CN114504552A - 制备罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种制备罗哌卡因混悬注射液的方法以及通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因混悬注射液。本公开还涉及聚山梨酯80在制备罗哌卡因混悬注射液的方法中作为表面活性剂的用途。本公开还涉及一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法以及通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。本公开还涉及聚山梨酯80在制备罗哌卡因粉末制剂的方法中作为表面活性剂的用途。

Description

制备罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂的方法以及由此获得的 罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂
技术领域
本公开涉及一种制备罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂。
背景技术
术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。
罗哌卡因作为市场上最安全的外周神经阻滞***之一，广泛地应用于急性疼痛管理。其作用机制为通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而起到麻醉作用。由于罗哌卡因在水中溶解度较小，因此目前市场上广泛应用的是盐酸罗哌卡因注射液，该注射液包括20mg/10ml、50mg/10ml、75mg/10ml、100mg/10ml等规格，各种规格均为澄清透明无沉淀的液体，其单次鞘内注射后镇痛效果持续3-6小时；然而，术后疼痛的管理需要数天。临床上可应用非连续多次注射局部***、硬膜外腔或外周神经***导管连续输注药物等方法实现持续数天的术后镇痛。持续局部***输注可有效控制疼痛，但需要相对昂贵的设备和连续监测，且长期留置导管易引起导管移位和并发症(如局部组织坏死、蜂窝组织炎和手术伤口感染等)。此外，频繁给药也会增加血药浓度波动、降低患者依从性，给患者造成疼痛和不方便、导致严重的副作用。
国内已有2类新药盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液(“LY09606”)临床试验申请，获得中国国家药品监督管理局药品审评中心正式受理。脂质体作为药物载体，生物相容性好，能可控地缓释药物，提高疗效，降低副反应。然而，脂质体的辅料磷脂的价格以及昂贵的生产设备使脂质体的生产成本居高不下。此外，脂质体制剂的质量控制比较困难，生产工艺也较为复杂，这些都限制了脂质体的产业化。
国内外当前针对局麻药缓释制剂的研究方向包括缓释局麻药手术缝合线、缓释局麻药原位凝胶、缓释局麻药脂肪乳剂、缓释局麻药脂质体、缓释局麻药微球(药物包埋于聚合物基质中形成的球状实体)，尚未有将局麻药制成水性混悬注射液和和粉末制剂的报道。
发明内容
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因混悬注射液的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2。
根据本公开的一种实施方式，可以提供通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因混悬注射液。
根据本公开的一种实施方式，可以提供聚山梨酯80在制备罗哌卡因混悬注射液的方法中作为表面活性剂的用途。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2；
(4)进行冷冻干燥处理。
根据本公开的一种实施方式，可以提供通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。
根据本公开的一种实施方式，可以提供聚山梨酯80在制备罗哌卡因粉末制剂的方法中作为表面活性剂的用途。
附图说明
以下提供附图的简要说明，其用于说明本文所公开的示例性实施方式，而不是为了限制这些实施方式。
图1示出了罗哌卡因混悬注射液II样品的微观结构。
图2示出了罗哌卡因混悬注射液VIII样品的微观结构。
图3示出了罗哌卡因混悬注射液IX样品的微观结构。
具体实施方式
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、体积、转速、压力、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。“约”代表其所修饰的数值的±10％的范围。
因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
由于罗哌卡因(CAS号：84057-95-4)在水中溶解度较小，而盐酸罗哌卡因(CAS号：132112-35-7)易于溶解在水中，因此可以制备盐酸罗哌卡因水溶液。然而，如上所述，通过将盐酸罗哌卡因溶解在水中而获得的注射液缓释效果差，不能满足临床需求。盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液虽然预期可以实现缓释效果，但成本高昂、质控困难且生产工艺复杂，难以实现产业化。在这种情况下，将罗哌卡因制成混悬注射液成为一种选择方案。混悬注射剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质中而形成的一类供肌肉、皮下或静脉注射用的药剂，其可用于制备长效缓释制剂。然而，混悬注射液对药物颗粒的粒径大小、稳定性等性能的要求特别高，目前尚未发现罗哌卡因混悬注射液上市销售或者获批或者处于临床试验阶段。如何将在水中溶解度较小的罗哌卡因制成在水中具有恰当的粒径且稳定性良好的混悬注射液，是现有技术中亟待解决但尚未攻克的技术难关。
对于罗哌卡因混悬注射液而言，如果粒径过小，将会导致快速释放，从而不能实现长时间缓释的效果；如果粒径过大，将会导致罗哌卡因在给药部位分散不均而大量堆积，造成多次释放，血药浓度不稳定，并且粒径过大还会影响制剂的通针性，不便于临床给药。从而，如果药品在经过一段时间的储存后，使用时罗哌卡因混悬注射液的粒径发生较大变化，则将会对药物的安全性、有效性、缓释效果、临床给药的便利性造成不利影响。
本公开提供了一种制备罗哌卡因混悬注射液的方法，生产工艺简单，生产原料和生产设备的价格相对较低。此外，将通过本公开的方法而获得的罗哌卡因混悬注射液在常温下放置6个月，罗哌卡因的粒径始终保持稳定。
本公开还提供了一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，生产工艺简单，生产原料和生产设备的价格相对较低。在通过本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂的储存期间，将粉末制剂复溶后，所得到的罗哌卡因混悬注射液的粒径始终保持特别稳定。
在本文中使用时，术语“复溶”是指将罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合。
在本文中使用时，与粒径相关的术语“稳定”是指：D10在约0.5μm至约5μm的范围内，D50在约2μm至约15μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围内；且D50变化幅度小于约2μm，D90变化幅度小于约5μm。当罗哌卡因混悬注射液的粒径稳定时，既能够实现长时间缓释的效果，又使得血药浓度稳定，并且便于临床给药。
