NO318388B1 - Indano-dihydrotiazolderivater, deres anvendelse, legemidler omfattende disse og en fremgangsmate for fremstillimg av legemidlene. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører polycykliske dihydrotiazoler så vel som deres fysiologisk godtagbare salter og fysiologisk funksjonelle derivater. Videre vedrører oppfinnelsen legemidler inneholdende disse, en fremgangsmåte for fremstilling av legemidler samt anvendelse av dihydrotiazolene for fremstilling av legemidler.

Det er allerede innen kjent teknikk beskrevet tioazolidinderivater med anorektisk virkning (Østerrisk patent nr. 365181).

Til grunn for oppfinnelsen lå oppgaven og tilveienbringe ytterligere forbindelser som bevirker en terapeutisk anvendbar anorektisk virkning.

Oppfinnelsen vedrører derfor forbindelser av formelen I

hvor

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI, RI' betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, COOH, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(Ci-C6)-alkyl, hvor ett, flere eller alle hydrogenatomene i alkylrestene kan være erstattet med fluor, fenyl, 1-eller 2-naftyl, eller 2- eller 3-tienyl, hvor fenylringen i hvert tilfellet kan være en til tre ganger substituert med F, Cl, Br, I, OH, CF3, OCF3j 0-(d-C6)-alkyl eller (C|-C6)-alkyl;

R2 betyr H eller (Ci-C6)-alkyl;

R3 betyr H;

R4 betyr (Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl5 ((CH2)n-aryl hvor n kan være 0 - 6 og aryl er valgt blant fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2-eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, indol-3-yl eller indol-5-yl og arylresten kan være opptil to ganger substituert med F, Cl, Br, OH, CF3,O-(Ci-Co)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl eller 0-(CH2)n-fenyl, hvor n = 0 - 3;

så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

Spesielt foretrukket er forbindelser av formelen I i hvilke en eller flere av restene har de følgende betydningene: Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI, RI' betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, N02, CN, COOH, (Ci-C6)- alkyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(C,-C6)-alkyl, OCF3, OCH2CF3, fenyl, 1- eller 2-naftyl, 2- eller 3-tienyl, hvor fenyl kan være 1 til 3 ganger substituert med F, Cl, Br, I, OH, CF3> OCF3, 0-(C,-C6)-alkyl eller (Ci-C6)-alkyl; R2 betyr H eller (Ci-C6)-alkyl; R3 betyr H; R4 betyr (Ci -C8)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (CH2)n-aryl, hvor n kan være 0 - 6 og aryl er valgt blant kan være fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, indol-3-yl eller indol-5-yl og arylresten kan være opptil to ganger substituert med F, Cl, Br, OH, CF3, 0-(Ci-Ce)-alkyl;

så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

Videre helt spesielt foretrukket er forbindelser av formelen I i hvilke en eller flere av restene har den eller de følgende betydningene: Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI betyr Cl;

RI' betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr fenyl;

så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser av formelen I på formen av deres racemater, racemiske blandinger og rene enantiomere så vel som diastereomere og blandinger herav.

Alkyl-, alkenyl- og alkynylrestene i substituentene er RI, RI<1>, R2, R3 og R4 kan være både rettekjedede og forgrenede.

Farmasøytisk akseptable salter er på grunn av deres høyere vannoppløselighet i forhold til utgangs- henholdsvis basisforbindelsene spesielt egnet for medisinske anvendelser. Disse salter må ha et farmasøytisk akseptabelt anion eller kation. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbrom-, fosfor-, metafosfor-, salpeter-, sulfon-og svovelsyre så vel som organiske syrer som f.eks. eddiksyre, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etansulfon-, fumar-, glukon-, glykol-, isetion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfon-, vin- og trifluoreddiksyre. Til medisinske formål foretrekkes spesielt anvendt klorsaltet. Egnede farmasøytisk akseptable basiske salter er ammoniumsalter, alkalimetallsalter (som natrium- og kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (som magnesium- og kalsiumsalter).

Salter med et ikke-farmasøytisk akseptabelt anion hører også til innenfor rammene av oppfinnelsen som naturlige mellomprodukter for fremstillingen eller rensingen av farmasøytisk akseptable salter og/eller for anvendelse til ikke-terapeutiske, f.eks. in vitro-bruk.

Det her anvendte begrepet "fysiologisk funksjonell derivat" betegner et hvert fysiologisk akseptabelt derivat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen av formelen I, f.eks. en ester som ved administreringen til et pattedyr f.eks. mennesket er i stand til (direkte eller indirekte) å danne en forbindelse av formelen I eller en aktiv metabolitt derav.

Til de fysiologisk funksjonelle derivatene teller også prodrugs av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike prodrugs kan in vivo metaboliseres til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse prodrugs kan selv være virksomme eller ikke virksomme.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i forskjellige polymorfe former f.eks. som amorfe eller krystalline polymorfe former. Alle polymorfe former av forbindelser ifølge oppfinnelsen hører inn under rammen til oppfinnelsen og er et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

Etterfølgende henviser alle henvisninger til "forbindelse(er) ifølge formel (I)" til en forbindelse/flere forbindelse av formelen (I) som beskrevet ovenfor så vel som deres salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater som beskrevet heri.

