CN102552126B - 一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。所述的高安全性盐酸罗哌卡因注射液的配方组成为：盐酸罗哌卡因20-200g，氯化钠70-100g，氢氧化钠或盐酸适量，和注射用水加至10000ml；所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0。本品具有良好的稳定性、药物含量高，且效果安全可靠。

Description

一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域。特别是涉及一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。

背景技术

罗哌卡因是一种新型的长效酰胺类局麻药，适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、术后或分娩疼痛。由于罗哌卡因对心脏的毒性较低，对子宫胎盘血流影响较小，因此于2000年被FDA批准为局部***，用于外科手术、术后疼痛和分娩过程72小时的局部麻醉。临床应用表明，罗哌卡因对产妇的运动神经阻滞较轻，自然分娩率高，并且新生儿对罗哌卡因的耐受性好。因此，罗哌卡因是目前临床应用中一种安全、有效的局麻药，具有较高的应用价值。

罗哌卡因作为局麻药应用时，通常以其盐形式的注射剂提供。但是，目前的盐酸罗哌卡因注射液具有稳定性差的缺点。为解决罗哌卡因注射液稳定性差的问题，申请号为200310117329、200410077510、200710013027的专利申请将罗哌卡因的盐形式进行冷冻干燥，制成了罗哌卡因盐冻干粉针剂，以期提高罗哌卡因的贮存稳定性。

值得关注的是，虽然上述的专利申请通过冷冻干燥技术除去了会影响罗哌卡因稳定性的水，但同时也引入了新的问题，例如冻干粉针剂在复溶时澄明度不合格或可能出现新的杂质，需要加入大量的干燥保护剂，并且冷冻干燥过程复杂，成本高，因需要额外的复溶步骤应用不方便等。

因此，注射液仍然是罗哌卡因盐一种非常重要的给药形式，并且有进一步研究影响罗哌卡因稳定性的因素，以解决罗哌卡因的贮存稳定性问题的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、药物含量高的高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。

本发明通过以下的实施方式来实现。

盐酸罗哌卡因    20-200g，

氯化钠          70-100g，

氢氧化钠或盐酸  适量，和

注射用水        加至10000ml；

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0。

优选地，所述注射液的配方组成如下：

盐酸罗哌卡因    20-100g，

氯化钠          71-86g，

氢氧化钠或盐酸  适量，和

注射用水        加至10000ml；

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0。

上述盐酸罗哌卡因注射液的制备方法包括如下步骤：

(1)、将盐酸罗哌卡因和氯化钠搅拌溶解于全量1/3-4/5体积的注射用水中，加入适量氢氧化钠或盐酸，将pH值调至4.0-6.0；

(2)、在30-70℃保温条件下，将药液在含0.01-0.5％活性炭的板框过滤器中循环过滤吸附10-60分钟进行粗滤，测中间产品含量和pH值，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤；

(3)、将步骤(2)中得到的滤液用注射用水加至全量，静置0.5-2小时；

(4)、将静置后的滤液罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，110-125℃蒸汽灭菌8-30分钟，即得盐酸罗哌卡因注射液。

本发明根据盐酸罗哌卡因注射液使用的安全性出发，提供了一种包装本发明一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液的方法，具体为：先将制备好的盐酸罗哌卡因注射液罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，然后在110-125℃温度下蒸汽灭菌8-30分钟。

申请人在产品的研发和改进过程中意外的发现，在制备盐酸罗哌卡因注射液时，活性炭的用量、吸附过程以及罐装液在罐装前的静置过程，不仅会影响注射液中药物的含量，而且对注射液的稳定性有很大影响。主要表现为以下几方面：

①使用浓度为0.01-0.5％的活性炭，能有效吸附注射液中的细菌内毒素和杂质，保证了贮存过程中注射剂的物理稳定性和生物稳定性，同时，能使注射液中的药物含量达到99.99％，提高了单位剂型的疗效；

②现有技术中通常先将活性炭加入到料液中，脱色，然后通过过滤机进行过滤除去活性碳”，即活性炭和过滤器是分开的，会导致对细菌内毒素和杂质的吸附不完全，从而影响注射液的稳定性，而本发明是同时对料液进行吸附和过滤，从而吸附效果更好；

③现有技术通常是热吸附后直接灌装，这样会导致罐装后的注射液有晶体析出，不利于产品质量的稳定，而本发明采用灌装液在灌装前静止0.5-2小时后再灌装，使原辅料充分溶解，确保在灭菌后不会析出；

④现有技术通常先灭菌后包装，而本发明采用耐高温塑料材质容器先进行独立包装再灭菌，保证注射液包装材料的内外均是无菌的，减少注射液在使用过程中的细菌污染几率，这于对无菌要求非常高的蛛网膜下腔麻醉尤为重要。

下面结合本发明较佳的实施例做进一步的说明，这些实施例应理解为不会限制本发明的实施范围，其变型及等同方式均被涵盖在本发明的保护范围内。

实施例1：

处方：

盐酸罗哌卡因    50g，

氯化钠          80g，

氢氧化钠或盐酸  适量，和

注射用水        加至10000ml；

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为5.0；

制备方法为：将盐酸罗哌卡因和氯化钠搅拌溶解于全量1/3体积的注射用水中，加入适量氢氧化钠或盐酸，将pH值调至5.0；在48℃保温条件下，将药液在含0.01％活性炭的板框过滤器中循环过滤吸附10分钟进行粗滤，测中间产品含量和pH值，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤；将得到的滤液用注射用水加至全量，搅拌10min后静置0.5小时，然后罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，110℃蒸汽灭菌8分钟，即得盐酸罗哌卡因注射液。

