CN102727429B

CN102727429B - 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN102727429B
Application number: CN201210223576.5A
Authority: CN
Inventors: 马占芝; 李皓; 刘宇; 丁百莲; 李志强; 詹君
Original assignee: GUANGZHOU BOJI MEDICAL BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: Boji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2012-07-02
Filing date: 2012-07-02
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2032-07-02
Also published as: CN102727429A

Abstract

一种改善稳定性的匹多莫德注射液，其特征在于含有效成分匹多莫德的浓度为1~10%，优选5~8%；稳定剂为羟丙基-β-环糊精，与匹多莫德的重量比为1∶1～1∶8，优选1：2～1：5；碱优选为氢氧化钠和氨丁三醇的混合物，氢氧化钠的量是溶液重量的0.1~5%，优选0.5~2%、氨丁三醇的量是溶液重量优选0.3~1.5%；优选的pH值在6.5~7.0范围内。制备方法，其特征在于：先将稳定剂按与有效成分匹多莫德的重量比加入部分注射用水中溶解，再加入匹多莫德，搅拌至溶液澄清，加入碱性溶液调节pH为6.5~7.0，稀释至全量，注射用水中含有效成分匹多莫德的浓度如上，活性炭除热原，脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃灭菌15min，即得成品。本注射液在灭菌后（121℃15min）及6个月考察期内的有关物质总和均更低，且能维持在0.2%以下；受温度的影响更小。

Description

改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的匹多莫德注射液及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

匹多莫德（pidotimod），化学名为（R）-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，结构式如下：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.26

匹多莫德是一种有效的免疫功能促进剂，结构类似于二肽，不仅能促进非特异性免疫反应，还能促进特异性免疫反应。其增强免疫的原理在于：可增强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝***原引进的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞（CD4⁺）与抑制性细胞（CD8⁺）的比值升高且恢复正常；通过刺激白介素-2和□-干扰素促进细胞免疫反应。

20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利Poli industria chimica S.P.A化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。该药尽管本身无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的增强，可发挥显著的抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。临床上用于防治儿童反复的呼吸道感染、老年人慢性支气管炎、反复发作的泌尿***感染、恶性肿瘤及化疗、放疗后的辅助治疗。广泛的临床研究表明，疗效可靠、人体耐受性好。

匹多莫德水溶性差，现主要剂型为口服液、片剂、胶囊剂、散剂，均属于口服给药，生物利用度受饮食影响较大，目前还没有注射剂上市。注射剂为药物胃肠道外给药，例如静脉内的给药方式具有以下优点：1.静脉注射或输注药物溶液，通常是水溶液，几乎可以即时发挥药效；2.药物不受食物、肝肠循环等影响，能更容易地控制治疗性反应；3.当患者处于吞咽障碍、肠道吸收功能失活或无意识状态而不能口服给药时，则必须通过肠道外途径给药。

单一的匹多莫德口服剂型已不能满足临床的使用需求，因而研制匹多莫德注射液则意义重大。制备匹多莫德静脉给药注射液，将会涉及一些因匹多莫德在水中对物理或化学条件变化敏感而导致的问题：1.匹多莫德在水中是难溶的，如若从水溶液中析出，用于静脉给药是十分危险的，因为颗粒性物质会阻断血管；2.匹多莫德在水溶液中不稳定，易受温度、pH的影响而产生杂质，尤其pH高于8.0时对温度更加敏感。因此需要优化匹多莫德注射液的处方及工艺，使其在尽可能长的储藏期内具有较高的稳定性与安全性。

中国专利文件CN1680427B（申请号200510009242.8）公开了易于水溶解的匹多莫德精氨酸盐、赖氨酸盐和葡甲胺盐的注射剂及其制备方法；CN102100664A（申请号200910255660.3）公开了一种匹多莫德钾盐的注射剂及其制备方法；CN101843580A（申请号201010180714.7）、CN101411684A（申请号200810238861.8）、CN101612152A（申请号200810115387.X）、CN1840172A（申请号200610038082.4）和CN101134034A（申请号200610010461.2）均公开了使用某种碱性助溶剂制备匹多莫德盐溶液以提高匹多莫德溶解度的方法。

