CN101648919A - 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101648919A CN101648919A CN200810118301A CN200810118301A CN101648919A CN 101648919 A CN101648919 A CN 101648919A CN 200810118301 A CN200810118301 A CN 200810118301A CN 200810118301 A CN200810118301 A CN 200810118301A CN 101648919 A CN101648919 A CN 101648919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzamide
- benzyloxy
- group
- arh
- fluorine benzyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明公开了3－取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的3－取代水杨酰胺衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及通式I所示的3-取代水杨酰胺衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
背景技术
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中，酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一[Cofowick，S.P.The Enzymes，Vol.9(P.Boyer’ed.)Academic Press，New York，N丫.1-48页，1973]，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。
GK的细胞分布有限，主要见于胰β-细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUT2)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-Hasani H；Tschopl M H.Mol Interv，2003，3(7)，367-370]。[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderrnam，N.B.见于Joslin’Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。
青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用Liang，Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。除MODY外，一般糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。
近年来了解到：胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明：葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知***与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。
人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征：如取代的苯乙酰胺类(WO0058293 WO0185706 WO0208209 WO0185707 WO0183465 WO0246173WO2004072066 WO0246173)，取代的乙内酰脲类(WO0183478)，取代吡咯类(WO2006112549)，取代吲哚类(US0067939 WO031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(WO0248106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类(WO03080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(WO0214312)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的作为葡萄糖激酶活化剂新的结构简单的3-取代水杨酰胺衍生物，包括其可药用盐，其溶剂化物，其前药，其多晶或共晶。
本发明要解决的又一个技术问题是提供一种制备3-取代水杨酰胺衍生物的方法。
本发明要解决的再一个技术问题是提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明要解决的另一个技术问题是提供一种该类化合物在糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症及与GK有关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
R1选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、烷氨基，芳烷氨基、杂芳氨基、烷巯基，芳烷巯基或杂芳硫基；
其中，烷基为取代或不取代C1-C12的直链或支链烷基，包括碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的杂脂环；
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或杂芳基；
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基。
R1更优选为芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、烷氨基、芳烷氨基、烷巯基或芳烷巯基，包括取代的或不取代的。
R1特优选为芳烷氧基、烷氧基、芳烷氨基或芳烷巯基，包括取代的或不取代的。
R1最优选为芳烷氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的。
R2选自为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子；含有6或10个环碳原子的芳基与含有5-6个环原子且环中有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的含有6-10个环碳原子的芳基；或者饱和的5-6元环杂烷基环，其含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子；或具有5或6个碳原子的环烷基环；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的，
取代基选自卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基、烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、取代的芳基或杂芳基。
R2更优选为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子；含有6或10个环碳原子的芳基与含有5-6个环原子且环中有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的含有6-10个环碳原子的芳基；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的，
取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基、烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低级烷基亚磺酰基、取代的芳基或杂芳基。
R2特优选为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，氮的杂原子；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的，
R2最优选为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，氮的杂原子，其氮原子位于杂环中其环碳原子的邻位；所述杂芳环为无取代、单取代或多取代的。
R3选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，包括取代的或不取代的。
其中，烷基为取代或不取代C1-C12的直链或支链烷基，包括碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的杂脂环；
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或杂芳基；
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基。
R3更优选为氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基，包括取代的或不取代的。
R3特优选自氢、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。
R3最优选自氢或芳烷基，包括取代的或不取代的。
本发明中的烷基是指C1-12的烷基。
本发明中的低级烷基是指C1-8的烷基。
C1-8的烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、辛基等。
C1-8烷氧基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、辛氧基等。
C1-8烷硫基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基、辛硫基等。
C1-8烷氨基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基、辛氨基等。
C1-4的烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
C1-4烷氧基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
C1-4烷硫基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基等。
C1-4烷氨基是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴原子。
芳基包括含有6或10个环碳原子的芳基，例如苯基、萘基；优选的芳基是苯基；
杂芳基中，优选的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，例如喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基；更优选含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基；最优选的杂芳基选自异噁唑基、噻唑基或吡啶基。
优选的化合物I，包括但不限定于IA。
R10：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、C1-8烷基硫基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
A：选自苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环、异噁唑基、噻唑基；
R20：取代基选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基。
优选的化合物IA，包括但不限定于IA1
R11：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的IA1包括但不限定于如下化合物
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-甲基苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-硝基苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IA，包括但不限定于IA2
R12：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IA2，包括但不限定于如下化合物。
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2-(3-甲基苄氧基)-5-异丙氧基-N-(异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2-(3-硝基苄氧基)-5-异丙氧基-N-(异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-氯异噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IA，包括但不限定于IA3
R13：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R23：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IA3，包括但不限定于如下化合物
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物I，包括但不限定于IB
R10：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、C1-8烷基硫基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
B：选自苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环、异噁唑基、噻唑基；
R20：取代基选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基。
优选的化合物IB，包括但不限定于IB1
R11：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IB1，包括但不限定于如下化合物
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氯苄氧基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-甲基苄氧基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-硝基苄氧基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氨基苄氧基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IB，包括但不限定于IB2
R12：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IB2，包括但不限定于如下化合物
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(异噁唑3-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氯苄氧基)-N-(5-氯异噁唑3-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-甲基苄氧基)-N-(4-乙基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-硝基苄氧基)-N-(5-丙基异噁唑3-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物I，包括但不限定于IC
R10：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、C1-8烷基硫基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
C：选自苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环、异噁唑基、噻唑基；
R20：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基。
优选的化合物IC，包括但不限定于IC1
R11：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IC1，包括但不限定于如下化合物
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-羟基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-羟基-N-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-羟基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IC，包括但不限定于IC2