Mengden av en forbindelse ifølge formel (I) som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske virkningen avhenger av en rekke faktorer f.eks. den spesifikk valgte forbindelsen, den tiltenkte anvendelsen, administreringsmåten og den kliniske tilstanden til pasienten. Generelt ligger dagsdosen i området fra 0,3 mg til 100 mg (typisk fra 3 mg til 50 mg) per dag per kilogram kroppsvekt, f.eks 3-10 mg/kg/dag. En intravenøs dose kan f.eks. ligge i området fra 0,3 til 1,0 mg/kg, som på egnet måte administreres som fusjon av 10 ng til 100 ng per kilogram per minutt. Egnede infusjonsoppløsninger for dette formål kan f.eks. inneholde fra 0,1 ng til 10 mg, typisk fra 1 ng til 10 mg per milliliter. Enkeltdoser kan f.eks. inneholde fra 1 mg, til 10 g av virkestoffet. Således kan ampuller til injeksjon eksempelvis inneholde fra 1 mg til 100 mg og oral administrerbare enkeltdoseformuleringer som f.eks. tabletter og kapsler kan eksempelvis inneholde fra 1,0 til 1000 mg, typisk fra 10 til 600 mg. I tilfellet med farmasøytisk akseptable salter viser de før nevnte vektangivelsene til vekten av dihydrotiazolium-ionet avledet av saltet. Til profylakse eller terapi av de ovenfor nevnte tilstandene kan forbindelser av formelen (I) selv anvendes som forbindelse, fortrinnsvis foreligger de dog med en akseptabel bærer i form av en farmasøytisk sammensetning. Bæreren må naturligvis selv være akseptabel med hensyn til at den er kompatibel med de andre bestanddelene i sammensetningen og ikke er sunnhetsskadelig for pasienten. Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og blir fortrinnsvis formulert med forbindelsen som enkeltdose, eksempelvis som tablett som kan inneholde fra 0,05 til 95 vektprosent av virkestoffet. Videre farmasøytisk aktive substanser kan også være tilstede, inklusiv ytterligere forbindelser av formel (I). Legemidler ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter en av de kjente farmasøytiske fremgangsmåtene som i det vesentlige består i at bestanddelene blandes med farmakologisk akseptable bærer og/eller hjelpestoffer.

Legemidler ifølge oppfinnelsen er slike som er egnet for oral, rektal, topisk, peroral (f.eks. sublingual) og parenteral (f.eks. subkutan, intramuskulær, intradermal eller intravenøs) administrering, selv om den mest egnede administrerings-måten i hvert enkelt tilfellet avhenger av typen og sværhetsgraden av tilstanden som skal behandles og av typen av den respektiv anvendte forbindelsen av formel (I). Dragerte formuleringer og dragerte retardformuleringer hører også til innenfor rammene av oppfinnelsen. Foretrukket er syre- og magesaftresistente formuleringer. Egnede mave-saftresistente belegg omfatter celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester.

Egnede farmasøytiske forbindelser for oral administrering kan foreligge i separate enheter som f.eks. kapsler, oblatkapsler, sugetabletter eller tabletter som respektivt inneholder en bestemt mengde av forbindelsen av formel (I), som pulver eller granulat, som oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke vandig væske, eller som en olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon. Disse sammensetninger kan som allerede nevnt tilberedes etter hver egnet farmasøytisk fremgangsmåte som omfatter et trinn ved hvilket virkestoffet og bæreren (som kan bestå av en eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt. Generelt blir sammensetningene fremstilt ved ensformig eller homogen sammenblanding av virkestoffene med et flytende og/eller en finfordelt fast bærer, hvor etter produktet om nødvendig formes. Således kan eksempelvis en tablett fremstilles i det et pulver eller granulat av forbindelsen presses eller formes, eventuelt med en eller flere ytterligere bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved tablettering av forbindelsen på fri flytende form, eksempelvis et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, glidemiddel, inerte fortynner og/eller et (flere) overflateaktive/dispergerende midler i en egnet maskin. Formede tabletter kan fremstilles ved formgivning av pulverformede, med en eller flere inerte flytende fortynningsmidler befuktede forbindelser i en egnet maskin.

Farmasøytiske sammensetninger som er egnet til peroral (sublingoal) administrering omfatter sugetabletter som inneholder en forbindelse av formel (I) med et smaksstoff, vanligvis sakkrose og gummi arabicum eller tragant og pastiller som omfatter forbindelsen i en inert basis som gelatin og glycerin eller sakkarose og gummi arabicum.

Egnede farmasøytiske sammensetninger til parenteral administrering omfatter fortrinnsvis sterile vandige tilberedninger av en forbindelse ifølge formel (I) som fortrinnsvis er isotoniske med blodet til den tiltenkte mottageren. Denne tilberedningen blir fortrinnsvis administrert intravenøst selv om også subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering kan foregå som injeksjon. Disse tilberedningene kan fortrinnsvis fremstilles i det forbindelsen blandes med vann og den oppnådde oppløsningen gjøres steril og isotonisk med blodet. Injiserbare legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder generelt fra 0,1 til 5 vektprosent av den aktive forbindelsen.

Egnede farmasøytiske sammensetninger til den rektale administrering foreligger fortrinnsvis som enkeltdosestikkpiller. Disse kan fremstilles i det man blander en forbindelse ifølge formel (I) med en eller flere konvensjonelle faste bærer, eksempelvis kakaosmør og bringer den dannede blandingen på ønsket form.

Egnede farmasøytiske sammensetninger for den topiske anvendelsen på huden foreligger fortrinnsvis som salver, kremer, lotions, pasta, spray, aerosoler eller oljer. Som bærer kan det anvendes vaselin, lanolin, polyetylenglykol, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere av disse substanser. Virkestoffet er generelt tilstede i en konsentrasjon fra 0,1 til 15 vektprosent av sammensetningen, eksempelvis fra 0,5 til 2%.

Også en transdermal administrering er mulig. Egnede farmasøytiske sammensetninger for transdermal anvendelse kan foreligge som enkelt plastre som er egnet for en lang-tids tett kontakt med epidermisen til pasienten. Slike plaster inneholder på egnet måte virkestoffet i en eventuell bufferet vandig oppløsning, oppløst og/eller dispergert i et heftemiddel eller dispergert i en polymer. En egnet virkestoffkonsentrasjon utgjør ca. 1% til ca. 35%, fortrinnsvis ca. 3% til 15%. Som en spesiell mulighet kan virkestoffet frigis ved elektrotransport eller iontoforese som eksempelvis beskrevet i Pharmaceutical Research. 2(6): 318 (1986).