上述申报专利虽选择的碱性助溶剂不同，如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸等，但其特点均是先使匹多莫德成盐，再制成该盐的各种制剂，均无实质区别。这种方法并未改变匹多莫德在水溶液中对物理、化学条件变化的敏感性，因而所得注射液经热压灭菌后，在储藏期内有关物质会显著升高，给患者用药带来较大的安全隐患，而采用无菌操作制得的不灭菌注射剂，不仅生产成本高昂，而且在无菌保证上还存在安全隐患。

鉴于此，开发安全、稳定、制备工艺简单、可灭菌的匹多莫德注射液则十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的匹多莫德注射液及其制备方法，制备工艺简单，可灭菌的匹多莫德注射液安全、稳定。

这种改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法，含有匹多莫德或其盐作为活性成分，稳定剂，以及药学上可接受的碱，其特征在于匹多莫德注射液中含有效成分匹多莫德的浓度为1~10%，优选5~8%；稳定剂为羟丙基-β-环糊精，有效成分匹多莫德与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1～1∶8，优选1：2～1：5；药学上可接受的碱优选为氢氧化钠和氨丁三醇的混合物，氢氧化钠的量是溶液重量的0.1~5%，优选0.5~2%、氨丁三醇的量是溶液重量的0.1~5%，优选0.3~1.5%；本制剂优选的pH值在6.5~7.0范围内；溶剂为注射用水。

本发明所述匹多莫德注射液的制备方法，其特征在于：先将稳定剂按与有效成分匹多莫德的重量比加入部分注射用水中溶解，再加入匹多莫德，搅拌至溶液澄清，加入碱性溶液调节pH为6.5~7.0，稀释至全量，注射用水中含有效成分匹多莫德的浓度为1~10%，优选5~8%，活性炭除热原，脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃灭菌15min，即得成品。

本发明制得的匹多莫德注射液产品的优点在于：1.稳定性较好，有效活性成分不易降解，特别是能够减少药品储存期间的降解产物，有关物质总和能控制在0.2%以下，提高了临床用药的安全性；2.所用辅料无毒、组成简单，无其它附加抗氧剂、金属离子螯合剂等，安全性更高；3.可以在室温条件下长久放置，便于贮存与运输；4.制备工艺简单，有利于工业化生产。

为进一步体现本发明所述匹多莫德注射液的稳定性，将按上述专利文件CN101411684A（申请号200810238861.8）中所述加入碱性助溶剂方法制得的匹多莫德钠盐水溶液作为对照液，对本发明按照实施例2制备得到的匹多莫德注射液进行了稳定性考察。以外观色泽、pH值、有关物质、含量为评价指标，对二者在25℃和40℃储存6个月时的稳定性进行了比较，结果见表1。具体试验操作根据中国药典2010版二部附录“药物制剂稳定性试验指导原则”中有关内容进行。

表1.本发明匹多莫德注射液实施例2与CN101411684A专利文件注射液的稳定性考察情况表

稳定性结果说明，与普通匹多莫德钠注射液相比，本发明的注射液在灭菌后（121℃15min）及6个月考察期内的有关物质总和均更低，且能维持在0.2%以下；受温度的影响更小。根据经验，40℃加速试验6个月时的有关物质结果与常温储存2年时的有关物质结果相当，进而推测本发明注射液在常温25℃储存2年有效期内的有关物质总和仍小于0.2%，呈现出了更好的稳定性，因而临床安全性得以提高。国家药品审评中心提供的稳定性研究指导原则上也仅要求稳定性试验只做25℃、40℃下6个月即可。

