CN101569622B - 一种用于注射给药的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于注射给药的药物制剂，包含阿那曲唑和pH调节剂，其pH为4-7。该药物制剂可以为冻干粉针剂、注射剂或输液。本发明还提供了所述药物制剂的制法，包括用pH调节剂将阿那曲唑溶液的pH调节至4-7。本发明优点在于：(1)成功解决了现有技术中有关阿那曲唑难溶于水而不适宜制成注射剂的难题，在克服了阿那曲唑片剂对胃肠道刺激的缺陷的同时大大提高了其生物利用度，从而更有效地用于妇女晚期乳腺癌的治疗；(2)所述用于注射给药的阿那曲唑药物制剂对光、热、氧和水等性质稳定、无污染，便于制备、运输和储藏且适于大规模生产；(3)冻干粉针剂解决了北方及高寒地区冬季运输及储藏问题，且降低了同剂量产品的体积及重量，大大降低经营环节的运输成本；(4)注射剂和输液可有效防止配药过程中的污染。

Description

一种用于注射给药的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于注射给药的药物制剂及其制备方法，特别涉及一种用于注射给药的治疗妇女晚期乳腺癌的药物制剂及其制备方法。

背景技术

芳香化酶抑制剂能够抑制芳香化酶的活性，从而降低***在人体中的水平，达到治疗乳腺癌的目的。阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，其用于治疗绝经期后的妇女晚期乳腺癌有非常好的治疗效果，且对于他莫昔芬治疗失效的患者也有效。与第一代芳香化酶抑制剂氨格鲁米特(Aminoglutethimide)和第二代芳香化酶抑制剂福美斯坦(Formestane)相比，阿那曲唑的作用更强、副作用更小。

目前市场上常见的阿那曲唑制剂为片剂，阿那曲唑片剂既不方便患者服用，生物利用度也低，胃肠道刺激性大，尤其是对于服药困难的重症癌症患者以及长期服用抗肿瘤药物致使胃肠道吸收功能下降的患者，阿那曲唑片剂的依从性下降，很大程度限制了阿那曲唑的临床应用。为此，有研究者将阿那曲唑制成分散片以解决长期应用阿那曲唑引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应的问题，但是其生物利用度仍很有限(CN1634042A)。此外，由于阿那曲唑难溶于水，普遍认为其不适宜制成注射剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于注射给药的阿那曲唑药物制剂。

本发明的另一目的在于提供一种上述药物制剂的制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一种用于注射给药的药物制剂，包含阿那曲唑和pH调节剂。所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、苯甲酸、乳酸、乙酸、枸椽酸、酒石酸、苹果酸和磷酸氢二钠中的一种或几种。按重量份数计，所述药物制剂包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份；其中还可以包含药学上可接受的辅料，其pH为4-7，优选pH为5.5。

具体而言，上述药物制剂可以为冻干粉针剂。按重量份数计，其中包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份和冻干支持剂0.1-200份；所述冻干支持剂为水溶性冻干支持剂，具体选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、乳糖和水解明胶中的一种或几种。

上述药物制剂可以为注射剂或输液。按重量份数计，其中包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份和渗透压调节剂0.1-1000份。所述渗透压调节剂为水溶性渗透压调节剂，具体选自甘油、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、右旋糖苷和水解明胶中的一种或几种。

一种上述药物制剂的制备方法，其中包括以下步骤：用pH调节剂将阿那曲唑溶液的pH调节至4-7，优选pH为5.5。

当所述药物制剂为冻干粉针剂时，其制备方法包括以下步骤：

(1)取所述重量份数的阿那曲唑和冻干支持剂加入注射用水，用pH调节剂调节pH至4-7，优选pH为5.5，搅拌至溶解；

(2)用针用活性炭过滤溶液，补注射用水至足量；

(3)用0.2μm微孔滤膜过滤，测定含量后罐装；

(4)-50℃至-35℃预冻1-5小时，抽真空；在15-30小时内将温度升至-10℃至-3℃；再在2-10小时内将温度升15至50℃，继续保持2-10小时压盖，即得。

当所述药物制剂为注射剂或输液时，其制备方法包括以下步骤：

(1)取所述重量份数的阿那曲唑加入适量的注射用水，用pH调节剂调节pH至4-7，优选pH为5.5，搅拌至溶解；

(2)取所述重量份数的渗透压调节剂加入注射用水溶解，与上述溶液混合；

(3)用针用活性炭过滤步骤(2)得到的混合溶液，补加注射用水至全量，罐装，灭菌，灯检，包装即得。

本发明优点在于：(1)成功地解决了现有技术中有关阿那曲唑难溶于水而不适宜制成注射剂的技术难题，在克服了阿那曲唑片剂对胃肠道刺激的缺陷的同时大大提高了其生物利用度，从而更有效地用于妇女晚期乳腺癌的治疗；(2)所述用于注射给药的阿那曲唑药物制剂对光、热、氧和水等的性质稳定、无污染，便于制备、运输和储藏并且适于大规模生产；(3)冻干粉针剂解决了北方及高寒地区冬季运输及储藏问题，并且降低了同剂量产品的体积及重量，大大降低经营环节的运输成本；(4)注射剂和输液可有效防止配药过程中的污染。