En mulig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formelen (I), omfatter at man utvinner forbindelser av formelen I ved at man følger det følgende reaksjonsskj emaet:

Her aktiveres forbindelser av den generelle formelen II,

hvor RI, RI', R3 og X og Y har de angitte betydninger og overfører den i en forbindelse av formel III hvor Z står for resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre. Forbindelsene av formelen III blir videre omsatt til forbindelser av formelen VII henholdsvis VI' ved omsetning med tioamider av formelen VI

hvor R4 har den angitt betydning, hvor forbindelsene av den generelle formelen I' eventuelt kan overføres til deres syreaddisjons-salter av formelen VII med organiske eller uorganiske syrer eller oppnådde salter av formelen VII kan overføres i de frie basiske forbindelsene av formelen I'med organiske eller uorganiske baser.

I betraktning som uorganiske syrer kommer eksempelvis:

Halogenhydrogensyrer som saltsyre eller bromhydrogensyre, så vel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre.

Som organiske syrer nevnes eksempelvis:

Maursyre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, L-askorbinsyre, salisylsyre, isetionsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on, 6-metyl-l,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåten blir fordelaktig utført slik at man omsetter forbindelser av formelen III med tioamidet VI i det molare forholdet på 1:1 til 1:1,5. Reaksjonen blir fordelaktig utført i et inert løsemiddel f.eks. i polare organiske løsemidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan eller dietylenglykoldimetyleter. Eddiksyremetyl-ester og eddiksyreetylester, kortkjedede alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, så vel som lavere dialkylketoner som f.eks. aceton, butan-2-on eller heksan-2-on har dog vist seg å være spesielt fordelaktig som løsemiddel. Også blandinger av de anførte reaksjonsmediene kan anvendes som f.eks. også blandinger av de anførte løsemidler med solventer som alene er mindre egnet, som f.eks. blandinger av metanol med benzen, etanol med toluen, metanol med dietyleter eller med tertbutylmetyleter, etanol med tetraklormetan, aceton med kloroform, diklormetan eller 1,2-dikloretan, hvor det respektive polare løsemidlet formålstjenelig skal anvendes i overskudd. Reaksjonspartneme kan foreligge suspendert eller oppløst i det respektive reaksjons-mediumet. Grunnleggende kan reaksjonspartnerene også bringes til omsetning uten løsemiddel, spesielt når det respektive tioamidet har et lavest mulig smeltepunkt. Reaksjonen forløper kun litt eksotermt og kan gjennomføres mellom 10°C og 150°C, fortrinnsvis mellom 30°C og 100°C. Temperaturområdet mellom 50°C og 90°C har som regel vist seg å være spesielt fordelaktig.

Reaksjonstiden er langt på vei avhengig av reaksjonstemperaturen og ligger mellom 2 minutter og 3 dager ved høyere henholdsvis lavere temperaturer. I det fordelaktige temperaturområdet ligger reaksjonstiden generelt mellom 5 minutter og 48 timer.

Ofte utskilles forbindelser av formelen VII tungt oppløselig på formen av deres syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen, formålstjenelig tilsettes etterfølgende enda et egnet felningsmiddel. Som slike anvender man f.eks. hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan eller heptan eller tetraklormetan, spesielt har eddiksyrealkylester som eddiksyrealkylester eller eddiksyre-n-butylester eller dialkyleter som dietyleter, diisopropyleter, di-n-butyleter eller tert-butylmetyleter vist seg som spesielt egnet. Forblir reaksjonsblandingen ved avslutningen av reaksjonen i oppløsning så kan saltene av forbindelsen VII eventuelt etter konsentrering utfelles fra reaksjonsoppløsningen med et av de nevnte felningsmidler. Videre kan man også fordelaktig tilfiltrere oppløsningen av reaksjonsblandingen til oppløsningen av et av de nevnte felningsmidler under omrøring. Da reaksjonen av forbindelsene III med tioamiden VI praktisk talt forløper kvantitativ er de oppnådde råproduktene for det meste allerede analyttisk rene. Opparbeidningen av reaksjonsblandingen kan også gjennomføres slik at reaksjonsblandingen under tilsetning av en organiske base som f.eks. trietylamin eller diisobutylamin eller ammoniakk eller morfolin eller piperidin eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en gjøres basisk og reaksjonsproduktet renses kromatografisk etter konsentrering f.eks. på en kiselgelkolonne. Blandinger av eddiksyreetylester med metanol, blanding av diklormetan med metanol, blandinger av toluen med metanol eller eddiksyreetylester eller blandinger eddiksyreetylestere med hydrokarboner som heptan har for eksempel vist seg egnede som eluenter dertil. Foregår rensingen av råproduktet på den sist beskrevne måten så kan det av de utvunnede rene basene av formelen 1' utvinnes et syreaddisjonsprodukt av formelen VII ved at man oppløser eller suspenderer basen i et organisk protisk løsemiddel som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller i et organisk aprotisk løsemiddel som eddiksyreetylester, dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton eller butan-2-on og etterfølgende omsetter denne blandingen med en minst ekvimolar mengde av en uorganisk syre som f.eks. saltsyre, oppløst i et inert løsemiddel som f.eks. dietyleter eller etanol, eller en annen av de lengre oppe nevnte uorganiske eller organiske syrene.

Forbindelsene av formelen V kan omkrystalliseres fra et egnet inert løsemiddel som f.eks. aceton, butan-2-on, acetonitril, nitrometan. Spesielt fordelaktig er gjenutfelningen fra et løsemiddel som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometan, acetonitril, fortrinnsvis metanol eller etanol.

