CN111018894A - 一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物、合成方法及应用 - Google Patents

一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物及其合成方法。一种硝酸一氯·吡哆醛缩4‑环己基‑4‑甲基‑3‑硫代氨基脲合铜配合物，合成方法如下：取吡哆醛和4‑环己基‑4‑甲基‑3‑硫代氨基脲，以醇类物质和盐酸作为溶剂，进行反应，有黄色沉淀生成；收集反应生成沉淀物，洗涤，得到吡哆醛缩4‑环己基‑4‑甲基‑3‑硫代氨基脲盐酸盐配体；取所得配体溶于氯代甲烷，转移至反应器/容器中，缓慢注入硝酸铜水溶液，使水相和氯代甲烷有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得硝酸一氯·吡哆醛缩4‑环己基‑4‑甲基‑3‑硫代氨基脲合铜配合物。用所示化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物，具有较高的生物利用度和生物活性，克服了铂类药物抗肿瘤活性低的缺点。

Description

一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及一种铜配合物及其合成方法，尤其是涉及一种硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
顺铂在各种类型肿瘤的临床治疗中的广泛应用使得基于金属的配位化学成为抗击癌症的重要领域。虽然顺铂对多种癌症的治疗非常有效，但其仍然受限于抗肿瘤活性低、副作用或耐药现象的制约。这些问题刺激着科研工作者针对不同的肿瘤开发具有药理学性的金属基药物。铜是人体蛋白质和酶的重要组成部分。由于肿瘤细胞的增殖速度比正常细胞快，其对铜的需求量通常高于正常细胞。近年来，铜基配合物因其在癌细胞中具有较高的活性而得到了深入研究。缩氨基硫脲类配体是过渡金属的螯合剂，它们利用配体的N-N-S供体***与过渡金属形成稳定的配合物的N-N-S杂环氨基硫脲在体外和体内均增加了配体的细胞毒性。金属基配合物受有机配体的影响，导致其水溶性差，进而影响其生物利用度和生物活性。
目前还未见有吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体及其铜配合物在各种类型肿瘤的临床治疗中相关应用的公开报道。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提出一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物(及其合成方法)，应用于抗肿瘤药物的制备，克服了铂类药物抗肿瘤活性低的缺点。
本发明采用的技术方案：
一种硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，其在药学上可接受的化合物结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002330185950000011
所述的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，其合成方法如下：
1)取吡哆醛和4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲，以醇类物质和盐酸作为溶剂，进行反应，有黄色沉淀生成；
2)收集反应生成沉淀物，洗涤，得到吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体；
3)取所得配体溶于氯代甲烷，转移至反应器/容器中，缓慢注入硝酸铜水溶液，使水相和氯代甲烷有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物。
发明有益效果：
1、本发明提供了一种新的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物及其合成方法，申请人对所得硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物的体外抗肿瘤活性研究表明，它们对Bel-7402、MCF-7、NCI-H460、T24和Hela肿瘤细胞株都具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
2、本发明硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物本身具有显著的抗肿瘤活性，用所示化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物，可以用于癌症治疗。提高水溶性，进而提高其生物利用度和生物活性，克服了铂类药物抗肿瘤活性低的缺点。
附图说明
图1为硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物化学结构。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本发明提出了一种吡哆醛缩氨基硫脲合铜配合物。一种硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，其在药学上可接受的化合物结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002330185950000021
实施例2
本实施例为硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物的合成方法，包括如下步骤：
1)取吡哆醛和4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲，以醇类物质作为溶剂，滴加1mmol盐酸，进行反应，有黄色沉淀生成；
2)收集反应生成沉淀物，洗涤，得到吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体；
3)取所得配体溶于二氯甲烷，转移至试管中，取硝酸铜的水溶液缓慢注入试管中，使水相和二氯甲烷相有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物。
实施例3