同时，根据中国药典2010版二部附录“化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则”要求，对本发明按照实施例2制备得到的匹多莫德注射液进行了过敏性、溶血性和局部刺激性三种安全性实验研究，结果表明豚鼠静脉注射匹多莫德注射液后未见过敏反应；家兔静脉滴注匹多莫德注射液无明显血管刺激性；大鼠未见被动皮肤过敏反应；体外溶血试验未见溶血和血球凝集反应，因而，本发明的匹多莫德注射液可供注射给药。

具体实施方式

以下实施例通过小试操作将进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1：

称取62g氢氧化钠、42g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精800g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入400g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。室温贮藏，有效期暂定24个月。成品检验按企业内控质量标准进行，具体检查项目如表2所示。

表2匹多莫德注射液内控质量标准

实施例2：

称取62g氢氧化钠、42g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精2000g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入400g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。检验及贮藏方法同实施例1。

实施例3：

称取62g氢氧化钠、42g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精3200g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入400g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。检验及贮藏方法同实施例1。

实施例4：

称取58g氢氧化钠、54g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精1600g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入400g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。检验及贮藏方法同实施例1。

实施例5：

称取65g氢氧化钠、33g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精1600g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入400g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。检验及贮藏方法同实施例1。

实施例6：

称取41g氢氧化钠、20g氨丁三醇，溶解于500ml注射用水；称取羟丙基-β-环糊精1250g，在搅拌下加入到40℃的3000ml注射用水中，搅拌溶解，加入250g匹多莫德（按1000支计算），继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至5000ml；加入0.05%活性炭吸附30min，脱炭过滤，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装至5ml安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。检验及贮藏方法同实施例1。

Claims

1.一种改善稳定性的匹多莫德注射液，含有匹多莫德或其盐作为活性成分，稳定剂，以及药学上可接受的碱，其特征在于匹多莫德注射液含有效成分匹多莫德的浓度为 1~10%；稳定剂为羟丙基-β-环糊精，有效成分匹多莫德与羟丙基-β-环糊精的重量比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 8；药学上可接受的碱为氢氧化钠和氨丁三醇的混合物，氢氧化钠的量是溶液重量的 0.1~5%、氨丁三醇的量是溶液重量的 0.1~5%； pH 值在 6.5~7.0 范围内；溶剂为注射用水。

2.根据权利要求1所述的匹多莫德注射液，其特征在于，匹多莫德注射液含有效成分匹多莫德的浓度为5-8%；有效成分匹多莫德与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:2~1:5; 氢氧化钠的量是溶液重量的0.5~2%;氨丁三醇的量是溶液重量的0.3~1.5%。

3. 制备权利要求 1所述匹多莫德注射液的方法，其特征在于：先将稳定剂按与有效成分匹多莫德的重量比加入部分注射用水中溶解，再加入匹多莫德，搅拌至溶液澄清，加入碱性溶液调节 pH 为 6.5~7.0，稀释至全量，注射用水中含有效成分匹多莫德的浓度为 1~10%，活性炭除热原，脱炭，0.22μm 微孔滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃灭菌 15min，即得成品。

4. 根据权利要求 3 所述匹多莫德注射液的方法，其特征在于小试操作：称取 62g 氢氧化钠、42g 氨丁三醇，溶解于 500ml 注射用水；称取羟丙基-β-环糊精 800g，在搅拌下加入到 40℃的 3000ml 注射用水中，搅拌溶解，加入 400g 匹多莫德，按 1000 支的5ml安瓿成品计算，继续搅拌至溶液澄清，缓慢加入上述氢氧化钠和氨丁三醇的混合溶液，混合均匀，定容至 5000ml ；加入 0.05% 活性炭吸附30min，脱炭过滤，经 0.22μm 微孔滤膜过滤后分装至 5ml 安瓿瓶中，每支装量5ml，充氮，熔封，121℃灭菌15min，包装即得。