐，其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，

3. 根据实施方案1或2的化合物或其可药用盐，其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，

或其中R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能任选含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。

4. 根据实施方案1至3的一项或多项的化合物或其可药用盐，具有以下含义：

R¹：

- 氢；

R²：

- 氢，或

- 卤素；

R³：

- 氢，或

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环；

R⁶：

- 氢，

- 任选取代的芳基，或

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁷：

- 氢。

5. 根据实施方案1至4的一项或多项的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢，

R²选自

- 氢，或

- 氯；

R³选自

- 氢，或

- 任选取代的呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的杂芳基，或

R⁶是指：

- 氢，

- 任选地经卤素取代的苯基或

- 吡啶基；并且

R⁷是氢。

6. 根据实施方案1、2或3的一项或多项的化合物，其中取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的至少一个如实施方案4或5中所定义。

7. 根据实施方案1至6的一项或多项的化合物，选自

和

或它们的可药用盐。

8. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物的制备方法，包括步骤：

a）式（II）的化合物

其中R¹、R²和R⁷具有上述含义，

与式（III）和（IV）的化合物：

其中R⁴、R⁵和R⁶具有上述含义，

发生氨基烷基化反应以产生式（I'）的化合物：

和

（b）式（I'）的化合物与式R³-X的化合物反应，

其中R³如上定义，且X是普通离去基，如卤素，以产生式（I）的化合物。

9. 用作药剂的根据实施方案1至7的一项或多项的化合物。

10. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物，其用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血。

11. 包含一种或多种根据实施方案1至7的一项或多项的化合物和一种或多种药用载体和/或辅助物质和/或溶剂的组合物。

12. 包含一种或多种根据实施方案1至7的一项或多项的化合物和至少一种其它药学活性化合物，特别是用于治疗铁代谢紊乱和伴随症状的化合物，优选含铁化合物的联合制剂。

13. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物、根据实施方案11的组合物和根据实施方案12的联合制剂用于制备铁调素-介导疾病和伴随症状的治疗药剂的用途。

14. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物、根据实施方案11的组合物和根据实施方案12的联合制剂用于制备铁代谢紊乱，特别是铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI和伴随症状的治疗药剂的用途。

15. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物、根据实施方案11的组合物和根据实施方案12的联合制剂用于制备口服或肠道外给药药剂的用途。

通过下列实施例更详细例证本发明。这些实施例仅举例给出，且本领域技术人员能将这些具体实施例延伸至要求保护的其它化合物。

实施例

药理作用研究 :

使用下列材料：

试剂	批号	注释
			MDCK-FPN-HaloTag克隆7
在水中的铁调素100 μM储液	批次# 571007	Peptides International
			HaloTag®TMR配体	批次# 257780	Promega, Kat# G8251
Opera共焦板成像仪		PerkinElmer
			Perkin Elmer 384 Cell载体板		Kat# 6007430
低聚甲醛	批次# 080416	Electron Microscopy Sciences Kat# 15710-S
			Draq5		Biostatus, Kat Nr.：DR51000

借助下述“铁运输蛋白内化检测”测定本发明的喹啉化合物的铁调素-拮抗作用。

“铁运输蛋白内化检测”的原理

基于其抑制在活细胞中铁调素-诱发的 Fpn内化的能力，鉴定抵消铁调素对它的受体（铁输出铁运输蛋白(Fpn)）的生物学效果的低分子量有机化合物。为此目的制造稳定的细胞系(Madin-Darby犬肾，MDCK)以构成地表达人铁运输蛋白，其重组地与荧光报道子蛋白质(HaloTag® ，Promega Corp.)在它的C末端融合。通过用荧光配体(HaloTag® TMR，四甲基若丹明)（其将自身共价连接到与Fpn融合的HaloTag报道子基因）标记这些细胞来监控Fpn的内化。通过共焦荧光显微镜产生的成像显示在不存在铁调素的情况下Fpn的细胞表面定域化和在存在铁调素的情况下不存在Fpn表面着色。优化的图像分析算法用来检测细胞表面和量化与Fpn-HaloTag融合蛋白质相关的相应膜荧光。该实验允许定量的基于图像的分析，用于迅速地评估能够阻滞铁调素诱发的Fpn内化的化合物。该实验是针对候选药物所提出的体内作用机制的直接的体外同等物，且因此适合作为初始实验并具有高处理量用于鉴定抵消铁调素对它的受体铁运输蛋白的效果的化合物。