Reaksjonen til forbindelsene av formelen II med tioamidet av formelen VI kan også gjennomføres slik at man til reaksjonsblandingen tilsetter en minst ekvimolar mengde av en base som f.eks. trietylamin og etterfølgende eventuelt overføre de således oppnådde forbindelsene I' i deres syreaddisjonsprodukter VIL

Som rester av en aktivert ester sett i forbindelsene av formelen III, kommer eksempelvis følgende i betraktning: Cl, Br, 1,0-C(0)-(C6H4)-4-N02s 0-S02-CH3, 0-S02-CF3,0-S02-(C6H4)-4-CH3,0-SO2-C6H4.

Syreaddisjonsproduktene VII og I x HZ kan omsettes til forbindelser av de generelle formelene I og T ved behandling med baser. Som baser kommer eksempelvis oppløsningene av uorganiske hydroksider som litium-, natriu-, kalium-, kalsium- eller bariumhydroksid, karbonater eller hydrogenkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, ammoniakk og amier som trietylamin, diisopropylamin, dicykloheksylamin, piperidin, morfolin, metyldicykloheksylamin i betraktning.

Tioamider av den generelle formelen VI er enten kommersielt tilgjengelig eller kan f.eks. utvinnes ved omsetning av de tilsvarende karboksylsyreamidene V med fosfor-pentasulfid i pyridin (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61,45 (1961)) eller med Lawesson's Reagenz i toluen, pyridin, hekametylfosforsyretriamid [Scheibye, Pedersen og Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], fortrinnsvis i en blanding av tetrahydrofuran med l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Hydroksy-, amino- eller ytterligere karbonylfunksjoner blir herved formålstjenelig beskyttet med en avspaltbar beskyttelsesfunksjon som f.eks. en benzyl-, tert-butyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonylrest eller overført i en eventuelt cyklisk acetal. Fremgangsmåten herved er f.eks. beskrevet i Th. W. Greene og P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, 1991, John Wiley & Sons, New York.

Tioamider av formelen VI er også oppnåelig i det man omsetter nitrile av den generelle formelen IV

med hydrogensulfitt (Houben-Weyl IX, 762) eller tioamcetamid (E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82,2656 (1960)) eller O,0-dietyl-ditiofosforsyre. Omsetningen med hydrogensulfitt blir fortrinnsvis gjennomført i et organiske løsningsmiddel som metanol eller etanol, omsetningen med tioacetamid i et løsemiddel som dimetylformamid under tilføring av saltsyre, omsetningen med 0,0-dietyl-ditiofosforsyre i et løsmiddel som eddiksyreetylester under sure, f.eks. HC1 betingelser ved romtemperatur eller under oppvarming.

Forbindelsene av formelen I x Hz henholdsvis I hvor R2 er (C]-C6)-alkyl lar seg utvinne i det man enten

æ) lar syreaddisjonssaltet av formelen VII reagerer i et løsemiddel av formelen R2-OH hvor R2 har den ovenfor beskrevne betydning ved en temperatur på -20°C til

120°C, fortrinnsvis ved -5°C til 50°C, i 2 timer til 4 dager, fortrinnsvis 4 timer til

2 dager,

eller

ab) omsetter den frie basen av formelen I' i et løsemiddel av formelen R2-OH hvor R2 har den ovenfor beskrevne betydning med ekvimolare, underskudd eller katalyttisk, fortrinnsvis katalyttiske mengder av en uorganisk eller organisk syre som beskrevet ovenfor eller under tilsetning av en sur ionbytter ved temperaturer fra -20°C til 120°C, fortrinnsvis ved -5°C til 50°C, i 2 timer til 4 dager,

fortrinnsvis 4 timer til 2 dager,

eller

ac) gjennomføre omsetningen ifølge aa) og ab) i et inert aprotisk løsemiddel som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, heptan, benzen, toluen, acetonitril, nitrometan, dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, aceton, butan-2-on eller eddiksyrelavere-alkylester, som f.eks. eddiksyreetylester ved tilsetning av 1 til 5, fortrinnsvis 1,5-2 ekvivalenter av forbindelsen av formelen R2-OH

eller

ad) overfører forbindelser av formelen Y i deres alkoholat i et polart aprotisk løsemiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, nitrometan, acetonitril eller dimetylformamid, dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidin ved hjelp av en base som f.eks. natriumhydrid, litiumdiisopropylamin, KOH eller kaliumkarbonat, og deretter lar disse reagere under tilsetning av alkyleringsmiddel av formelen R2-W hvor W = klor, brom, jod, 0-C(0)-CH3, 0-C(0)-CF3,0-C(0)-C6H4-4-N02,0-S02-CH3,0-S02-CF3,0-S02-C6H4-4-CH3, 0-S02-C6H4-4-N02, ved -20 til 150°C, fortrinnsvis ved -15 til 50°C i 10 minutter til 2 dager, fortrinnsvis i 20 minutter til 12 timer.

De etterfølgende anførte eksemplene tjener til forklaring av oppfinnelsen. De målte stivne- henholdsvis nedbrytningspunkter (Fp) ble ikke korrigert og er generelt avhengig av oppvarmingshastigheten.

Forbindelsene av formel I er kjennetegnet ved gunstig virkning på fettstoffskiftet, spesielt er de egnet som anorektika/avmagringsmidler. Forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med ytterligere avmagringsmidler (som de f.eks. er beskrevet i kapittel D 1 i "der Roten Liste"). Forbindelsene egner seg til profylakse så vel som spesielt til behandling av obesitas. Forbindelsene egner seg videre til profylakse så vel som spesielt til behandling av type II diabetis.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et legemiddel inneholdende en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen.

Videre tilveiebringes et legemiddel inneholdende en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen og et eller flere avmagringsmidler.

Oppfinnelsen omfatter videre forbindelser av formel I for anvendelse som medikament til profylakse eller behandling av obesitas eller type II diabetes.

Oppfinnelsen omfatter også forbindelsen av formel I i kombinasjon med minst et ytterligere anoretisk virkestoff for anvendelse som medikament for profylakse eller behandling av obesitas eller type II diabetes.