R12：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IC2，包括但不限定于如下化合物
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-羟基-N-(异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-羟基-N-(4-氯异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-羟基-N-(异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IC，包括但不限定于IC3
R13：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R23：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IC3，包括但不限定于如下化合物
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-羟基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-羟基-N-(4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-羟基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IC，包括但不限定于IC4
R14：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R24：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IC4，包括但不限定于如下化合物
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-羟基-N-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
优选的化合物I，包括但不限定于ID
R1选自H、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C1-8烷酰氧基、C1-8烷酰氨基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基；
D：选自苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环、异噁唑基、噻唑基；
R20：选自卤素、C1-8烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基；
R30：选自卤素、C1-8烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基；
优选的化合物ID，包括但不限定于ID1
R1：选自氢、氯、氟、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基；
R21：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基；
R31：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物ID1，包括但不限定于如下化合物
2-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-5-氯-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-5-氟-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-5-羟基-N-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-5-氨基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-5-硝基-N-(4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物ID，包括但不限定于ID2
R1：选自氢、氯、氟、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基；
R23：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R33：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物ID2，包括但不限定于如下化合物
2-(3-氟苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-5-氯-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-5-氟-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-5-羟基-N-(4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-5-氨基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-5-硝基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物I，包括但不限定于IE
R10：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、C1-8烷基硫基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
E：选自苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环、异噁唑基、噻唑基；
R20：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基；
R30：选自卤素、C1-8的烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基。
优选的化合物IE，包括但不限定于IE1
R11：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R31：取代基选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IE1，包括但不限定于如下化合物
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
6-[2，5-二(3-氟苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸。
优选的化合物IE，包括但不限定于IE2
R12：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R32：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IE2，包括但不限定于如下化合物
2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IE，包括但不限定于IE3
R13：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R23：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R33：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IE3，包括但不限定于如下化合物
2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
优选的化合物IE，包括但不限定于IE4
R14：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R24：选自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羟基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R34：选自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
优选的化合物IE4，包括但不限定于如下化合物
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(3-氯苄氧基)-N-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(3-氟苄氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
5-(3-氯苄氧基)-2-(3-甲基苄氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5-(3-甲基苄氧基)-2-(3-硝基苄氧基)-N-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
5-(3-硝基苄氧基)-2-(3-氟苄氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5-(3-氨基苄氧基)-2-(3-甲基苄氧基)-N-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
本发明还提供了制备本发明通式I所述的化合物的方法。
本发明的制备方法是利用水杨酸的酚羟基定位效应在其对位引入R1基团，然后引入R3基团，再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物。
或以5-羟基水杨酸(龙胆酸)为原料，先引入R4(R4O包括在R1内)，再引入R3，然后再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物。
或先将双酚羟基用R5保护，然后再将羧基与R2NH2反应，再脱去保护，依次引入R4(R4O包括在R1内)和R3得到通式I所述的化合物。
若以水杨酸为原料，先经过硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后还原硝基引入R6(R6NH包括在R1内)，再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物。
或在引入R3后，先将羧基与R2NH2反应得到酰胺，再还原硝基引入R6(R6NH包括在R1内)得到通式I所述的化合物。
先将羧基和R2NH2反应得到酰胺的反应是通过先将羧基变为酰氯与R2NH2反应或将羧基直接与R2NH2反应得到酰胺。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述3-取代水杨酰胺衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的3-取代水杨酰胺衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是GK活化剂或其前体，可通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，可用于预防和治疗1型或2型尤其是2型糖尿病及相关的并发症，或与葡萄糖激酶有关的其它疾病。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5-苄氧基-2-羟基苯甲酸的合成：
将10ml 2，5-二羟基龙胆酸(3.082克，0.02mol)的DMF溶液滴加至10ml含60％NaH(1.761克，0.044mol)的DMF悬浊液中，有大量气体产生，室温下搅拌2小时后，将溴苄(3.421克，0.02mol)的7mlDMF溶液，滴加至该悬浮液中。继续搅拌2-3小时后，将反应液倾入60ml蒸馏水中，浓HCL调节其PH值至2，析出大量固体，滤出固体用氯仿重结晶，得到2.347克白色晶体，重结晶。母液旋干后的固体柱层析，再得1.317克白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.10(s，2H，ph-CH2-O-)，6.90(d，1H，ArH)，7.25(dd，1H，ArH)，7.30-7.50(m，6H，ArH)，10.66(s，1H，O H)。MSFAB：(M+1)+＝245
2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基苯甲酸的合成：
将5-苄氧基-2-羟基-苯甲酸(1.221克，5mmol)溶于30ml丙酮中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，50℃下搅拌1小时，降回室温，将间氟溴苄(2.079克，11mmol)滴加至反应液中，回流搅拌6小时，再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，间氟溴苄(0.378克，2mmol)，停止加热，降至室温后抽滤收集滤液，旋去大部分溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，萃取，干燥有机层，旋干乙酸乙酯，得褐色粘稠物，为粗品的2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基苯甲酸3-氟苄酯。向该粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小时，用浓HCl调该水解液PH值至2，搅拌5小时，抽滤，得到淡黄色固体，甲醇-丙酮重结晶，得到白色晶体1.374克。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.13(s，2H，ph-CH2-O-)，5.29(s，2H，ph-CH2-O-)，7.05-7.12(m，1H，ArH)，7.21(d，2H，ArH)，7.29-7.50(m，8H，ArH)，7.52(t，1H，ArH)，11.12(s，1H，COOH)。MSFAB：(M+1)+＝353
2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
将2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基苯甲酸(353mg，1mmol)溶于6ml无水THF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。搅拌15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时，减压蒸干过量草酰氯及溶剂，得到酰氯粗品褐色油状物。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至3-氨基-5-甲基异噁唑(117mg，1.2mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。反应液立即变浑浊，并有少量白烟放出。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，粗品用丙酮重结晶，得到白色晶体238mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.39(s，3H，-CH3)，5.10(s，2H，ph-CH2-O-)，5.20(s，2H，ph-CH-O-)，6.72(s，1H，ArH)，7.10-7.21(m，3H，ArH)，7.29-7.46(m，9H，ArH)，10.90(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝433
实施例2.2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(4-氯苄氧基)-2-羟基苯甲酸的合成：
将10ml 2，5-二羟基龙胆酸(3.082克，0.02mol)的DMF溶液滴加至10ml含60％NaH(1.761克，0.044mol)的DMF悬浊液中，搅拌2小时后，将7ml1-氯-4-(氯甲基)苯(3.221克，0.02mol)的DMF溶液滴加至该褐色悬浮液中。4小时后，将反应液倾入60ml蒸馏水中，浓HCL调节其PH值至3，析出大量固体，滤出的固体柱层析分离，得到3.34克白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.11(s，2H，ph-CH2-O-)，6.91(d，1H，ArH)，7.25(dd，1H，ArH)，7.40-7.53(m，5H，ArH)，10.68(s，1H，OH)，12.05(s，1H，-OH)。MSFAB：(M+1)+＝279
2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)苯甲酸的合成：
以5mmol 5-(4-氯苄氧基)-2-羟基-苯甲酸代替5-苄氧基-2-羟基-苯甲酸为原料，按照实施例1的过程进行，得到产物2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)苯甲酸1.412克，白色晶体，收率73％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.14(s，2H，ph-CH2-O-)，5.30(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.21(d，2H，ArH)，7.35-7.53(m，8H，ArH)，11.13(s，1H，OH)。MSFAB (M+1)+＝387