试验程序的细节

·在具有384个孔的微滴定板（384孔载体板，Perkin Elmer, Kat. Nr. 6007430）中在50微升DMEM培养基（含10%胎牛血清（FBS）的Dulbeccos改良Eagle培养基，其含有1%青霉素、1%链霉素和450 µg/ml G-418）中接种7,500个细胞/孔（MDCK-FPN-HaloTag），接着在37 ℃/5% CO₂下培养整夜。

·将培养基体积减至10微升，并在DMEM培养基中加入10微升5µM HaloTag-TMR配体（Promega, Kat. Nr. G 8251）以将Fpn-HaloTag融合蛋白染色。

·在37 ℃/5% CO₂下培养15分钟。

·除去HaloTag-TMR配体并用新鲜DMEM培养基洗涤细胞，将体积减至20微升DMEM培养基。

·每孔添加3微升的测试化合物溶液(溶解的DMSO)(10微升最终体积)。

·每孔添加7微升的43μM铁调素(Peptides International，Kat. Nr. PLP-4392-s，在DMEM介质中稀释的在水中的100μM储液)到100 nM最终铁调素浓度。

· 在37℃/5% CO₂培养细胞过夜。

·通过直接向细胞添加低聚甲醛(PFA，Electron Microscopy Sciences, Kat. Nr. 15710-S)来固定细胞以得到4%的最终浓度，然后在室温培养15-20分钟。

· 除去PFA溶液和用PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)洗涤细胞，在各情况中在板中留下30微升。

·添加20微升Draq5(Biostatus，Kat. Nr.51000)以产生2.5μM的最终浓度以求染色细胞核，和用薄膜构成的板密封件密封该板。

·该板的分析是使用Opera板成像器(Opera Confocal Plate Imager，Perkin Elmer)，具有7图像/孔；440 ms照射时间/图像，1μM焦点高度(focal height)。

数据分析

·优化的算法用于图像分析以检测和量化与细胞表面相关的荧光，作为Fpn-HaloTag的细胞表面局部化的度量。

· 最终显示相应于展现膜荧光的细胞的百分数：用100 nM铁调素处理的孔产生最低值(阴性对照显示= Fpn内化的0%抑制)和没有用铁调素处理的孔产生具有膜荧光的细胞的最大百分数(阳性对照显示= Fpn内化的100%抑制)。

·在各板上，使用6个阳性对照和6个阴性对照值的中值根据下列公式计算受试化合物的抑制百分比：

其中：R_pos 阳性对照显示值（中值）

R_neg 阴性对照显示值（中值）

R_化合物研究的化合物的显示值

I 各化合物造成的抑制百分比。

·在剂量/效应研究中，测试该化合物的连续稀释系列（11个浓度，1:2稀释步长）（浓度范围0.04至40 µM），并使用重复试验的标准化信号值（每个板上平均6次滴定）通过具有四个参数（下渐近线、上渐近线、IC50、陡度）的鲁棒标准剂量效应模型拟合曲线。

获得下列结果：

实施例	化合物	铁运输蛋白 IC50 [µM]	I [%] (在10 µM物质浓度下的中值抑制[%])
				1	< 50	> 50
2		< 50	< 50
				3	< 50	< 50
4		< 50	< 50
				5	< 50	< 50
6		< 50	< 50
				7	< 50
8		< 50
				9	< 50
10		< 50
				11	< 50
12		< 50
				13	< 50
14		< 50
				15	< 50
16		< 50
				17	< 50
18		< 50
				19	< 50
20		< 50
				21	< 50
22		< 50
				23	> 100
24		< 50
				25	< 50
26		< 50
				27	< 50
28		< 50
				29	< 50
30		< 50
				31	< 50
32		< 50
				33	< 50
34		< 50
				35	< 50
36		< 50
				37	< 50
38		> 100
				39	< 50
40		< 50
				41	< 50