在本文中使用时，与粒径相关的术语“特别稳定”是指：D10在约0.5μm至约5μm的范围内，D50在约2μm至约15μm的范围内，D90在约5μm至约20μm的范围内；且D10、D50、D90变化幅度均小于1μm。当罗哌卡因粉末制剂复溶后获得的混悬注射液的粒径特别稳定时，能够进一步实现长时间缓释、血药浓度稳定、便于临床给药。
在本文中使用时，术语“中值粒径D50”或“D50”是指颗粒累积分布为50％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。
在本文中使用时，术语“D10”是指颗粒累积分布为10％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％。
在本文中使用时，术语“D90”是指颗粒累积分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。
在本文中使用时，术语“酸碱反应”是指盐酸罗哌卡因与碱性溶液发生反应，最终生成罗哌卡因的过程。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因混悬注射液的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，分散条件1可以为：在400-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，分散条件1可以为：在约600-8000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，分散条件1可以为：在约600-5000rpm转速下进行剪切或搅拌。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以通过加入pH调节剂，使盐酸罗哌卡因发生酸碱反应。在本公开的一些实施方式中，pH调节剂可以选自氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，pH调节剂可以是氢氧化钠。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.5＜pH≤11。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.5＜pH≤10。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.5＜pH≤9.5。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.5＜pH≤8.5。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.7＜pH≤8.3。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.9＜pH≤8.2。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，可以调节pH至7.9＜pH≤8.1。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，药学上可接受的辅料包括助悬剂、表面活性剂和任选的等渗调节剂。
在本公开的一些实施方式中，表面活性剂可以为聚山梨酯80。在本公开的方法中使用聚山梨酯80作为表面活性剂，相较于使用其它类型的表面活性剂(例如聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆188)，所获得的罗哌卡因混悬注射液具有显著更好的粒径稳定性，特别是在常温下放置6个月的情况下，罗哌卡因的粒径始终保持稳定。
在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约0.1-100g聚山梨酯80。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约0.5-10g聚山梨酯80。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约0.5-5g聚山梨酯80。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约0.55-5g聚山梨酯80。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约1-5g聚山梨酯80。
在本公开的一些实施方式中，助悬剂可以选自羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素及其钠盐、羟丙甲纤维素及其钠盐、甲基纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素及其钠盐、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，助悬剂可以是羧甲基纤维素钠。
在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约1-20g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约2-10g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4-10g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约5-9g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约5-8.5g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约5-8.3g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4-8g助悬剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约5g助悬剂。
在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和乳糖中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以是氯化钠和/或甘露醇。在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以是氯化钠。在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以是甘露醇。