2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成：
以1毫摩尔2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)苯甲酸代替2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基苯甲酸为原料，按照实施例1的过程进行，所得粗品用丙酮重结晶，给出2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺265mg，橙色晶体，收率55％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.26(d，3H，-CH3)，5.12(s，2H，ph-CH2-O-)，5.24(s，2H，ph-CH-O-)，6.81(d，1H，ArH)，7.10-7.16(m，1H，ArH)，7.19(d，2H，ArH)，7.30-7.49(m，8H，ArH)，11.89(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝483
实施例3.5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的合成：
将5-(4-氯苄氧基)-2-羟基苯甲酸(1.393克，5mmol)溶于30mlDMF中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，60℃下搅拌1小时，降回室温，将2-溴丙烷(1.353克，11mmol)滴加至反应液中，150℃搅拌6小时，再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，2-溴丙烷(0.615克，5mmol)，150℃再搅拌6小时，停止加热，降至室温后抽滤，将滤液减压旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，萃取并水洗，干燥有机层，旋干乙酸乙酯，得到约1.5克粘稠物，为粗品5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸异丙基酯。向该粘稠物中加入8ml正丁醇，6ml蒸馏水，1.2克KOH，回流水解8小时，加入20ml***，20ml蒸馏水萃取，水层用浓盐酸调节PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，干燥，旋干溶剂后柱层析，得到0.850克淡黄色固体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.40(d，6H，(CH3)2-)，4.83(sept，1H，Me2-CH-O)，5.14(s，2H，ph-CH2-O-)，7.23(s，2H，ArH)，7.41-7.58(m，5H，ArH)，11.23(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝321
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成：
将5-(4-氯苄氧基)-2-异丙基苯甲酸(321mg，1mmol)溶于6mlTHF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时。减压抽干溶剂，得到酰氯粗品褐色油状物。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至2-氨基吡啶(94mg，1mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，加入12mlTHF，8ml2.5N的NaOH，回流水解8小时，15ml***萃取，饱和NaCl洗涤，干燥，旋干有机溶剂，甲醇重结晶得到白色晶体129mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ1.38(d，6H，(CH3)2-)，4.81(sept，1H，Me2-CH-O)，5.12(s，2H，ph-CH2-O)，7.13-7.17(m，1H，ArH)，7.20-7.27(m，2H，ArH)，7.43-7.50(m，H，ArH)，7.63(d，1H，ArH)，7.81-7.87(m，1H，ArH)，8.25(d，1H，ArH)，8.35-8.37(m，1H，ArH)，10.86(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝397
实施例4.2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-羟基-5-异丙氧基苯甲酸的合成：
室温搅拌下，将10ml 2，5-二羟基龙胆酸(3.082克，0.02mol)的DMF溶液滴加至10ml含60％NaH(1.761克，0.044mol)的DMF悬浊液中。搅拌2小时后，将7ml溴代异丙烷(2.953克，0.024mol)的DMF溶液，滴加至该褐色悬浮液中。2-3小时后，TLC检测反应结束。将反应液倾入60ml蒸馏水中，浓盐酸调节其PH值至2，析出油状物，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干乙酸乙酯，得到4.0克褐色油状物。柱层析，得到1.787克白色晶体。1H-NMR(CDCl3，300M)δ1.33(d，6H，(CH3)2-)，4.56(sept，1H，Me2-CH-O)，6.94(dd，1H，ArH)，7.14(dd，1H，ArH)，7.39(d，1H，ArH)，9.99(s，1H，-OH).MSFAB：(M+1)+＝197
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基苯甲酸的合成：
将2-羟基-5-异丙氧基苯甲酸(0.981克，5mmol)溶于30ml丙酮中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，50℃下搅拌1小时，降回室温，将间氟溴苄(2.079克，11mmol)滴加至反应液中，回流搅拌6小时，再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，间氟溴苄(0.378克，2mmol)，回流搅拌6小时。停止加热，降至室温后抽滤，旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，并振摇、萃取，有机层干燥，旋干乙酸乙酯，得黄色粘稠物。向该粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小时，用浓盐酸调该水解液PH值至2，搅拌5小时，抽滤，得到白色固体，甲醇-丙酮重结晶，得到白色晶体1.217克。1H-NMR(CDCl3，300M)δ1.28(d，6H，(CH3)2-)，4.56(sept，1H，Me2-CH-O)，5.29(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.13(m，2H，ArH)，7.20(d，1H，ArH)，7.35-7.47(m，4H，ArH)，11.10(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝305
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成：
将2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-苯甲酸(609mg，2mmol)溶解于10ml干燥THF中，冰水浴搅拌下滴加草酰氯(762mg，6mmol)和1滴DMF，15分钟后改为室温搅拌，2小时后，减压抽干溶剂，得到褐色油状物。加入10mlTHF，搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴至2-氨基吡啶(226mg，2.4mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中，室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，加入12mlTHF，8ml2.5N的NaOH，回流水解8小时。15ml***萃取，饱和NaCl洗涤，干燥，旋干有机溶剂，柱层析得到白色晶体76mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.30(d，6H，(CH3)2-)，4.60(sept，1H，Me2-CH-O)，5.41(s，2H，ph-CH2-O-)，7.08-7.16(m，3H，ArH)，7.29(d，1H，ArH)，7.40-7.51(m，3H，ArH)，7.70(d，1H，ArH)，7.76-7.82(m，1H，ArH)，8.27-8.30(m，1H，ArH)，8.34-8.37(m，1H，ArH)，10.54(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝381
实施例5.2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的合成：
将10ml 2，5-二羟基龙胆酸(3.082克，0.02mol)的DMF溶液滴加至10ml含60％NaH(1.761克，0.044mol)的DMF悬浊液中，室温下搅拌。2小时后，将7m1间氟溴苄(3.781克，0.02mol)的DMF溶液，滴加至该褐色悬浮反应液中。2-3小时后，TLC检测反应结束。将反应液倾入60ml蒸馏水中，浓盐酸调节其PH值至2，析出大量固体，抽滤，滤出的固体用氯仿重结晶，得到3.147克白色晶体，将重结晶的滤液旋干，得到的固体再重结晶，又得到0.993克白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.14(s，2H，ph-CH2-O-)，6.91(d，1H，ArH)，7.05-7.12(m，1H，ArH)，7.25-7.33(m，3H，ArH)，7.40-7.47(m，2H，ArH).MSFAB：(M+1)+＝263
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的合成：
将5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(1.311克，5mmol)溶于30mlDMF中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，60℃下搅拌1小时，降回室温，将2-溴丙烷(1.353克，11mmol)滴加至反应液中，150℃搅拌8小时，再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，2-溴丙烷(0.615克，5mmol)，150℃再搅拌8小时，停止加热，降至室温后抽滤，减压旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，并振摇、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到约1.5克粘稠物。向该粘稠物中加入8ml正丁醇，6ml蒸馏水，1.2克KOH，回流水解8小时，加入20ml***，20ml蒸馏水萃取，水层用浓盐酸调节PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，旋干溶剂后柱层析，得到0.711克淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3，300M)δ1.46(d，6H，(CH3)2-)，4.77(sept，1H，Me2-CH-O)，5.06(s，2H，ph-CH2-O-)，6.97-7.04(m，2H，ArH)，7.12-7.20(m，3H，ArH)，7.30-7.38(m，1H，ArH)，7.50(d，1H，ArH)。MSFAB：(M+1)+＝305
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成：
将5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸(609mg，2mmol)溶解于10ml干燥THF中，冰水浴搅拌下滴加草酰氯(762mg，6mmol)和1滴DMF，15分钟后，改为室温搅拌。再2小时后，减压抽干溶剂，得到褐色油状物。加入10mlTHF，搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴至2-氨基吡啶(226mg，2.4mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，旋干乙酸乙酯，柱层析得到45mg黄色固体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.48(d，6H，(CH3)2-)，4.87(sept，1H，Me2-CH-O)，5.19(s，2H，ph-CH2-O-)，7.05-7.13(m，2H，ArH)，7.23-7.48(m，5H，ArH)，7.78-7.84(m，2H，ArH)，8.33-8.40(m，2H，ArH)，10.93(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝380
实施例6.5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸和2.4毫摩尔3-氨基-5-甲基异噁唑为原料，按照实施例5的过程进行，旋干乙酸乙酯，柱层析得到223mg目标产物5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺，为白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.45(d，6H，(CH3)2-)，2.42(d，3H，Ar-CH3)4.87(sept，1H，Me2CH-O)，5.19(s，2H，phCH2O)，6.80(d，1H，ArH)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.25-7.35(m，4H，ArH)，7.4-7.48(m，1H，ArH)，7.75-7.76(t，1H，ArH)，10.77(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+385.同时得到N的双酰化产物67mg，为淡黄色油状物。
实施例7.6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸和2.4毫摩尔2-氨基-5-乙氧甲酰基吡啶为原料，按照实施例5的过程进行。旋干乙酸乙酯，柱层析得到450mg目标产物6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯，为白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.38(t，3H，-CH3)，1.49(d，6H，(CH3)2-)，4.36(q，2H，-CH2-)，4.90(sept，1H，Me2-CH-O-)，5.21(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.13(m，1H，ArH)，7.27-7.36(m，4H，ArH)，7.41-7.48(m，1H，ArH)，7.81-7.82(m，1H，ArH)，8.34-8.37(m，1H，ArH)，8.46-8.49(m，1H，ArH)，8.90-8.91(m，1H，ArH)，11.20(s，1H，CO-NH-).MSFAB：(M+1)+453.同时得到N的双酰化产物620mg，为淡黄色油状物。
实施例8.6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
将6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯(226mg，0.5mmol)溶于10mlTHF中，再加入5ml 2.5N的NaOH，回流6小时。降至室温后，减压浓缩反应液，再加入少量水和***萃取洗涤，水层用浓盐酸调PH至6，析出白色固体，搅拌2小时后抽滤，蒸馏水洗涤，红外灯下干燥，得白色固体189mg，收率89％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.50(d，6H，(CH3)2-)，4.91(sept，Me2-CH-O)，5.21(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.13(m，1H，ArH)，7.27-7.36(m，4H，ArH)，7.41-7.48(m，1H，ArH)，7.82-7.83(m，1H，ArH)，8.36-8.40(m，1H，ArH)，8.47-8.50(m，1H，ArH)，8.93-8.94(m，1H，ArH)，11.18(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝425.