制备实施例：

A) 借助制备 HPLC 和柱色谱法提纯

根据本发明的制备法进行下列制备实施例，随后借助制备HPLC和/或借助柱色谱法在下列条件下提纯：

制备 HPLC （中性条件）：

方法：Gilson半制备HPLC，使用119 UV检测器和5.11 Unipoint控制软件

固定相/柱：Waters SunFire Prep C18 OBD (5 µm, 19 x 100 mm), 室温

流动相：A - 水

B - 乙腈

流速：20 ml/min

注射体积：1,000 µl

检测：UV

洗脱剂：

时间(min)	溶剂
		0.0 – 2.0	5 % B + 95 % A
2.0 – 2.5	恒定梯度至10 % B + 90 % A
		2.5 – 14.5	恒定梯度至100 % B
14.5 – 16.5	100 % B
		16.5 – 16.7	恒定梯度至5 % B + 95 % A
16.7 – 17.2	5 % B + 95 % A

柱色谱法 :

借助硅胶230 – 400筛目或在预填充硅胶柱上进行“快速”硅胶色谱法。

B) 分析 HPLC

在每种情况下借助HPLC MS（高效液相色谱法连同质谱法（MS））或借助带有UV检测的HPLC（PDA；光电二极管阵列）进行化合物的检测和纯度测定。

在此使用下列方法：

方法：MS19_7MIN_HIRES_POS /高分辨率方法

固定相/柱：Waters Atlantis dC18 100 x 2.1 mm, 3 µm 柱, 40℃

流动相：A - 0.1 %甲酸 (水)

A - 0.1 %甲酸 (乙腈)

流速：0.6 ml/min

注射体积：3 µl

UV检测器：215 nm (标称)

或

MS检测：TIC (总离子计数)

梯度	时间 (min)	有机含量 (%)
			0.00	5
	5.00	100
			5.40	100
	5.42	5

时间 (min)	溶剂
		0.0 – 5.0	恒定梯度从95 % A + 5 % B至100 % B
5.0 – 5.4	100 % B
		5.4 – 5.42	恒定梯度从100 % B至95 % A + 5 % B
5.42 – 7.0	95 % A + 5 % B

HPLC-MS***：Shimadzu LCMS 2010EV***

质量范围：100-1,000 m/z

扫描速度：2,000 amu/sec。

根据实施例 1 的化合物：

7-(吗啉-4-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3333419 VIT-1197 / 1003

MG：321.38

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：322

图1显示结果。

根据实施例 2: 的化合物：

5-氯-7-[(4-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3333421 VIT-1005

MG：389.2

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：389

图2显示结果。

根据实施例 3 的化合物：

呋喃-2-甲酸 5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-基酯

EOAI3333420 VIT-1004

MG：372.8

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：372.9

图3显示结果。

根据实施例 4 的化合物：

3,4,5-三甲氧基-苯甲酸 5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-基酯

EOAI3325565 VIT-1028

MG：472.93

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：473

图4a显示结果。

此外，借助分析HPLC与市售化合物类似地分析实施例化合物4。

HP-AH002047-G10

MG：472.92

制造商：ENAMINE

UV谱：λmax [ηm]：213, 283

HPLCMS：[m/z]：473

HPLCMS：[m/z]：537

这种MS-色谱图显示MG 537的大约10 - 13 %的杂质。

图4b显示结果。

根据实施例 5 的化合物：

苯甲酸5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-基酯

将5-氯喹啉-8-醇（899毫克，5.0毫摩尔）、甲醛（37 %水溶液，580微升）和吗啉(437微升，5.0毫摩尔）溶解在乙醇（30毫升）中并将该混合物在室温下搅拌24小时。该混合物随后在80℃下加热6.5小时。在冷却后，过滤该混合物并在真空中浓缩滤液。由此可得的粗材料借助以甲醇/二氯甲烷（0-20%）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-醇（1.02克，73%）。