具体实施方式

以下通过实施例进一步详细说明本发明。

实施例1：冻干粉针剂

处方：

阿那曲唑        1g

甘露醇          100g

盐酸(0.1mol/l)  适量

注射用水        加至2000ml

                1000支

制备工艺：取处方量的阿那曲唑及冻干支持剂加入注射用水，用pH调节剂调pH至5.5，搅拌溶解。加溶液量的0.1％的针用活性炭，室温搅拌15min，过滤补注射用水至2000ml，过0.2μm微孔滤膜，测定含量后，罐装于7ml管制瓶中，每支3ml。罐装好的样品置入冷冻干燥机中，先降低温至-45℃，保温2小时，加热后抽真空，并按约2℃/小时升温，当温度达-5℃后，按5℃/小时升温至25℃，保温2小时，加胶塞，扎盖，质检，装箱。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格，澄清度灯检合格。

实施例2：冻干粉针剂

处方：

阿那曲唑         1g

右旋糖苷         100g

盐酸(0.1mol/l)   5g

注射用水         加至2000ml

                 1000支

制备工艺：同实施例1。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格，澄清度灯检合格。

实施例3：冻干粉针剂

处方：

阿那曲唑                1g

水解明胶                150g

盐酸(0.1mol/l)          适量

注射用水                加至2000ml

                        1000支

制备工艺：同实施例1。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格，澄清度灯检合格。

实施例4：注射剂

处方：

阿那曲唑                1g

葡萄糖                  250g

盐酸(0.1mol/l)          适量

注射用水                加至2000ml

                        1000瓶

制备工艺：

取处方量的阿那曲唑，加入适量的注射用水并且调pH至5.5，搅拌溶解，另取处方量的渗透压调节剂加入注射用水溶解，将上述两种溶液混合，加入0.01-0.5％(W/V)的针用活性炭，过滤，补加注射用水至全量，罐装，灭菌，澄清度灯检合格，包装即得。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格。

实施例5：注射剂

处方：

阿那曲唑            1g

氯化钠              22.5g

盐酸(0.1mol/l)      适量

注射用水            加至2000ml

制成                1000瓶

制备工艺：同实施例4。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格，澄清度灯检合格。

实施例6：输液

处方：

阿那曲唑             1g

葡萄糖               2500g

盐酸(0.1mol/l)       适量

注射用水             加至200000ml

                     1000瓶

制备工艺：

取处方量的阿那曲唑，加入适量的注射用水并且调pH至5.5，搅拌溶解，另取处方量的渗透压调节剂加入注射用水溶解，将上述两种溶液混合，加入0.01-0.5％(W/V)的针用活性炭，过滤，补加注射用水至全量，罐装，灭菌，澄清度灯检合格，包装即得。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格。

实施例7输液

处方：

阿那曲唑                1g

氯化钠                  225g

盐酸(0.1mol/l)          适量

注射用水                加至200000ml

                        1000瓶

制备工艺：同实施例6。

自然条件下留样6个月，高压液相检查，质量稳定。热原试验检查合格，澄清度灯检合格。

Claims (18)

1.一种用于注射给药的药物制剂，其包含阿那曲唑和pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸，所述药物制剂的pH为4-7。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，按重量份数计，所述药物制剂包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包含其它药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的pH为5.5。

5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为冻干粉针剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，按重量份数计，所述的冻干粉针剂包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份和冻干支持剂0.1-200份。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述冻干支持剂为水溶性冻干支持剂。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、乳糖和水解明胶中的一种或几种。

9.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为注射剂或输液。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，按重量份数计，所述的注射剂包含阿那曲唑0.01-1份，pH调节剂0.001-10份和渗透压调节剂0.1-1000份。

11.根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为水溶性渗透压调节剂。

12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自甘油、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、右旋糖苷和水解明胶中的一种或几种。

13.一种根据权利要求1至12中任一项所述药物制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：用pH调节剂将阿那曲唑溶液的pH调节至4-7，其中所述pH调节剂为盐酸。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：用pH调节剂将阿那曲唑溶液的pH调节至5.5，其中所述pH调节剂为盐酸。

15.根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)取所述重量份数的阿那曲唑和冻干支持剂加入注射用水，用pH调节剂调节pH至4-7，搅拌至溶解；

(2)用针用活性炭过滤溶液，补注射用水至足量；

(3)用0.2μm微孔滤膜过滤，测定含量后罐装；

(4)-50℃至-35℃预冻1-5小时，抽真空；在15-30小时内将温度升至-10℃至-3℃；再在2-10小时将温度升15至50℃，继续保持2-10小时压盖，即得。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，用pH调节剂调节pH至5.5。

17.根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)取所述重量份数的阿那曲唑加入适量的注射用水，用pH调节剂调节pH至4-7，搅拌至溶解；

(2)取所述重量份数的渗透压调节剂加入注射用水溶解，与上述溶液混合；

(3)用针用活性炭过滤步骤(2)得到的混合溶液，补加注射用水至全量，罐装，灭菌，灯检，包装即得。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，用pH调节剂调节pH至5.5。