实施例9.5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸和2.4毫摩尔2-氨基-5-甲基吡啶为原料，按照实施例5的过程进行，旋干乙酸乙酯，柱层析得到63mg目标产物5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.48(d，6H，(CH3)2-)，2.30(s，3H，Ar-CH3)，4.87(sept，1H，Me2-CH-O)，5.19(s，2H，ph-CH2-O-)，7.09-7.12(m，1H，ArH)，7.23-7.35(m，4H，ArH)，7.40-7.48m，1H，ArH)，7.61-7.64(m，1H，ArH)，7.82-7.83(m，1H，ArH)，8.17-8.18(m，1H，ArH)，8.26-8.29(d，1H，ArH)，10.85(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝395.
实施例10.5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸和2.4毫摩尔2-氨基噻唑为原料，按照实施例5的过程进行，旋干乙酸乙酯，柱层析得到280mg目标产物5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺，为白色晶体53％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.50(d，6H，(CH3)2-)，4.92(sept，1H，Me2-CH-O)，5.21(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.18-7.19(d，2H，ArH)，7.24-7.36(m，4H，ArH)，7.41-7.51(m，2H，ArH)，7.80-7.81(t，1H，ArH)，11.62(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝387.
实施例11.5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸和2.4毫摩尔2-氨基-4-甲基噻唑为原料，按照实施例5的过程进行，旋干乙酸乙酯，柱层析得到280mg目标产物5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺，为黄色固体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.50(d，6H，(CH3)2-)，2.30(s，3H，Ar-CH3)4.90(sept，1H，Me2-CH-O)，5.21(s，2H，ph-CH2-O-)，6.73(s，1H，ArH)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.27-7.36(m，4H，ArH)，7.41-7.48(m，1H，ArH)，7.79-7.80(t，1H，ArH)，11.50(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝401.
实施例12.2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(525mg，2mmol)溶于15mlDMF中，加入无水K2CO3(663mg，4.8mmol)，60℃搅拌2小时，滴加2-溴乙基***(612mg，4mmol)，加入无水NaI(60mg)，150℃加热24小时。降至室温后，抽滤，滤液倒入40ml蒸馏水中，搅拌5小时，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，旋干溶剂后，柱层析得到白色固体335mg。将其溶于10ml无水THF中，冰水浴搅拌下滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时后，减压抽干溶剂，得到酰氯粗品。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至2-氨基吡啶(94mg，1mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，加入12mlTHF，8ml2.5N的NaOH，回流水解8小时，15ml***萃取，饱和NaCl洗涤，干燥，旋干有机溶剂，柱层析得到淡黄色固体154mg。1H-NMR(ACETONE-d6，300M)δ1.11(t，3H，-CH3)，3.63(t，2H，O-CH2-Me)，3.90(m，2H，-CH2-OEt)，4.37(m，2H，Ar-O-CH2-)，5.18(s，2H，ph-CH2-O-)，7.05-7.47(m，7H，ArH)，7.77-7.82(m，2H，ArH)，8.32-8.35(m，1H，ArH)，8.388(d，1H，N-CH＝)，10.74(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝411.
实施例13.2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
以2毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸，4毫摩尔2-溴乙基***和1毫摩尔3-氨基-5-甲基异噁唑为原料，按照实施例12的过程进行，旋干有机溶剂，甲醇-丙酮重结晶，得到淡黄色晶体319mg。1H-NMR(ACETONE-d6，300M)δ1.15(t，3H，-CH3)，2.41(d，3H，Ar-CH3)，3.63(d，2H，O-CH2-Me)，3.85(m，2H，-CH2-OEt)，4.38(m，2H，Ar-O-CH2-)，5.19(s，2H，ph-CH2-O-)，6.81(d，1H，-CH＝)，7.05-7.11(m，1H，ArH)，7.2-7.34(m，4H，ArH)，7.40-7.47(m，1H，ArH)，7.74-7.75(d，1H，ArH)，10.63(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝415.
实施例14.2，5-二(3-氟苄氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(1.311克，5mmol)溶于30ml丙酮中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，50℃下搅拌1小时。降回室温，将间氟溴苄(2.079克，11mmol)滴加至反应液中，回流搅拌6小时。再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，间氟溴苄(0.378克，2mmol)，回流搅拌6小时，停止加热，降至室温后抽滤，收集滤液，旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，并振摇、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得褐色克粘稠物。向该粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小时，用浓盐酸调该水解液PH值至2，搅拌5小时，抽滤，得到白色固体，甲醇-丙酮重结晶，得到2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸白色晶体1.426克。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.17(s，2H，ph-CH2-O-)，5.30(s，2H，ph-CH2-O-)，7.05-7.12(m，2H，ArH)，7.22(d，2H，ArH)，7.25-7.47(m，6H，ArH)，7.52(t，1H，ArH)，11.14(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝371.
将2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸(370mg，1mmol)溶于6ml无水THF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmo1)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时后，减压抽干溶剂，得到褐色油状物。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至2-氨基-5-甲基吡啶(108mg，1mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，加入12mlTHF，8ml2.5N的NaOH，回流水解8小时，15ml***萃取，饱和NaCl洗涤萃取液，干燥，旋干有机溶剂，柱层析得到2，5-二(3-氟苄氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺白色晶体107mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.29(s，3H，-CH3)，5.20(s，2H，ph-CH2-O-)，5.42(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.16(m，2H，ArH)，7.21-7.35(m，4H，ArH)，7.41-7.51(m，3H，ArH)，7.61(dd，1H，ArH)，7.80(d，1H，ArH)，8.12(m，1H，ArH)，8.25(d，1H，N-CH＝)，10.53(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝461.
实施例15.2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸(370mg，1mmol)和1毫摩尔2-氨基-4-甲基噻唑为原料，按照实施例14的过程进行，滤液旋干，粗品用甲醇-丙酮重结晶2次，得到2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺橙色晶体107mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.27(d，3H，-CH3)，5.22(s，2H，ph-CH2-O-)，5.45(s，2H，ph-CH2-O-)，6.70(q，1H，ArH)，7.06-7.19(m，2H，ArH)，7.25-7.35(m，4H，ArH)，7.40-7.52(m，4H，ArH)，7.76(d，1H，ArH)，11.25(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝467.
实施例16.6-[2，5-二(3-氟苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
以2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸(370mg，1mmol)和1毫摩尔2-氨基-5-羧基吡啶为原料，按照实施例14的过程进行，得到土黄色固体，用丙酮40℃下洗涤该粗品，抽滤，再用CH2Cl2洗涤，得到目标化合物6-[2，5-二(3-氟苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸99mg，淡黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.16(s，2H，ph-CH2-O-)，5.28(s，2H，ph-CH-O-)，7.06-7.19(m，2H，ArH)，7.11-7.18(m，2H，ArH)，7.21-7.48(m，9H，ArH)，8.28-8.34(m，2H，ArH)，8.89-8.90(m，1H，ArH)，10.93(s，1H，-CO-NH-)，13.18(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝491.