I tillegg omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel inneholdende en eller flere av forbindelsene av formel I, kjennetegnet ved at at virkestoffet blandes med en farmasøytisk egnet bærer og denne blandingen bringes på en for administreringen egnet form.

Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av forbindelser av formel I for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av obesitas eller type II diabetes.

Effektiviteten til forbindelsene ble testet som følger:

Biologisk prøvemodell:

Prøven på den anorektiske virkningen foregikk på mannlige NMRI mus. Etter 24 timer uten fortilgang ble testpreparatet administrert gjennom en svelgsonde. I enkelthold og ved fri tilgang til drikkevann ble dyrene 30 minutter etter preparatadministrering tilbudt kondensert melk. Forbruket av kondensert melk ble bestemt hver halve time i 7 timer og den generelle tilstanden til dyrene ble observert. Det målte melkeforbruk ble sammenlignet med de ubehandlede kontrolldyrene.

Ut fra tabellen kan man lese at forbindelsene av formelen I viser en meget bra anorektisk virkning.

Etterfølgende blir fremstillingen av noen eksempler beskrevet detaljert, de resterende forbindelsene av formelen I ble oppnådd analogt hermed: Eksempel 1 (forbindelse A08): 2-metyl-6-(3-trifluoiTnetyl-fenyl)-8,8a-dihydYo-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol-hydrobromid:

a) 5-(3-triflurmetyl-fenyl)-indan-1 -on:

1,5 gbrom-indan-l-on, 1,35 g (3-(trifluormetyl)fenylboronsyreog 1,5 g

natriumkarbonat ble suspendert i en blanding av 50 ml toluen med 10 ml etanol og 10 ml vann under omrøring. Under en beskyttelsesgassatmosfære (argon) tilsetter man 80 mg palladium-II-acetat og 186 mg trifenylfosfin og omrører blandingen i 3 timer ved tilbakeløp. Fra den avkjølte reaksjonsblandingen blir etanolet destillert av i vakuum og resten omsatt med 20 ml 0,5 N natronlut, omrørt og filtrert. Den organiske fasen til filtratet vaskes flere ganger med hver gang 20 ml vann og til sist med 20 ml mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten blir kromatografert over kiselgel med n-heptan / eddiksyreetylester 3 /1 og man oppnår 5-(3-trifluormetylfenyl)-indan-l-on med smeltepunktet 93°C.

b) 2-brom-5-(3-trifluormetylfenyl)-indan-l-on:

1,79 g 5-(3-trilfuormetylfenyl)-indan-l-on blir oppløst i 10 ml eddiksyre. Man tilfører

5,5 ul av en 48% oppløsning av hydrogenbromsyre i vann og tildrypper etterfølgende langsomt en oppløsning av 0,362 ml brom i 5 ml iseddik. Reaksjonsblandingen blir

omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter helt ned i en blanding av 50 ml vann med 50 g is og 86 mg natriumhydrogenkarbonat. Den vandige suspensjonen blir ristet med 100 ml diklormetan, den organiske fasen vasket 3 ganger med 50 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert over kiselgel med toluen / eddiksyreetylester 25/1. Man oppnår 2-brom-5-(3-trifluormetylfenyl)-indan-l-on med smeltepunktet 96°C. Som biprodukt isoleres 2,2-dibrom-5-(3-trifluormetylfenyl)-indan-1-on med smeltepunktet 210°C (nedbrytning). c) 2-metyl-6-(3-trifluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3-a-ol hydrobromid: 213 mg 2-brom-5-(3-trifluormetylfenyi)-indan-l-on og 48,8 mg tioacetamid blir oppløst i 10 ml tørr aceton og omrørt i 8 timer ved 0°C. Bunnfallet blir sugd av, vasket med aceton og tørket i høy vakuum. Man oppnår 2-metyl-6-(3-trifluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid med smeltepunktet 245-250°C (nedbrytning).

Eksempel 2 (forbindelse A14): 6-(3,5-bis-trifluomietyl-fenyl)-2-metyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 5-(3f5-bis-trifluormetyl-fenyl)-indan-l-on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel la beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av 3,5-(bistrifluormetyl)-fenylboronsyre, smeltepunkt: 121°C.

b) 5-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-brom-indan-l -on:

Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb

under anvendelse av forbindelsen 2a, smeltepunkt: 105°C.

c) 6-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-

ol hydrobromid:

Denne forbindelse ble fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelsen 2b, smeltepunkt: 261-264°C (nedbrytning).

Eksempel 3 (forbindelse Al 6): 2-metyl-6-(3-trifluormetoksy-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,3,2]dioksaborolan:

2,41 g 3-(trifluormetoksy)brombenzen ble oppløst i 25 ml dietyleter og tildryppes til en

suspensjon av 0,28 g magnesium i 25 ml dietyleter slik at oppløsningen forblir kokende. Etter endt tilsetningen blir blandingen omrørt i 2 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte oppløsningen blir tildryppet til en oppløsning av en 1,16 ml borsyretrimetylester i 25 ml dietyleter ved en temperatur mindre enn -50°C og etterfølgende omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til denne oppløsningen blir det etter hverandre tilsatt ml 40% svovelsyre og 1,21 g pinakol. Etter 30 minutter blir løsemidlet fjernet på rotasjons-inndamperen, resten nøytralisert med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert 3 ganger med metyl-tert-butyleter. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Man oppnår 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,3,2]dioksaborolan som omsettes uten ytterligere rensing.

b) 5 -(3 -tri fluormetoksy-fenyl)-indan-1 -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel la

under anvendelse av 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,3,2]dioksaborolan, gul olje.

c) 2-brom-4-trifluormetoksy-indan-1 -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåten under anvendelsen av forbindelsen 3b, smeltepunkt: 64°C. Som biprodukt isoleres 2,2-dibrom-4-trifluormetoksy-indan-l-on (gulaktig olje). d) 2-metyl-6-(3-trifluormetoksy-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelse 3c, smeltepunkt 210-214°C (nedbrytning).