将5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-醇（278毫克，1.0毫摩尔）、苯甲酰氯（115微升，1.0毫摩尔）和三乙胺（TEA）（140微升，1.0毫摩尔）溶解在四氢呋喃（THF）（5毫升）并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，产物借助水/二氯甲烷萃取。分离相并将有机相真空浓缩。由此可得的产物借助以乙酸乙酯/庚烷（0-20%）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物5（298毫克，78%）。

EOAI3328875 VIT-1075

MG：382.85

HPLCMS:[m/z]：383

图5显示结果。

根据实施例 6 的化合物：

5-氯-7-[吡啶-3-基-(吡啶-2-基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇

将1,5-氯喹啉-8-醇（180毫克，1.0毫摩尔）、2-吡啶甲醛（189微升，2.0毫摩尔）和2-氨基吡啶（85毫克，0.9毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（2毫升）中并将该混合物在微波炉中在118℃下加热10分钟。在冷却后，将该混合物真空浓缩。

借助以2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷（0-20%）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯3次，接着用丙酮研磨以产生实施例化合物6（16毫克，5%）。

EOAI3284909 VIT-1039

MG：362.82

HPLCMS:[m/z]：362

图6a显示结果。

此外，借助分析HPLC与市售化合物类似地分析实施例化合物6。

HP-AT003015-E05

MG：362.81

制造商：CHEMBRIDGE

UV谱：λmax [ηm]：197, 248, 309

HPLCMS：[m/z]：362

图6b显示结果。

根据实施例 7 的化合物：

7-[(4-苄基-哌啶-1-基)-吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇

与对实施例化合物6描述的方法类似地使用下列材料进行制备：

8-羟基喹啉（145毫克，1.0毫摩尔）

2-吡啶甲醛（95微升，1.0毫摩尔）和

4-苄基哌啶（176微升，1.0毫摩尔）

在异丙醇（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物7（18毫克，11%）。

EOAI3330062 VIT-1082

MG：409.53

HPLCMS:[m/z]：410

图7显示结果。

根据实施例 8 的化合物：

7-{[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-吡啶-2-基-甲基}-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（145毫克，1.0毫摩尔）

2-吡啶甲醛（95微升，1.0毫摩尔）和

2-(哌啶-4-基)乙醇（123微升，1.0毫摩尔）

在异丙醇（2毫升）中

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物8（27毫克，19%）。

EOAI3330063 VIT-1083

MG：364.45

HPLCMS:[m/z]：365

图8显示结果。

根据实施例 9 的化合物：

7-(吗啉-4-基-对甲苯基-甲基)-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

4-甲基苯甲醛（474微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助以7M氨的甲醇溶液/二氯甲烷（0-5%）为洗脱剂的柱色谱法、接着制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物9（18毫克，3%）。

EOAI3333335 VIT-1182

MG：334.42

HPLCMS:[m/z]：335

图9显示结果。

根据实施例 10 的化合物：

4-[(8-羟基-喹啉-7-基)-吗啉-4-基-甲基]-苄腈

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

4-氰基苯甲醛（525微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助以7M氨的甲醇溶液/二氯甲烷（0-20%）为洗脱剂的柱色谱法、接着制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物10（100毫克，16%）。

EOAI3333336 VIT-1181

MG：345.40

HPLCMS:[m/z]：345.9

图10显示结果。

根据实施例 11 的化合物：

7-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

6-甲氧基吡啶-3-甲醛（549微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物11（64毫克，10%）。