实施例17.2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
以2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸(370mg，1mmol)和1毫摩尔3-氨基-5-甲基异噁唑为原料，按照实施例14的过程进行。旋干有机溶剂，丙酮重结晶得到2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺白色晶体193mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.39(s，3H，-CH3)，5.14(s，2H，phCH2-O)，5.20(s，2H，phCH2-O)，6.72(s，1H，ArH)，7.14-7.19(m，4H，ArH)，7.25-7.47(m，7H，ArH)，10.92(s，1H，-CO-NH-)。MSFAB：(M+1)+＝451.
实施例18.2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以2，5-二(3-氟苄氧基)-苯甲酸(370mg，1mmol)和1毫摩尔2-氨基吡啶为原料，按照实施例14的过程进行。得到土黄色固体1.2克，用甲醇-丙酮重结晶，抽滤，甲醇洗涤，红外干燥得到目标化合物白色固体366mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.20(s，2H，phCH2-O-)，5.42(s，2H，phCH2-O-)，7.06-7.16(m，3H，ArH)，7.2-7.35(m，4H，ArH)，7.40-7.52(m，4H，ArH)，7.77-7.83(m，2H，ArH)，8.2-8.30(m，1H，ArH)，8.34-8.38(m，1H，ArH)，10.54(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝447.
实施例19.5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(1.311克，5mmol)溶于30mlDMF中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，50℃下搅拌1小时，降回室温，将1-氯-4-(氯甲基)苯(1.771克，11mmol)滴加至反应液中，140℃搅拌8小时，停止加热，降至室温后抽滤，旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，并振摇、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到约2.07克粘稠物。向该粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小时，用浓盐酸调该水解液PH值至4，搅拌5小时，抽滤，得到淡黄色固体，甲醇-丙酮重结晶，得到5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-苯甲酸白色晶体1.451克。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.17(s，2H，phCH2-O-)，5.27(s，2H，phCH2-O-)，7.05-7.12(m，1H，ArH)，7.22(d，2H ArH)，7.25-7.33(m，2H，ArH)，7.40-7.47(m，3H，ArH)，7.52(t，1H，ArH)，7.56-7.60(m，2H，ArH)，11.13(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝387.
将5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-苯甲酸(387mg，1mmol)溶于6ml无水THF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时后，减压抽干溶剂，得到褐色油状物。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至2-氨基吡啶(94mg，1mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，加入12mlTHF，8ml2.5N的NaOH，回流水解8小时。15ml***萃取，饱和NaCl洗涤，旋干有机溶剂，甲醇-丙酮重结晶得到目标物白色晶体58mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.20(s，2H，phCH2-O-)，5.40(s，2H，phCH2-O-)，7.05-7.13(m，2H，ArH)，7.21-7.35(m，4H，ArH)，7.40-7.48(m，3H，ArH)，7.65-7.70(m，2H，ArH)，7.77-7.82(m，2H，ArH)，8.29-8.32(m，1H，ArH)，8.3-8.37(m，1H，ArH)，10.52(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝463.
实施例20.5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
将5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-苯甲酸(387mg，1mmol)溶于6ml无水THF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时后，减压抽干溶剂，得到褐色油状物。加入15mlTHF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至3-氨基-5-甲基异噁唑(117mg，1.2mmol)，10mgDMAP，1ml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室温下搅拌2小时，抽滤，滤液旋干，甲醇-丙酮重结晶得到产物白色晶体210mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.41(s，3H，-CH3)，5.20(s，2H，phCH2-O-)，5.37(s，2H，phCH-O-)，6.77(s，1H，ArH)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，4H，ArH)，7.403-7.47(m，3H，ArH)，7.60-7.63(m，2H，ArH)，7.71-7.72(d，1H，ArH)，10.40(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝467.
实施例21.5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-苯甲酸(387mg，1mmol)和1毫摩尔2-氨基噻唑为原料，按照实施例20的过程进行。滤液旋干，丙酮重结晶得到5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺淡橙色晶体188mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.15(s，2H，ph-CH2-O-)，5.22(s，2H，ph-CH-O-)，7.12-7.18(m，1H，ArH)，7.22-7.30(m，5H，ArH)，7.38-7.47(m，4H，ArH)，7.51-7.54(m，3H，ArH)，11.93(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝469.
实施例22.5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(1.311克，5mmol)溶于30ml丙酮中，加入无水K2CO3(1.656克，12mmol)，50℃下搅拌1小时。降回室温，将溴苄(1.881克，11mmol)滴加至反应液中，回流搅拌6小时。再加入无水K2CO3(0.414克，3mmol)，溴苄(0.342克，2mmol)，回流搅拌6小时。停止加热，降至室温后抽滤，旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，并振摇、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到约2.07克粘稠物。向该粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小时，用浓盐酸调该水解液PH值至2，搅拌5小时，抽滤，得到白色固体，甲醇-丙酮重结晶，得到5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸白色晶体1.322克。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.17(s，2H，phCH2-O-)，5.30(s，2H，phCH2-O-)，7.05-7.11(m，1H，ArH)，7.20-7.47(m，8H，ArH)，7.53-7.56(m，3H，ArH)，11.15(s，1H，OH).MSFABFAB：(M+1)+＝353.
以1毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸和1毫摩尔2-氨基吡啶为原料，按照实施例19的过程进行。旋干有机溶剂，柱层析得到5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺目标化合物100mg白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.19(s，2H，phCH2-O-)，5.42(s，2H，phCH2-O-)，7.06-7.12(m，2H，ArH)，7.21-7.48(m，8H，ArH)，7.63-7.65(m，2H，ArH)，7.76-7.82(m，2H，ArH)，8.29-8.31(m，1H，ArH)，8.36(d，1H，ArH)，10.60(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝429.
实施例23.5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
以1毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸和1毫摩尔3-氨基-5-甲基异噁唑为原料，按照实施例19的过程进行。滤液旋干，粗品用丙酮-四氢呋喃重结晶，得到目标化合物5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺白色晶体156mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.39(s，3H，-CH3)，5.14(s，2H，ph-CH2-O-)，5.20(s，2H，ph-CH-O-)，6.71(s，1H，ArH)，7.11-7.48(m，12H，ArH)，10.85(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝433.
实施例24.5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸和1毫摩尔2-氨基-5-甲基吡啶为原料，按照实施例19的过程进行。旋干有机溶剂，柱层析得到5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色晶体133mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.28(s，3H，-CH3)5.19(s，2H，ph-CH2-O-)，5.40(s，2H，ph-CH2-O-)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.20-7.47(m，8H，ArH)，7.59-7.65(m，3H，ArH)，7.80(d，1H，ArH)，8.13(d，1H，ArH)，8.25(d，1H，N-CH＝)，10.53(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝443.
实施例25.5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩尔5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸和1毫摩尔2-氨基噻唑为原料，按照实施例19的过程进行。滤液旋干，粗品用甲醇-丙酮重结晶，得到的晶体再用少量甲醇洗涤，得到5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺白色晶体196mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.21(s，2H，ph-CH2-O-)，5.43(s，2H，ph-CH-O-)，7.06-7.12(m，1H，ArH)，7.16(d，1H，ArH)，7.26-7.48(m，9H，ArH)，7.60-7.63(m，2H，ArH)，7.79(d，1H，ArH)，11.35(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝435.