在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约1-100g等渗调节剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约2-50g等渗调节剂。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4-20g氯化钠。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4-10g氯化钠。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4-6g氯化钠。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约4.8g氯化钠。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约10-50g甘露醇。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约20-40g甘露醇。在本公开的一些实施方式中，对于每千克罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，可以加入约20-35g甘露醇。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2可以为：在约1000-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2可以为：在约2700-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2可以为：在约5000-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2可以为：在约8000-10000rpm转速下进行剪切。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2持续10分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2持续15分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2持续20分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(3)中，分散条件2持续60分钟或更长时间。
在本公开的一些实施方式中，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约1-200g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约10-100g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约10-70g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约10-40g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约20-40g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约22.8-38g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约20-30g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约20-25g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。根据本公开的一种实施方式，每千克所述罗哌卡因混悬注射液中可以包含约22.8g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。
在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的D10在约0.5μm至约5μm的范围内，D50在约2μm至约15μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的D10在约0.5μm至约3μm的范围内，D50在约2μm至约10μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的D10在约0.5μm至约2μm的范围内，D50在约2μm至约8μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的D10在约0.5μm至约2μm的范围内，D50在约2μm至约8μm的范围内，D90粒径在约5μm至约17μm的范围。
在本公开的一些实施方式中，在常温下放置6个月期间，罗哌卡因混悬注射液的D50变化幅度小于约2μm，D90变化幅度小于约5μm。
在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的pH为约7-9。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的pH为约7.5-8.8。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的pH为约7.7-8.6。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的pH为约7.7-8.3。在本公开的一些实施方式中，罗哌卡因混悬注射液的pH为约7.7-8。
上文针对本公开的制备罗哌卡因混悬注射液的方法所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本公开的一部分。
根据本公开的一种实施方式，可以提供通过本公开的制备罗哌卡因混悬注射液的方法而获得的罗哌卡因混悬注射液。
在本公开的一些实施方式中，本公开的罗哌卡因混悬注射液在常温下放置6个月期间，D10在约0.5μm至约5μm的范围内，D50在约2μm至约15μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围内；且D50变化幅度小于约2μm，D90变化幅度小于约5μm。
根据本公开的一种实施方式，可以提供聚山梨酯80在制备罗哌卡因混悬注射液的方法中作为表面活性剂的用途。
上文针对本公开的制备罗哌卡因混悬注射液的方法所述的各种实施方式和优选项同样适用于本公开的罗哌卡因混悬注射液和用途，这些实施方式和优选项亦可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本申请公开的一部分。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2；
(4)进行冷冻干燥处理。
在本公开的一些实施方式中，所述“冷冻干燥处理”包括四个阶段，即：预冻阶段、一次干燥第1阶段、一次干燥第2阶段、二次干燥第1阶段。
在本公开的一些实施方式中，预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90-120分钟。在本公开的一些实施方式中，预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约1-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约1分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约60分钟。
在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约900-1200分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约900分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60-90分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。
在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约60-240分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60-120分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约120分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30分钟。