EOAI3333471 VIT-1192

MG：351.41

HPLCMS:[m/z]：352

图11显示结果。

根据实施例 12 的化合物：

7-(吗啉-4-基-邻甲苯基-甲基)-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

2-甲基苯甲醛（463微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物12（77毫克，13%）。

EOAI3333472 VIT-1193

MG：334.42

HPLCMS:[m/z]：335

图12显示结果。

根据实施例 13 的化合物：

7-[(2-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

2-氯苯甲醛（563微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物13（18毫克，2%）。

EOAI3333474 VIT-1195

MG：354.84

HPLCMS:[m/z]：355

图13显示结果。

根据实施例 14 的化合物：

7-[(2-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（290毫克，2.0毫摩尔）

2-甲氧基苯甲醛（544微升，4.0毫摩尔）

和吗啉（157微升，1.8毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物14（49毫克，8%）。

EOAI3333574 VIT-1206

MG：350.42

HPLCMS:[m/z]：351

图14显示结果。

根据实施例 15 的化合物：

7-(吗啉-4-基-吡嗪-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（145毫克，1.0毫摩尔）

吡嗪-2-甲醛（108毫克，1.0毫摩尔）

和吗啉（79微升，0.9毫摩尔）

在二氧杂环己烷（2毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物15（91毫克，28%）。

EOAI3333578 VIT-1207

MG：322.37

HPLCMS:[m/z]：323

图15显示结果。

根据实施例 16 的化合物：

8-羟基喹啉（251毫克，1.72毫摩尔）

1-苄基-1H-咪唑-2-甲醛（644毫克，3.45毫摩尔）

和吗啉（136微升，1.56毫摩尔）

在二氧杂环己烷（3毫升）中。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物16（270毫克，43%）。

EOAI3334110 VIT-1242

MG：400.48

HPLCMS:[m/z]：401

图16显示结果。

根据实施例 17 的化合物：

7-(苄基氨基-吡啶-4-基-甲基)-喹啉-8-醇

将8-羟基喹啉（150毫克，1.0毫摩尔）、4-吡啶甲醛（116毫克，1.0毫摩尔）和苄基胺（199毫克，2.0毫摩尔）溶解在乙醇（5毫升）中并将该混合物在回流下加热18小时。在冷却后，将该混合物真空浓缩以产生粗产物。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物17（62毫克，18%）。

EOAI3333571 VIT-1205

MG：341.42

HPLCMS：[m/z]：342

图17显示结果。

根据实施例 18 的化合物：

7-[(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

与对实施例化合物17描述的方法类似地使用下列材料进行制备：

8-羟基喹啉（250毫克，2.0毫摩尔）

4-吡啶甲醛（194毫克，2.0毫摩尔）

和2,6-二甲基吗啉（357毫克，3.0毫摩尔）

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物18（60毫克，10%）。

EOAI3333999 VIT-1239

MG：349.44

HPLCMS：[m/z]：350

图18显示结果。

根据实施例 19 的化合物：

7-[(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（250毫克，2.0毫摩尔）

4-吡啶甲醛（194毫克，2.0毫摩尔）

和N-甲基苄基胺（376毫克，3.0毫摩尔）。

通过从甲醇中重结晶进行提纯以产生实施例化合物19（200毫克，33%）。

EOAI3333816 VIT-1229

MG：355.44

HPLCMS：[m/z]：356

图19显示结果。

根据实施例 20 的化合物：

7-[(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-(4-氟-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇

8-羟基喹啉（250毫克，2.0毫摩尔）

4-氟苯甲醛（224毫克，2.0毫摩尔）

和2,6-二甲基吗啉（357 毫克，3.0毫摩尔）。

借助制备HPLC进行提纯以产生实施例化合物20（15毫克，2%）。

EOAI3334000 VIT-1238

MG：366.44

HPLCMS：[m/z]：367

图20显示结果。

根据实施例 21 的化合物：

7-(吗啉-4-基-噻吩-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

将8-羟基喹啉（259毫克，1.78毫摩尔）、2-噻吩甲醛（200毫克，1.78毫摩尔）和吗啉（155毫克，1.78毫摩尔）在氮气氛下溶解在无水甲苯（5毫升）中。将该混合物在110℃下加热18小时。在冷却后，将该混合物真空浓缩并将由此获得的粗材料溶解在DCM（二氯甲烷）中并用水和盐水洗涤。有机相借助Na₂SO₄干燥并真空浓缩。