实施例26.6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
将5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-苯甲酸(353mg，1mmol)溶于6ml无水THF中，冰水浴搅拌下，滴加草酰氯(381mg，3mmol)和1滴DMF。15分钟后撤掉冰水浴，室温继续搅拌2小时后，减压抽干溶剂。加入8ml无水THF搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴加至6-氨基烟酸(138mg，1mmol)，10mgDMAP，8ml吡啶的70℃下的白色悬浊液中，80℃加热搅拌10小时，将反应混合物倒入20ml水中，浓盐酸调其PH至5，继续搅拌2小时，抽滤，得到土黄色固体，用少量丙酮40℃下洗涤该粗品，抽滤，再用CH2Cl2洗涤，得到目标化合物淡黄色固体156mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.15(s，2H，ph-CH2-O-)，5.30(s，2H，ph-CH-O-)，7.12-7.56(m，12H，ArH)，8.27-8.34(m，2H，ArH)，8.78-7.79(m，1H，ArH)，10.93(s，1H，-CO-NH-)，13.17(s，1H，OH).MSFAB：(M+1)+＝473.
实施例27.3-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将10ml 3-羟基苯甲酸(2.762克，0.02mol)的DMF溶液滴加至10ml含60％NaH(1.761克，0.044mol)的DMF悬浊液中，室温下搅拌。搅拌2小时后，将7ml间氟溴苄(3.781克，0.02mol)的DMF溶液，滴加至该褐色悬浮液中。2-3小时后，将反应液倾入60ml蒸馏水中，浓盐酸调节其PH值至2，析出大量白色固体，抽滤，收集固体红外灯下干燥5小时，然后向该白色固体中加入20mlSOCl2，45℃加热搅拌1小时，减压蒸除过量的SOCl2，用适量吡啶溶解，滴加至2-氨基吡啶(1.506克，0.016mol)，50mgDMAP的25ml吡啶溶液中，室温搅拌10小时。减压蒸除吡啶，加适量蒸馏水和乙酸乙酯溶解得到的粘稠物，萃取，饱和NaCl洗涤，旋干有机层，柱层析得3.220克3-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.23(s，2H，ph-CH-O-)，7.13-7.24(m，3H，ArH)，7.29-7.33(m，2H，ArH)，7.40-7.48(m，2H，ArH)，7.63(d，1H，ArH)，7.70(t，1H，ArH)，7.80-7.86(m，1H，ArH)，8.18(d，1H，ArH)，8.37-7.40(m，1H，ArH)，10.78(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝323.
实施例28.2-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将水杨酸(1.381克，0.01mol)，2-氨基吡啶(0.942克，0.01mol)置于单口瓶中，加20mlDMF，搅拌，为白色浑浊状态，再加入HOBt(0.135克，0.001mol)，DCC(2.269克，0.011mol)，室温搅拌8小时。抽滤，将滤液倒入100ml蒸馏水中，搅拌3小时，抽滤，得到白色固体1.325克，用15mlDMF溶解该粗产物，滴加至10ml含60％NaH(0.256克，0.006mol)的DMF悬浊液中，室温搅拌1小时，将间氟溴苄(1.058克，0.006mol)滴入该混合物中，80℃下搅拌6小时后，减压蒸除大部分DMF，加入适量乙酸乙酯和蒸馏水溶解残留物，振荡萃取，再用饱和NaCl洗涤，干燥旋去有机溶剂，得到油状物，柱层析得到目标产物白色固体180mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.34(s，2H，phCH2-O)，7.10-7.17(m，3H，ArH)，7.30(d，1H，ArH)，7.36-7.47(m，3H，ArH)，7.52-7.58(m，1H，ArH)，7.79-7.87(m，2H，ArH)，8.23(m，1H，ArH)8.28-8.3l(m，1H，ArH)，10.57(s，lH，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝323.
实施例29.5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺与2，5-二(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基苯甲酸的合成：
将2，5-二羟基苯甲酸(0.0lmol)加于6ml乙酸酐中，室温下搅拌并滴加1滴浓硫酸，反应液立即变为澄清透明溶液，5min后，停止反应，在冰水浴下滴加6ml无水乙醇中和过量乙酸酐，然后加入乙酸乙酯，再水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，空气中自然结晶，得到白色固体2.26克。1H-NMR(CDCL3-d6，300M)δ2.32(d，3H，-CH3)，2.33(d，3H，-CH3)，7.14(d，1H，ArH)，7.37(dd，lH，ArH)，7.84(d，1H，ArH).
2，5-二羟基-N-苯基苯甲酰胺的合成：
将2，5-二乙酰氧基苯甲酸(477mg，2mmol)加至10ml甲苯中，得悬浊液，加入PCl5(437mg，2.1mmol)，室温下搅拌40min，变为澄清溶液，减压抽干溶剂及副产物POCl3，得褐色油状物，加l0ml无水THF溶解该粗产物，滴加至苯胺(205mg，2.2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，15ml无水THF的溶液中，室温搅拌2小时后，抽滤，滤液旋干，向残余物加入5ml 2.5NNaOH，60℃下搅拌1小时，用***洗涤一次，水层用浓盐酸调PH值至2，析出固体，搅拌5小时抽滤，活性炭脱色，柱层析，得到目标产物白色固体147mg。
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺与2，5-二(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺的合成：
将2，5-二羟基-N-苯基苯甲酰胺(458mg，2mmol)溶于15ml丙酮中，加入无水K2CO3(304mg，2.2mmol)，50℃下搅拌1小时，降回室温，将间氟溴苄(567mg，2.1mmol)滴加至反应液中，回流搅拌6小时，反应液降至室温后抽滤，用大量丙酮洗涤滤饼，旋干滤液，再用适量丙酮洗涤，可见白色固体析出，抽滤，再用少量丙酮洗涤，得到目标产物5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺，白色固体202mg，收率30％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.15(s，2H，phCH2-O-)，6.88(dd，1H，ArH)，7.02-7.18(m，4H，ArH)，7.26-7.43(m，5H，ArH)，7.56-7.59(m，2H，ArH)，9.33(s，1H，-OH)，10.15(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝338.
将得到的滤液旋干后柱层析，得到目标产物2，5-二(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺，白色晶体116mg，收率13％(相对于2，5-二羟基-N-苯基苯甲酰胺)。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.20(s，2H，phCH2-O)，5.35(s，2H，phCH2-O)，7.02-7.12(m，2H，ArH)，7.16-7.35(m，7H，ArH)，7.40-7.55(m，6H，ArH)，7.74(d，1H，ArH)，9.98(s，1H，-CO-NH-).MSFAB：(M+1)+＝446.