在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60-240分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约40-90分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约40-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约40分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。。
在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在0.5μm至5μm的范围内，D50在2μm至15μm的范围内，D90在5μm至20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在约0.5μm至约3μm的范围内，D50在约2μm至约10μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在约0.5μm至约2μm的范围内，D50在约2μm至约8μm的范围内，D90粒径在约5μm至约20μm的范围。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在约0.5μm至约2μm的范围内，D50在约2μm至约8μm的范围内，D90粒径在约5μm至约17μm的范围。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在约0.5μm至约1.5μm的范围内，D50在约3μm至约8μm的范围内，D90粒径在约8μm至约16μm的范围。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的D10在约1μm至约1.5μm的范围内，D50在约4μm至约7μm的范围内，D90粒径在约10μm至约15μm的范围。
在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.1g至0.9g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.2g至0.8g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.3g至0.7g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.4g至0.6g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.5g至0.6g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。
根据本公开的一种实施方式，可以提供通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。
根据本公开的一种实施方式，可以提供聚山梨酯80在制备罗哌卡因粉末制剂的方法中作为表面活性剂的用途。
上文针对本公开的制备罗哌卡因混悬注射液的方法、本公开的罗哌卡因混悬注射液和用途所述的各种实施方式和优选项同样适用于本公开的制备罗哌卡因粉末制剂的方法、本公开的罗哌卡因粉末制剂和用途，这些实施方式和优选项亦可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本申请公开的一部分。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
实施例
实施例1～9中使用的盐酸罗哌卡因购自仙琚制药股份有限公司、实施例10～12中使用的盐酸罗哌卡因购自青岛金峰制药有限公司、羧甲基纤维素钠购自亚什兰公司、泊洛沙姆188购自Merck公司、聚山梨酯80购自南京威尔药业股份有限公司、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯购自北京凤礼精求医药股份有限公司、氯化钠购自江苏勤奋药业有限公司、氢氧化钠购自南京化学试剂股份有限公司。除非另有说明，否则各个步骤的反应温度为室温，压力为常压。各实施例中检测混悬液粒径使用的新帕泰克激光粒度仪，型号为HELOs，厂家为德国新帕泰克有限公司；观察样品微观形态使用的马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪，型号为Morphologi4-ID，厂家为马尔文帕纳科公司。
实施例1：制备罗哌卡因混悬注射液I
称取2.28g盐酸罗哌卡因(白色或类白色结晶或结晶性粉末)溶于总配液量75％水中，缓慢加入0.5M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用600rpm转速磁力搅拌，调节pH至7.98。加入0.5g聚山梨酯80、0.5g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.76。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.28μm，D50：5.90μm，D90：14.02μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表1：罗哌卡因混悬注射液I常温放置粒径变化
Figure BDA0003334701270000111
Figure BDA0003334701270000121
实施例2：制备罗哌卡因混悬注射液II
称取4.56g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用750rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.04。加入0.6g聚山梨酯80、1.0g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切15min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至200g，定容后药液pH为7.91。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.05μm，D50：4.06μm，D90：10.29μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表2：罗哌卡因混悬注射液II常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.05 4.06 10.29
常温15天 0.94 3.05 8.66
常温30天 0.94 3.11 8.66
常温3月 0.93 2.93 7.44
常温6月 1.00 3.29 9.39
采用马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪观察样品微观形态，显示为颗粒状晶体，结果如图1所示。
实施例3：制备罗哌卡因混悬注射液III