本实施例的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物合成方法，与实施例2不同的是：步骤3)中，配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲与硝酸铜的物质的量之比为化学计量比为1:1.2；所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜。通常情况下，1mmol的配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐用2～10mL的溶剂来溶解；溶剂氯代甲烷使用二氯甲烷或三氯甲烷，1mmol的配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲或硝酸铜用2～10mL的溶剂来溶解。
实施例4
本实施例的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物合成方法，与实施例2或实施例3不同的是：步骤2)中，吡哆醛和4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲的物质的量之比为化学计量比为1：1.2；醇类物质溶剂优选使用甲醇或/和乙醇，采用体积浓度为20-100％的甲醇，或体积浓度为20-100％的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比；所述溶剂的用量为1mmol的吡哆醛或4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲用2～10mL的溶剂来溶解；吡哆醛和盐酸的物质的量之比为化学计量比为1：1。
实施例5
利用本发明硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物，可以用于癌症治疗。水溶性好，活性高，生物利用度高，克服了现有铂类药物抗肿瘤活性低的缺点。
下面结合实验室试验例对本发明技术方案作进一步的详述。以下各实施例中，涉及的简称代表的意思如下：
配体：表示吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐；
铜配合物：表示硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，即本发明式(I)示化合物；
DMSO：二甲基亚飒。
实施例6
1、配体的合成。合成路线如下：
Figure BDA0002330185950000041
将1mmol的吡哆醛(0.167g)溶解于20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)中，于80℃搅拌30min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有1mmol 4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲(0.187g)的乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)溶液中，滴加1mmol盐酸，于80℃回流搅拌反应4小时后，得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用无水乙醇和***各洗3次，干燥后，得配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐。
用乙醇重结晶后得到淡黄色晶体，得到吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体。
产率79.6％。元素分析：C16H25ClN4O2S，计算值：C,51.53；H,6.76；N,15.02；O,8.58。测试值：C,51.48；H,6.70；N,15.12；O,8.52。质谱分析：337.17[M-Cl]+。核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),12.30(s,1H),9.08(s,1H),8.18(s,1H),4.74(s,2H),3.44(d,J＝7.0Hz,1H),3.16(s,3H),2.63(s,3H),2.50(s,1H),1.79(dt,J＝13.7,3.3Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.65–1.61(m,1H),1.58–1.49(m,2H),1.35(d,J＝12.3Hz,2H),1.18–1.11(m,1H)。X射线单晶衍射分析：配体晶体结构数据和部分键长键角分别如下述表1-表3所示：
表1：配体晶体结构数据
Figure BDA0002330185950000042
表2：配体的键长
Figure BDA0002330185950000052
表3：配体的键角
Figure BDA0002330185950000061
2、铜配合物的合成：
将含有1mmol的硝酸铜(0.187g)20ml的水溶液，滴加到含有1mmol的吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体的20ml二氯甲烷试管中，塞上试管塞，于25℃静置数日，在水相和二氯甲烷相分层处析出晶体，收集晶体，得到硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物晶体。
图1所示为硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物单晶结构。
产率75.3％。元素分析：C16H24ClCuN5O5S。计算值：C,38.63；H,4.86；N,14.08；O,16.08。测试值：C,38.69；H,4.81；N,14.04；O,16.12。质谱分析：434.06[M-NO3 -]+。X射线单晶衍射分析：配合物晶体结构数据和部分键长键角分别如下述表4-表6所示：
表4：铜配合物晶体结构数据
Figure BDA0002330185950000062
Figure BDA0002330185950000071
表5：配合物的键长
Figure BDA0002330185950000072
Figure BDA0002330185950000081
表6：配合物的键角
Figure BDA0002330185950000082
Figure BDA0002330185950000091
实施例7
本实施例的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物合成方法，和实施例6的不同之处在于：溶解配体的溶剂为三氯甲烷，进而提高了产率。