借助以甲醇/DCM（2%）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物21（40毫克，6%）。

EOAI3330057 VIT-1087

MG：326.42

HPLC：[m/z]：借助NMR证实239.95 (M+-吗啉)结构

图21显示结果。

根据实施例 22 的化合物：

7-吗啉-4-基-甲基-喹啉-8-醇

将8-羟基喹啉（3.0克，20.7毫摩尔）、甲醛（37 %水溶液，2.4毫升）和吗啉（1.8毫升，20.7毫摩尔）溶解在乙醇（35毫升）中。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物真空浓缩。

借助以甲醇/DCM（0 - 10%）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物22（237毫克，5%）。

EOAI3327182 VIT-1040

MG：244.29

HPLCMS:[m/z]：245

图22显示结果。

根据实施例 23 的化合物：

7-吗啉-4-基甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-喹啉

用碳酸钾（58毫克，0.42毫摩尔）和3,4,5-三甲氧基苄基氯（69毫克，0.32毫摩尔）处理7-吗啉-4-基甲基喹啉-8-醇（53毫克，0.21毫摩尔；可根据例如制备实施例22获得）在DMF（1毫升）中的溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时。该溶液用乙酸乙酯（5毫升）稀释并用水和盐水洗涤。所得有机相借助MgSO₄干燥并真空浓缩。

借助以甲醇/DCM（2%）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物23（40毫克，43%）。

EOAI3332897 VIT-1171

MG：424.50

HPLCMS：[m/z]：425

图23显示结果。

根据实施例 24 的化合物：

4-[(8-羟基-喹啉-7-基)-吗啉-4-基-甲基]-苯甲酰胺

将4-[(8-羟基-喹啉-7-基)-吗啉-4-基-甲基]-苄腈（40毫克，0.12毫摩尔；可根据例如制备实施例10获得）溶解在TEA（三乙胺)）（1.6毫升）和浓硫酸（0.4毫升）中并将该混合物搅拌2天。通过添加冰来中断反应。由此获得的混合物用饱和NaHCO₃中和，用DCM萃取水相。所得有机相借助MgSO₄干燥并真空浓缩。

由此获得的粗材料在真空炉中在40℃下干燥以产生实施例化合物24（24毫克，57%）。

EOAI3333473 VIT-1194

MG：363.41

HPLCMS:[m/z]：364

图24显示结果。

根据实施例 25 的化合物：

5-氯-7-(吗啉-4-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3327176 VIT-1045

MG：355.83

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：356

图25显示结果。

根据实施例 26 的化合物：

4-[(8-羟基-喹啉-7-基)-吡啶-2-基-甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯

EOAI3327177 VIT-1046

MG：392.46

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：393

图26显示结果。

根据实施例 27 的化合物：

7-(哌啶-1-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3327178 VIT-1047

MG：319.41

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：320

图27显示结果。

根据实施例 28 的化合物：

7-[(4-氟-苯基)-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-醇

EOAI3327179 VIT-1048

MG：338.39

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：339

图28显示结果。

根据实施例 29 的化合物：

7-(吗啉-4-基-吡啶-3-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3327242 VIT-1055

MG：321.38

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：322

图29显示结果。

根据实施例 30 的化合物：

7-(吗啉-4-基-吡啶-4-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3327243 VIT-1056

MG：321.38

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：322

图30显示结果。

根据实施例 31 的化合物：

5-氯-7-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-醇

EOAI3284741 VIT-1057

MG：278.74

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：279

图31显示结果。

根据实施例 32 的化合物：

5-氯-7-(哌啶-1-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3327244 VIT-1058