实施例30.5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
室温下，将2，5-二羟基-N-吡啶-2-基苯甲酰胺(109mg，0.476mmol)溶于5ml丙酮中，加入无水碳酸钾(69mg，0.5mmol)，搅拌下滴加间氟溴苄(94mg，0.497mmol)。升温至40℃，3h后停止反应。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE∶EA＝2∶1)得目标产物淡黄色针状晶体79mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：10.584(s，1H，-CONH-)，9.395(s，1H，OH)，8.284(d，1H，ArH)，8.214(d，1H，ArH)，7.816(t，1H，ArH)，7.430-7.327(m，4H，ArH)，7.173-7.112(m，3H，ArH)，6.942(dd，1H，ArH)，5.266(s，2H，-CH2-).MSEI：338(M)，213，201，109(100)，78
实施例31.5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于原料为2-氨基-5-甲基噻唑(342mg，3mmol)，三乙胺(202mg，2mmol)，2，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256mg，1mmol)。得2，5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺黄色固体，经***-甲醇重结晶得到83mg。
2，5-二羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二乙酰氧基N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(421mg，1.26mmol)，2N氢氧化钠水溶液(2.6ml)，得2，5-二羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺299mg。
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二羟基N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.72mmol)，无水碳酸钾(209mg，1.51mmol)，间氟溴苄(129mg，0.682mmol)。室温反应6h，最终得白色粉末65mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：11.768(s，1H，-CONH-)，9.425(s，1H，-OH)，7.434-7.296(m，3H，ArH)，7.167-7.091(m，3H，ArH)，6.934(dd，1H，ArH)，6.797(d，1H，ArH)，5.208(s，2H，-CH2-)，2.256(d，3H，-CH3).MSEI：358(M)，245，114，109(100)
实施例32.5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)-苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于原料为3-氨基-5-甲基异恶唑(1.03g，10.5mmol)，三乙胺(3.18g，31.5mmol)，2，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(897mg，3.5mmol)。得2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺白色固体粉末450mg。
2，5-二羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺(450mg，1.42mmol)，2N氢氧化钠水溶液(3ml)，得2，5-二羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺土黄色固体粉末301mg。
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)-苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)苯甲酰胺(245mg，1.05mmol)，无水碳酸钾(305mg，2.21mmol)，间氟溴苄(189mg，1mmol)。室温反应，最终得白色固体130mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：10.801(s，1H，-CONH-)，9.372(s，1H，OH)，7.435-7.362(m，1H，ArH)，7.329-7.285(m，2H，ArH)，7.167-7.705(m，3H，ArH)，6.908(dd，1H，ArH)，6.704(s，1H，ArH)，5.165(s，2H，-CH2-)，2.384(s，3H，-CH3).MSEI：342(M)，217，207，109(100)，83
实施例33.5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于原料为2-氨基-5-甲基吡啶(108mg，1mmol)，三乙胺(111mg，1.01mmol)，2，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256mg，1mmol)。丙酮-四氢呋喃重结晶得淡黄色固体107mg。
2，5-二羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(402mg，1.2mmol)，2N氢氧化钠水溶液(2.5ml)，得2，5-二羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺固体粉末281mg。
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成：
按照实施例29的过程进行。不同在于2，5-二羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(256mg，1.05mmol)，无水碳酸钾(305mg，2.21mmol)，间氟溴苄(189mg，1mmol)。室温反应2h，最终得白色固体137mg。1H NMR(ACETONE-d6，300MHz)δppm：8.234(d，1H，ArH)，8.108(s，1H，ArH)，7.645-7.588(m，2H，ArH)，7.647-7.409(m，3H，ArH)，7.197(d，1H，ArH)，7.145-7.049(m，1H，ArH)，7.016(dd，1H，ArH)，5.374(s，2H，-CH2-)，2.275(s，3H，-CH3).MSEI：352(M)，227(100)，109。
实施例34.2-(3-氟苄氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯的合成：
将5-硝基-2-羟基苯甲酸(1.831克，0.010mol)加至10ml无水甲醇中，滴加浓硫酸0.7ml，回流加热，24小时后，停止加热，降至室温，析出白色晶体，抽滤，经少量甲醇，蒸馏水洗涤，红外干燥后，得到目标产物白色晶体1.775克，收率90％。1H-NMR(CDCl3，300M)δ2.04(s，3H，-CH3)，7.09(d，1H，ArH)，8.34(dd，1H，ArH)，8.80(d，1H，ArH)。MSFAB：(M+1)+＝198.
2-(3-氟苄氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将3-氟溴苄(1.890克，0.010mol)，无水碘化钠(1.500克，0.010mol)加至5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.977克，0.010mol)的30ml丁酮溶液中，回流30min后，向该反应液中滴加无水碳酸钾(1.510克，0.011mol)的6ml水溶液，滴毕后继续回流10小时，停止加热，降至室温，析出大量黄色固体，抽滤，用大量的水洗涤该黄色固体，干燥后甲醇-丙酮重结晶，得到淡黄色晶体2.593克，收率85％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ3.93(s，3H，-CH3)，5.49(d，2H，ph-CH2-O-)，7.10-7.14(m，1H，ArH)，7.38-7.50(m，4H，ArH)，8.41(dd，1H，ArH)，8.62(d，1H，ArH)。MSFAB：(M+1)+＝306.
2-(3-氟苄氧基)-5-硝基苯甲酸的合成：
将2-(3-氟苄氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.525克，5mmol)，2克KOH，40ml甲醇，40ml水组成的混合物加热回流，反应液澄清后，保持回流状态10min，停止加热，降至室温，浓盐酸调节其PH值至3，析出大量固体，抽滤，红外干燥，粗品用甲醇-丙酮重结晶，得到白色晶体1.165克，收率80％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ5.49(d，2H，ph-CH2-O-)，7.08-7.14(m，1H，ArH)，7.39-7.50(m，4H，ArH)，8.43(dd，1H，ArH)，8.68(d，1H，ArH)，11.66(br，1H，COOH)。MSFAB：(M+1)+＝292.
2-(3-氟苄氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：
将2-(3-氟苄氧基)-5-硝基苯甲酸(583mg，2mmol)溶解于10ml干燥THF中，冰水浴下滴加草酰氯(762mg，6mmol)，1滴DMF，15分钟后，改为室温搅拌，再1小时后，减压抽干溶剂，得到土黄色固体，为酰氯粗品，加入10mlTHF，搅拌5分钟，将该溶液滴至2-氨基噻唑(220mg，2.2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中，反应液立即变浑浊，并产生明显白烟。室温下搅拌2小时，抽滤，旋干滤液，得到土黄色固体，用6ml丙酮回流洗涤，冷至室温后抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，干燥，得到560mg目标产物，为白色晶体，两步的收率为75％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ5.41(d，2H，ph-CH2-O-)，7.11-7.18(m，1H，ArH)，7.30-7.47(m，5H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)，8.42(dd，1H，ArH)，8.47(d，1H，ArH)，12.42(s，1H，CO-NH)。MSFAB：(M+1)+＝374.
2-(3-氟苄氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：
将2-(3-氟苄氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(373mg，1mmol)加至35ml甲醇中，加热回流1小时，温度降至50℃后，向反应液中加入SnCl2·2H20(902mg，4mmol)，回流8小时，减压蒸干溶剂，向残留油状物中加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，抽滤，所得固体与40ml乙酸乙酯-丙酮(v/v＝1∶1)的混合溶剂回流1小时，趁热抽滤，旋干滤液，得到的粘稠状物再加丙酮适量，室温搅拌1小时，抽滤，旋干滤液，得到黄色固体，加5ml石油醚洗涤，抽滤，得到淡黄色固体187mg，为还原产物粗品。
将前述还原产物粗品与10mgDMAP溶于15ml干燥THF，1ml三乙胺中，向该反应液加入乙酰氯(47mg，0.6mmol)，室温搅拌2小时，抽滤，旋干滤液，得到的粘稠物与少量丙酮回流10min，可见有固体析出，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，红外干燥滤饼，得到淡黄色固体50mg。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.03(s，3H，-CH3)，5.25(d，2H，ph-CH2-O-)，7.11-7.18(m，1H，ArH)，7.22(d，1H，ArH)，7.26(d，1H，ArH)，7.31-7.44(m，3H，ArH)，7.50(d，1H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.95(d，1H，ArH)，10.00(s，1H，CO-NH)，11.95(s，1H，CO-NH)。MSFAB：(M+1)+＝386.