Eksempel 4 (forbindelse A22): 2-metyl-7-(4-trifluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 4-(4-trifluormetyl-fenyl)-indan-l -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel la beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av 4-brom-indan-l-on og 4-(trifluormetyl)-fenylboronsyre, smeltepunkt: 75-78°C.

b) 2-brom-4-(4-trifluormet<y>l-fen<y>l)-indan-l -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt i eksempel lb beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelse 4a, smeltepunkt: 102-105°C. Som biprodukt oppnås litt av den tilsvarende dibromforbindelsen. c) 2-metyl-7-(4-trifluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelse 4b, smeltepunkt: 212-215°C (nedbrytning).

Eksempel 5 (forbindelse A23): 2-metyl-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 6-(4-trifluormetyl-fenyl)-indan-1 -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel 1 a beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av 6-brom-indan-l-on og 4-(trifluormetyl)-fenyl-boronsyre og omsatt uten ytterligere rensing.

b) 2-brom-6-(4-trifluormetyl-fenyl)-indan-l -on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelsen 5a, smeltepunkt: 104°C. Som biprodukt oppnås litt av den tilsvarende dibromforbindelsen (Smp.: 135°C). c) 2-metyl-5-(4-trilfluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av forbindelse 5b, smeltepunkt: 220-223°C (nedbrytning).

Eksempel 6 (forbindelse A25):

6-klor-3a-etoksy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol:

a) 2-brom-5-klor-indan-l-on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lb beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av 5-klor-indan-l-on, smeltepunkt: 94-96°C. Som biprodukt oppnås litt av den tilsvarende dibromforbindelsen.

b) 6-klor-3a-etoksy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol:

1 g 2-brom-5-klor-indan-l-on og 622 mg tionkotinsyreamid blir suspender i 10 ml tørr

etanol, omrørt i 2 timer ved romtemperatur og 8 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, bunnfallet blir sugd av, vasket med etanol, omrørt med litt vann, igjen sugd av og oppløst i 50 ml eddiksyreetylester. Denne oppløsningen blir gjort alkalisk med tietylamin, omsatt med 30 ml vann og den organiske fasen blir skilt fra, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og endelig kromatografert på kiselgel med eddiksyreetylester / n-heptan 1 / 1. Man oppnår 6-klor-3a-etoksy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol med smeltepunktet 89-90°C.

Eksempel 7 (forbindelse A75): 6-klor-2-pyridin-3-yl-8f8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med smeltepunktet 134-135°C blir oppnådd ved siden av 6-klor-3a-etoksy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol ved kromatografien i eksempel 6b.

Eksempel 8 (forbindelse A26):

6-klor-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel 6b beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og tiobenzamid, smeltepunkt: 155°C.

Eksempel 9 (forbindelse A33):

6-klor-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydroklorid:

a) 6-klor-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

Denne forbindelse blir fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc

under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og tiabenzamid, smeltepunkt 245°C.

b) 6-klor-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol:

En suspensjon av forbindelsen fra eksempel 9a i eddiksyre etylester blir omsatt med en

mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrørt. Den organiske fasen blir skilt fra, vasket to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og tørket i høy vakuum. Man oppnår 9b med smeltepunkt 155°C.

c) 6-klor-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydroklorid:

9 g av forbindelsen fra 9b blir suspendert i 500 ml eddiksyreetylester og under omrøring

ved isbadtemperatur omsatt porsjonsvis med et overskudd av HCl-eteroppløsning. Man etteromrører i 1 time ved isbadtemperatur, suger bunnfallet av, vasker det med dietyleter og tørker det i høyt vakuum. Man oppnår 9c med smeltepunkt 196-199°C.

Eksempel 10 (forbindelse A27):

6-klro-3a-metoksy-2-metyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol:

a) 6-klor-2-metyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydroklorid:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med de i eksempel 9a-c beskrevne

fremgangsmåter under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og tioacetamid, smeltepunkt: 183°C.

b) 2 g av forbindelsen fra eksempel 10a blir innført i 50 ml metanol og omrørt i

2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet og fordelt

mellom 200 ml eddiksyreetylester og 200 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske fasen blir skilt fra, tørket over natriumsulfat, inndampet og kromatografert over kiselgel med eddiksyreetylester / n-heptan 1/5. Man oppnår 6-klor-3a-metoksy-2-metyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d] tiazol som vokslignende fast stoff. 'H NMR (d6-dmso, 200 MHz) 5 [ppm]= 7,38 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,2 (s, 3H): MS: MH<+> = 254.

Eksempel 11 (forbindelse A30):

6-klor-2-(3-klor-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og 3-klor-tiobenzamid, smeltepunkt: 205-210°C (nedbrytning). Eksempel 12 (forbindelse A31) 6-klor-2-(2,4-diklor-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og 2,4-diklor-tiobenzamid, smeltepunkt 220-230°C (nedbrytning).

Eksempel 13 (forbindelse A37)

6-klor-2-etyl-8,8a-dihydro-indeno[l ,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og tiopropionamid, smeltepunkt: 230-240°C (nedbrytning).

Eksempel 14 (forbindelse A38).

6-klor-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol:

0,98 g 2-brom-5-klor-indan-l-on og 0,55 g tioisonikotinsyreamid blir ved romtemperatur oppløst i 40 ml tørr aceton og omsatt med 0,55 ml trietylamin. Denne blanding omrører man i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet, resten tatt opp med eddiksyreetylester og vasket to ganger med vann og deretter to ganger med mettet kokesaltoppløsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet og kromatografert med kiselgel med eddiksyreetylester / n-heptan 10/1. Man oppnår 6-klor-2-pyirdin-4-yl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med smeltepunktet 155-160°C (nedbrytning).