MG：353.85

制造商：Life Chemicals

HPLCMS:[m/z]：354

图32显示结果。

根据实施例 33 的化合物：

5-氯-7-[(2,6-二甲基-吗啉-4-基-吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3327245 VIT-1059

MG：383.88

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：383

图33显示结果。

根据实施例 34 的化合物：

7-[(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3327246 VIT-1060

MG：410.52

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：411

图34显示结果。

根据实施例 35 的化合物：

7-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3328311 VIT-1064

MG：334.42

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：335

图35显示结果。

根据实施例 36 的化合物：

7-{[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲基}-喹啉-8-醇

EOAI3328312 VIT-1065

MG：413.5

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：415

图36显示结果。

根据实施例 37 的化合物：

7-[吡啶-2-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3328313 VIT-1066

MG：397.48

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：398

图37显示结果。

根据实施例 38 的化合物：

5,7-双-吗啉-4-基甲基-喹啉-8-醇

EOAI3328314 VIT-1067

MG：343.43

制造商：ChemBridge

HPLCMS:[m/z]：344

图38显示结果。

根据实施例 39 的化合物：

5-氯-7-(吗啉-4-基-噻吩-2-基-甲基)-喹啉-8-醇

EOAI3328315 VIT-1063

MG：360.87

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：291（借助NMR证实结构）

图39显示结果。

根据实施例 40 的化合物：

7-[(4-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3328316 VIT-1062

MG：354.84

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：355

图40显示结果。

根据实施例 41 的化合物：

7-[(4-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲基]-喹啉-8-醇

EOAI3328317 VIT-1061

MG：350.42

制造商：Enamine

HPLCMS:[m/z]：351

图41显示结果。

附图描述

图1：实施例化合物1的HPLC-MS

图2：实施例化合物2的HPLC-MS

图3：实施例化合物3的HPLC-MS

图4a和4b：实施例化合物4的HPLC-MS

图5：实施例化合物5的HPLC-MS

图6a和6b：实施例化合物6的HPLC-MS

图7：实施例化合物7的HPLC-MS

图8：实施例化合物8的HPLC-MS

图9：实施例化合物9的HPLC-MS

图10：实施例化合物10的HPLC-MS

图11：实施例化合物11的HPLC-MS

图12：实施例化合物12的HPLC-MS

图13：实施例化合物13的HPLC-MS

图14：实施例化合物14的HPLC-MS

图15：实施例化合物15的HPLC-MS

图16：实施例化合物16的HPLC-MS

图17：实施例化合物17的HPLC-MS

图18：实施例化合物18的HPLC-MS

图19：实施例化合物19的HPLC-MS

图20：实施例化合物20的HPLC-MS

图21：实施例化合物21的HPLC-MS

图22：实施例化合物22的HPLC-MS

图23：实施例化合物23的HPLC-MS

图24：实施例化合物24的HPLC-MS

图25：实施例化合物25的HPLC-MS

图26：实施例化合物26的HPLC-MS

图27：实施例化合物27的HPLC-MS

图28：实施例化合物28的HPLC-MS

图29：实施例化合物29的HPLC-MS

图30：实施例化合物30的HPLC-MS

图31：实施例化合物31的HPLC-MS

图32：实施例化合物32的HPLC-MS

图33：实施例化合物33的HPLC-MS

图34：实施例化合物34的HPLC-MS

图35：实施例化合物35的HPLC-MS

图36：实施例化合物36的HPLC-MS

图37：实施例化合物37的HPLC-MS

图38：实施例化合物38的HPLC-MS

图39：实施例化合物39的HPLC-MS

图40：实施例化合物40的HPLC-MS

图41：实施例化合物41的HPLC-MS。

Claims

1.通式（I）的化合物或其可药用盐

其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 氰基，

- 硝基，

- 羧基，

- 磺酸基（-SO₃H），

- 任选取代的氨基羰基，

- 任选取代的氨基磺酰基，

- 任选取代的氨基，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的烷氧基羰基，