将含有1mmol的硝酸铜(0.187g)20ml的水溶液，滴加到含有1mmol的吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体的20ml三氯甲烷试管中，塞上试管塞，于25℃静置数日，在水相和三氯甲烷相分层处析出晶体，收集晶体，得到硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物晶体。产率84.2％。表征数据结果如实施例6。
为说明本发明吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体及其铜配合物具有抗肺癌细胞活性，申请人对上述实施例6、实施例7制得的吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体及其铜配合物进行了体外增殖抑制活性实验：
1)细胞株与细胞培养
肿瘤细胞株Bel-7402、MCF-7、NCI-H460、T24和Hela均来自于the American TypeCulture Collection((Rockville MD,USA)，细胞在37℃体积浓度为5％孵箱中，用加有10％胎牛血清和100μgmL-1链霉素，100单位每毫升青霉素的RPM-1640培养基培养。
2)细胞生长抑制实验(MTT法)
注：MTT全称为3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazoliumbromide，汉语化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。
将硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物以DMSO助溶后，使用完全培养基依次稀释成五个梯度，20倍于终浓度的工作液，各梯度之间除药物浓度不同外，助溶剂DMSO等含量均一致。再用直径为0.22um的微孔滤膜过滤除菌置于4℃保存。将对数期的肿瘤细胞株Bel-7402、MCF-7、NCI-H460、T24和Hela，以每孔0.18ml分别接种于96孔板，细胞浓度约为0.4～0.5×105孔，培养12h待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的受试化合物，每孔20ul，使终浓度分别为0μM，0.005μM，0.01μM，0.05μM，0.1μM，0.5μM和1μM每个梯度设4个复孔，其中DMSO终浓度小于0.5％，同时设置相应的阴性对照组(培养液中只有细胞和等量DMSO，无药物)，每组也设置4个复孔，药物作用72h后，倾去培养液，加入100ulDMSO，平板震荡器震荡10min，使结晶物充分溶解，空白对照组调零，用酶标仪以550nm/655nm双波长测定去除底光吸收值后的吸光度(A)值，以Bliss法分别计算化合物对肿瘤细胞株Bel-7402、MCF-7、NCI-H460、T24和Hela的工IC50值，所有实验重复3次。实验结果见表7，可以看出硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物对肿瘤细胞株Bel-7402、MCF-7、NCI-H460、T24和Hela的细胞活性明显高于对应的配体。
表7：硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物的抗肿瘤活性
Figure BDA0002330185950000101
注：Bel-7402为人肝癌细胞，MCF-7为人乳腺癌细胞、NCI-H460为大细胞肺癌细胞、T24人结肠癌细胞、Hela为人子宫癌细胞。
以上各实施例仅用于说明本发明，不应当构成对本发明专利要求保护范围的限定。可以预见，本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，其在药学上可接受的化合物结构如下式（I）所示：
Figure 72715DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
2.根据权利要求1所述的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物，其合成方法如下：
1）取吡哆醛和4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲，以醇类物质和盐酸作为溶剂，进行反应，有黄色沉淀生成；
2）收集反应生成沉淀物，洗涤，得到吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐配体；
3）取所得配体溶于氯代甲烷，转移至反应器/容器中，缓慢注入硝酸铜水溶液，使水相和氯代甲烷有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物。
3.根据权利要求2所述的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物合成方法，其特征在于：步骤3）中，配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲与硝酸铜的物质的量之比为化学计量比为1：1.2；所述溶剂的用量为1 mmol的配体吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲盐酸盐用2～10mL的溶剂来溶解；溶剂氯代甲烷使用二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求2或3所述的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物合成方法，其特征在于：步骤2）中，吡哆醛和4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲的物质的量之比为化学计量比为1：1.2；醇类物质溶剂优选使用甲醇或/和乙醇，采用体积浓度为20-100%的甲醇，或体积浓度为20-100%的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比；所述溶剂的用量为1 mmol的吡哆醛或4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲用2～10mL的溶剂来溶解；吡哆醛和盐酸的物质的量之比为化学计量比为1：1。
5.权利要求1所述的硝酸一氯·吡哆醛缩4-环己基-4-甲基-3-硫代氨基脲合铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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