实施例2：

处方：

盐酸罗哌卡因    75g，

氯化钠          75g，

氢氧化钠或盐酸  适量，和

注射用水        加至10000ml；

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为5.0；

制备方法为：将盐酸罗哌卡因和氯化钠搅拌溶解于全量4/5体积的注射用水中，加入适量氢氧化钠或盐酸，将pH值调至5.0；在50℃保温条件下，将药液在含0.5％活性炭的板框过滤器中循环过滤吸附60分钟进行粗滤，测中间产品含量和pH值，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤；将得到的滤液用注射用水加至全量，搅拌10min后静置2小时，然后罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，125℃蒸汽灭菌30分钟，即得盐酸罗哌卡因注射液。

试验例1：活性炭用量对药物和杂质含量的影响

试验方法：分别采用不同用量的药用炭处理实施例2配方的盐酸罗哌卡因注射液，并用高效液相色谱法测定处理后的注射液的药物和杂质含量。高校液相色谱法的色谱条件为：Agilent C18(150mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(50∶50)；检测波长为240nm；流速为1.0ml/min。实验结果见表1。

表1、不同药用炭用量对药物和杂质含量的影响

结果表明，药用炭的用量越大，药物和杂质被吸附得越多，但同时药物含量也下降，当药用炭用量为0.025％时，注射液中的药物含量较高，且杂质较少。

试验例2：吸附工艺对注射液稳定性的影响

试验方法：分别采用不同的吸附工艺处理实施例2配方的盐酸罗哌卡因注射液，其中样品4用本发明的循环过滤法吸附60分钟，样品5用普通活性炭吸附法处理60分钟，活性炭的用量为0.5％，温度为50℃；然后，将处理后的样品分别置于37℃和室温，并在不同的时间点取样，用高效液相色谱法测定注射液的药物含量。高校液相色谱法的色谱条件同试验例1。实验结果见表2。

表2、不同吸附工艺处理后注射液的稳定性研究(n＝3)

结果表明，用本发明的循环过滤法吸附处理的样品4在高温试验和长期试验中更稳定，这可能是因为注射液中的某些杂质对盐酸罗哌卡因注射液的稳定性有不良影响，由于循环过滤法吸附能更有效地吸附杂质，因此除去了导致盐酸罗哌卡因注射液不稳定的影响因素。

试验例3：罐装前静置对稳定性的影响

试验方法：分别比较实施例2配方制备的注射液原液在罐装前进行了静置和未进行静置的长期稳定性，其中样品6在罐装前静置1小时，样品7直接罐装。实验结果见表3。

表3、罐装前静置对长期稳定性的影响(室温)

	n	0个月	2个月	6个月
					样品6	3	100.0±0.0	99.99±0.1	99.97±0.0
样品7	3	100.0±0.0	99.98±0.0	99.91±0.2

结果表明，注射液在罐装前进行静置处理的样品6在室温下的长期稳定性更好。

试验例4：外包装染菌试验

试验方法：将实施例2配方制备的注射液原液(n＝10)分别在独立包装前和独立包装后121℃蒸汽灭菌8分钟，并常温放置，分别于0、6和12个月测定两种样品的染菌率。实验结果见表4。

表4、不同灭菌方式样品的染菌率(n＝15)

	0个月	6个月	12个月
				独立包装前灭菌	0	0	13％
独立包装后灭菌	0	0	0

结果表明，与独立包装前灭菌相比，在独立包装后灭菌能有效控制细菌污染，减少了注射液包装材料内外被细菌污染的几率。

Claims (2)

1.一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，所述注射液的配方组成如下：

盐酸罗哌卡因    50g， 

氯化钠          80g， 

氢氧化钠或盐酸  适量，和 

注射用水        加至10000ml； 

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为5.0； 

制备方法为：将盐酸罗哌卡因和氯化钠搅拌溶解于全量1/3体积的注射用水中，加入适量氢氧化钠或盐酸，将pH值调至5.0；在48℃保温条件下，将药液在含0.01％活性炭的板框过滤器中循环过滤吸附10分钟进行粗滤，测中间产品含量和pH值，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤；将得到的滤液用注射用水加至全量，搅拌10min后静置0.5小时，然后罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，110℃蒸汽灭菌8分钟，即得盐酸罗哌卡因注射液。

2.一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于所述注射液的配方组成如下：

盐酸罗哌卡因    75g， 

氯化钠          75g， 

氢氧化钠或盐酸  适量，和 

注射用水        加至10000ml； 

所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为5.0； 

制备方法为：将盐酸罗哌卡因和氯化钠搅拌溶解于全量4/5体积的注射用水中，加入适量氢氧化钠或盐酸，将pH值调至5.0；在50℃保温条件下，将药液在含0.5％活性炭的板框过滤器中循环过滤吸附60分钟进行粗滤，测中间产品含量和pH值，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤；将得到的滤液用注射用水加至全量，搅拌10min后静置2小时，然后罐装于耐高温塑料材质的容器中，密封，125℃蒸汽灭菌30分钟，即得盐酸罗哌卡因注射液。