Eksempel 15 (forbindelse A39):

2-metyl-5-(4-trilfuormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol:

En suspensjon av forbindelsen fra eksempel 5c i eddiksyreetylester blir omsatt med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og omrørt. Den organiske fasen blir skilt fra, vasket to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og tørket i høy vakuum. Man oppnår 15 med smeltepunktet 213-217°C.

Eksempel 16 (forbindelse A40):

6-klor-2-cykloheksyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og cykloheksantio-karboksylsyreanhydrid, smeltepunkt: 170-175°C (nedbrytning).

Eksempel 17 (forbindelse A40):

6-etynyl-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 5-etynyl-indan-1 -on

2,11 g 5-brom-indan-l-on blir suspendert med 67,2 mg palladium-(ll)-acetat og 78,6

mg trifenylfosfin med 2,12 ml etynyl-trimetyl-silan i 10 ml avgasset trietylamin og omrørt i 1 time ved tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir inndampet, tatt oppmed 20 ml natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 40 ml eddiksyreetylester og den organiske fasen først vasket med vann, deretter med mettet kokesaltoppløsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet i vakuum og kromatografert med kiselgel med n-heptan / eddiksyreetylester 3/1. Man oppnår 5-trimetylsilanyletynyl-indan-l-on som oppløses i 25 ml metanol og omrøres med kaliumkarbonat i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, resten blir omrørt med 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 50 ml eddiksyreetylester og etterfølgende skilles den organiske fasen fra og filtreres over et rensesjikt ("Klårschicht"). Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og omrørt med n-heptan. Bunnfallet blir sugd av tørket i vakuum. Man oppnår 5- etynyl-indan-l-on med smeltepunkt 157°C.

b) 2-brom-5-etynyl-indan-l-on:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lb beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av forbindelsen 17a, smeltepunkt: 144°C.

c) 6-etynyl-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lb beskrevne

fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-etynyl-indan-l-on og tiobenzamid, smeltepunkt: 133-134°C (nedbrytning).

Eksempel 18 (forbindelse A45):

6- klor-2-(4-klor-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol:

Denne forbindelsen blir utvunnet analogt med fremgangsmåten i eksempel 14 under anvendelse av 2-brom-5-klor-indan-l-on og 5-klortiobenzamid, smeltepunkt: 140-144-C.

Eksempel 19 (forbindelse A48): 2-fenyl-6-(2,2,2-trifluoretoksy)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid:

a) 5-(2,2,2-trifluoretoksy)-indan-l -on:

2,2 ml 2,2,2-trifluoretanol blir tilsatt til en omrørt blanding av 3,5 g 5-fluorindanon, 20

ml vannfri dimetylformamid og 4,1 g vannfri og knust kaliumkarbonat og omrørt i 10 timer ved 80°C. Man destillerer løsemidlet fra under forminsket trykk, oppløser resten i etylacetat og vasket den organiske fasen flere ganger med vann. Man oppnår indanon-derivatet som brunlig krystallinsk fast stoff etter kromatografi på kiselgel med en blanding av like deler etylacetat og toluen som eluent. Smeltepunkt 93-97°C.

b) 2-brom-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-indan-l -on:

Denne forbindelsen oppnår man ved omsetning av 0,9 g 5-(2,2,2-trifluoretoksy)-indan-1-on med 0,2 ml bromi 25 ml eddikester. Forbindelsen blir anvendt videre uten ytterligere rensing. c) 2-fenyl-6-(2,2,2-trifluoretoksy)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3aol hydrobromid: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-indan-l-on og tiobenzamid, smeltepunkt: 240-246°C.

Eksempel 20 (forbindelse A49):

6-(4-klor-fenoksy)-2-metyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol:

a) 5-(4-klor-fenoksy)-indan-l-on:

2,82 g 4-klorfenol blir etter oppløsning i 60 ml vannfri dimetylacetamid omrørt med 8,2

g vannfri og knust kaliumkarbonat i en halv time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 1,5 g 5-fluorindanon omrører man i 10 timer ved 120 - 130°C og destillere etter avkjøling løsemidlet av under forminsket trykk. Man omsetter resten med vann og ekstraherer flere ganger med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med 2N NaOH og etterfølgende med vann, således omrørt i 15 minutter etter tilsetning av aktivt kull og løsemidlet destilleres av etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat under forminsket

trykk. Den delvis krystallinske mørke resten blir renset med kolonnekromatografi på kiselgel med en eluent bestående av like deler etylacetat og toluen. Brune krystaller, smeltepunkt 75 - 80°C.

2-brom-5-(4-klorfenoksy)-indan-l-on:

Til oppløsning av 1,3 g 5-(4-klorfenoksy)-indan-l-on i 30 ml iseddik tildrypper man ca. 1/2 ml av en oppløsning av 0,25 ml brom i 5 ml iseddik og oppvarmer langsomt til en avfalning av bromet henholdsvis til begynnende HBr-utvikling. Således kjøler man av og tildrypper ved romtemperatur den resterende brommengden, lar det videre bli omrørt i 2 timer og destillerer løsmidlet av under forminsket trykk. Den tilbakeværende mørke oljen blir anvendt uten ytterligere rensing. b) 6-(4-klor-fenoksy)-2-metyl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol hydrobromid: Denne forbindelse blir fremstilt analogt med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåten under anvendelse av 2-brom-5-(4-klorfenoksy)-indan-l-on og tioacetamid, smeltepunkt: 225-228°C.