称取2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量70％水中，缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用5000rpm转速高剪切使药液混合均匀，调节pH至8.0。加入0.28g聚山梨酯80、0.48g氯化钠、0.5g羧甲基纤维素钠，采用10000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.90。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.22μm，D50：4.67μm，D90：10.69μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表3：罗哌卡因混悬注射液III常温放置粒径变化
Figure BDA0003334701270000122
Figure BDA0003334701270000131
实施例4：制备罗哌卡因混悬注射液IV
称取2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用600rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.02。加入0.25g聚山梨酯80、0.5g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.82。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.19μm，D50：4.70μm，D90：10.18μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表4：罗哌卡因混悬注射液IV常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.19 4.70 10.18
常温7天 1.12 4.73 12.40
常温30天 1.12 4.72 11.87
常温3月 1.09 4.56 10.09
常温6月 1.23 5.94 14.53
实施例5：制备罗哌卡因混悬注射液V
称取2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，缓慢加入0.5M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用900rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.02。加入0.1g聚山梨酯80、0.5g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.91。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.14μm，D50：4.43μm，D90：9.96μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表5：罗哌卡因混悬注射液V常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.14 4.43 9.96
常温14天 0.99 3.55 9.56
常温30天 1.02 4.17 12.30
常温3月 1.13 4.97 12.94
常温6月 1.21 5.70 12.95
对比实施例6：制备罗哌卡因混悬注射液VI
称取2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用600rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.19。加入0.5g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、0.5g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.85。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.53μm，D50：7.60μm，D90：19.83μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表6：罗哌卡因混悬注射液VI常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.53 7.60 19.83
常温18天 1.51 7.67 36.16
常温30天 1.45 7.64 33.47
常温3月 2.66 15.04 75.33
对比实施例7：制备罗哌卡因混悬注射液VII
称取2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用600rpm转速磁力搅拌，调节pH至7.96。加入0.5g泊洛沙姆188、0.5g羧甲基纤维素钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为7.78。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：6.51μm，D50：17.39μm，D90：32.94μm。取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表7：罗哌卡因混悬注射液VII常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 6.51 17.39 32.94
常温18天 8.14 24.13 44.44
常温30天 6.98 21.44 39.24
常温3月 2.36 14.05 33.79
实施例1-5以及对比实施例6-7的结果显示：罗哌卡因混悬注射液I-V于常温放置6个月期间，D10在约0.5μm至约5μm的范围内，D50在约2μm至约15μm的范围内，D90在约5μm至约20μm的范围内，且D50变化幅度小于2μm，D90变化幅度小于5μm；而罗哌卡因混悬注射液VI和VII于常温放置3个月期间，D50或D90粒径就已经明显增长，D50变化幅度大于7μm且/或D90变化幅度大于10μm，且/或D50大于15μm且/或D90大于30μm。这表明，在相同制备工艺下，表面活性剂为聚山梨酯80的配方的粒径稳定性显著优于表面活性剂为泊洛沙姆188或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的配方的粒径稳定性。
对比实施例8：制备罗哌卡因混悬注射液VIII
称取0.5g羧甲基纤维素钠和2.28g盐酸罗哌卡因溶于总配液量75％水中，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用1000rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.0。加入0.28g聚山梨酯80和0.48g氯化钠，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至100g，定容后药液pH为8.04。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：0.95μm，D50：3.54μm，D90：8.78μm。采用马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪观察样品微观形态，显示为颗粒状晶体，结果如图2所示。
取样并检测混悬液于常温放置下的粒径，详见下表：
表8：罗哌卡因混悬注射液VIII常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 0.95 3.54 8.78
常温7天 1.25 4.62 13.77
常温2月 1.28 4.75 14.64
常温3月 1.36 5.09 16.36
常温6月 1.38 5.16 17.18