药理实验
1.反应原理：
2.反应体系组成：
反应体系中包括5mmol/l ATP，0.2U/ml G6PDH，0.2mmol/l NADP，5mmol/lMgCl2，1mmol/l DTT，25mmol/l KCl，100mmol/l Tris-HCl，不同浓度葡萄糖，1％DMSO，不同浓度受试化合物和重组人源肝脏GK蛋白液。
3.操作过程：
配制反应混合液(ATP，G6PDH，NADP，MgCl2，DTT，KCl，glucose，Tris-HCl)→加入受试化合物→加入重组GK蛋白液→室温测定340nm吸光度值，并记为初始值(0min)→37℃温育，每隔10分钟340nm读数一次至60min为止→计算结果。
4.计算方法：
激活倍数＝(ODt-OD0)样品管/(ODt-OD0)反应管
注：样品管为体系中加入受试化合物，反应管为不加受试化合物的反应对照。
激活倍数＞1.5视为阳性
实施例化合物活性结果
Claims (13)
1、如通式I所示的3-取代水杨酰胺化合物，包括其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其前体化合物
式中
R1选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、烷氨基，芳烷氨基、杂芳氨基、烷巯基、芳烷巯基或杂芳硫基，
其中，烷基为取代或不取代C1-C12的直链或支链烷基，包括碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的杂脂环，
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或杂芳基，
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基；
R2选自为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子；含有6或10个环碳原子的芳基与含有5-6个环原子且环中有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的含有6-10个环碳原子的芳基；或者饱和的5-6元环杂烷基环，其含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子；或具有5或6个碳原子的环烷基环；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的，
取代基选自卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基、烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、取代的芳基或杂芳基；
R3选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，包括取代的或不取代的，
其中，烷基为取代或不取代C1-C12的直链或支链烷基，包括碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的杂脂环；
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或杂芳基；
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于，
R1选自芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、烷氨基、芳烷氨基、烷巯基或芳烷巯基，包括取代的或不取代的；
R2选自经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子；含有6或10个环碳原子的芳基与含有5-6个环原子且环中有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的含有6-10个环碳原子的芳基；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的，
取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基、烷基氨基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低级烷基亚磺酰基、取代的芳基或杂芳基；
R3选自氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基，包括取代的或不取代的。
3、根据权利要求2的化合物，其特征在于，
R1选自芳烷氧基、烷氧基、芳烷氨基或芳烷巯基，包括取代的或不取代的；
R2选自经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，氮的杂原子；所述杂芳环或杂脂环为无取代、单取代或多取代的；
R3选自氢、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。
4、根据权利要求3的化合物，其特征在于，
R1选自芳烷氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的；
R2选自经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，氮的杂原子，其氮原子位于杂环中其环碳原子的邻位；所述杂芳环为无取代、单取代或多取代的；
R3选自氢或芳烷基，包括取代的或不取代的。
5、根据权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
2-(3-氟苄氧基)-5-苄氧基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-(4-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-异丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
6-[2，5-二(3-氟苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(4-氯苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(苄氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
3-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺
2，5-二(3-氟苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-异恶唑-3-基)-苯甲酰胺
5-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-(3-氟苄氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
6、根据权利要求1-5的化合物，其特征在于，所述的药用的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
7、根据权利要求6的化合物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
8、制备权利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法：
(i)利用水杨酸的酚羟基定位效应在其对位引入R1基团，然后引入R3基团，再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物；
(ii)以5-羟基水杨酸(龙胆酸)为原料，先引入R4(R4O包括在R1内)，再引入R3，然后再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物；
或先将双酚羟基用R5保护，然后再将羧基与R2NH2反应，再脱去保护，依次引入R4(R4O包括在R1内)和R3得到通式I所述的化合物；
(iii)以水杨酸为原料，先经过硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后还原硝基引入R6(R6NH包括在R1内)，再将羧基与R2NH2反应得到通式I所述的化合物；
或在引入R3后，先将羧基与R2NH2反应得到酰胺，再还原硝基引入R6(R6NH包括在R1内)得到通式I所述的化合物；
9、根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述的将羧基和R2NH2反应制备酰胺包括先将羧基变为酰氯再与R2NH2反应，或将羧基直接与R2NH2反应得到酰胺。
10、一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-7所述的化合物或其可药用的盐和制药学上常用的载体。
11、权利要求1-7所述的化合物或其可药用酸的盐在制备预防和\或治疗与葡萄糖激酶有关的疾病的药物中的应用。
12、根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的和葡萄糖激酶有关疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。
13、根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自1型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810118301A CN101648919A (zh) | 2008-08-13 | 2008-08-13 | 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810118301A CN101648919A (zh) | 2008-08-13 | 2008-08-13 | 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101648919A true CN101648919A (zh) | 2010-02-17 |
Family
ID=41671270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810118301A Pending CN101648919A (zh) | 2008-08-13 | 2008-08-13 | 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101648919A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102786468A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物 |
| CN105348182A (zh) * | 2014-08-24 | 2016-02-24 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| JP2018534344A (ja) * | 2015-09-04 | 2018-11-22 | シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＳｈｉｎ Ｐｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 |
-
2008
- 2008-08-13 CN CN200810118301A patent/CN101648919A/zh active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102786468A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物 |
| CN105348182A (zh) * | 2014-08-24 | 2016-02-24 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| WO2016029767A1 (zh) * | 2014-08-24 | 2016-03-03 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| KR20170042631A (ko) * | 2014-08-24 | 2017-04-19 | 푸단 유니버시티 | 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도 |
| JP2017529333A (ja) * | 2014-08-24 | 2017-10-05 | フダン ユニバーシティ | ２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその薬物の用途 |
| CN105348182B (zh) * | 2014-08-24 | 2018-04-13 | 复旦大学 | 2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| EP3196191A4 (en) * | 2014-08-24 | 2018-04-25 | Fudan University | 2-alkyloxy benzene formyl arylamine compound and pharmaceutical use thereof |
| KR102544838B1 (ko) * | 2014-08-24 | 2023-06-16 | 푸단 유니버시티 | 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도 |
| JP2018534344A (ja) * | 2015-09-04 | 2018-11-22 | シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＳｈｉｎ Ｐｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 |
| JP7013375B2 (ja) | 2015-09-04 | 2022-01-31 | シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558149A (zh) | 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| KR101432950B1 (ko) | 티오아세테이트 화합물, 조성물 및 사용 방법 | |
| JP5002077B2 (ja) | 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体 | |
| JP5278983B2 (ja) | アミド化合物の新規用途 | |
| CN105324117A (zh) | 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物 | |
| JP2010077131A (ja) | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 | |
| JPWO2003080585A1 (ja) | 新規アミノベンズアミド誘導体 | |
| WO2012046869A1 (ja) | 環状アミド誘導体 | |
| JP5898230B2 (ja) | Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 | |
| TW200900397A (en) | Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| AU2014367283B2 (en) | Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway | |
| JP3602513B2 (ja) | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 | |
| CN104718200A (zh) | 用于糖尿病治疗的噻吩衍生物 | |
| TW201831454A (zh) | 嘧啶衍生物 | |
| WO2012147516A1 (ja) | 環状アミド誘導体 | |
| WO2021028810A1 (en) | Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists | |
| CN103102322B (zh) | 噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| CN104470886A (zh) | 用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物 | |
| KR20100124771A (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 | |
| CN102558167A (zh) | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 | |
| CN101648919A (zh) | 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| KR102047816B1 (ko) | 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드 | |
| JP2876129B2 (ja) | ７―カルボキシメトキシ―４―フェニルクマリン誘導体とその製法及び用途 | |
| CN102532123B (zh) | 噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| JP2009504719A (ja) | 結核症の治療のためのピラゾロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100217 |