- 任选取代的酰氧基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烯基，

- 任选取代的炔基，

- 任选取代的酰基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

2.根据权利要求1的化合物或可药用盐，其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，

4.根据权利要求1至3的一项或多项的化合物或其可药用盐，其中

R¹、R²和R⁷相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 羟基，

- 卤素，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的烷氧基；

R⁶选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基；

R³选自：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的酰基；并且

R⁴和R⁵相同或不同并各自选自：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基,

5.根据权利要求1至4的一项或多项的化合物或其可药用盐，具有以下含义：

R¹：

- 氢；

R²：

- 氢，或

- 卤素，或

- 任选取代的烷基，特别是环烷基取代的烷基；

R³：

- 氢，

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

R⁶：

- 氢，

- 任选取代的芳基，或

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁷：

- 氢。

6.根据权利要求1至5的一项或多项的化合物或其可药用盐，具有以下含义：

R¹：

- 氢，

R²：

- 氢，或

- 卤素；

R³：

- 氢，或

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的芳基，

- 任选取代的杂芳基，或

- R⁴和R⁵与和它们键合的氮原子一起形成能含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环，

R⁶：

- 氢，

- 任选取代的芳基，或

- 任选取代的杂芳基；并且

R⁷：

- 氢。

7.根据权利要求1至6的一项或多项的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢，

R²选自

- 氢，

- 氯，或

- 吗啉基烷基，如吗啉基甲基；

R³选自

- 氢，

- 任选取代的苄基或

- 任选取代的呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的烷基，

- 任选取代的杂芳基，或

R⁶是指：

- 氢，

- 任选取代的吡啶基、吡嗪基、咪唑基或噻吩基；并且

R⁷是氢。

8.根据权利要求1至7的一项或多项的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢，

R²选自

- 氢，或

- 氯；

R³选自

- 氢，或

- 任选取代的呋喃甲酰基或任选取代的苯甲酰基；

R⁴和R⁵相同或不同并且是指：

- 氢，

- 任选取代的杂芳基，或

R⁶是指：

- 氢，

- 任选地经卤素取代的苯基或

- 吡啶基；并且

R⁷是氢。

9.根据权利要求1、2、3或4之一的化合物，其中取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的至少一个如权利要求5至8之一中所定义。

10.根据权利要求1至9的一项或多项的化合物，选自

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和

或它们的可药用盐。

11.根据权利要求1至10的一项或多项的化合物，其中排除下列化合物：

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。

12.根据权利要求1至11的一项或多项的化合物的制备方法，包括以下步骤：

a）式（II）的化合物

其中R¹、R²和R⁷具有上述含义，

与式（III）和（IV）的化合物：

其中R⁴、R⁵和R⁶具有上述含义，

发生氨基烷基化反应以产生式（I'）的化合物：

和

（b）式（I'）的化合物与式R³-X的化合物反应，

13.用作药剂的根据权利要求1至11的一项或多项的化合物。

14.用作药剂的根据权利要求1至11的一项或多项的化合物，其中排除下列化合物：

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。

15.根据权利要求1至11的一项或多项的化合物，其用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血。

16.组合物，包含一种或多种根据权利要求1至11的一项或多项的化合物和一种或多种药用载体和/或辅助物质和/或溶剂。

17.联合制剂，包含一种或多种根据权利要求1至11的一项或多项的化合物和至少一种其它药学活性化合物，特别是用于治疗铁代谢紊乱和伴随症状的化合物，优选含铁化合物。

18.根据权利要求1至11的一项或多项的化合物、根据权利要求16的组合物和根据权利要求17的联合制剂用于制备铁调素-介导疾病和伴随症状的治疗药剂的用途。

19.根据权利要求1至11的一项或多项的化合物、根据权利要求16的组合物和根据权利要求17的联合制剂用于制备铁代谢紊乱，特别是铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI和伴随症状的治疗药剂的用途。

20.根据权利要求1至11的一项或多项的化合物、根据权利要求16的组合物和根据权利要求17的联合制剂用于制备口服或肠道外给药药剂的用途。