Eksempel 21 (forbindelse A62):

3a-hydroksy-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l,2-d]tiazol-6-karbonitril:

a) l-okso-indan-5-karbonitril:

9,5 g 5-brom-indan-l-on og 4,93 g CuCN blir suspendert i 10 ml dimetylformamid og

kokt i 4 timer ved tilbakeløp. Til den avkjølte mørkebrune viskøse suspensjonen tildryppes under omrøring en oppløsning av 18 g jern-III-klorid i 5 ml konsentrert saltsyre med 30 ml vann og etterfølgende omrøres i 30 minutter ved 70°C. Reaksjonsblandingen blir ristet tre ganger med 50 ml toluen og de samlede organiske fasene blir ristet med 50 ml 2N saltsyre og 50 ml 2 N natronlut og deretter vasket nøytralt med vann. Toluenekstraktet blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og resten blir omkrystallisert fra n-heptan. Man oppnår l-okso-indan-5-karbonitril med smeltepunktet 123-125°C.

b) 2-brom-1 -okso-indan-5-karbonitril

Bromeringen av l-okso-indan-5-karbonitrilen foregår som beskrevet ved eksempel lb

og gir 2-brom-l-okso-indan-5-karbonitril med smeltepunkt 115-118°C.

c) 3a-hydroksy-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l)2-d]tiazol-6-karbonitril: Denne forbindelsen blir utvunnet analogt med fremgangsmåten ved eksempel 14 under

anvendelse av 2-brom-1-okso-indan-5-karbonitril og tioisonikotinamid, smeltepunket 140°C (nedbrytning).

Eksempel 22 (forbindelse A67):

2-etyl-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-8)8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol:

355 g (1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5b blir oppløst med 2 mmol tiopropionsyreamid i 5 ml tørr aceton og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir etterfølgene omrørt i ytterligere 2 timer ved isbadtemperatur, bunnfallet sugd av og suspendert i 20 ml eddiksyreetylester, omsatt med 1,5 mmol trietylamin og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Man tilfører 10 ml vann, omrører, atskiller den organiske fasen, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum. Man oppnår 2-etyl-5-(4-tirfluormetyl-fenyl)-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d] tiazol-3a-ol med smeltepunktet 145°C.

Eksempel 23 (forbindelse A70):

6-etynyl-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol:

Forbindelsen fra eksempel 17c blir suspendert i eddiksyreetylester, nøytralisert med trietylamin, eddiksyreetylfasen vasket med vann, etterfølgende tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Man oppnår 6-etynyl-2-fenyl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d] tiazol-3a-ol med smeltepunktet 118°C.

Eksempel 24 (forbindelse All) : 2- (3-klor-fen<y>l)-6-hofen-2-yl-8,8a-dihydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol: 5-tiofen-2-yl-indan-l-on: Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel 1 a beskrevne fremgangsmåten under anvendelse tiofen-2-boronsyre, smeltepunkt: 148°C. a) 2-brom-5-tiofen-2-yl-indan-l-on: ■

Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med den i eksempel la beskrevne

fremgangsmåten ved anvendelsen av forbindelsen 24a, smeltepunkt: 114°C.

b) 2-(3-klor-fenyl)-6-tiofen-2-yl-8,8a-dihydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol:

Denne forbindelsen blir oppnådd når man omsetter forbindelsen fra eksempel 24b med

3- klortiobenzamid som i eksempel 22. Smeltepunkt: 137°C.

Claims (12)

1. Forbindelser av formelen I, hvor Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI, RI' betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, COOH, (C,-C6)- alkyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(Ci-C6)-alkyl, hvor ett, flere eller alle hydrogenatomene i alkylrestene kan være erstattet med fluor, fenyl, 1-eller 2-naftyl, eller 2- eller 3-tienyl, hvor fenylringen i hvert tilfellet kan være en til tre ganger substituert med F, Cl, Br, I, OH, CF3, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkyl eller (Ci-C6)-alkyl; R2 betyr H eller (C, -C6)-alkyl; R3 betyr H; R4 betyr (CrC8)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, ((CH2)n-aryl hvor n kan være 0 - 6 og aryl er valgt blant fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2-eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, indol-3-yl eller indol-5-yl og arylresten kan være opptil to ganger substituert med F, Cl, Br, OH, CF3, 0-(CrC6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl eller 0-(CH2)n-fenyl, hvor n = 0 - 3; så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

2. Forbindelser av formelen I ifølge krav 1, karakterisert v e d at Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI, RI' betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, N02, CN, COOH, (C,-C6)- alkyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(Ci-C6)-alkyl, OCF3, OCH2CF3, fenyl, 1- eller 2-naftyl, 2- eller 3-tienyl, hvor fenyl kan være 1 til 3 ganger substituert med F, Cl, Br, I, OH, CF3, OCF3,0-(C,-C6)-alkyl eller (CrC6)-alkyl; R2 betyr Heller (Ci-C6)-alkyl; R3 betyr H; R4 betyr (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (CH2)n-aryl, hvor n kan være 0 - 6 og aryl er valgt blant kan være fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, indol-3-yl eller indol-5-yl og arylresten kan være opptil to ganger substituert med F, Cl, Br, OH, CF3, 0-(Ci-C6)-alkyl; så vel som deres fysiologisk akseptable salter. .

3. Forbindelser av formelen I ifølge et eller flere av kravene 1 til 2, karakterisert ved at: Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI betyr Cl; RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr fenyl; så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

4. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3.

5. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 og et eller flere avmagringsmidler.

6. Forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 for anvendelse som medikamenter til profylakse eller behandling av obesitas.

7. Forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 for anvendelse som medikament for profylakse eller behandling av type II diabetes.

8. Forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 i kombinasjon med minst et ytterligere anorektisk virkestoff for anvendelse som medikament for profylakse eller behandling av obesitas.

9. Forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 i kombinasjon med minst et ytterligere anorektisk virkestoff for anvendelse som medikament for profylakse eller behandling av type II diabetes.

10. Fremgangsmåten for fremstilling av et legemiddel inneholdene en eller flere av forbindelsene ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at virkestoffet blandes med en farmasøytisk egnet bærer og denne blandingen bringes på en for administreringen egnet form.

11. Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av obesitas.

12. Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av type II diabetes.