相较于罗哌卡因混悬注射液I-VI，罗哌卡因混悬注射液VIII的稳定性显著变差，粒径D90在6个月内增加超过8μm，而罗哌卡因混悬注射液I-VI的粒径D90在6个月内增加不超过5μm。此外，在常温放置6个月期间，随着时间的推移，罗哌卡因混悬注射液VIII的D10、D50和D90均呈现出逐步增大的趋势，因此能够合理预期将会随着储存时间延长而继续增长。
实施例1-5以及对比实施例8的结果表明：对于本发明的制备罗哌卡因混悬注射液的方法，在配方相同的情况下，改变药学上可接受的辅料(具体是助悬剂，更具体是羧甲基纤维素钠)的添加时机，导致了所产生的罗哌卡因混悬注射液的稳定性显著变差。
对比实施例9：制备罗哌卡因混悬注射液IX
称取1.0g羧甲基纤维素钠、4.56g盐酸罗哌卡因和0.60g聚山梨酯80溶于总配液量75％水中，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。再缓慢加入1M氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用750rpm转速磁力搅拌，调节pH至8.20。采用8000rpm转速高剪切15min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至200g，定容后药液pH为8.23。采用新帕泰克激光粒度仪检测混悬液粒径，得到粒径D10：1.71μm，D50：8.80μm，D90：49.71μm。采用马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪观察样品微观形态，显示为长短不一的针状结晶，指示样品粒径分布较宽，结果如图3所示。
通过将实施例2、对比实施例9的样品的微观形态进行比较，证明了：对于本发明的制备罗哌卡因混悬注射液的方法，在配方相同的情况下，改变药学上可接受的辅料(具体是助悬剂和表面活性剂，更具体是羧甲基纤维素钠和聚山梨酯80)的添加时机，导致了所产生的罗哌卡因混悬注射液的粒径大小及粒径分布不佳，不能成药。
实施例10：制备罗哌卡因粉末制剂X
称取9.12g盐酸罗哌卡因加水溶解，开启8000rpm剪切，缓慢加入2M氢氧化钠溶液进行碱析，调节pH为8.0。称取0.2g聚山梨酯80、2.0g羧甲基纤维素钠、8g甘露醇加水溶解后与碱析后原料药混合，8000rpm剪切15min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至240g，定容后混悬液pH为8.60。经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为D10：1.21μm，D50：4.99μm，D90：10.69μm，冷冻干燥工艺参数见表9。
表9：冷冻干燥工艺参数
冷冻干燥阶段 设定温度/℃ 升温(降温)时间/min 持续时间/min 设定真空度/μbar
预冻 -45.0 60 90 /
一次干燥第1阶段 -5.0 60 900 300
一次干燥第2阶段 5.0 30 60 300
二次干燥第1阶段 35.0 60 60 1.0
取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表10：
表10：罗哌卡因粉末制剂X常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.21 4.99 10.69
常温3个月 1.21 5.39 11.09
实施例11：制备罗哌卡因粉末制剂XI
采用中试生产设备进行以下过程。配液罐中加水溶解960g盐酸罗哌卡因，开启2700rpm剪切，缓慢加入2M氢氧化钠溶液进行碱析，调节pH为9.75。称取20g聚山梨酯80、200g羧甲基纤维素钠、800g甘露醇加水溶解后加入配液罐中，2700rpm剪切60min使上述混合物充分分散，总混后混悬液体积为29.5kg，pH为8.52。经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为D10：1.16μm，D50：4.97μm，D90：11.42μm，冷冻干燥工艺参数见表11。
表11：冷冻干燥工艺参数
冷冻干燥阶段 设定温度/℃ 升温(降温)时间/min 持续时间/min 设定真空度/μbar
预冻 -45.0 1 90 /
一次干燥第1阶段 -5.0 60 900 300
一次干燥第2阶段 5.0 30 120 300
二次干燥第1阶段 35.0 40 60 1.0
取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表12：
表12：罗哌卡因粉末制剂XI常温放置粒径变化
粒径 D10/μm D50/μm D90/μm
0天 1.16 4.97 11.42
常温1月 1.17 5.09 12.00
常温2月 1.18 5.23 11.91
实施例10和11制备的罗哌卡因粉末制剂复溶后D10在0.5μm至5μm的范围内，D50在2μm至15μm的范围内，D90在5μm至20μm的范围，且在各自的检测期间内，复溶后的D10、D50和D90的变化幅度均小于1μm，从而证明了：在通过本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂的储存期间，将粉末制剂复溶后，所得到的罗哌卡因混悬注射液的粒径始终保持特别稳定。此外，实施例11为规模放大批，说明按照本公开所述的方法能顺利实现批量生产。

Claims (14)

1.一种制备罗哌卡因混悬注射液的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的辅料包括表面活性剂、助悬剂和任选的等渗调节剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件1为：在400-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件2为：在1000-10000rpm转速下进行剪切。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件2持续10分钟或更长时间。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中对于每千克所述罗哌卡因混悬注射液，在步骤(2)中，加入0.1-100g聚山梨酯80。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每千克所述罗哌卡因混悬注射液中包含1-200g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述罗哌卡因混悬注射液的D10在0.5μm至5μm的范围内，D50在2μm至15μm的范围内，D90粒径在5μm至20μm的范围。
10.通过前述权利要求中任一项所述的方法而获得的罗哌卡因混悬注射液。
11.聚山梨酯80在制备罗哌卡因混悬注射液的方法中作为表面活性剂的用途。
12.一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)使盐酸罗哌卡因在水中在分散条件1下发生酸碱反应，直至pH＞7.5，得到混合物1；
(2)向所述混合物1中加入药学上可接受的辅料，得到混合物2；
(3)在分散条件2下处理所述混合物2；
(4)进行冷冻干燥处理。
13.通过权利要求12所述的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。
14.聚山梨酯80在制备罗哌卡因粉末制剂的方法中作为表面活性剂的用途。
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